Psoriasis Clínico - En.es

Fecha de recepción: 24-Mar-2016
Fecha de revisión: 30-Jun-2016
Aceptado Fecha: 05-Ago-2016
tipo de artículo : Artículo original
Secukinumab, un completamente humano anti-interleucina-17A Anticuerpo monoclonal, Exposiciones
La inmunogenicidad mínima en pacientes con moderada a severa psoriasis en placas

Aceptado el artículo
K. Reich 1, A. Blauvelt 2, A. Armstrong 3, RG Langley 4, T. Fox 5, J. Huang 6, C. Papavassilis 5, E. Liang 7, PAG.
Lloyd 7 y G. Bruin 7
1 Dermatologikum Hamburgo y el Instituto de Investigación SCIderm, Hamburgo, Alemania; Medicinal de Oregón
Research Center, Portland, Oregon, EE.UU.; 3 Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA, EE.UU.;
4 Dalhousie University, Halifax, NS, Canadá; 5 Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza; 6 Novartis
Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, Nueva Jersey, EE.UU. y 7 Institutos Novartis para la Biomédica
Investigación, Basilea, Suiza
Correspondencia:
Kristian Reich, MD,
Dermatologikum Hamburgo y Georg-August-Universität Göttingen, DERMATOLOGIKUM HAMBURGO,
Stephansplatz 5, 20354 Hamburgo, Alemania
Este artículo ha sido aceptado para su publicación y sometido a revisión por pares lleno, pero no ha pasado por el proceso de
corrección de estilo, composición, paginación y corrección de pruebas, lo que puede dar lugar a diferencias entre esta versión y la
versión del registro. Por favor citar este artículo como doi: 10.1111 / bjd.14965
Este artículo está protegido por derechos de autor. Todos los derechos reservados.
E-mail: kreich@dermatologikum.de
Teléfono: +49 40 351075-79
Fax: +49 40 351075-40
Los fondos para el estudio y la publicación: Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza
número ClinicalTrials.gov: NCT01365455, NCT01358578, NCT01406938, NCT01412944,
NCT01555125, NCT01636687
CONFLICTOS DE INTERÉS
El Dr. Reich se ha desempeñado como consultor y / o representante pagado y / o investigador en ensayos clínicos
patrocinado por las empresas que fabrican los medicamentos utilizados para el tratamiento de la psoriasis, incluyendo
Abbvie, Amgen, Biogen Idec-, Celgene, Centocor, Covagen, Forward Pharma, GSK, Janssen-Cilag, Leo,
Eli Lilly, Medac, MSD, Novartis, Pfizer, Vertex, Takeda, y XenoPort. El Dr. Blauvelt ha servido
consultor científico e investigador del estudio clínico para Abbvie, Amgen, Boehringer Ingelheim,
Celgene, Janssen, Eli Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, y Sandoz. El Dr. Armstrong ha servido
investigador o consultor para Abbvie, Amgen, Janssen, Celgene, Merck, Novartis, Lilly y Pfizer. Dr.
Langley ha sido miembro del Consejo Asesor científico, un investigador o un altavoz para Abbvie,
Amgen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Janssen, LEO Pharma, Merck, Novartis y Pfizer. Señor Fox,
El Dr. Huang, el Dr. Liang, el Dr. Papavassilis y El Dr. Bruin son empleados a tiempo completo de Novartis. El Dr. Lloyd es
un ex empleado de Novartis.
Lo que ya se sabe acerca de este tema?
• La citoquina proinflamatoria IL-17A desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis
• Secukinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano terapéutico que se dirige selectivamente a IL17A
• Secukinumab ha demostrado eficacia en ensayos clínicos Fase 3 de sujetos con psoriasis moderada a severa
• Los biológicos puede ser inmunogénicos y los anticuerpos contra las drogas resultantes puede comprometer la eficacia
¿Qué agrega este estudio?
• Secukinumab demostró anticuerpos de inmunogenicidad y anti-fármaco de bajo que fueron detectados eran de ninguna
preocupación clínica
ABSTRACTO
Fondo La interleuquina citoquina pro-inflamatoria (IL) 17a desempeña un papel fundamental en la psoriasis
patogenesia. Secukinumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano (mAb) que se dirige selectivamente a IL-
17A, se ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave,
a partir de los primeros momentos, con un efecto sostenido y un perfil de seguridad favorable. terapias de mAb
puede estar asociada con la producción de anticuerpos antidroga (ADA) que puede afectar a las drogas
farmacocinética, disminuyen la respuesta, o causan reacciones de hipersensibilidad.
Objetivo Para investigar la inmunogenicidad de secukinumab a través de seis ensayos clínicos fase 3 de
sujetos con psoriasis en placa tratados con secukinumab para un máximo de 52 semanas y un adicional de seguimiento
punto de tiempo en la semana 60.
métodos Inmunogenicidad en sujetos con psoriasis de placa expuestos a secukinumab se evaluó a
Línea de base y en las semanas 12, 24, 52 y 60. El tratamiento-emergente ADA (TE-ADA) se definieron como una
señal de ADA positivo detectados en muestras de post-tratamiento de sujetos con una línea de base negativa
señal. muestras positivas confirmadas se analizaron adicionalmente para el potencial neutralizante de drogas.
resultados Entre 2.842 sujetos que recibieron secukinumab y evaluados para ADA, 11 (0,4%) desarrollaron
TE-ADA. Las asociaciones entre TE-ADA y la dosis secukinumab, la frecuencia o modo de administración
No se observaron. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en tres de los nueve sujetos evaluables con
TE-ADA.
Conclusión inmunogenicidad Secukinumab fue baja, como lo demuestra evidencia de que TE-ADA eran
detectado en 11 de 2842 (0,4%) de moderada a severas sujetos con psoriasis en placa tratados con
secukinumab. Todos menos uno de los sujetos con TE-ADA eran ingenuos biológicos. Ni TE-ADA ni
anticuerpos neutralizantes se asociaron con una pérdida de eficacia secukinumab o emisiones de clínica
preocupación.
INTRODUCCIÓN
La psoriasis en placas es una enfermedad inflamatoria crónica, mediada inmune que afecta a 0,2% a 8,5% de
la población mundial 1,2 y perjudica la calidad relacionada con la salud de los pacientes de la vida. 3,4 La evidencia sugiere que
la interleuquina citoquina pro-inflamatoria (IL) 17a-producido por un subconjunto de células T cooperadoras, así como
por otros inmune innata y adaptativa células juega un papel clave en la conducción de fisiopatología psoriasis. 5 - 10
Secukinumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano (mAb) que se dirige selectivamente a IL-17A, ha sido
demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, a partir de
primeros puntos de tiempo, con un efecto sostenido. 11 - 15 Secukinumab tiene un perfil de seguridad favorable, con el
mayoría de los eventos adversos en los ensayos clínicos descritos como leves o moderados en gravedad y sin
detectaron problemas de seguridad inesperados. 11 - 15
Biológicos-particularmente mAbs-son inmunogénicas en diversos grados dependiendo de varios factores,
muchos de los cuales no se conocen bien. dieciséis - 20 El uso de terapias biológicas para la psoriasis ha sido
asociado con la producción de anticuerpos antidroga (ADA) que puede afectar a la farmacocinética de las drogas,
disminuir la respuesta al tratamiento, o causar efectos adversos. 21 -24 La aparición de ADA para una gama de
bioterapéuticos se ha informado de que ~ 2-4 semanas hasta seis meses después de la administración. 25-27 Aquí,
informamos sobre la inmunogenicidad de secukinumab través de seis ensayos clínicos fase 3 de la psoriasis en placas
Los sujetos tratados con secukinumab para un máximo de 52 semanas. Los estudios incluyeron un punto de tiempo de seguimiento en
Semana 60, 8 semanas después del final del período de mantenimiento. 11-15
MATERIALES Y MÉTODOS
diseños de los estudios
El programa de estudio de fase 3 para secukinumab consistía en seis estudios que incluyeron sujetos con
moderada a severa psoriasis en placas. BORRADO comparó secukinumab dosis de 300 y 150 mg con
placebo durante 52 semanas. FIXTURE compara esas dosis de secukinumab o 50 mg de etanercept
con el placebo durante 52 semanas. 12 ESCULTURA comparó fija-intervalo y-como-necesaria retratamiento
(RAN) regímenes de secukinumab 300 mg o 150 mg para el mantenimiento de la respuesta de hasta 52 semanas. 13
STATURE comparó secukinumab 10 mg / kg por vía intravenosa con secukinumab 300 mg subcutánea en
secukinumab respuesta parcial durante un máximo de 40 semanas. 15 Dos estudios investigaron modo de
jeringa de administración-precargada (FUNCIÓN) 11 o autoinyector (COYUNTURA) 14 -con secukinumab 300
mg o 150 mg o placebo durante hasta 52 semanas.
Muestra de sangre
Para el análisis que aquí se presenta, muestras de sangre de 2.842 sujetos con moderada a severa placa
psoriasis que recibieron cualquier dosis de secukinumab en los estudios de fase 3 se evaluaron para el
presencia de anticuerpos anti-secukinumab y para si cualquiera de dichos anticuerpos se neutralizantes.
Las muestras de sangre se obtuvieron en el momento basal y en las semanas 12, 24, 52 (4 semanas después de la última dosis), y
60 (12 semanas después de la última dosis) en la fase de 3 estudios. En su caso, las muestras de sangre eran
tomada antes de la dosificación (dosificación secukinumab ocurrió al inicio, en las semanas 1, 2 y 3, y cada 4
semanas a partir de las semanas 4 a 48). La mayoría de los sujetos recibieron 300 mg o 150 mg de dosis en el
seis estudios de fase 3.
estrategia de análisis de anticuerpos antidroga
ADA evaluación siguió un enfoque de tres niveles: la detección, confirmación y titulación. 28
• Nivel 1: Las muestras se analizaron para ADA en un ensayo de cribado
• Nivel 2: Las muestras positivas se volvieron a ensayar en un ensayo confirmatorio (competencia con exceso
muestras de medicamentos) que identificó cierto ADA-positivo
• Nivel 3: muestras de ADA-positivos verdaderos fueron cuasi-cuantificaron a través de titulación para obtener un valor de título
Después de la evaluación ADA, se analizaron muestras de ADA-positivos para la presencia de neutralización
anticuerpos.
ensayos de anticuerpos contra las drogas
Los anticuerpos anti-secukinumab fueron detectados utilizando un Meso Escala Descubrimiento (MSD)
ensayo de puente de electroquimioluminiscencia (Meso Escala Descubrimiento, Gaithersburg, MD, EE.UU.) (Fig. 1). 28
El analito formó complejos con biotinilado y secukinumab rutenilado y era
posteriormente capturado en las placas recubiertas con estreptavidina. Cuando se estimula electroquímicamente, el
etiqueta rutenio emite luz en proporción a la cantidad de analito en las muestras de suero. Ensayo
sensibilidad se estableció con un control positivo que consiste en un anticuerpo policlonal de conejo anti-secukinumab
antisuero, y el rendimiento del ensayo no fue influenciado por variaciones menores en el proceso de incubación.
La neutralización de ensayo de anticuerpos
muestras de suero de los sujetos con ADA confirmado se analizaron adicionalmente para la neutralización de ADA
(Anticuerpos que se unen a secukinumab de tal manera como para evitar que la unión a IL-17A, de ese modo
neutralizando su actividad). Se utilizó un ensayo basado en ELISA para determinar el potencial de neutralización de
ADA, basado en la presencia o ausencia de una señal de unión a IL-17A (Fig. 2). 28
Las evaluaciones de eficacia
Actividad de la enfermedad se evaluó mediante la Psoriasis Area and Severity Index (PASI, un compuesto
instrumento de evaluación de la gravedad de la psoriasis que consiste en subpuntuaciones para eritema, induración, descamación,
y el porcentaje de área de superficie corporal afectada) y la modificación de 2011 Investigador Global
Evaluación (IGA, un, 5 puntos instrumento estático para la calificación de la impresión del médico de la general
gravedad de la psoriasis, en una escala que va de 0 [piel clara] a 4 [enfermedad grave]). 29 respuesta PASI fue
definida como reducción ≥ 75% de la puntuación inicial PASI (PASI 75), y la respuesta parcial como ≥ 50% a <
reducción del 75% de la puntuación PASI basal. La pérdida de respuesta se definió como un aumento en la puntuación PASI
por ≥ 6 puntos de la puntuación PASI mínimo logra en el tratamiento. Además, en la escultura,
inicio de recaída se define como una pérdida de ≥ 20% de la máxima ganancia PASI alcanzado durante el estudio
en comparación con la línea base, así como la pérdida de respuesta PASI 75.
RESULTADOS
validación de un ensayo ADA

