PROPÓSITO DE LA REVISIÓN

Metabolismo impactos Prolina una serie de objetivos de regulación, tanto en

animales y plantas, y es especialmente importante en el cáncer. Glutamina, un
aminoácido relacionado, se considera la segunda en importancia sólo a la glucosa
como sustrato para tumores. Pero prolina y glutamina son interconvertible y
vinculados en su metabolismo. En los animales, la prolina y glutamina tienen
funciones reguladoras específicas y sus respectivas fuentes fisiológicas. Una
comparación del metabolismo de la prolina y glutamina nos ayudaría a entender la
importancia de estos dos aminoácidos no esenciales en el metabolismo del cáncer.

DESCUBRIMIENTOS RECIENTES
Las funciones de regulación del metabolismo de la prolina propuesto hace 3
décadas han encontrado relevancia en muchas áreas. Para el cáncer, estas
funciones desempeñan un papel en la apoptosis, autofagia y en respuesta a la
privación de nutrientes y oxígeno. Es importante destacar que las especies
reactivas del oxígeno en prolina derivada sirven como una señal de accionamiento
para la reprogramación. Este modelo ha sido aplicado por otros para la regulación
metabólica para el eje de la insulina pro supervivencia, la inducción de la lipasa de
triglicéridos adiposo para el metabolismo y regulación del desarrollo de células
madres embrionarias de lípidos. De especial interés, las proteínas moduladoras
como la proteína Parkinson 7 y el cáncer oral sobre expresa 1 interactúan con
reductasa pirrolina-5-carboxilato, un componente crítico del eje regulador
prolina. Aunque el interconvertibilidad de la prolina y glutamina se ha establecido
de largo, hallazgos recientes mostraron que el proto-oncogen, oncogén de
mielocitomatosis celular, regula positivamente la utilización de glutamina
(glutaminasa) y las rutas de biosíntesis de glutamato a prolina (pirrolina-5-
carboxilato sintasa, pirrolina-5-carboxilato de metilo reductasas). Además, el
colágeno, que contiene grandes cantidades de prolina, puede ser metabolizado
para servir como un depósito para prolina. Esta relación metabólica, así como los
nuevos objetivos de regulación del metabolismo de la prolina invita a una
elucidación de los efectos diferenciales de estos aminoácidos no esenciales y su
producción, almacenamiento y movilización.

RESUMEN
Los mecanismos por los que el eje de regulación prolina modula el fenotipo de
cáncer están siendo revelados. Prolina puede sintetizarse a partir de glutamina así
como derivados de la degradación de colágeno. El metabolismo de la prolina sirve
como una fuente de energía durante el estrés, proporciona señalización de
especies reactivas del oxígeno para la reprogramación epigenética y regula la
homeostasis redox.

 Palabras clave: apoptosis, autofagia, el colágeno, la glutamina, el estrés

metabólico
INTRODUCCIÓN

Metabolismo en los tumores juega un papel clave en la logística para la

proliferación celular rápida, mantenimiento de la homeostasis redox y en la
epigenética y la reprogramación de. Los estudios sobre el metabolismo se han
centrado en las vías principales, es decir, la glicólisis oxidativa. Las enzimas que
median estas vías son reprogramados por oncogenes y genes supresores de
disfuncionales o no funcionales. Recientemente, se ha prestado atención a los
aminoácidos no esenciales y su regulación hipermetabólico de la epigenética. En
este capítulo se revisará brevemente algunos de estos mecanismos de regulación
que enfatizan prolina y sus relaciones con la nutrición.
DIETA Y NUTRICIÓN

Clásicamente, la nutrición implica la ingesta dietética. Sin embargo, investigaciones

recientes en el nivel del tejido y organismo celular ha introducido nuevos
paradigmas en los que la nutrición trasciende dieta. Por ejemplo, a nivel celular, la
autofagia pro supervivencia se basa en mecanismos en los que los componentes
celulares se canibalizado por su propia cuenta o supervivencia de una célula
hermano. Almacenamiento de los sustratos energéticos o precursoras en
microambiente de la célula puede ser movilizada para la nutrición estrés. Un
hallazgo sorprendente es que los sustratos movilizados de tiendas pueden tener
una ruta metabólica que difiere de las sustancias entregadas por la circulación. Es
el objetivo de este capítulo es presentar nuevos paradigmas de la nutrición en el
cáncer.

