Abstracto

Los trastornos alérgicos, como la anafilaxia, la fiebre del heno, el eczema y el asma, afectan ahora
aproximadamente al 25% de las personas en el mundo desarrollado. En sujetos alérgicos, la
exposición persistente o repetitiva a alérgenos, que típicamente son sustancias intrínsecamente
inocuas comunes en el ambiente, da como resultado una inflamación alérgica crónica. Esto a su
vez produce cambios a largo plazo en la estructura de los órganos afectados y anomalías
sustanciales en su función. Por lo tanto, es importante comprender las características y las
consecuencias de la inflamación alérgica aguda y crónica, y en particular explorar cómo las células
cebadas pueden contribuir a varias características de este patrón desadaptativo de reactividad
inmunológica.

La concepción de que los anticuerpos, que deberían proteger contra la enfermedad, también son
responsables de la enfermedad, suena a primera vista absurdo.

Clemens von Pirquet (1906)

El término "alergia" fue acuñado por Clemens von Pirquet en 1906 para llamar la atención sobre la
propensión inusual de algunos individuos a desarrollar signos y síntomas de reactividad o "reacciones de
hipersensibilidad" cuando se exponen a ciertas sustancias1 (cuadro 1). Aunque la declaración citada
anteriormente se refería a la causa de la enfermedad del suero2, los trastornos alérgicos (también
conocidos como trastornos atópicos, del griego atopos, que significa fuera de lugar) también se asocian con
la producción de IgE específica de alérgeno y con la expansión de alérgenos. poblaciones específicas de
células T, las cuales son reactivas con lo que normalmente son sustancias ambientales inofensivas. Estos
trastornos son cada vez más prevalentes en el mundo desarrollado e incluyen rinitis alérgica (también
conocida como fiebre del heno), dermatitis atópica (también conocida como eccema), asma alérgica (o
atópica) y algunas alergias alimentarias3-5. Algunas personas desarrollan una reacción alérgica sistémica
potencialmente mortal, denominada anafilaxia, en segundos o minutos de exposición a los alérgenos.

Cuadro 1

Definición de alergia, alérgenos e inflamación alérgica

El término alergia se puede usar para referirse a respuestas inmunes adaptativas anormales que involucran
o no implican IgE alergeno-específica. Esta revisión se centra en la primera: es decir, en el desarrollo, las
características y las consecuencias de la inflamación alérgica que se produce en los trastornos en los que se
cree que participa la IgE.

Alergia

Una respuesta inmune adaptativa anormal dirigida contra sustancias ambientales no infecciosas (alérgenos),
incluidos los componentes no infecciosos de ciertos organismos infecciosos. En los trastornos alérgicos,
como la anafilaxia, la rinitis alérgica (fiebre del heno), algunas alergias alimentarias y el asma alérgica, estas
respuestas se caracterizan por la participación de IgE alergénica específica y células T helper 2 (TH2) que
reconocen antígenos derivados de alérgenos. En otros tipos de alergia, como la dermatitis de contacto
alérgica, se cree que la IgE no es importante.
Alérgeno

Hay dos tipos principales de alérgenos.

El primer tipo abarca cualquier sustancia ambiental no infecciosa que puede inducir la producción de IgE
(por lo tanto, "sensibilizar" al sujeto) de modo que la posterior reexposición a esa sustancia induce una
reacción alérgica. Las fuentes comunes de alérgenos incluyen polen de hierbas y árboles, caspa de animales
(restos de piel y pieles), partículas fecales de ácaros de la casa, ciertos alimentos (especialmente cacahuetes,
nueces, pescado, mariscos, leche y huevos), látex, algunos medicamentos y venenos de insectos. En algunos
casos, IgE alergeno-específica dirigida contra antígenos extraños también puede reconocer antígenos de
huéspedes con reactividad cruzada, pero el significado clínico de esto no está claro.

El segundo tipo es una sustancia ambiental no infecciosa que puede inducir una respuesta inmune
adaptativa asociada con inflamación local, pero se cree que ocurre independientemente de IgE (por
ejemplo, dermatitis de contacto alérgica a hiedra venenosa o níquel).

Inflamación alérgica

La inflamación producida en sujetos sensibilizados después de la exposición a un alérgeno (s) específico (s).
Una sola exposición a alérgenos produce una reacción aguda, que se conoce como reacción de fase
temprana o reacción de hipersensibilidad inmediata de tipo I. En muchos temas, esto es seguido por una
reacción de fase tardía. Con la exposición persistente o repetitiva al alergeno, se desarrolla inflamación
alérgica crónica, con alteraciones asociadas al tejido.

Reacción de fase temprana

Una reacción de hipersensibilidad inmediata de tipo I mediada por IgE que puede ocurrir a los pocos
minutos de la exposición al alérgeno. Las reacciones pueden ser localizadas (por ejemplo, rinoconjuntivitis
aguda en la rinitis alérgica, ataques agudos de asma, urticaria (urticaria) y reacciones gastrointestinales en
las alergias alimentarias) o sistémica (anafilaxia). En tales reacciones, la IgE unida a Fc \ varepsilon RI en
mastocitos y basófilos se reticula por alérgeno, dando como resultado la liberación de diversos mediadores
preformados y nuevamente sintetizados de las células. Estos eventos causan vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular con edema y cambios funcionales agudos en los órganos afectados (como
broncoconstricción, secreción mucosa de las vías respiratorias, urticaria, vómitos y diarrea). Algunos de los
mediadores liberados también promueven el reclutamiento local y la activación de los leucocitos, lo que
contribuye al desarrollo de reacciones de fase tardía.

