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C ACTUAL
D ICTAMEN
Diagnóstico y evaluación de hiperbilirrubinemia
Jeremy I. Sullivan y Don C. Rockey
Propósito de la revisión
Ictericia, el hallazgo físico asociado con la hiperbilirrubinemia, se produce cuando el
hígado no puede metabolizar o excretar bilirrubina de manera adecuada. El propósito
de esta revisión es examinar algunos de los más causas comunes de ictericia en
adultos, proporcionan información sobre la evaluación diagnóstica de ictericia y revisar
la información sobre los resultados de pacientes con ictericia.
Descubrimientos recientes
Un nivel elevado de bilirrubina casi siempre indica la presencia de un estado de
enfermedad subyacente. El mejor enfoque para evaluar a un paciente con ictericia es
comenzar con una historia cuidadosa y un examen físico, seguido de una evaluación
por imágenes del árbol biliar y el hígado. Hay modelos de algoritmos que incorporan
niveles de bilirrubina en sus modelos de predictores para los resultados en pacientes
con enfermedad hepática crónica (es decir, el modelo para enfermedad hepática en
etapa terminal). Sin embargo, hay pocos estudios que hayan examinado los resultados
de los pacientes con ictericia
Resumen
La evaluación de los pacientes con ictericia comienza con una historia cuidadosa y un
examen físico, seguido de imágenes dirigidas al árbol biliar y a el hígado. Aunque
generalmente se cree que la ictericia es una grave condición médica, hay poca literatura
que aborde los resultados en pacientes con ictericia.
Palabras clave
obstrucción biliar, conjugación, lesión hepatocelular, ictericia, resultado, revisión
INTRODUCCIÓN / VISIÓN GENERAL
La ictericia es una condición clínica que ocurre cuando el hígado no puede metabolizar
o excretar adecuadamente bilirrubina, un producto de degradación de la
hemoglobina. Se produce acumulación y deposición de bilirrubina en esencialmente
todos los tejidos y es fácilmente evidente en la esclerótica, la mucosa y la piel, dando al
paciente tejidos un aspecto amarillo. Este estado de niveles elevados de bilirrubina, o
hiperbilirrubinemia. Clásicamente definido como mayor de 3mg / dl, y debe considerarse
típicamente como un signo de un estado de enfermedad subyacente.
La ictericia suele ser una manifestación de lesion hígado y enfermedad del tracto
biliar. Aunque hiperbilirrubinemia con mayor frecuencia significa enfermedad de hígado
/ vías biliares, puede ser el resultado de una variedad de enfermedades hereditarias o
enfermedades hematológicas. En general, los pacientes con ictericia que no tienen
enfermedad hepatobiliar subyacente tiende a favorecer capaz pronóstico.
Las causas de la ictericia son variadas y se entienden mejor a partir del conocimiento
del metabolismo de la bilirubina. Esta revisión tiene como objetivo examinar algunos de
las causas más comunes de ictericia en adultos y proporcionar una idea de la evaluación
de diagnóstico de ictericia.
METABOLISMO DE BILIRRUBINA
Los hepatocitos en el hígado son los principales responsables para el metabolismo y la
excreción de la bilirrubina. El cuerpo humano produce aproximadamente 4 mg / kg de
bilirrubina un día. Aproximadamente el 80% de esto, la bilirrubina se deriva de la
descomposición de Hb en eritrocitos (principalmente a partir de eritrocitos senescentes
con una pequeña porción derivada de formaron eritrocitos, y una cantidad variable viene
de fuentes tales como la hemólisis intravascular), con el resto proviene de la facturación
de hemo-proteínas como la mioglobina y citocromo el promedio de vida de un glóbulo
rojo (RBC) es aproximadamente maternal 120 días, después de lo cual los RBC se
fagocitan por los macrófagos en el sistema reticuloendotelial.