AMINOÁCIDOS: ESENCIALES Y NO ESENCIALES

El concepto de aminoácidos esenciales y no esenciales se basa en nutrición

dietética clásica. Pero es el metabolismo de los aminoácidos no esenciales,
especialmente su biosíntesis, y no el suministro endógena del aminoácido per
se que se ha conservado evolutivamente. Las vías metabólicas de los aminoácidos
no esenciales realizar una serie de tareas necesarias, incluyendo la regulación
redox, generación de donantes de metilo, la transferencia de nitrógeno para la
síntesis de nucleótidos y mecanismos de transporte entre organellar. En este
contexto, prolina juega un papel especial. Es el único 'ácido imino' proteinogénico
secundaria y la etapa inicial de su metabolismo degradativo es distinta de la de
otros aminoácidos. Por lo tanto, tiene características especiales que permitan su
papel regulador. Sin embargo, una vez oxidado a pirrolina-5-carboxilato de etilo
(P5C) o su tautómero glutámico-γ-semialdehído, prolina se puede inter convertir a
muchos otros sustratos y es la fuente de carbono para el intercambio entre el ciclo
del ácido tricarboxílico y ciclo de la urea. Además, la prolina se puede almacenar en
el colágeno, la proteína más abundante en peso en el cuerpo. Como casi el 25% de
los residuos en el colágeno se incorporan como prolina, el colágeno puede ser un
vertedero, así como un depósito para prolina.
FUNCIÓN DE GLUTAMINA

De aminoácidos no esenciales, glutamina es especialmente importante en el

metabolismo. Es la fuente indispensable de grupos imido para la síntesis de
purinas y pirimidinas. En un entorno fisiológico, la glutamina se sintetiza en el
músculo y se transfiere al tracto gastrointestinal como combustible y en los
órganos centrales para el procesamiento metabólico. Citrulina y prolina son los dos
productos principales de aminoácidos. En cultivo de tejidos, las concentraciones
supra fisiológicas de glutamina se combinan con los niveles de glucosa en
diabéticos (450 mg / dl) para maximizar la proliferación, especialmente de las
células tumorales. Por lo tanto, no es sorprendente que las células tumorales
cultivadas se 'adictos' a la glutamina y glucosa. La desregulación en células de
cáncer incluye un aumento en los transportadores de glutamina y aumento de la
actividad de la glutaminasa. Además, la glutamina sintetasa es la regulada por
oncogenes, por ejemplo, oncogén de mielocitomatosis celular (c-MYC). Por lo tanto,
altos niveles de glutaminasa y niveles bajos de glutamina sintetasa hacen fuentes
exógenas de glutamina esencial.
Un modelo metabólico propuesto entre glutamina, prolina y colágeno. La célula de
tumor se muestra también es aplicable a células proliferantes no malignas. Las
fuentes de glutamina se muestran en la parte superior izquierda y la fuente de
prolina se muestra en la parte superior derecha. Estos no son necesariamente
específico para sitios anatómicos celulares u otros. GSA y P5C son tautómeros. Sus
inter conversiones son espontáneos. En general, la vía propuesta es que la
glutamina sintetizado a partir de ingesta adecuada de proteínas se utiliza para la
energía y la síntesis de Novo de purinas y pirimidinas. Prolina es un producto
importante aminoácido que se utiliza para la señalización, así como una fuente
alternativa de ATP. Durante un montón nutricional, prolina se almacena en el
colágeno, el principal componente de ECM. Este reservorio de prolina se puede
movilizar en condiciones de estrés nutricional. ECM, matriz extracelular; GSA,
semialdehído-glutámico γ-; P5C, pirrolina-5-carboxilato de etilo; ORN, ornitina; PA,
poliaminas; PPP, vía pentosa fosfato. Los círculos negros designan enzimas
específicas numeradas como sigue: 1, prolina deshidrogenasa aka oxidan
prolina; 2, P5C sintasa; 3, P5C reductasa 1 y 2; 4, P5C reductasa L; 5, glutaminasa.

