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PRINCIPIOS

BASICOS DE
FARMACOLOGIA EN
ANESTESIA
Realizado por: Dra. Marinela Riccobono
Residente 2 año Anestesiologia
HVC
Junio 2007
Farmacocinetic
a
“ lo que el organismo le hace
a la droga”
“ Cambios que sufre la droga
al entrar en contacto con el
organismo”
Farmacocinetica
Comprende:
• Absorción

• Distribución

• Eliminación
Efecto Farmacológico:
“Es necesario alcanzar una concentración
adecuada en el sitio de acción”

La concetración depende de:


• Dosis

• Magnitud y tasa de absorción

• Distribución

• Union a los tejidos

• Biotransfromación

• Eliminación
Membranas Biológicas
Caracasteristicas de un Farmaco

• Tamaño o peso molecular


• Forma
• Grado de ionización (carga eléctrica)
• Liposolubilidad (capacidad de disolverse
en las grasas).

Una sustancia pequeña, poco ionizada y


muy liposoluble atraviesa rápidamente las
membranas celulares.
La Menbrana
Celular:
• Doble capa lipidica
anfipatica
• Carbohidratos hacia
el interior (fase
hidrofoba)
• Cabezas al exterior
(fase hidrofila)

“BARRERA COMUN PARA QUE UN MEDICAMENTO


ENTRE A LA CELULA”
Lipidos: flexibilidad, movilidad,
impermeabilidad a moleculas muy
polares.

Proteinas: receptores, blancos y


objetivos

Carbohidratos: estructura
Paso a través de Menbranas
Mecanismos:
Pasivos y Activos
Pasivos:
Difusión simple contra un gradiente de
concentración. Depende de:
• Coeficiente de partición lipido/agua: a
mayor coeficiente > [ ] del medicamento
en la membrana Difusión mas rapida
• Tamaño: <200 Daltons , por arrastre de
agua
• Ionización:
o No ionizadas: liposolubles difunden
o Ionizadas: poco liposolubles, mas
hidrosoluble, no difunden.
Activos: (neuronas, plexo coroides, tubulos
renales, hepatocitos)
• Selectividad

• Necesita energia

• Inhibición competitva

• saturabilidad

• Desplazamiento contra un gradiente


electroquimico
Vias de Administración
Enteral Parenteral Otras

Oral Endovenosa
Sublingual Inhalatoria
Intramuscular
Rectal Intranasal
Subcutanea
Intratecal
Topica
Transdermica
Via Oral:
• 1º fase de desintegración, 2º fase de
absorción
• Económica, mas inocua

• Destrucción por enzimas o pH

• No ionizados se absorben mas rápido

• Velocidad de absorción en intestino es >


estomago
• Cubiertas entericas: evita disolución en el
contenido acido gastrico
Sublingual:
• Debe ser liposoluble y no ionizado para
que se distribuya.
• Venas de la boca drenan en cava superior:
se omite el paso por higado.

Rectal:
• Paciente inconsciente, vomitos, niños
• 50% del fármaco esquiva metabolismo de
1º paso. Absorción es incompleta.
Requiere dosis mayores.
Endovenosa:
• Via rápida

• Se alcanza [ ] deseable del medicamento

• Efectos muy rápidos

• Llega directamente al torrente sanguineo


y tejidos.
• Precausión con Velocidad de infusion por
efectos Colaterales inmediatos.
Subcutanea:
• Se reserva para productos no irritantes de
tejidos
• La absorción es lenta y constante, efecto
Intramuscular:
• Acuosos vs. oleosos

• Depende del sitio de inyeccion y del flujo


sanguineo.
Intraarterial:
No tiene valor terapeutico aprobado. Se usa
con fines diagnósticos.

Intratecal/Intraraquidea:
Se usa cuando se desea obtener un efecto
directo sobre las meninges.
Inhalatoria:
• Para fármacos gaseoso o vapores

• Se absorben por epitelio pulmonar y


mucosa de vias Respiraotrias Sup.
• Es una via rápida (gran area de superficie)

• La dosificación no es exacta, irritantes.

Tópica:
• Efectos locales, es rápida, pueden
presentarse efectos secundarios
inmediatos.
• Piel (barrera): los fármacos o sustancias
liposolubles penetran con facilidad. Ej:
insecticidas.