Reacción de fase tardía

Una reacción que típicamente se desarrolla después de 2-6 hy alcanza un máximo de 6-9 h después de la
exposición al alergeno. Suele ir precedido de una reacción de fase temprana clínicamente evidente y se
resuelve por completo en 1-2 días. Las reacciones de la fase tardía de la piel incluyen edema, dolor, calor y
eritema (enrojecimiento). En los pulmones, estas reacciones se caracterizan por el estrechamiento de las
vías respiratorias y la hipersecreción de moco. Reflejan el reclutamiento local y la activación de células TH2,
eosinófilos, basófilos y otros leucocitos, y la producción de mediadores persistentes por las células
residentes (como los mastocitos). Se cree que los mediadores que inician reacciones de fase tardía derivan
de mastocitos residentes activados por IgE y alergeno o de células T que reconocen péptidos derivados de
alérgenos (tales células T pueden ser residentes o reclutadas en sitios de exposición a alérgenos) .

Inflamación alérgica crónica

Inflamación persistente inducida por exposición prolongada o repetitiva a alérgenos específicos,

caracterizada típicamente no solo por la presencia de un gran número de células inmunes innatas y
adaptativas (en forma de leucocitos) en el sitio afectado, sino también por cambios sustanciales en la matriz
extracelular y alteraciones en el número, fenotipo y función de las células estructurales en los tejidos
afectados.

En los últimos años, ha quedado claro que gran parte de la patología y, por lo tanto, la carga de la
enfermedad asociada con los trastornos alérgicos refleja las consecuencias a largo plazo de la inflamación
alérgica crónica en sitios de exposición persistente o repetitiva a alérgenos3,4 (Cuadro 1) . Esta realización
ha llevado a esfuerzos renovados para definir dianas terapéuticas adicionales en enfermedades alérgicas7-9,
idear estrategias mejoradas para inducir tolerancia inmunológica a los alérgenos ofensores10,11, e incluso
manipular la respuesta inmune para prevenir el desarrollo inicial de trastornos alérgicos12.

Aquí describimos algunos de los factores que pueden contribuir al desarrollo de trastornos alérgicos
asociados a IgE y describen las características de la inflamación alérgica. Nos centramos en los efectos de la
inflamación alérgica a corto y largo plazo sobre la estructura y función de los tejidos afectados,
particularmente en el asma, y sobre la evidencia de que los mastocitos pueden contribuir a múltiples
características de la alergia crónica, así como aguda. inflamación. Finalmente, consideramos brevemente
algunos de los enfoques que se utilizan o contemplan para tratar los trastornos asociados con la inflamación
alérgica. Algunos otros trastornos también pueden considerarse alérgicos, como la dermatitis de contacto
alérgica y la neumonitis por hipersensibilidad, pero estos no se desarrollan por los mismos mecanismos
inmunológicos, es decir, no implican respuestas mediadas por IgE y T helper 2 (TH2) 4 - y por lo tanto no se
discuten aquí.

Alergia y interacciones gen-ambiente

Muchas características de la inflamación alérgica se asemejan a las de la inflamación que resulta de

respuestas inmunes a la infección con helmintos entéricos13 o de respuestas cutáneas a las picaduras de
ectoparásitos, como las garrapatas14. También se han identificado similitudes con aspectos de la respuesta
inmune a parásitos o alérgenos ambientales, en particular que ambos implican células TH2 y están asociados
con IgE específica de antígeno. Estas similitudes han llevado a la idea de que en los trastornos alérgicos, el
sistema inmune es "engañado" para que reaccione ante alérgenos que de otro modo serían insignificantes,
de la misma manera que lo hace con las señales derivadas de helmintos entéricos o ectoparásitos.