Validación del ensayo MSD determina los límites de detección ADA secukinumab en muestras de suero
de los pacientes antes y después del tratamiento con secukinumab. Al inicio del estudio, antes de secukinumab
la exposición (y, por lo tanto, en ausencia de secukinumab suero), el ensayo de puente MSD era
suficientemente sensible para detectar un límite inferior de 4 ng / ml de anticuerpo policlonal de control positivo (conejo
antisuero policlonal, en lugar de un mAb, se utilizó en la validación del ensayo ADA porque
anticuerpos policlonales imitar más estrechamente una respuesta inmune humano). En la Fig. 1, “anti-secukinumab
anticuerpo”puede representar ya sea un hipotético único anticuerpo del suero policlonal utilizado durante
el proceso de validación o un anticuerpo anti-presente secukinumab en suero sujeto en el ensayo de ADA.
La presencia de secukinumab en muestras de suero, que se espera durante el tratamiento activo, podría conducir
para la formación de complejos moleculares (ADA-secukinumab) que reducen la sensibilidad del ensayo
para la detección de ADA mediante la prevención de la ADA de la unión a secukinumab inmovilizado (Fig. 1). A
interrumpir complejos ADA-secukinumab y mejorar la detección de ADA, la disociación de ácido seguido de
se realizaron etapas de neutralización. tolerancia a las drogas, definido como la concentración de fármaco en suero
encima de la cual la sensibilidad del ensayo se reduce para un nivel específico de la sensibilidad, en el ensayo MSD utilizado en
estos estudios fue ≤ 53,8 g / ml secukinumab. A concentraciones séricas secukinumab leq 53,8 g / ml,
el ensayo era suficientemente sensible para detectar un límite inferior de 250 ng / ml de anti- policlonal
secukinumab anticuerpo de control positivo.
En los seis estudios de fase 3, las concentraciones de estado estacionario antes de la dosis en suero fueron secukinumab ≤ 53,8
g / ml en la gran mayoría de la Semana 24 y Semana ensayaron muestras de 52 sujetos (Tabla 1). La media de pre-
suero dosis concentraciones secukinumab en la semana 12 fueron mayores que antes de la dosis en suero en estado estacionario
concentraciones secukinumab partir de la semana 24 en adelante, debido al impacto de dosificación semanal durante
el primer mes de tratamiento.