Durante este proceso, la Hb se descompone en globina y heme, un tetrapirrol cíclico

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El Hem se degrada aún más por una enzima de varios pasos. El primero implica el
sistema hemoxidasas, que escinde y descarbonilato anillo de tetrapirrol de hemo para
generar biliverdina IX alfa, monóxido de carbono y de hierro. Biliverdin IX alfa se reduce
posteriormente a bilirrubina-IX alfa a través de la biliverdina reductasa
citosólica [6] . Esta bilirrubina no conjugada se libera en el plasma en el que se une
reversiblemente a la albúmina. Esto ocurre bajo condiciones fisiológicas normales y
facilita transporte al hígado Aunque el exacto mecanismo de captación de hepatocitos
no es claramente entendido, parece ser un proceso mediado por ensayo que implica
anión orgánico asociado a la membrana proteínas de transporte (OATP) Una vez dentro
del hepatocito, la bilirrubina está ligada al glutatión-S-transferasa y transportado al
retículo endoplasmatico liso, en el que la conjugación se produce.
PUNTOS CLAVE
La ictericia es casi siempre un signo de importancia enfermedad subyacente.
Un buen enfoque de diagnóstico para evaluar pacientes con ictericia es considerar
intrahepático, obstructivo y otras causas de ictericia.
La historia y el examen físico a menudo proporcionan pistas importantes que ayudan a
señalar la causa de ictericia
Se requiere investigación adicional para comprender mejor resultados en pacientes con
ictericia.
FIGURA 1. metabolismo de la bilirrubina. Los glóbulos rojos circulan en el cuerpo
durante aproximadamente 120 días. Después de esto, son reconocidos y absorbidos
por macrófagos fagocíticos en el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo y los
ganglios linfáticos, así como las células de Kupffer en el hígado), en las cuales la
hemoglobina se degrada en globina y hemo. Globin se recicla en aminoacidos, y el
hemo se oxida y luego se reduce a bilirrubina no conjugada a través de un proceso de
2 pasos que implica hemo oxigenasa y biliverdin reductasa, respectivamente. La
bilirrubina no conjugada entra luego en el torrente sanguíneo, unida por la albúmina, y
es transportado al hígado, donde los hepatocitos toman bilirrubina no conjugada a través
de mecanismos poco definidos. Después del hepatocito captación, la conjugación se
produce a través de dos reacciones enzimáticas idénticas con uridina difosfato-
glucuronosil-transferasa, lo que resulta en bilirrubina diglucuronide. El diglucurónido de
bilirrubina (también bilirrubina conjugada) se transporta a través del plasma apical
membrana al canalículo biliar a través de la proteína asociada a múltiples fármacos
dependiente de ATP 2. Pases de diglucurónido de bilirrubina sin cambios a través del
sistema biliar y el intestino delgado (una pequeña fracción de bilirrubina no conjugada
de la bilis puede reabsorbido e ingrese a la circulación enterohepática) hasta que llegue
al colon en el cual las bacterias hidrolizan y reducen la bilirrubina a producen
urobilinógenos, la mayoría de los cuales se excretan en las heces. En el colon, una
porción de urobilinógeno y sus derivados son reabsorbido, después de lo cual es
absorbido por el hígado, y vuelve a excretar o ingresa a la circulación sistémica y es
filtrado por el riñones Los riñones también pueden excretar una pequeña cantidad de
bilirrubina conjugada.

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La uridina difosfato-glucuronosiltransferasa isoforma (UGT1A1) es la enzima
involucrada en agregar un solo glucurónido para bilirrubina no conjugada, para hacer
monoglucuronide y luego diglucuronide después de otra reacción posterior [4 ]. La
bilirrubina es posteriormente transportado a través del plasma apical membrana al
canalículo biliar vía ATP- proteína dependiente resistente a múltiples fármacos
dependiente 2 (MRP2). Posteriormente, entra en el duodeno y pasa sin cambios hasta
que llegue a dos puntos. En el colon, las bacterias hidrolizan y reducen la bilirrubina
para producir tetrapirroles conocidos como urobilinógenos, aproximadamente el 90% de
eso se excreta en las heces.