Además de los beneficios conferidos al huésped por las respuestas de células TH2 a los parásitos, como el
desarrollo y la mejora de los mecanismos efectores que contribuyen a la eliminación del parásito, la
infección crónica con ciertos parásitos a menudo también activa los mecanismos inmunológicos que regulan
negativamente la inflamación y el daño tisular que está asociado con esa infección13,15. Dichos mecanismos
incluyen el desarrollo de células T reguladoras que secretan interleucina 10 (IL-10), que tiene muchos
efectos inmunosupresores y antiinflamatorios13,15,16. En los trastornos alérgicos, se cree que tales
mecanismos reguladores a la baja no se desarrollan completamente, se pierden o pueden verse abrumados
por factores inflamatorios13,15,16. De hecho, las observaciones de este tipo apoyan la "hipótesis de la
higiene" 5,13,15,16. Esta hipótesis se basa en la observación de que, a medida que los estándares de vida
avanzan, se reduce la exposición a infecciones parasitarias y a otros microorganismos patógenos y no
patógenos (y sus productos). Tales infecciones generalmente promueven el desarrollo normal de respuestas
inmunes (con un sesgo hacia las células TH1 en lugar de las células TH2) y favorecen el desarrollo del control
apropiado de respuestas inmunes potencialmente dañinas por varias poblaciones de células T reguladoras.
Sin embargo, a medida que se reduce la exposición a infecciones y aumenta la exposición a ciertos alérgenos
ambientales inofensivos, existe una tendencia a que las personas genéticamente predispuestas desarrollen
respuestas del tipo de células TH2 a una variedad de alérgenos ambientales comunes5,13,15,16.
Los mecanismos moleculares que subyacen a la hipótesis de la higiene continúan siendo explorados13,15-
17, pero no cabe duda de que el reciente aumento marcado de los trastornos alérgicos refleja los cambios
recientes en las interacciones entre el entorno externo y aquellos individuos genéticamente predispuestos a
desarrollar reacciones alérgicas. enfermedades En consecuencia, muchos investigadores intentan
comprender las interacciones genético-ambientales que promueven el desarrollo, aumentan la gravedad o
limitan la resolución de la inflamación alérgica18,19. Ya hay evidencia de que la exposición a los mismos
productos microbianos puede tener el efecto opuesto sobre la propensión de un individuo a desarrollar
trastornos alérgicos, según el genotipo de un individuo.

Sensibilización alergénica y barreras epiteliales

La sensibilización a un alergeno refleja la capacidad del alergeno para provocar una respuesta de células
TH2, en la que IL-4 e IL-13 conducen a la producción de IgE promoviendo la recombinación de cambio de
clase de inmunoglobulina en células B4,10,11,20,21

Muchos factores afectan la probabilidad de desarrollar sensibilización clínicamente significativa18,19:

genotipo del huésped, tipo de alergeno, concentración de alérgenos en el medio ambiente y si la exposición
se produce junto con agentes que pueden mejorar el proceso de sensibilización. Estos agentes incluyen
ciertos ligandos de receptores tipo Toll, incluyendo endotoxinas, que pueden promover respuestas de
células TH1 (como se propone en la hipótesis de la higiene) y en ciertas circunstancias (como cuando se
encuentran en concentraciones apropiadas junto con un alergeno) podrían ser capaces de mejorar el
desarrollo de respuestas de células TH222. Otros agentes que pueden mejorar la sensibilización alérgica son
la quitina, que se encuentra en muchos organismos (incluidos algunos que son fuentes importantes de
alergenos 23) y contaminantes ambientales24. Otro factor importante es el patrón de contacto del sistema
inmune con alérgenos: por ejemplo, la cantidad, frecuencia y / o ruta de exposición al alérgeno; y el tipo
(mieloide y / o plasmacitoide) y las características fenotípicas de las subpoblaciones de células dendríticas
que participan en las respuestas25. El patrón de contacto puede afectar si hay una fuerte respuesta de
células TH2 (y por lo tanto alergia clínica), una respuesta de células TH2 que se mantiene bajo control por las
células T reguladoras, y tal vez otras reguladoras de IL-1010,11,16. , una respuesta de células TH2
modificada que da como resultado altas concentraciones de IgG4 alérgeno específico (referencia 26) u otra
forma de tolerancia inmunológica25.
Los factores genéticos o ambientales que influyen en el epitelio, incluida su permeabilidad a los alérgenos,
pueden favorecer el posterior desarrollo de una respuesta de células TH218,27,28. Por ejemplo, las
mutaciones de pérdida de función en FLG, que codifica filagrina (una proteína que promueve la organización
de filamentos intermedios de células escamosas en haces para su posterior reticulación mediante
transglutaminasas), disminuyen la función de barrera de la piel y producen ictiosis vulgaris, una enfermedad
de la piel que se hereda en un patrón semidominante con penetrancia incompleta27. Muchos pacientes con
ictiosis vulgar también desarrollan dermatitis atópica, y la herencia de una sola copia de ciertos alelos de
pérdida de función de FLG se asocia con un riesgo notablemente mayor de desarrollar dermatitis atópica27.
Tales mutaciones de FLG se han identificado en aproximadamente el 10% de los sujetos de ascendencia
europea y pueden aparecer en hasta el 50% de los pacientes que desarrollan dermatitis atópica27.

Los pacientes con mutaciones de FLG y dermatitis atópica tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar
asma, a pesar de que hasta ahora no se ha detectado expresión de la proteína filagrina en los pulmones29.
Este hallazgo sugiere fuertemente que un defecto en la función de barrera epitelial que aumenta la
probabilidad de sensibilización a los alérgenos encontrados en la piel y las vías respiratorias superiores, por
ejemplo, puede contribuir al desarrollo de respuestas inmunes sistémicas que producen enfermedad
alérgica en otros sitios expuestos a alergeno, como los pulmones. Las pantallas de individuos con dermatitis
atópica y / o asma en todo el genoma han identificado muchos otros genes candidatos que se expresan en
las poblaciones de células epiteliales relevantes en el sitio afectado, lo que sugiere mutaciones o
polimorfismos que alteran la barrera normal (y otras) funciones de el epitelio puede contribuir al desarrollo
de alergias e inflamación alérgica18,27.