los resultados del ensayo de ADA
ADA emergente del tratamiento (TE-ADA) se define como ADA que se detectaron después del tratamiento
con secukinumab en sujetos sin ADA detectado en la línea base (es decir, antes del tratamiento). Entre el
2.842 sujetos que recibieron cualquier dosis de secukinumab y que fueron evaluados para ADA, 11 (0,4%)
desarrollada TE-ADA (Tabla 2). Para 10 de estos sujetos, se detectaron TE-ADA durante el 52-semanas
período de tratamiento. Un sujeto (sujeto 11 del accesorio de grupo 300-mg) dio positivo por TE-
ADA en la Semana 60 de seguimiento, 8 semanas después del final del período de mantenimiento (Tabla 2). TE-ADA
fueron detectados en los sujetos en sólo tres de los seis estudios: BORRADO, accesorio, y la escultura (Tabla
2); no TE-ADA se detectaron en estatura o en los estudios en los que se administró el tratamiento
usando jeringa precargada (FUNCIÓN) o autoinyector (COYUNTURA) (Tabla 2).
De los 11 sujetos que desarrollaron TE-ADA, 7 habían recibido secukinumab 150 mg y 4 habían recibido
secukinumab 300 mg (Tabla 2); por lo tanto, no hay evidencia de asociación entre mayor secukinumab
se observó dosificación y TE-ADA. En general, de las muestras de 11 TE-ADA-positivos, se detectaron menos
en las semanas 52 y 60 que en los puntos de tiempo anteriores de la semana 12 o 24, y las apariciones de TE-ADA
fueron transitorios: de los 10 sujetos que dieron positivo para la ET-ADA durante el tratamiento de 52 semanas
período, 9 tenían señales positivas en los puntos de tiempo tempranos solamente (es decir, Semana 12 o 24) y 1 tenía un positivo
la señal en la semana 52 solamente. De los nueve sujetos con señales positivas tempranas, uno con una señal positiva
en la semana 24 también dieron positivo en la semana 52; tres no pudieron ser evaluados en puntos de tiempo posteriores;
y los otros cinco volvieron a un estado seronegativo en puntos de tiempo posteriores. Además, no había
evidencia de un aumento en el título con el tiempo hasta la semana 52 (Tabla 2). A excepción de un sujeto que tenía
recibido etanercept antes, no hay sujetos con TE-ADA habían recibido terapia biológica previa (Tabla 2).
En la semana 12, cuando las concentraciones séricas secukinumab eran ≤ 53,8 g / ml en 71% a 86% de los sujetos
señales de ADA se detectaron en cuatro sujetos (Tablas 1 y 2), mientras que en la semana 52, a pesar de la
porcentajes de muestras que tenían concentraciones secukinumab suero ≤ 53,8 g / ml (Tabla 1) fueron
, sólo dos señales más grandes de la ADA se detectaron (Tabla 2). Ningún sujeto con una señal positiva en la semana 12
dado positivo por TE-ADA en un punto de tiempo más tarde (semana 24 o 52). Esta evidencia sugiere que la
la detección de algunas muestras TE-ADA-positivos en la semana 12 no era debido a la reducida sensibilidad de la
ensayo causada por las concentraciones de la más alta de suero secukinumab en antes en comparación con el tiempo más tarde
puntos. Por Semana 60, 12 semanas después de la última dosis, todas las 490 muestras (99,6%) de los sujetos en el
Erasure, accesorio, escultura, y estatura estudios tenían concentraciones secukinumab ≤ 53,8
g / ml; sin embargo, sólo 1 de estas muestras fue positiva para TE-ADA-proporcionando evidencia adicional de que ADA
eran raros.
La neutralización de los resultados del ensayo de anticuerpo
tolerancia a las drogas para el ensayo de neutralización ADA fue de 25 g / ml de secukinumab, lo que permitió una
límite inferior de detección de 10 g / ml de anticuerpo de conejo anti-secukinumab. De los 11 sujetos que
dio positivo por TE-ADA en cualquier punto de tiempo hasta la semana 60, 9 podrían ser evaluados para neutralizar
anticuerpos y 3 de estos 9 (2 Tabla) (los volúmenes de muestra dio positivo eran insuficientes para la
restante 2 sujetos). En contraste con los sujetos 1 y 6, cuyas primeras muestras TE-ADA-positivas también
dado positivo para la neutralización de anticuerpos (semanas 12 y 52, respectivamente), sujeto 5 ensayadas
positivo para TE-ADA pero negativo para anticuerpos neutralizantes (Semana 24) y, posteriormente, dado positivo
(Semana 52).
Los perfiles farmacocinéticos
A través de cinco de los seis estudios de fase 3, farmacocinética normal de valores (PK) se define como
concentraciones secukinumab en sujetos individuales en las semanas 4, 12, 24 y 52 consistentes con la
rango observado para todos los sujetos sin ADA, así como concentraciones secukinumab estables en las semanas
24 y 52, que muestra el comportamiento de estado estable (estos criterios no se utilizaron en la RAN ESCULTURA