Los urobilinógenos restantes se reabsorben, e incluso eventualmente ingresan a la
circulación del portal en el que se encuentran re-excretado por el hígado, aunque una
pequeña porción llega a los riñones y se excreta en la orina.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HERENCIA
La hiperbilirrubinemia puede ser el resultado de muchos diferentes enfermedades, que
clasificamos aquí como intrahepáticas, obstructivo u otro. Otro esquema de clasificación
incluye hiperbilirrubinemia conjugado o no conjugado, que preferimos evitar en gran
medida porque evaluación de laboratorio de conjugados y no conjugados la bilirrubina
bloqueada es a menudo inexacta. Bilirrubina normal los niveles son típicamente
menores a 1.0 mg / dl.
Al igual que con todos los trastornos clínicos, la búsqueda de un causa comienza con
una historia cuidadosa y física examen
Enfermedades intrahepáticas que conducen a hiperbilirrubinemia
Muchas enfermedades diferentes causan daño a los hepatocitos y por lo tanto
hiperbilirrubinemia. En adultos, hay muchas causas de lesión de hepatocitos que
pueden conducir a incapacidad del hepatocito para excretar bilirrubina. Hepatitis de una
cualquiera de varias causas conduce a lesión hepatocitaria directa, y posteriormente
ictericia. Los principales virus son virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B
(VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y virus de la hepatitis E (HEV), todas las cuales son
causas clásicas de hiperbilirrubinemia. Un número de 'virus no A-E' también puede
causar hepatitis aguda, y muchos pueden causar suficiente lesión de hepatocitos para
causar hiperbilirrubinemia.
Virus de Epstein-Barr, virus sincitial del herpes y citomegalovirus pueden causar
hepatitis cada uno y aunque estos son a menudo leves, pueden presentarse con
subtítulos lesión hepatocelular importante. La llamada hemorroide virus rágicos, poco
frecuentes en los países occidentales, que causa enfermedades como fiebre amarilla,
fiebre de lassa, ébola, y así sucesivamente, también puede causar una hepatitis
aguda. Además, ciertas enfermedades virales de la infancia, como las paperas y el
sarampión, pueden desarrollar un componente de hepatitis, aunque esto no es común.
Muchas otras enfermedades también causan lesión hepatocelular, y por lo tanto,
ictericia. Estos son lesión hepática inducida por fármacos e inducida por toxinas, auto-
hepatitis inmune, hepatitis isquémica, enfermedades del hígado del embarazo (HELLP,
hígado graso agudo del embarazo, etc.), hepatitis aguda inducida por el alcohol, cierta
trastornos heredados de la enfermedad de almacenamiento (enfermedad de Wilson,
hemocromatosis hereditaria, alfa-1 antitripsina deficiencia), una variedad de trastornos
vasculares (pasivo congestión, shock del hígado, síndrome de Budd-Chiari, síndrome
de obstrucción sinusoidal, etc.), una variedad de infecciones bacterianas o fúngicas,
trastornos después del hígado trasplante, y otros. También debe tenerse en cuenta que
el hígado puede estar involucrado en muchos diferentes trastornos congénitos, así como
enfermedades sistémicas.
La hiperbilirrubinemia aislada generalmente se encuentra en los trastornos hereditarios
intrahepáticos. Hay tres tipos de hiperémicos heredados, principalmente no conjugados
bilirrubinemias, incluyendo las siguientes: Gilbert, Síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, y
Síndrome de Crigler-Najjar tipo 2. Son causados por defectos en UGT1A1 que son el
resultado directo de mutaciones en el gen UGT1 que codifica para esto
proteína [1 Y ] (Fig. 1). Por el contrario, las causas mas comunes de la
hiperbilirrubinemia principalmente conjugada (o mixto) incluyen el síndrome de Dubin-
Johnson (DJS) y el síndrome de Rotor. Resultados DJS de alteración de transporte
bilirrubina por MRP2 [ 7] . Estas los pacientes generalmente tienen un hígado negro
característico debido a una deposición de un pigmento similar a la melanina.