La mayoría de los alérgenos son proteínas (algunos son lípidos o carbohidratos) y muchos, incluido el
alérgeno principal de los ácaros del polvo doméstico, Der p 1, son proteasas25. Algunas de estas proteasas
pueden reducir directamente la función de barrera epitelial30 o hidrolizar sustratos que participan en el
desarrollo de respuestas de células TH2, incluyendo CD23, CD25, CD40 y DC-SIGN (no integrina específica de
células dendríticas específicas) 25. Las proteasas también son utilizadas por parásitos para invadir tejidos31,
y trabajos recientes sugieren que los basófilos activados por proteasas exógenas son una fuente potencial
de linfopoyetina estromal tímica (TSLP), que puede promover la inflamación alérgica, y la "IL-4 temprana"
que puede iniciar sensibilización para el desarrollo de respuestas inmunes mediadas por células TH2 e IgE
frente a alérgenos o parásitos32,33.

Características de la inflamación alérgica

La inflamación alérgica a menudo se clasifica en tres fases temporales. Las reacciones de fase temprana se
inducen en cuestión de segundos a minutos de exposición al alérgeno, y las reacciones de fase tardía
ocurren dentro de varias horas. Por el contrario, la inflamación alérgica crónica es una inflamación
persistente que se produce en sitios de exposición repetida a alérgenos4,9 (cuadro 1).

Reacciones de fase temprana

Las reacciones de fase temprana (o reacciones de hipersensibilidad inmediata de tipo I4) ocurren minutos
después de la exposición al alergeno y reflejan principalmente la secreción de mediadores por los
mastocitos en el sitio afectado. En individuos sensibilizados, estos mastocitos ya tienen IgE alergeno-
específica unida a sus receptores de IgE de alta afinidad de superficie (FcεRI). Cuando se produce el
entrecruzamiento de moléculas de IgE adyacentes por alérgenos bivalentes o multivalentes, la agregación
de FcεRI desencadena un proceso de señalización intracelular complejo que da como resultado la secreción
de tres clases de productos biológicamente activos: los almacenados en los gránulos citoplasmáticos, los
mediadores derivados de lípidos y los recién sintetizados citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento,
así como otros productos8,34-37
La secreción de mediadores preformados ocurre cuando la membrana de los gránulos citoplásmicos de los
mastocitos se fusiona con la membrana plasmática en un proceso llamado desgranulación (o exocitosis
compuesta) 38, exponiendo los contenidos de los gránulos al entorno externo. Los mediadores liberados
incluyen aminas biogénicas (histamina y poco o nada de serotonina en humanos, pero tanto histamina como
serotonina en ratones y ratas35,36), proteoglicanos de serglicina (como heparina y sulfato de condroitina),
serina proteasas (como triptasas, quimasas y carboxipeptidasas). ) 39-41, y varias otras enzimas y ciertas
citoquinas y factores de crecimiento que pueden asociarse con los gránulos (como el factor de necrosis
tumoral-α (TNF-α) y el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA)) 35,36, 42,43. Los mastocitos
activados por la agregación de Fc \ varepsilon RI también liberan mediadores derivados de lípidos.
Metabolizan el ácido araquidónico a través de las vías de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, lo que resulta
en la liberación de prostaglandinas (particularmente prostaglandina D2 (PGD2)), leucotrieno B4 (LTB4) y
cisteinil leucotrienos (cys-LT, particularmente LTC4) 44. Algunos mastocitos activados también pueden
liberar el factor activador de plaquetas (PAF) 45. Las características fenotípicas de los mastocitos (como su
contenido de mediador y su susceptibilidad a la activación por diversos estímulos) pueden variar
considerablemente entre las poblaciones de mastocitos en diferentes sitios anatómicos o como resultado de
la exposición a citocinas u otros factores microambientales en los sitios de inmunidad respuestas34,35,38-
44.

La liberación de mediadores preformados y derivados de lípidos contribuye a los signos y síntomas agudos
asociados con las reacciones de fase temprana4,35,46 (Fig. 3). Estos signos y síntomas varían según el sitio
de la reacción, pero pueden incluir vasodilatación (en parte como reflejo de la acción de los mediadores en
los nervios locales y la producción de eritema (enrojecimiento) de la piel o conjuntiva), aumento notable de
la permeabilidad vascular (inflamación del tejido) y, a los ojos, la formación de lágrimas), contracción del
músculo liso bronquial (que produce obstrucción del flujo de aire y sibilancias) y aumento de la secreción de
moco (lo que agrava la obstrucción del flujo de aire en las vías respiratorias inferiores y produce secreción
nasal). Dichos mediadores también pueden estimular los nociceptores de los nervios sensoriales (tanto los
nervios amielínicos del tipo de la fibra C como los nervios Aδ con mielina fina) de la nariz47, la piel48 y las
vías respiratorias49, lo que produce estornudos, picazón o tos.