Trasnsdermica:
• Innovación , parches.

• Son de liberación controlada a la


circulación
• Sus efectos variaran segun el Estado e la
piel, la irrigación.
Absorción
“Rapidez y grado con que un Farmaco sale
de su sitio de administración”
Factores que la modifican:
• Solubilidad: acuosos vs. oleosos, solidos o
suspensiones.
• Concentración del medicamento
• Flujo sanguineo en el sitio de absorción:
masaje, calor local, flujo sanguineo alto
( ); uso de vasoconstrictores ( )
• Area de superficie absorbente: grandes
mas rápido.
Distribución

Farmaco
Absorbido o por VE Torrente
Sanquineo

Lqiuidos intersticial y celular


Factores que modifican la Distribución
de un Farmaco:
1. Flujo sanguineo y GC. Reciben 1º:
Higado, riñón, Cerebro y corazón . Musculo,
piel, visceras y Grasa es mas lento.

2. Permeabilidad capilar:
• Epitelio capilar muy permeable, la Difusión
es muy rápida.
• Proteinas plasmaticas: MB con poros
(higado, bazo) se Atraviesa con mas
facilidad que MB sin poros (cerebro)
• Moleculas liposolubles no Ionizadas:
penetran por difusión.
• Drogas hidrofobicas se distribuyen a
través de las menbranas con gran facilidad
a diferencia de las hidrofilicas.

3. Union de Proteinas a Membranas:


• Agentes unidos extensamente tendran
acceso limitado a los sitios de acción, se
metabolizan y elimina con lentitud.
• Los acidos se unen a la Albumina
• Los alcalinos se unen a la α1
glucoproteinacida
• Son procesos reversibles.
• Solo la fracción libre es activa.
Acumulación de Farmacos en los
Tejidos
 Constituyen un Depósito que
prolonga su acción.
 Caracteristico de fármacos muy
liposolubles.
 Un fármaco de acción rápida (muy
liposoluble) Puede convertirse en un
fármaco de acción prolongada
cuando se llenan los sitios de
deposito, la culminación del efecto
dependera de la Biotransfromación y
 Pueden acumularse en: Tejido graso,
hueso, Musculo, espacios
transcelulares (GI).
 La Grasa es un deposito estable.
(flujo sanguineo lento).
Biotransformación (BT)
 Es la transformación del fármaco o
droga en metabolitos mas hidrofilos.
(polares, inactivos) (Metabolismo)
 Escencial para el cese de la actividad
biológica y Eliminación.
 Se pueden obtener metabolitos
Activos o con propiedades toxicas.
Metabolismo de 1º paso
Fases de BT
Fase I:
• Biosintesis

• Se introduce un grupo funcional del


fármaco original.
• Culmina en la perdida de la actividad
Farmacológica
Fase II
• Reacciones de Conjugación

• Culminan en la formación de un
enlace covalente entre un grupo
funcional en el compuesto original y
por otro lado acido glucoronico,
sulfato, glutation, aa o acetato.
• Los conjugados son inactivos y se
excretan por orina y heces.
Sitios de BT:
• Higado >>, riñón, GI, piel y
pulmones.
• Sistemas enzimáticos de la fase I
estan en el reticulo endoplasmico
• Fase II son citosólico.
Sistema del Citocromo P 450

• Principal catalizador de las reacciones de


BT de medicamentos.
• Reacciones de Oxidación y reduccion.
• Enzimas: proteinas de Menbrana con hem,
NADPH citocromo P 450.
• Existen muchas familias. La C4P3A4
interviene en la BT de casi todos los
fármacos.
Reacciones de Conjugación

 Glucoronidación: La mas importante,


UDP glucoronositransferasa. Metabolitos
mas hidrosolubles, Eliminación mas
rápida.
 Sulfación: sulfotransferasas citosólicas.
 Acetilación: N-acetil- trasnferasa.
Metabolitos menos hidrosolubles,
prolonga Eliminación.
Factores que modifican la BT
• Inducción del Sistema citocromo P450:
disminuye la actividad del fármaco

• Inhibición del Sistema citocromo P450:


aumenta los niveles del fármaco original,
prolonga los efectos, promueve incidencia
de intoxicación.