brazos). perfiles Secukinumab PK en 9 de los sujetos 11 TE-ADA-positivos eran normales (Tabla 2),
lo que indica que la presencia de TE-ADA no tuvo ningún efecto detectable sobre los perfiles de PK. los datos de PK no eran
disponible para sujetos uno TE-ADA-positiva en la supresión y se informaron como no evaluables para una
sujeto TE-ADA-positivo en el brazo RAN 150-mg secukinumab de la escultura, en la que, debido a la
El diseño del estudio, ningún perfil normal PK se definió (Tabla 2).
Efectos sobre la eficacia y la seguridad
A través de los estudios de fase 3, el desarrollo de TE-ADA en 9 de 11 sujetos no se asoció con la pérdida de
respuesta a secukinumab (Tabla 2). Una prueba sujeto positivo para TE-ADA (sujeto 6) en el
estudio escultura fue en el brazo RAN 150-mg y recuperó respuesta en repetición del tratamiento después de la recaída.
Dado que el diseño del estudio incluía la retirada del tratamiento, se esperaba que la pérdida de respuesta en este caso
y probablemente atribuible a la retirada del fármaco en lugar de a la ADA. El otro sujeto TE-ADA-positivo
que experimentado pérdida de respuesta (sujeto 7, Tabla 2) estaba en un grupo de dosificación de 150 mg, y fue TE-
ADA-positiva en la semana 12. Este tema logró una respuesta parcial en las semanas 2, 3 y 4, tenía un PASI
reducción de 76,6% (es decir, dentro del rango de respuesta) en la semana 8, y no alcanzar los criterios para
respuesta en la semana 12. La muestra de este tema fue insuficiente para los anticuerpos neutralizantes
ensayo. La posibilidad de que la ADA jugó un papel en la reducción de la eficacia clínica en este tema no puede
ser excluido. Entre los sujetos TE-ADA-positivos, títulos más elevados de ADA no estaban asociados con pérdida de
respuesta (Tabla 2). De los tres sujetos que habían neutralizantes muestras con anticuerpos positivos en algún
punto de tiempo, dos no tenían pérdida de la respuesta hasta la semana 52 (Tabla 2) y la tercera (sujeto 6), que tenía
estado en un brazo de RAN del estudio ESCULTURA, había perdido siguiente eficacia interrupción por protocolo
de tratamiento, pero recuperaron eficacia sobre el retratamiento por protocolo. Tomados en conjunto, estos resultados
sugerir un impacto mínimo de cualquiera de TE-ADA o neutralizar ADA en respuesta a secukinumab.
En la semana 52, a través de los tres estudios en los que se detectaron TE-ADA, aproximadamente el 5% de los sujetos
(96 de aproximadamente 1800 sujetos con una muestra de PK evaluado) tenían suero secukinumab
concentraciones superiores a 53,8 g / ml y así podrían haber sido más probabilidades de dar una señal de falso negativo
de ADA. Noventa y dos de estos 96 sujetos (96%) lograron por lo menos una respuesta PASI 75 (Fig. 3). En
Además, las tasas de respuesta para PASI 50, PASI 90, PASI 100, y IGA 0/1 eran 98%, 91%, 67% y 86%,
respectivamente (Fig. 3). Estas tasas de respuesta son consistentes con la población fase general 3 11 - 15
e indican que incluso si ADA estuvo presente pero no detectada (debido a la posibilidad de falsos
señales negativas), no hubo un impacto apreciable sobre la eficacia secukinumab.
Sin reacciones o eventos adversos relacionados con inmunoglobulina sitio de la inyección o hipersensibilidad eran
reportado para los sujetos con TE-ADA hasta la semana 52 (Tabla 2). Para el sujeto con TE-ADA detectado en
Semana 60 (sujeto 11), se informó de prurito generalizado en el día 22, así como la urticaria y dermatitis
en el día 217-suge ng no Associa en entre estos eventos y detección de TE-ADA en la semana 60
(Tabla 2).
DISCUSIÓN
inmunogenicidad Secukinumab fue baja en sujetos con moderada a severa psoriasis en placa tratados
para un máximo de 52 semanas en seis estudios de fase 3, incluyendo cuatro estudios con un punto de tiempo de seguimiento en la semana
60. TE-ADA se detectaron en 11 de 2842 (0,4%) sujetos tratados con secukinumab. Todos menos uno de
los sujetos con TE-ADA eran biológicos ingenuo. La mayoría de estos pacientes está representada PK normales
características, sin pérdida de eficacia, y sin efectos secundarios probable que esté asociado con el TE-ADA, y
el TE-ADA que hizo ocurrir fueron transitorios y no asociada con cualquier dosis secukinumab particular
régimen de tratamiento, o modo de administración.
La sensibilidad del ensayo ADA fue suficiente para detectar control positivo anti-secukinumab policlonal de conejo
anticuerpo en concentraciones que van de 4 ng / ml (en ausencia de secukinumab) a 250 ng / ml (en