Cuando tales mediadores se liberan localmente, se produce una reacción de fase temprana. Por el contrario,
la liberación rápida y sistémica de tales mediadores, desde mastocitos y basófilos (que también expresan
FcεRI y pueden liberar un panel de mediadores similares, pero no idénticos, a los de los mastocitos35,50,51),
representa gran parte de la patología asociada a la anafilaxia6.

Reacciones de fase tardía

Los mastocitos que responden a la IgE y al alergeno también liberan una amplia gama de citocinas,
quimiocinas y factores de crecimiento recientemente sintetizados8,35-37, pero estos se liberan más
lentamente que los mediadores preformados. Algunas poblaciones de mastocitos también pueden segregar
rápidamente algunos de estos productos, incluido el TNF-α, de tiendas preformadas35. Algunos productos
de mastocitos tienen el potencial de reclutar otras células inmunitarias directa o indirectamente (por
ejemplo, TNF-α, LTB4, IL-8 (también conocido como CXCL8), CC-quimiocina ligando 2 (CCL2) y muchas otras
quimioquinas) , para activar las células inmunitarias innatas (por ejemplo, TNF-α e IL-5) y para afectar
muchos aspectos de la biología de las células dendríticas, las células T y las células B (por ejemplo, IL-10,
TNF-α, crecimiento transformante factor-β (TGF-β) e histamina) 35,52. Sin embargo, algunos productos
secretados por mastocitos activados (como IL-10 y TGF-β) pueden tener funciones antiinflamatorias o
inmunosupresoras52,53. Ciertos productos derivados de células cebadas también pueden influir en la
biología de las células estructurales, incluidas las células endoteliales vasculares, las células epiteliales, los
fibroblastos, las células del músculo liso y las células nerviosas28,39-41,44,54,55. Otros productos que
contribuyen a las reacciones de fase tardía pueden derivarse de células T que reconocen péptidos derivados
de alérgenos; tales células T pueden ser residentes o reclutadas para reacciones de fase temprana en sitios
de exposición a alérgenos4,9,56.

Se cree que las reacciones de fase tardía (figura 4) se coordinan en parte por ciertas consecuencias a largo
plazo de los mediadores liberados por los mastocitos activados durante las reacciones de fase temprana, y
en parte por las células T estimuladas por antígenos. Las características clínicas de las reacciones de fase
tardía reflejan las actividades tanto de las células residentes como de los leucocitos circulantes que se
reclutan en el sitio4,9,35. Por ejemplo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que es
producido por las células epiteliales, las células T, las células del linaje monocito-macrófago y posiblemente
otras fuentes, puede contribuir a la vasodilatación asociada a reacciones de fase tardía57.

Las reacciones de fase tardía generalmente se desarrollan de 2 a 6 h después de la exposición al alérgeno, y

a menudo alcanzan su punto máximo después de 6-9 h. No se entiende por qué no se desarrollan en todos
los sujetos sensibilizados, y en otros pacientes puede no haber una clara demarcación clínica entre el final
de la fase temprana y el inicio de la fase tardía4. En la piel humana, los leucocitos reclutados en las
reacciones de fase tardía consisten en células T (células TH2 en etapas tempranas de la respuesta y células
TH1 en etapas tardías), que pueden contribuir a cambios en el entorno de citocinas en dichos sitios),
granulocitos (eosinófilos) y números más pequeños de neutrófilos y basófilos) y monocitos58. Se ha
encontrado que un conjunto similar de células participa en las reacciones de fase tardía que se producen en
las vías respiratorias inferiores de los pacientes con asma, según se determina analizando el líquido de
lavado broncoalveolar4,50,51. Las reacciones de fase tardía inducidas experimentalmente normalmente se
resuelven completamente sin tratamiento, pero los mecanismos responsables en gran medida aún no se
han definido.

Inflamación alérgica crónica

Cuando la exposición a alérgenos es continua o repetitiva, la inflamación persiste y se pueden encontrar

muchas células inmunes innatas y adaptativas derivadas de la sangre en los tejidos en sitios de exposición a
alérgenos. Esta inflamación persistente se asocia con cambios en las células estructurales en los sitios
afectados, y en muchos casos con una función marcadamente alterada de los órganos afectados. Mientras
que las reacciones de fase temprana y las reacciones de fase tardía pueden estudiarse fácilmente en
voluntarios humanos, la mayoría de las investigaciones de inflamación alérgica crónica implican modelos
animales experimentales de trastornos alérgicos, ninguno de los cuales puede considerarse idéntico a las
enfermedades humanas, o estudios de biopsia de pacientes humanos afectados con estos trastornos. Por lo
tanto, no es sorprendente que no haya una comprensión clara de cómo, después de la exposición
persistente y / o múltiples al alergeno, la inflamación del tejido local cambia de una serie de reacciones de
fase temprana y fase tardía a la inflamación alérgica crónica.