• Polimorfismo genético: diferencias


geneticas entre individuos para
metabilizar un fármaco. Clasifica a las
personas en metabolizadores rápidos o
• Enfermedades: Función hepatica, la
Disminución genera intensificación de la
Respuesta Farmacológica.

• Edad y sexo: neonatos es mas lento,


envejecimeinto capacidad Metabólica
global es menor. Mujeres menor
Oxidación.

• Interacciones medicamentosas:
Competencia aminora BT del menos afin;
Inducción Metabólica: aumenta la
Eliminación y el efecto, Inhibición.
Eliminación
Capacidad del organismo para depurar o
elimninar un fármaco o sustancia .
El equilibrio dinamico se logra cuando la
tasa de depuración es igual a la de
administración.

Formas de Eliminacion de un fármaco:


5.Inalterado
6.Metabolitos
Vias de Eliminación:
• Renal

• Hepatica

• Pulmonar

• Sudor, lagrimas, leche materna,


saliva.
Eliminación Renal:
• Es las mas importante.
• Requiere procesos de: filtración glomerular
(20%), secreción tubular activa y resorción
tubular pasiva.
• Al filtrado glomerular se le agrega por
secreción aniones y cationes.
• Las formas no Ionizadas de acidos y bases
debiles sufren resorción pasiva.
• La acidificación u alcalinización de la orina
modifica la Eliminación de los fármacos.
• Farmacos muy liposolubles no tienen
depuración renal.
Eliminación Hepatica

• No es su función principal.
• Depende de el flujo sanguineo, de la
capacidad intrínseca del órgano, del grado
de union a proteinas y del indice de
extracción hepatica.
• Los fármacos se Clasifican segun su indice
de extracción: alta, media o baja.
Cinetica de Eliminación
1º Orden:
Fracción constante por Unidad de
Tiempo. Dependiente de la Cp.

Orden Cero:
Cantidad constante por unidad de
Tiempo. Cuando se saturan los
Mecanismos de Eliminacion.
Independiente de la Cp. Velocidad
Ctte.
Cinetica de 1er
Orden

Cinetica de
Orden Cero
Volumen de Distribución
• Relaciona la cantidad de fármaco en el
organismo con la [ ] que se presenta en
sangre o plasma.
• Varia segun el grado de union a proteinas,
edad, sexo, composición corporal.
• Se puede considerar como una dilucion

Vd = cantidad de fármaco en cuerpo/Cp

Si Cp es baja el Vd sera alto


Si la Cp es baja el Vd sera bajo.
Modelos Farmacocineticos de
Compartimientos
“Los compartimeinto son Modelos
imaginarios carecen de realidad
fisiológica”
Unicompartamental
• Todo el fármaco que Llega pasa al
compartimeinto central
• Se distribuye instataneamente en Todo el
volumen.
E
Droga
• Eliminacion
Compartimiento
de 1erCentral
Orden. (Vd)
Bicompartamental:
• 2 volumenes Dosis
(central y
periférico) donde E
se distribuye la Central V1
droga
• Cuando alcanza el
equilibrio la
velocidad de
Distribución
disminuye. Periferico V2

• El V2 tarda mas
Tiempo en lograr el
equilibrio.
Tricompartamental

Periferico Central V1 Periferico


Superficial
Profundo
V2
V3

Dosis

Superficial: equilibrio rápido; Profundo: equilibrio


lento. Hay Distribución entre los
Compartimientos.
Vida Media (T ½)
• Es el tiempo que necesita la Cp o la
cantidad del fármaco para disminuir
a la mitad (50%).
• Periodo de semivida del fármaco.
• Cambia en función de la depuración
y el Vd.
• Una Disminución de el Vd aumenta el

• Permite calcular el intervalo
adecuado entre dosis.
Biodisponibilidad
“Proporción de droga que llega a
sangre sin modificaciones”
• En el caso de drogas EV la Bd es
100%
• La Bd cambia cuando el fármaco se
administra por via oral, es Absorbido,
si es metabolizado por higado o se
excreta por bilis.
Farmacodinamia
Estudio de los efectos
bioquimicos y fisiológicos de
los fármacos y sus
Mecanismos de acción.
Mecanismos de Acción
• Todos los efectos de los medicamentos
son consecuencia de su interacción con un
receptor.