FUNCIONES DE REGULACIÓN DE PROLINE METABOLISMO

La interrelación de glutamina, glutamato y prolina ha sido bien reconocida, a pesar

de que pueden servir para diferentes funciones. El primer paso en la síntesis de la
glutamina es la activación del carbono gamma del glutamato por ATP para formar
fosfato de γ-glutamil. Este es también el primer paso catalizada por P5C sintasa, la
primera enzima en la síntesis de prolina a partir del glutamato. Los estudios
clásicos que muestran que la prolina es un producto importante de glutamina en la
circulación esplácnica se destacó por estudios recientes utilizando 13 C,
glutamina 15 N marcado con. El c-MYC proto-oncogén, que se expresa en altos
niveles en una variedad de tumores humanos, notablemente hasta reguladas las
enzimas de la síntesis de prolina a partir de glutamina. A diferencia de glutamina,
las piscinas de ácido amino libres de prolina son relativamente bajas. En lugar de
ello, la prolina unida a proteínas comprende un depósito de ácido amino
importante en el cuerpo. El colágeno puede servir como una fuente controlada o
volcar la prolina. Este depósito es también una fuente de aminoácidos convertidos
a partir de prolina. Recientes hallazgos sugieren que en las células en el estado de
reposo, el metabolismo núcleo cambia poco pero los productos formados durante
la quiescencia se pueden depositar como la matriz extracelular (ECM), es decir,
colágeno. De este modo, cuando las células no están proliferando, almacenan sus
sustratos metabólicos en el ECM.
DEGRADACIÓN PROLINA

El metabolismo de la prolina se produce sólo a través de prolina deshidrogenasa

aka prolina oxidasa (PRODH / POX). Debido a que el alfa-nitrógeno de la prolina
está bloqueada dentro de un anillo de pirrolidina, prolina no puede ser un sustrato
para las enzimas de aminoácidos genéricos, es decir, transaminasas,
descarboxilasas y racemasas. En lugar de ello, el primer paso de la degradación de
prolina es catalizada por una enzima especial que no sólo se abre el anillo de
prolina, sino también está en una ubicación estratégica asociada con las proteínas
de la cadena de transporte de electrones. La formación de especies reactivas de
oxígeno (ROS) que acompaña a la oxidación de prolina se ha relacionado con una
serie de eventos aguas abajo. Otros han sugerido que la generación de ROS a través
complejo III es la fuente de ROS mitocondrial utiliza para la señalización porque
ROS se libera en el espacio intermembranoso. Desde este sitio, ROS puede ser
transferido fuera de la mitocondria para regular diversos objetivos. Con su vínculo
especial con la generación de ROS, no es de extrañar que PRODH / POX es bajo
estricta regulación que se produce en la genética, así como el nivel catalítico.

PROLINA DESHIDROGENASA / PROLINEA OXIDASA EN CÁNCER

La función reguladora del metabolismo de la prolina se propuso hace unos 3

décadas, pero el papel fundamental de la degradación de prolina en el cáncer fue
sugerido por el aumento rápido y robusto en la transcripción de PRODH / POX por
el supresor tumoral p53. Varias revisiones recientes. Han descrito la regulación de
PRODH / POX, su generación de ROS mitocondriales y las dianas celulares de este
ROS reguladora. Aunque PRODH / POX fue identificada como una de las primeras
respuestas y robustos a P53, el mecanismo de este efecto fue más plenamente
aclarada por el hallazgo de que los sitios de reconocimiento P53 intrónicos de
PRODH / POX desempeñaron un papel más importante que el PRODH / POX
promotor. Además, un retrovirus endógeno humano específico puede controlar
PRODH / expresión de POX por metilación dependientes y mecanismos
independientes. El factor de transcripción dependiente de ligando, el receptor
gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ), que se activa
PRODH / expresión de POX y se confirmó mediante un ensayo de cambio de
movilidad electroforética e inmune precipitación de la cromatina. Con el estrés
nutricional y hipóxico, el aumento de PRODH / POX mRNA y proteína enzimática
resultó en la autofagia lugar de la apoptosis. El mecanismo era dependiente de
AMP-activado proteína quinasa (AMPK) de activación en lugar de P53. El
mecanismo transcripcional para la AMPK no se ha demostrado, aunque es
probable que sea a través de peroxisoma activado por proliferador de receptor
gamma co-activador 1. Con P53 o PPAR inducción, el punto final parece ser el
bloqueo del ciclo celular y la iniciación de la apoptosis mediante la activación o la
supresión de un número de genes. La activación de AMPK estimulada por hipoxia
en la autofagia. El acoplamiento de la P53 a PRODH / POX y la generación de ROS
en prolina dependientes constituyen un posible vínculo con la epigenética
metabólicos. Los genes específicos regulados por PRODH / POX incluyen enzimas
de los puntos de control del ciclo celular (ciclo 25c división celular, Geminin,
detención del crecimiento y miembros de la familia el daño del ADN), los
mediadores de la autofagia (conversión de LC3-I a LC3-II, la inducción de Beclin 1).
Además, un número de productos génicos son las reguladas tales como la ciclo
oxigenasa 2. Los detalles de estos efectos sobre el cáncer han sido revisados
recientemente y se menciona sólo brevemente aquí.