la presencia de ≤ 53,8 g / ml de secukinumab), indicando tolerancia a las drogas para el ensayo de ADA así
dentro de las recomendaciones US Food and Drug Administration para el cribado de sensibilidad de 250 ng / ml
a 500 ng / ml, concentraciones de ADA que se han asociado con efectos clínicos
(http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-
GEN / documentos / documento / ucm192750.pdf, consultado el 3 de de febrero de 2015).
En las semanas 24 y 52, aproximadamente el 10% de las muestras en la fase seis 3 estudios tenían suero
niveles secukinumab por encima del nivel de tolerancia de fármacos de ensayo de 53,8 g / ml. Sin embargo, 96% de los pacientes
con concentraciones de estos mayores de suero secukinumab en la semana 52 eran también respuestas PASI 75 en
Semana 52. Por lo tanto, incluso si TE-ADA estaban presentes en este grupo de sujetos con secukinumab suero
concentraciones superiores a 53,8 g / ml, no hubo evidencia de un efecto negativo de la TE-ADA en
la eficacia clínica.
El bajo nivel de secukinumab TE-ADA observado en estos estudios clínicos es consistente con
secukinumab ser un anticuerpo completamente humano (y por lo tanto menos probable que sea inmunogénica). 18,30 Lo bajo
nivel también se alinea con los resultados de in vitro ensayos de inmunogenicidad - análisis mApps y activación de células T
ensayos de - en el que secukinumab mostraron consistentemente número relativamente bajo de células T potenciales
epítopos y las tasas de respuesta de células T bajos, respectivamente, comparables a otros bioterapéuticos con
conocida baja inmunogenicidad clínica, lo que indica un bajo potencial inmunogénico. 31 Sin embargo, ha sido
informó de que la región idiotípica de anticuerpos completamente humanos retiene potencial inmunogénico de alguna
casos, con el resultado de ADA que reconocen el sitio de unión al antígeno, haciendo que estas neutralizante ADA. 24 En
esta investigación, se detectaron anticuerpos neutralizantes en tres de los sujetos nueve TE-ADA-positivos
con muestras evaluables. No se observó una pérdida de eficacia de secukinumab en dos de estos tres
neutralización de sujetos con anticuerpos positivos; y aunque no era posible excluir por completo una
papel de los anticuerpos neutralizantes en la pérdida de eficacia observada en el tercer sujeto, esta pérdida de eficacia
ocurrido cuando el tratamiento se interrumpe según los requisitos del protocolo de estudio. No hay otros asuntos
de preocupación clínica fueron observadas para estos sujetos con anticuerpos positivos neutralizantes. Además, la neutralización
sujetos con anticuerpos positivos con datos farmacocinéticos disponibles secukinumab mostraron ningún impacto negativo de la
anticuerpos neutralizantes en PK. Además, a pesar de la administración intermitente se ha asociado con
aumento de la inmunogenicidad para otra terapia psoriasis mAb, 17,32,33 TE-ADA se detectaron en solamente 1
de 423 sujetos tratados con secukinumab en un régimen de RAN de dosificación, lo que sugiere ninguna asociación
entre régimen de tratamiento secukinumab y desarrollo de TE-ADA.
En conclusión, estos datos demuestran que (1), independientemente del régimen de dosificación, el desarrollo de TE-ADA
o anticuerpos neutralizantes en sujetos con moderada a severa psoriasis en placa tratados con
secukinumab era raro, y (2) la ADA que sí desarrolló fueron transitorios y no tenía ni un negativo
efecto sobre la eficacia clínica de secukinumab ni un impacto detectable en la seguridad del tratamiento.
Aunque estos resultados son alentadores, los datos de los pacientes con una mayor duración de la exposición a
secukinumab también son necesarios.
EXPRESIONES DE GRATITUD
fase Secukinumab 3 estudios fueron financiados y apoyados por Novartis Pharma AG (Basilea,
Suiza). Los autores desean agradecer a los sujetos y los investigadores que participaron en el
estudios. BioScience Communications, Nueva York, NY, asistencia editorial proporcionada, apoyados por
Novartis Pharma AG.