El síndrome de Rotor es un trastorno leve, predominantemente hiperbilirrubinemia
cerrada que se cree que proviene de deficiencias funcionales del anión orgánico Porter,
OATP1B1, y OATP1B3. Ambos
los trastornos del transportador son típicamente benignos.
La ictericia puede ser el resultado de cualquiera de los múltiples trastornos que causan
colestasis intrahepática que generalmente se caracterizan por alteración de la bilis
transporte de ácido del hígado al intestino.
Las causas comunes de colestasis intrahepática incluyen colangitis biliar primaria
[también, biliar primaria cirrosis (PBC)] y colangitis esclerosante primaria (PSC) [9] . La
patogenia de ambas enfermedades es desconocido, aunque se cree que cada uno tiene
características inmunes. Aunque muchos pacientes no tienen síntomas al principio,
tanto PBC como PSC avanzan lentamente a cirrosis, con complicaciones asociadas [9-
11] .
Otros trastornos incluyen injerto hepático versus huésped enfermedad y rechazo crónico
de trasplante en el que daño extenso del conducto biliar puede ocurrir y dar como
resultado ductopenia (pérdida de conductos biliares intrahepáticos) [ 12] . La fibrosis
quística causa un tipo principalmente colestásico de la lesión hepática, y en las últimas
etapas la ictericia puede ser evidente.
Varias enfermedades neonatales e infantiles se caracterizan por colestasis e ictericia y
van desde la ictericia neonatal benigna hasta atresia. Colestasis intrahepáticas
familiares progresivas es un trastorno autosómico recesivo que se presenta en infancia
temprana / infancia, y resultados en intrahepático
colestasis. Cohorte intrahepático recurrente benigno la coledocolitiasis puede
caracterizarse por períodos de prurito e ictericia, seguido de la salud normal [ 14]. Esta
enfermedad benigna es típicamente un diagnóstico de exclusión como no está
acompañado por inflamación, daño del conducto, pérdida de ducto o reacción
ductular. Una cantidad de drogas causar daño hepático, que resulta específicamente en
colestasis. Las enfermedades hepáticas asociadas al embarazo también pueden
conducir a la colestasis. La ictericia puede acompañar a las infecciones, incluso
sepsis [15] . La ictericia en este entorno a menudo es multidireccional factorial. Primero,
la hemólisis a menudo está presente en la sepsis y puede contribuir a una mayor carga
de bilirrubina entregado al hígado. Además, se cree que la colestasis intrahepatica es
el resultado de la endotoxemia y reducción de la excreción de bilirrubina del hepatocito.
Una serie de discursos sistémicos y misceláneos facilita la causa de ictericia. Por
ejemplo, ciertos malignos, ya sea por infiltración en el hígado, o por fenómenos
paraneoplásicos pueden producir colestasis intrahepatica. Enfermedades malignas
como el linfoma son causas especialmente conocidas de enfermedades hepáticas
infiltrativas. Muchas otras enfermedades también puede causar enfermedad infiltrativa
del hígado y a menudo presente con un patrón principalmente colestático.
Se incluyen amiloidosis, sarcoidosis, diversas enfermedades granulomatosas,
infecciones sistémicas [tuberculosis (TB), enfermedades fúngicas], y otros.
La colestasis, como resultado de fenómenos paraneoplasicos, se puede ver en
pacientes con ciertos cánceres, incluido el cáncer de células renales (hipernef-
rona), linfoma de Hodgkin y otros. El síndrome de Stauffer es un síndrome notable en
qué cáncer de células renales (el "tumor del internista") se presenta con una elevación
de fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia, y clásicamente prurito, incluso aunque no hay
metástasis hepáticas evidentes o obstrucción biliar. En estos pacientes, la eliminación
del carcinoma de células renales conduce a resultados anormales de pruebas hepáticas.