SÍNTESIS PROLINA

La ruta para la síntesis de prolina tiene P5C como un intermedio producido a partir
de glutamato por P5C sintasa o de ornitina por ornitina amino transferasa (OAT).
P5C puede convertirse luego a la prolina por reductasas P5C (PYCR). Tres iso
enzimas de PYCR son conocidos, y su localización y función se han
caracterizado. PYCR1 y 2 están localizados en las mitocondrias. PYCR2 parece
estar en la matriz mitocondrial, PYCR1 puede estar en la superficie de las
mitocondrias. Puede ser fácilmente disociarse de las mitocondrias por la
exposición a tampón de fosfato. Tanto PYCR1 / 2 prefieren reducido de
nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) como cofactor. PYCRL, por otro lado, se
localiza en el citosol y prefiere reducida de nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato (NADPH) para cofactor. Los estudios cristalográficos de PYCR1 mostraron
que la actividad catalítica es la propiedad de dímeros PYCR1, pero la estructura
fisiológica es un decámero formando un toro (estructura en forma de rosquilla),
que se ve a menudo en proteínas con asociaciones de membrana o con funciones
de chaperona. ¿Cómo esta estructura se refiere a las funciones de los PYCRs aún no
se ha dilucidado, pero es tentador especular que puede mediar canalización redox
o shuttling transmembrana. De Ingeniis et al. propusieron que P5C producido por
OAT se canaliza a PYCRL, que utiliza NADPH como cofactor. Por lo tanto, la vía de la
arginina a la prolina catalizada secuencialmente por la arginasa, OAT y PYCRL
produciría NADP +. Este NADP + podría ser utilizado por el brazo oxidativo de la
derivación de pentosa para producir PP-ribosa-P para la síntesis de nucleótidos. La
ruta biosintética está regulada por proto-oncogenes, es decir, c-MYC, lo que
aumenta los niveles de P5C sintasa, PYCR1 / 2 / L y OAT y disminuye los niveles de
enzimas catabólicas, PRODH / POX y P5C deshidrogenasa, la enzima que convierte
P5C volver al glutamato.
FUNCIÓN REGULADORA EN METABÓLICO Y MODELOS DE DESARROLLO