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1. Tabla 1. Las muestras analizadas para ADA a través de estudios de fase 3
Estudiar El numero total de Porcentaje de sujetos por debajo de drogas
muestras / Número de nivel de tolerancia 1 (%)
asignaturas
BORRADURA 2597/738 86% en la semana 12

92% en la semana 24
94% en la semana 52
ACCESORIO 4757/1308 85% en la semana 12
91% en la semana 24
93% en la semana 52
ESCULTURA 3558/974 84% en la semana 12
96% en la semana 24
97% en la semana 52
ESTATURA 2 110/40 72% en la semana 12
95% en la semana 24
98% en la semana 40
CARACTERÍSTICA 676/177 82% en la semana 12
98% en la semana 24
96% en la semana 52
COYUNTURA 711/182 71% en la semana 12
78% en la semana 24
89% en la semana 52
Abreviatura: ADA, los anticuerpos contra las drogas.
1 Con secukinumab suero ≤ 53,8 g / ml.
2 Semana 40 es el final del estudio.
Tabla 2. Resumen de los sujetos con TE-ADA
No./Study sujeto Dosag Anterior Semana ADA neutralizante Eficacia AE posiblemente Ig PK
mi de positivo anticuerpos pérdida relacionado

biológico (Título)
señal
(Mg)
1 / BORRADO 150 Ninguna 12 sin título 1 Sí No Ninguna Normal
2 / BORRADO PBO- Ninguna 24 sin título No No Ninguna No
150 disponible
3 / FIXTURE 150 Ninguna 24 6.41 No No Ninguna Normal
4 / FIXTURE 150 Ninguna 12 sin título No No Ninguna Normal
5 / escultura 150 Ninguna 24 2.84 No No Ninguna Normal
FI 52 2.69 Sí
6 / escultura 150 Ninguna 52 1.05 Sí recuperado Ninguna No
respuesta assessabl
CORRIÓ
en mi
retreatmen
7 / escultura 150 etanercep 12 sin título No disponible Parcial Ninguna Normal

t respondedor
8 / FIXTURE 300 Ninguna 12 1.5 No No Ninguna Normal
9 / FIXTURE 300 Ninguna 24 sin título No No Ninguna Normal
10 / escultura 300 Ninguna 24 sin título No disponible No Ninguna Normal
FI
11 / FIXTURE 300 Ninguna 60 2.83 No No El prurito Normal

generalizado (día
22)
Dermatitis
(Día 217)
Urticaria (día
217)
Abreviaturas: ADA, anticuerpos contra las drogas; AE, evento adverso; FI, intervalo fijo; Ig, inmunoglobulina; DIABLILLO,
medicamento en investigación; PBO, placebo; PK, la farmacocinética; RAN, el nuevo tratamiento, según sea necesario; SMQ,
MedDRA estandarizados (Medical Dictionary for Regulatory Activities) consulta; TE-ADA, tratamiento emergente
anticuerpos contra las drogas.
1 “No título” indica cuantificación título no se pudo determinar debido a volumen de muestra insuficiente.
No TE-ADA fueron identificados en los estudios de estatura, función, o juntura; resultados positivos de ADA en cada
respectiva semana estudio se muestran; AEs Ig relacionadas-se refieren a términos preferidos en la SMQ hipersensibilidad;
PK normal definido como: (1) las concentraciones en las semanas 4, 12, 24, y 52 en los sujetos individuales que encajar en el
rango observado para todos los sujetos sin ADA, y (2) las concentraciones estables en las semanas 24 y 52 mostrando
el comportamiento en estado estable. Estos criterios no fueron utilizados en los brazos ESCULTURA RAN; pérdida de respuesta definido
como la pérdida de PASI 75 o una de 6 puntos o mayor aumento del mínimo logra puntuación-este PASI definición hace
No aplique a la recaída en el estudio de la escultura.

Fig. 1. Diagrama esquemático del ensayo de anticuerpo anti-secukinumab. secukinumab biotinilado era
inmoviliza en una placa recubierta con estreptavidina, y se lavó secukinumab biotinilado no unido
lejos. Libre de ADA fueron capturados mediante la unión a secukinumab inmovilizado. ADA, actuando como un puente,
se unieron a secukinumab etiquetado-sulfo, añadido posteriormente, y detectado por
electroquimioluminiscencia.
ADA, los anticuerpos contra las drogas.
Fig. 2. Diagrama esquemático del ensayo de anticuerpos neutralizantes. muestras de suero sujeto, después del ácido
la disociación y la neutralización, se aplicaron a secukinumab inmovilizado, seguido de adición de
el exceso de IL-17A humana.
En ausencia de la neutralización de ADA en muestras de sujetos, IL-17A quedó obligado a inmovilizada
secukinumab. El exceso no unido IL-17A se eliminó. Bound IL-17A fue reconocido por adición de
no compiten anticuerpos IL-17A anti-humano de ratón. La señal de detección de IL-17A La unión se

producida por la unión del anticuerpo IgG anti-ratón de conejo unido a HRP a los anticuerpos anti-IL-17A.
La neutralización de ADA se detectaron por su capacidad para inhibir competitivamente la IL-17A unión a
secukinumab, alterando de esta manera la unión del anticuerpo anti-IL-17A. La ausencia de señal producida por
enzima-anticuerpo secundario ligado presencia indicada de neutralización de ADA de unión. ADA, antidroga
anticuerpos; HRP, peroxidasa de rábano picante; IgG, inmunoglobulina G; IL, interleucina.
Fig. 3. Los resultados de eficacia en el 5% de los sujetos con las concentraciones séricas secukinumab mayor que
el nivel de tolerancia a las drogas ADA de 53,8 g / ml en los estudios de la cancelación, la fijación, y la escultura.
ADA, los anticuerpos contra las drogas; IGA 0/1, puntuación de 0 o 1 y una mejora de ≥ 2 puntos de línea de base
sobre la Evaluación Global 2011 del Investigador versión modificada; PASI 50/75/90/100, 50/75/90/100%
mejora de la Psoriasis Area and Severity Index.