Finalmente, la cirrosis y la insuficiencia hepática (progresiva) es una causa común de
ictericia intrahepática. Cirrosis es la última etapa del daño hepático crónico, típicamente
causado por inflamación crónica y fibrogénesis.
Las causas de la cirrosis hepática son proteicas, pero en los Estados Unidos, NASH, el
VHC y el abuso de alcohol son los más comune.
Enfermedades extrahepáticas que conducen a hiperbilirrubinemia
Muchos trastornos extrahepáticos conducen a obstrucción biliar y, por lo tanto,
ictericia. Cualquier fenómeno que pueda causar una obstrucción de las vías biliares
puede conducir a hiperbilirrubinemia. Las enfermedades comunes incluyen
coledocolitiasis, malignidad del páncreas /conducto biliar / ampolla. En general, los
cálculos biliares son las causas más comunes de obstrucción extrahepática Muchos
pacientes con cáncer de páncreas desarrollan obstrucción biliar, aproximadamente el
90% de los cuales son adenocarcinomas ductales, y alrededor del 70% se encuentran
en la cabeza del páncreas, que inevitablemente tienen una propensión a obstruir el
conducto biliar distal y conducto pancreático. La ictericia en estos pacientes es
típicamente indoloro y es un síntoma clásico en pacientes con carcinoma de la cabeza
del páncreas, así como las estenosis biliares malignas. Estas estenosis biliares
malignas son generalmente el resultado de adenocarcinoma de páncreas,
colangiocarcinoma o enfermedad metastásica Estenosis biliares también pueden ser
benigno, como resultado de enfermedades como PSC, pancreatitis, colangitis
autoinmune, isquemia lesión por reperfusión después del trasplante, rechazo de
trasplante lesión del conducto biliar después del trasplante, infecciones (TB, parasitario,
VIH, etc.) y otros.
ENFOQUE DIAGNÓSTICO
El primer paso para evaluar la ictericia es una cuidadosa historia y examen físico. Un
enfoque paso a paso para evaluación es necesaria para un diagnóstico exacto.
El inicio de la ictericia es extremadamente importante; por ejemplo, un inicio agudo
plantea la posibilidad de una aguda proceso como hepatitis o completar el tracto biliar
obstrucción. Un inicio crónico es a menudo típico en pacientes con cirrosis o vías biliares
de bajo grado obstrucción. Viaje, ingestión de ciertos alimentos, el uso reciente de
agujas, y así sucesivamente puede sugerir una hepatitis viral aguda. Dolor asociado con
ictericia que se localiza en el hígado puede sugerir una biliar obstrucción con colangitis
o podría estar relacionado con hinchazón de hepatocitos e hígado por hepatitis.
Toxinas ambientales o farmacológicas como medicamentos o etanol deben ser
notados. En el examen, evidencia periférica de enfermedad hepática crónica (araña)
angiomata, contracturas de Dupytren, ginecomastia, ascitis, etc.) sugiere
cirrosis. Cuadrante superior derecho (RUQ) sensibilidad abdominal, con o sin palmar
masas papilares, pueden sugerir una lesión en masa o lesión porta hepática e ictericia
obstructiva.