Se sabe que la inflamación en pacientes con asma crónica puede afectar a todas las capas de la pared de la
vía aérea y, por lo general, se asocia con: cambios en el epitelio, incluido un aumento en el número de
células caliciformes (que producen moco); aumento de la producción de citocinas y quimiocinas por las
células epiteliales, así como áreas de lesión y reparación epitelial; inflamación sustancial de la submucosa,
que incluye el desarrollo de una mayor deposición de moléculas de matriz extracelular en la lámina reticular
(debajo de la membrana basal epitelial); cambios en los fibroblastos, aumento del desarrollo de
miofibroblastos y aumento de la vascularización; y aumento del grosor de la capa muscular de las vías
respiratorias, con aumento del tamaño, número y función de las células del músculo liso28,59-61 (figuras 5 y
66).
Algunos estudios62, pero no otros63, han informado aumentos en el número y la duración de los nervios
que contienen taquiquininas en las vías respiratorias de pacientes con asma. Sin embargo, la producción de
taquiquininas por las células inmunes también puede contribuir a la "inflamación neurogénica" en el
asma64. Los pacientes con asma muestran una marcada hipersensibilidad bronquial tanto a los agonistas
colinérgicos como no adrenérgicos, no colinérgicos (NANC) de la broncoconstricción, así como a la
disminución de la sensibilidad a los broncodilatadores adrenérgicos y NANC65.

Las interacciones complejas entre las células epiteliales de las vías respiratorias afectadas y las células
mesenquimales subyacentes, que en conjunto se conocen como la "unidad trófica epitelial-mesenquimal" y
se cree que regulan la característica de remodelación tisular de la inflamación alérgica crónica de las vías
respiratorias, se han comparado con las una herida persistente60. En los pacientes con asma, los mastocitos
pueden aparecer en mayor cantidad en el músculo liso de las vías respiratorias (Figuras 5 y 6), 6), colocando
esta potente fuente de mediadores que pueden influir en la función del músculo liso en la proximidad íntima
a este objetivo crucial. población celular54,66. Esto puede contribuir al desarrollo de la "hiperreactividad
inespecífica de las vías respiratorias" a agonistas como la histamina, cys-LT y metacolina, que es una
característica distintiva del asma46,67.

En individuos con asma, las infecciones con virus respiratorios comunes como rinovirus, virus de la influenza
y el virus respiratorio sincicial pueden producir una exacerbación notable de los signos y síntomas del
asma68. Aunque los mecanismos que subyacen a esta exacerbación no se comprenden completamente, un
factor puede ser la forma en que los virus afectan la función de las células epiteliales bronquiales68. Los
mastocitos aparecen en el epitelio de las vías respiratorias en el asma54 y pueden ser activados por
productos virales a través de receptores Toll-like34. Sin embargo, el papel (si lo hay) de los mastocitos en las
exacerbaciones virales del asma aún no se ha determinado.

En la dermatitis atópica69 y la rinitis alérgica70, así como en el asma, la inflamación alérgica crónica está
asociada con la remodelación tisular. Esta remodelación puede implicar cambios a largo plazo en los
elementos estructurales de los sitios afectados (como una mayor vascularización) y alteraciones sustanciales
en la función de barrera del epitelio afectado. En muchos pacientes con rinitis alérgica, los cambios
estructurales incluyen el desarrollo de pólipos nasales70. En la dermatitis atópica, el deterioro de la función
de la barrera de la piel se asocia con un riesgo notablemente mayor de infecciones cutáneas y la
colonización de la piel afectada con la bacteria Staphylococcus aureus69. En la rinitis alérgica, la función de
barrera alterada de la vía aérea superior71 puede contribuir a una mayor susceptibilidad de los pacientes a
las infecciones sinusales crónicas70.

Ir:

IgE y la exacerbación de los trastornos alérgicos

Muchos pacientes que inicialmente tienen un trastorno alérgico único, como la dermatitis atópica,
eventualmente desarrollan otros, como la rinitis alérgica y el asma alérgica (esto se conoce como marcha
alérgica o marcha atópica) 72. Este proceso puede deberse en parte a un círculo vicioso en el cual la
inflamación alérgica disminuye la función de la barrera epitelial. Esto aumenta la exposición del sistema
inmune a los alergenos originales y alérgenos adicionales, y la IgE específica alergénica existente contribuye
a la sensibilización a nuevos alergenos21. En este esquema, las células presentadoras de antígeno (APCs)
que expresan FceRI superficial y / o el receptor de IgE de baja afinidad CD23 (que incluyen células de
Langerhans que llevan FceRI y otras células dendríticas, así como células B que portan CD23) capturan
alérgenos por medio de su IgE específica de alérgeno ligada a la superficie. Al procesar estos antígenos
unidos a IgE, las APC pueden promover el desarrollo de respuestas de células TH2 a otros epítopos del
alergeno para el que ya existe sensibilización o a otros alérgenos que están siendo procesados en paralelo
por las mismas APCs21. Este mecanismo propuesto puede dar como resultado la propagación de epítopos
(la producción de IgE específica para múltiples epítopos en alergenos únicos e IgE específica para nuevos
alérgenos) 21.