Los modelos mencionados anteriormente se han centrado en las señales de estrés

en el cáncer, es decir, las activadas por o asociadas con P53, PPAR, AMPK, c-MYC, la
hipoxia y el hambre de nutrientes. Estudios metabolómicos en los seres humanos
con cáncer han demostrado alteraciones del metabolismo de la
prolina. Recientemente, un número de aplicaciones interesantes de este modelo
han sido descubiertas. En Caenorhabditis elegans carece de señalización con el
análogo de insulina y corroborado por estudios en los fibroblastos embrionarios
de ratón a partir de ratones con knockout del factor de crecimiento de insulina /
insulina (IGF I /) receptor, zarse et al. mostró que el efecto pro supervivencia a
largo plazo de la señalización de I / IGF disfuncional requiere la unión funcional de
PRODH / POX. Ellos mostraron que la reprogramación mediada por PRODH / POX
implica genes que posteriormente proporcionan protección antioxidante y la
prolongación de la vida útil. En el sistema metabólico del otro laboratorio que
involucra el tejido adiposo, el envejecimiento resulta en disminución del flujo
sanguíneo y la nutrición comprometida. La inducción de la lipasa de triglicéridos
adiposo proporciona nutrientes suplementarios y previene la apoptosis. El vínculo
necesario es la inducción de PRODH / POX por AMPK y la inducción de la lipasa de
triglicéridos adiposo a través de la translocación nuclear de la proteína cuadro
forkhead O1 (FoxO1) por derivados de POX PRODH / ROS. La especificidad de esta
unión se demostró por la incapacidad para bloquear la señalización por la
inhibición de NADPH oxidasa o la sintetasa de óxido nítrico. Un tercer modelo
implica la reprogramación en el desarrollo de las células madre embrionarias
(CES). La primera observación se informó por Washington et al. en el laboratorio
de J. Rathjen en Melbourne y esto fue confirmado por Casalino et al. en
Nápoles. Ambos laboratorios demostraron que la adición de prolina a los medios
esencial mínimo de Dulbecco, que es generalmente-prolina libre, activar ESC para
mantener su pluripotencia o para ser transformada de manera estable a una etapa
temprana. Un estudio posterior. En el grupo de Nápoles mostró que la adición de
prolina indujo la transformación de ESC a un estado-mesenquimal similar, así
como la inducción de la metilación de la histona H3K9 global que involucra y
H3K36. La reciente demostración de que las proteínas reguladoras, proteínas
Parkinson 7 (Park7) en la enfermedad de Parkinson y el cáncer oral sobre expresa
1 (ORAOV1) en tumores de cabeza y cuello, esófago y páncreas, se unen
específicamente a P5C reductasa sugiere que sus efectos son debidos a la
modulación del eje metabólicos prolina. Estos hallazgos son interesantes y no sólo
corroboran el papel del eje prolina en la epigenética metabólicos, sino también que
la activación de factores de transcripción pueden ocurrir a través generado por
POX PRODH / ROS.
COLÁGENO Y PROLINE METABOLISMO

El efecto de estroma en el desarrollo del tumor es bien reconocido. Sin embargo, se

propusieron mecanismos anteriores al riguroso reexamen del metabolismo del
tumor y sus implicaciones. No obstante, se hizo hincapié en el carácter dinámico de
la MEC y en el importante papel desempeñado por el colágeno. El colágeno I
comprende el 80-90% de todas las proteínas de colágeno, y es la proteína más
abundante, casi el 25%, en el cuerpo humano. Por lo tanto, el colágeno en el ECM es
un depósito micro ambiental de prolina de forma análoga en glucógeno para la
glucosa y el tejido adiposo de los ácidos grasos. Además, diversos tumores tienen
características especiales en relación con el colágeno. Por ejemplo, el cáncer de
mama se conoce para producir grandes cantidades de colágeno en el que están
encerradas las células tumorales. Células de cáncer de ovario liberadas en la
cavidad abdominal se envuelven en colágeno, una característica refugio estas
células de la quimioterapia. Los melanomas, que surgen en un microambiente de
ECM, también producen grandes cantidades de colágeno. La metástasis al hueso
preferencial para una variedad de tipos de tumores sugiere que algo en ese
microambiente es propicio para el crecimiento del tumor.

DEGRADACIÓN REGULADA DE COLÁGENO

El colágeno en ECM es dinámico y bajo el control de diversas influencias jugar un