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Fecha de recepción: 24-Mar-2016

Fecha de revisión: 30-Jun-2016

Aceptado Fecha: 05-Ago-2016

tipo de artículo : Artículo original

Secukinumab, un completamente humano anti-interleucina-17A Anticuerpo monoclonal, Exposiciones

La inmunogenicidad mínima en pacientes con moderada a severa psoriasis en placas

K. Reich 1, A. Blauvelt 2, A. Armstrong 3, RG Langley 4, T. Fox 5, J. Huang 6, C. Papavassilis 5, E. Liang 7, PAG.

1 Dermatologikum Hamburgo y el Instituto de Investigación SCIderm, Hamburgo, Alemania; Medicinal de Oregón

Investigación, Basilea, Suiza

Kristian Reich, MD,

Dermatologikum Hamburgo y Georg-August-Universität Göttingen, DERMATOLOGIKUM HAMBURGO,

Stephansplatz 5, 20354 Hamburgo, Alemania

Teléfono: +49 40 351075-79

Fax: +49 40 351075-40

número ClinicalTrials.gov: NCT01365455, NCT01358578, NCT01406938, NCT01412944,

• La citoquina proinflamatoria IL-17A desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis

¿Qué agrega este estudio?

17A, se ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave,

farmacocinética, disminuyen la respuesta, o causan reacciones de hipersensibilidad.

punto de tiempo en la semana 60.

demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, a partir de

detectaron problemas de seguridad inesperados. 11 - 15

Biológicos-particularmente mAbs-son inmunogénicas en diversos grados dependiendo de varios factores,

diseños de los estudios

placebo durante 52 semanas. FIXTURE compara esas dosis de secukinumab o 50 mg de etanercept

con el placebo durante 52 semanas. 12 ESCULTURA comparó fija-intervalo y-como-necesaria retratamiento

jeringa de administración-precargada (FUNCIÓN) 11 o autoinyector (COYUNTURA) 14 -con secukinumab 300

mg o 150 mg o placebo durante hasta 52 semanas.

presencia de anticuerpos anti-secukinumab y para si cualquiera de dichos anticuerpos se neutralizantes.

seis estudios de fase 3.

estrategia de análisis de anticuerpos antidroga

ADA evaluación siguió un enfoque de tres niveles: la detección, confirmación y titulación. 28

• Nivel 1: Las muestras se analizaron para ADA en un ensayo de cribado

muestras de medicamentos) que identificó cierto ADA-positivo

Después de la evaluación ADA, se analizaron muestras de ADA-positivos para la presencia de neutralización

El analito formó complejos con biotinilado y secukinumab rutenilado y era

La neutralización de ensayo de anticuerpos

Las evaluaciones de eficacia

y el porcentaje de área de superficie corporal afectada) y la modificación de 2011 Investigador Global

validación de un ensayo ADA

el proceso de validación o un anticuerpo anti-presente secukinumab en suero sujeto en el ensayo de ADA.

interrumpir complejos ADA-secukinumab y mejorar la detección de ADA, la disociación de ácido seguido de

secukinumab anticuerpo de control positivo.

el primer mes de tratamiento.

los resultados del ensayo de ADA

usando jeringa precargada (FUNCIÓN) o autoinyector (COYUNTURA) (Tabla 2).

se observó dosificación y TE-ADA. En general, de las muestras de 11 TE-ADA-positivos, se detectaron menos

la detección de algunas muestras TE-ADA-positivos en la semana 12 no era debido a la reducida sensibilidad de la

Erasure, accesorio, escultura, y estatura estudios tenían concentraciones secukinumab ≤ 53,8

La neutralización de los resultados del ensayo de anticuerpo

límite inferior de detección de 10 g / ml de anticuerpo de conejo anti-secukinumab. De los 11 sujetos que

concentraciones secukinumab en sujetos individuales en las semanas 4, 12, 24 y 52 consistentes con la

sujeto TE-ADA-positivo en el brazo RAN 150-mg secukinumab de la escultura, en la que, debido a la

El diseño del estudio, ningún perfil normal PK se definió (Tabla 2).

Efectos sobre la eficacia y la seguridad

sugerir un impacto mínimo de cualquiera de TE-ADA o neutralizar ADA en respuesta a secukinumab.

señales negativas), no hubo un impacto apreciable sobre la eficacia secukinumab.

en el día 217-suge ng no Associa en entre estos eventos y detección de TE-ADA en la semana 60

régimen de tratamiento, o modo de administración.

anticuerpo en concentraciones que van de 4 ng / ml (en ausencia de secukinumab) a 250 ng / ml (en

GEN / documentos / documento / ucm192750.pdf, consultado el 3 de de febrero de 2015).

concentraciones superiores a 53,8 g / ml, no hubo evidencia de un efecto negativo de la TE-ADA en

anticuerpos neutralizantes en PK. Además, a pesar de la administración intermitente se ha asociado con