En este modelo, la adquisición de reactividad inmunológica dependiente de IgE a más y más alérgenos
ocurriría en paralelo con la expansión clonal de poblaciones de células T efectoras que pueden responder a
cualquiera de un grupo de péptidos derivados de alergenos21. Sin embargo, una amplia gama de factores
genéticos y ambientales pueden influir en el grado en que la patología en sujetos alérgicos individuales
depende de alergenos, IgE específica de alergeno, FceRI, mastocitos y basófilos, en oposición a péptidos
derivados de alérgenos y células T efectoras (bien células TH2 o bien células TH1721,73).

Los niveles aumentados de IgE observados en muchos sujetos alérgicos pueden conducir otro mecanismo de
amplificación en los trastornos alérgicos. A medida que aumentan las concentraciones locales o circulantes
de IgE, los mastocitos y los basófilos muestran más FcεRI en su superficie y tienen una mejor función
efectora dependiente de IgE8,35,74. Además, ciertas moléculas de IgE parecen ser capaces de experimentar
agregación independiente de antígeno después de unirse a FcεRI, provocando así cierta secreción de
mediador por los mastocitos incluso en ausencia de antígeno específico35,74. Si este mecanismo ocurre in
vivo, podría contribuir a la persistencia de los síntomas en algunos pacientes incluso en ausencia de
exposición continua al antígeno específico. Existen fuertes pruebas de que la recombinación de cambio de
clase de inmunoglobulina puede ocurrir localmente en tejidos afectados por inflamación alérgica21, lo que
resulta en la producción de IgE. Este hallazgo puede ayudar a explicar por qué los mastocitos en estos sitios
muestran moléculas de FcεRI que permanecen completamente saturadas con IgE incluso cuando las
concentraciones circulantes de IgE son relativamente bajas21. También sugiere que los mecanismos de
activación de células efectoras dependientes de IgE podrían contribuir al desarrollo de la inflamación (y la
disfunción orgánica relacionada) que es indistinguible de la observada en el asma alérgica, incluso en sujetos
con niveles bajos de IgE y en los que un nivel específico alergeno aún no se ha identificado21. Además,
varios mecanismos efectores que son independientes de IgE también pueden contribuir a la patología de la
inflamación alérgica. En un modelo murino de asma crónica, los mastocitos pueden influir sustancialmente
en las características de inflamación alérgica crónica y remodelación tisular (incluida la expansión del
número de células caliciformes), independientemente de la señalización de los mastocitos a través de IgE-
FcεRI o antígeno-IgG1-FcγRIII75. Por lo tanto, los mastocitos tienen el potencial de conducir características
importantes de la inflamación alérgica independientemente de IgE. Además, en modelos de ratón, la
inflamación alérgica de las vías respiratorias puede inducirse en ratones que carecen de mastocitos o células
B75. Esto subraya el importante punto de que la coordinación de la inflamación alérgica crónica puede
reflejar vías complejas y parcialmente redundantes que implican interacciones entre los
mastocitos35,51,52,55,75, células T4,9,56, eosinófilos76, basófilos50,51, neutrófilos73, monocitos células
del linaje de macrófagos77, plaquetas78 y células T asesinas naturales79,80, así como una lista grande y
creciente de citoquinas (incluidas IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, IL-15, IL-25 e IL -33). Sin embargo, la importancia
relativa de cada uno de estos elementos efectores o reguladores potenciales puede variar en diferentes
trastornos o entre pacientes, y muchas de estas interacciones pueden no verse marcadamente afectadas
por la IgE. Esta posibilidad puede explicar, al menos en parte, por qué el anticuerpo monoclonal específico
de IgE humanizado conocido como omalizumab (Xolair) ha mostrado una eficacia clínica variable en
pacientes con asma de moderada a grave81. De hecho, los resultados de los intentos de detectar
mecanismos de inflamación dependientes de IgE en diversos trastornos alérgicos apoyan muchas otras
líneas de evidencia que indican que la IgE tiene un papel patológico importante en algunos sujetos con
asma81 moderado a severo, rinitis alérgica81,82 o ciertos alimentos alergias83, mientras que los
mecanismos efectores dependientes de células T son más importantes en la mayoría de los pacientes con
dermatitis atópica y tal vez también en algunos con asma4,58,69. Ir a: Supresión y resolución de la
inflamación alérgica. Además del cese de la estimulación específica de alérgenos Las células efectoras, como
ocurre al final de la temporada de polen en individuos sensibles al polen, los factores que regulan la
resolución de la inflamación alérgica son poco conocidos. Algunas células efectoras pueden sufrir apoptosis
a medida que disminuyen localmente las concentraciones de citoquinas que promueven la supervivencia de
tales células localmente84; otros (como los mastocitos) pueden disminuir el grado en que se diferencian,
maduran o proliferan localmente85; y otros pueden emigrar del sitio afectado86. En algunos modelos de
hipersensibilidad alérgica por contacto, la producción de IL-10 por los mastocitos contribuye
significativamente a la capacidad de los mastocitos para reducir muchas características de la inflamación en
los sitios afectados87. Queda por determinar si se pueden provocar acciones antiinflamatorias o
inmunosupresoras similares de los mastocitos en el contexto de la inflamación alérgica asociada a IgE. Sin
embargo, varios tipos de células inmunitarias innatas y adaptativas que se infiltran en sitios de inflamación
alérgica (incluidos eosinófilos y diversas poblaciones de células T reguladoras) pueden producir mediadores,
citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento que podrían reducir la inflamación o promover la
reparación en estos sitios. Dichos productos incluyen los mediadores lípidos resolvina y proteínica88, IL-4
(que puede tener efectos antiinflamatorios89), TGF-β90,91, TGF-α92, IL-10 (refs 16, 87, 89, 91, 93) y IL -35
(ref 93).