Receptor:
Proteina excitable diferenciada a la cual se
liga una molecula (fármaco) para iniciar
una cascada de eventos que culminan en
los efectos del compuesto. Son moleculas
dinamicas que se adaptan a su ambiente.
El sitio de localización mas comun de los
receptes es en la membrana
Interacción Droga Receptor
Se da por establecimiento de uniones
químicas, eléctricas o nucleares entre las
partes activas de ambos. Mientras más
fuerte sea la unión más tiempo persiste el
efecto farmacológico.

Fuerzas de unión:
• Unión no Covalente: fuerzas débiles. Puede
producirse por : uniones iónicas, puentes
de Hidrógeno, Uniones de van der Waals y
gracias al efecto hidrofóbico.
• Unión Covalente: uniones mediadas por
compartición de electrones entre átomos.
Es una unión fuerte, no reversible. Poco
común en farmacología.
• La interacción DR es reversible por
disociación de ambas partes, de acuerdo
con la ley de acción de masas
• La union D-R modifica la Función Celular
alterando los canales ionicos (ionoforos) o
modifica las proteinas de union (proteina
G)
Cada fármaco tiene 2 propiedades
independientes relacionadas con su
combinación con el receptor:

1. Afinidad (tendencia de un fármaco a


establecer un complejo o unión estable
con el receptor)
2. Eficacia o actividad intrínseca. (describe
la eficacia biológica del complejo D-R)

Un agonista y un antagonista pueden tener


la misma afinidad por un receptor. Un
agonista tiene gran eficacia y un
Agonista:
Farmaco que se une a los receptores y
produce un efecto. Las diferencias
de potencia reflejan diversas
afinidades con respecto al receptor.

Agonista Parcial:
Farmaco que no causa un efecto
maximo aun con concentraciones
altas.
Antagonista:
Farmaco que se une al receptor pero
que no provoca efectos.
• Competitivos: se unen a receptores
en forma reversible, su efecto
bloqueador se Interrumpe con altas
[ ] de agonista.
• No competitivos: se unen a R de
manera irreversible.
El efecto farmacológico
• Resulta de la puesta en marcha de
una cascada de reacciones
intracelulares iniciadas desde la
superficie celular.
• los efectos intracelulares resultan de
la activación de:
- Complejo D-R
- Segundos mensajeros
- Las modificaciones de los niveles de
calcio desempeñan un papel crítico en
Acciones farmacológicas no mediadas
por receptores
• Diuréticos osmóticos: manitol o el glicerol,
que aumentan la eliminación urinaria
porque arrastran moléculas de agua
• Antiácidos: que actúan contrarrestando
directamente el exceso de ácido en el
estómago, sin interactuar con receptores
de membrana
• Perturbaciones generales de la membrana
celular (los anestésicos volátiles)
• Interacciones del fármaco con iones o
moléculas pequeñas (como los agentes
con afinidad por los metales)
• Incorporación del fármaco a una
macromolécula (los antimetabolitos).
Curva Dosis Respuesta
• la ordenada o eje de Y (vertical) :
intensidad del efecto farmacológico hasta
su máxima expresión
• la dosis o el logaritmo de la dosis en el eje
de X o abscisa o eje horizontal.
• El incremento de la dosis produce un
aumento en la intensidad de la respuesta,
hasta un determinado límite que es el
efecto máximo.
• El efecto máximo (es la meseta de la
curva)
• Al aumentar la dosis después de la meseta
pueden aparecer efectos tóxicos o la
muerte sin aumentar la intensidad de los
En la curva se pueden estudiar:
1. Inclinación:
• Una inclinación muy vertical: los efectos
iniciales y los efectos máximos se pueden
obtener con pequeñas variaciones de las
dosis, refleja facilidad de llegar a niveles
tóxicos con la droga en estudio.
• una inclinación cercana a la línea
horizontal: solo se obtendrán variaciones
importantes en el efecto con incrementos
muy marcados de las dosis, la droga es
poco peligrosa, pudiendo dosificarse
fácilmente.
2. Variabilidad: Es muy difícil obtener
efectos idénticos, con las mismas
dosis aún en un mismo paciente. Una
gran variabilidad en la respuesta
refleja la dificultad para obtener
efectos regulares y peligrosidad de la
droga.