papel regulador. La escisión de colágeno en péptidos crípticos, liberación de
citosinas preformadas consolidados, desglose de las limitaciones físicas, de
interacción físico-reglamentación con células tumorales - todos se han propuesto
anteriormente como ejercer efectos reguladores. Sin embargo, la liberación de
prolina como un sustrato metabólico única y las funciones reguladoras de este
metabolismo no se ha considerado como una función del metabolismo del
colágeno. Prolina liberado de la degradación del colágeno puede ser una fuente de
energía, un precursor para otros aminoácidos, y una fuente regulada de la
señalización redox. En el proceso de remodelación durante la cicatrización de
heridas, el colágeno se degrada. Del mismo modo, la inducción de
metaloproteinasas se ha asociado con el suministro de sangre disminuido, la
hipoxia y la privación concomitante de nutrientes. Los estudios que utilizan
microscopía segunda generación armónica han demostrado que el contenido de
colágeno en xenoinjertos tumorales disminuye en regiones de hipoxia. Las
metaloproteinasas también se han utilizado como marcadores para la
transformación maligna, Matriz específicamente metaloproteinasa 9. Estudios
recientes sugieren que endotelial tumor marcador 8 (TEM8), un producto de un
gen expresado en tumores, pero no en las células endoteliales normales, está
involucrado en el metabolismo del colágeno. En ratones knockout TEM8, se
aumentó notablemente colágeno en una variedad de tejidos. La expresión de TEM8
se incrementa marcadamente en las células de hambre de los aminoácidos. Por lo
tanto, TEM8 puede ser un mecanismo para explotar el depósito de colágeno
cuando las células son deficientes amino ácido.

LA FUNCIÓN metabólica de la síntesis de colágeno

La formación de colágeno, así como la degradación del colágeno puede ser

importante en la regulación metabólica. La transferencia de reducir el potencial de
NADH o NADPH a P5C para formar prolina proporciona un mecanismo para la
homeostasis redox. En cultivo de tejidos, en el que las células están metabolizando
glucosa por glucólisis oxidativo, lactato se libera en el medio para regenerar
NAD + como cofactor para la gliceraldehído deshidrogenasa. En un grado menor
células de cultivo de tejidos producen y liberan prolina libre. Del mismo modo, la
síntesis de colágeno está regulada positivamente en condiciones de exceso
metabólica potencial reductor tal como con la ingesta de etanol. La incorporación
de prolina en el colágeno elimina de la piscina metabólica. Por lo tanto, mediante el
uso de colágeno como un 'dump' para reducir equivalentes en forma de prolina, los
tumores pueden optimizar las condiciones para el metabolismo y el crecimiento.

COMPARACIÓN NUTRICIONAL DE PROLINA y glutamina

Los aminoácidos no esenciales, prolina y glutamina, están estrechamente

relacionados metabólicamente, pero sirven diferentes funciones fisiológicas. La
glutamina es el más abundante de aminoácidos libres en el cuerpo. Se sintetiza en
el músculo durante el estado postabsorción a partir de aminoácidos derivados de
la degradación de proteínas de la dieta. Prolina endógena se sintetiza
principalmente de glutamina y puede jugar un papel importante en la señalización
celular. En virtud de la regulación metabólica normal, prolina se incorpora en el
colágeno, la proteína más abundante en el cuerpo. Este depósito de la prolina es
una fuente de aminoácidos y energía durante condiciones de estrés metabólico.

CONCLUSIÓN

Los estudios sobre el eje normativo prolina inicialmente destacaron los

mecanismos de apoptosis y la autofagia. Tanto la formación de ATP y la generación
de ROS son facilitadas por la vinculación de PRODH / POX a la cadena de
transporte electrónico mitocondrial. La regulación al alza de las enzimas de la
biosíntesis de prolina por c-MYC aumentó prolina afectar esta función reguladora,
así como sustrato para la síntesis de proteínas. El eje de regulación es también
aplicable a un número de otros sistemas metabólicos incluyendo los efectos pro
supervivencia de la señalización de insulina / IGF disfuncional, la inducción de la
lipasa de triglicéridos adiposo con el estrés metabólico, la regulación de la
identidad de células madre y la función del parque de 7 en la enfermedad de
Parkinson y de ORAOV1 en tumores agresivos de cabeza / cuello, esófago y
páncreas. Trabajo reciente revisado aquí sugiere que la importancia de la
glutamina para las células tumorales se debe, al menos en parte, a su conversión de
la prolina y la activación del eje regulador prolina. La glutamina es un vehículo de
transferencia en el metabolismo de proteínas. Prolina, por otra parte, no sólo es un
substrato de regulación, sino también estas funciones de regulación pueden ser
derivados de colágeno, que sirve como depósito y / o vaciado por prolina en la
matriz extracelular.