Se han notificado casos de linfocitos T reguladores específicos de alérgenos en pacientes después de una
inmunoterapia específica para alérgenos10,11,16,93. Además, existe evidencia de animales cuando cesa la
exposición al alérgeno, y los mecanismos por los cuales las células reguladoras ejercen estos efectos aún no
se conocen por completo. Ir a: Manejo de alergias e inflamación alérgica. Los dos elementos clave del
manejo de la alergia son prevenir la exposición de individuos sensibilizados al alergeno y tratando a estos
individuos con agentes terapéuticos apropiados para el trastorno. Por ejemplo, los antihistamínicos que se
dirigen al receptor de histamina H1 son un pilar del tratamiento para la rinitis alérgica, pero han tenido un
valor limitado en el asma7,9. El asma generalmente se trata con corticosteroides inhalados (que suprimen
muchas de las rutas que contribuyen a la inflamación) y agonistas de receptores β-adrenérgicos (que
inducen broncodilatación). Estos tratamientos son efectivos en muchos (pero no todos) los sujetos7,9.
Algunos pacientes con asma reciben ayuda de medicamentos que se dirigen a cys-LTs7,9. Omalizumab, que
se dirige a IgE, ayuda a algunos sujetos con asma81 moderado o severo y se está evaluando en otros
entornos82. El grado en que los enfoques farmacogenéticos se pueden usar para comprender la base de
respuestas clínicas variables al mismo agente, y para identificar sujetos que lo harán beneficio de
tratamientos particulares, es un área de investigación activa94. La inmunoterapia específica de alérgenos
debe considerarse en situaciones en las que se ha demostrado que este enfoque es beneficioso10,11. Se
están investigando muchos nuevos agentes farmacológicos o biológicos que se dirigen a los diversos pasos
en las vías celulares y mediadoras implicadas en la inflamación alérgica7,9. Algunos de estos compuestos
están diseñados para explotar los mecanismos endógenos para suprimir la activación de células efectoras
durante la inflamación alérgica, como el compromiso conjunto de FcεRI con el receptor inhibidor FcγRIIB95,
o para aprovechar otros mecanismos que pueden regular negativamente la señalización dependiente de
FcεRI8,36. .Estrategias para reducir la sensibilización y promover la tolerancia a los alérgenos comunes
también se están considerando. Un ejemplo es reducir la exposición a alérgenos a través de rutas que
favorecen la generación de respuestas de células TH2 (por ejemplo, la piel y el tracto respiratorio) mientras
aumenta la exposición a través de rutas que favorecen la producción de tolerancia (el tracto
gastrointestinal) 96. Otros enfoques incluyen el intento de diseñar vacunas que puedan usarse
(cuidadosamente) para inducir tolerancia a las sustancias antes de que ocurra la sensibilización natural7,9-
11, utilizando probióticos para promover el desarrollo de un sistema inmune "saludable" (es decir, sesgado a
TH1- respuestas celulares o respuestas de células TH2 modificadas) 12, y el uso de datos derivados de
estudios epidemiológicos para promover aspectos del estilo de vida que pueden reducir el riesgo de
desarrollar trastornos alérgicos. Los ejemplos de este último enfoque incluyen reducir la exposición a
aeroalergenos comunes97, aumentar la exposición a ciertas mascotas (como perros) 98 y aumentar el
ejercicio y las actividades al aire libre99. Ir a: ¿Qué sigue? El progreso reciente en nuestra comprensión del
tejido genético, ambiental y Los factores específicos e inmunológicos que contribuyen al desarrollo de los
trastornos alérgicos y la inflamación alérgica han sugerido posibles enfoques nuevos para tratar, tratar o
incluso prevenir estos trastornos. ¿Una orientación más específica o potente de mediadores adicionales, sus
receptores, IgE, FcεRI o células efectoras (tales como mastocitos, células T y células T asesinas naturales),
usados solos o en combinación, proporciona una mejora sustancial sobre los enfoques actuales? Reunir el
conocimiento actual de la inmunobiología de la alergia y la tolerancia permite a los investigadores idear
formas de prevenir la sensibilización alérgica (por ejemplo, mejorando la función de la barrera epitelial en
personas con discapacidad) o inducir tolerancia mediante formas de alérgeno más seguras y eficaces
inmunoterapia específica? El tiempo dirá. Tales esfuerzos son importantes porque, aunque la mayoría de los
pacientes con trastornos alérgicos pueden ser ayudados por las estrategias de tratamiento actuales, estos
complejos "trastornos de la civilización avanzada" hasta ahora han sido difíciles de controlar en muchos
pacientes, y mucho menos para prevenir o curar.