3. Potencia: está determinada por la


cantidad de la droga expresada en
gr, mg o µg, para la obtención del
efecto deseado.
4. Efectos máximos: de utilidad para
conocer la dosis que no debe
sobrepasarse ya que no irá
acompañada de un incremento de
los efectos farmacológicos pero si de
efectos tóxicos.
DOSIS LETAL MEDIA

DOSIS EFECTIVA MEDIA

ÍNDICE TERAPEUTICO
Dosis letal 50 (LD50): es la dosis
capaz de provocar la muerte del 50%
de los animales de laboratorio.
Permite saber a toxicidad de una
droga
Dosis efectiva 50 (ED50) es la dosis
que produce los efectos deseados o
terapéuticos en el 50% de los
pacientes.
Índice terapéutico: Es la relación o
el cociente entre la LD50 y la ED50.

Es una medida de seguridad en el


manejo del fármaco en terapéutica
clínica.

Un índice terapéutico amplio indica


seguridad y manejo sencillo, lo
contrario indica peligrosidad.
Margen de seguridad: Es
proporcional al número de dosis
necesarias para que el 50% de la
población que las tome muera, es
una forma de ajustar los
experimentos realizados en animales
a humanos.
Resistencia: estado de insensibilidad
o sensibilidad disminuida a fármacos
que en general producen inhibición
del crecimiento o muerte celular
(frecuentemente con antibióticos)
Tolerancia: disminución gradual del
efecto de un fármaco luego de su
administración repetida o crónica, obliga a
aumentar la dosis para obtener el efecto
inicial. Los mecanismos no son del todo
conocidos.
Se puede producir:
• Tolerancia farmacocinética: por
aumento de la síntesis de enzimas
microsomales hepáticas, se ve con
administración crónica de fenobarbital,
fenitoína.
• Tolerancia farmacodinámica: o
• Tolerancia cruzada : Es el desarrollo
de tolerancia para la droga que se
está administrando y también para
otras. Puede ocurrir en los
alcohólicos cuando deben recibir
anestésicos generales, en muchos
casos hay necesidad de aumentar la
dosis para obtener los efectos
anestésicos.
Taquifilaxis: Es la disminución de la
respuesta a una droga luego de la
administración repetida en cortos
períodos de tiempo (forma de
tolerancia aguda).
Efedrina : Cuando se administra
repetidamente en cortos intervalos
produce sus efectos con una eficacia
decreciente. Hay agotamiento del
pool de NA que es desplazado por
efedrina
Factores que modifican la acción de
las drogas
DOSIS PRESCRITA Cooperación del paciente ,
Errores de medicación
DOSIS Ritmo y magnitud de la
ADMINISTRADA absorción , Tamaño y
composición corporal ,
Distribución en fluídos
biológicos , Unión en plasma
CONCENTRACIÓN EN y tejidos , fisiológicas
Variables Ritmo de ,
EL SITIO DE ACCIÓN eliminación .
Factores patológicos ,
Factores genéticos ,
Interacción con otros
INTENSIDAD DE fármacos,
InteracciónDesarrollo de
fármaco-receptor
EFECTO tolerancia
, Estado funcional , Efectos
placebo
Referencias:
 Harman, J.G. et al. Goodman and Gilman’s: The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed.
Pergamon Press, 1996. New York, U.S.A.
 Katzung, Bertram G. Farmacología Básica y
Clínica. 4ta ed. Editorial El Manual Moderno,
1991. México, D.F.
 Smith, Cedric M. y Alan M. Reynard. Et al.
Farmacología 1era ed. Editorial Médica
Panamericana, 1993. Buenos Aires, Argentina.
 Richard A. Harvey y col. Pharmacology 2nd
edition. Lippincotts. 1997. New Jersey. USA.
 Ronald D. Miller. Miller Anestesia 6ta edicion.
Vol 1. Elsevier. 2005. Madrid España.
Gracias por
su
paciencia!!!!