En general, el mejor enfoque para la investigación de posible obstrucción biliar es
investigar esto posibilidad con imágenes. El ultrasonido RUQ es sensible y específico
en la detección de lesiones biliares, y evaluando la posible dilatación del conducto biliar
intrahepático resultado de una obstrucción más distal. Por lo tanto, RUQ el ultrasonido
es generalmente la primera prueba ordenada. Cruzar- imágenes seccionales con
tomografía computarizada (TC) o MRI (típicamente colangio- resonancia magnética
pancreatografía (MRCP)) es superior en situaciones en el que es necesario investigar
el páncreas, y por lo tanto en ciertos pacientes es preferible. En nuestro práctica, el
ultrasonido se usa mejor en pacientes con alta sospecha de cálculos biliares, mientras
que CT o MRI son mejor cuando se trata de la enfermedad pancreatobiliar. En
situaciones en las que la prueba de diagnóstico de rutina falla para producir un
diagnóstico específico, y especialmente cuando se sospecha enfermedad intrahepática,
la biopsia hepática es particularmente valiosa para el diagnóstico [22] .
Una multitud de pruebas específicas están disponibles con cuál evaluar el hígado, cuyo
listado es más allá del alcance de esta revisión. En resumen, estos incluir pruebas para
evaluar la posibilidad de enfermedad viral infecciosa, otras enfermedades infecciosas,
enfermedad autoinmune, malignidad, rechazo de trasplante y muchas enfermedades
sistémicas.
Resultados en pacientes con ictericia
En general, la práctica convencional sugiere que los pacientes con ictericia tienen un
mal pronóstico particularmente en pacientes con hepatocelular primario disfunción. Por
ejemplo, en el hígado inducido por drogas
lesión, la "Ley de Hy" establece que los pacientes con bilirrubina más de 3 mg / dL
(suficiente para causar ictericia) tener una tasa de mortalidad del 10%. En otras
enfermedades, como PBC, ictericia ha demostrado ser un predictor de mal resultado
[ 23]. El modelo para el hígado final modelo de puntuación de la enfermedad incluida la
hiperbilirrubinemia como uno de sus tres parámetros (criterios) en la evaluación
pronóstico en pacientes con cirrosis que son la espera de un trasplante de
hígado [24] . En un sistema sistémico revisión de indicadores pronósticos en pacientes
con aguda en insuficiencia hepática crónica, nivel de bilirrubina total fue identificado
como uno de los predictores de la clínica los resultados [ 25] .
En pacientes con obstrucción extrahepática ictericia, un estudio retrospectivo de
pacientes con cáncer de vesícula biliar sometido a cirugía mostró que los pacientes con
ictericia tuvieron peores resultados que pacientes sin ictericia [26 ]. Los 3 y 5 años a
tasa de supervivencia para pacientes con ictericia fue de 15 y 7%, en comparación con
43 y 34% de las tasas de supervivencia de aquellos sin ictericia, respectivamente (P =
0.012).
Aunque este hallazgo puede simplemente reflejar el gravedad de la obstrucción, y tal
vez predisposición del tiempo, la presencia de ictericia puede reflejar otros factores
como bien. Aunque estos y otros estudios enfatizan la importancia de la ictericia en la
evaluación de la progresion, se requiere más investigación para mejorar soportar los
resultados en pacientes con ictericia.
CONCLUSIÓN
Ictericia cuando el hígado no puede adecuadamente metabolizar o excretar
bilirrubina Los hepatocitos son principalmente responsable del metabolismo y la
excreción de bilirrubina La hiperbilirrubinemia puede ser el resultado de muchas
enfermedades diferentes, que hemos clasificado como intrahepático, obstructivo u
otro. Común las causas intrahepáticas de ictericia incluyen lesión a hepatocitos
causados por virus, drogas y toxinas, y / o alcohol Enfermedades que causan
intrahepática colestasis como PBC o PSC también son importantes causas de
ictericia. Una multitud de distorsiones obstructivas también facilita la ictericia, quizás la
más temida ser malignidad pancreática o hepatobiliar. Los mejor enfoque para evaluar
a un paciente con ictericia es comenzar con una historia cuidadosa y un examen físico
ación, seguida de la evaluación por imágenes del hígado y árbol biliar. Aunque se
considera que la ictericia ser un síntoma de advertencia o señal física, y a menudo
significa una enfermedad subyacente significativa, la viene de muchos pacientes con
ictericia están mal entendido.