Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Fernando de la Serna
CAPÍTULO 14
BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA
427
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
428
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
429
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
430
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
una acción sinérgica con los IECA. También reducen la frecuencia cardíaca y así el costo
energético, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusión miocárdica, al prolongar la
diástole. Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante.
[38]
Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores : antiisquémicos,
antiarrítmicos y antirrenínicos; prolongan el tiempo de llenado diastólico; regulan hacia arriba a
los receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la
formación de óxido nítrico (NO) - sobre todo el nebivolol - e inhiben la apoptosis por
catecolaminas. El carvedilol causa
Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da. disminución de la endotelína-1.
generación. Menor y mayor perfil Actualmente se dispone de tres
Propiedad < perfil > perfil
generaciones de BB[5]: 1) Los no
Bajo agonismo Carvedilol Bucindolol
inverso Propranolol Labetalol selectivos, que tienen afinidades
Vasodilatación Bucindolol Carvedilol similares por los receptores β1 y β2
Nebivolol Labetalol quienes intervienen en respuestas
Selectividad Carvedilol Metoprolol
biológicas distintas en el corazón, en
Bisoprolol
Nebivolol los bronquios y en la circulación
periférica Hace dos décadas se
Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB
pensaba que podía hacerse un
Compuesto % Fact. que mejoran
tolerancia bloqueo β1 selectivo en el corazón
Bucindolol 96- Agonismo inverso. evitando así efectos secundarios
98 Vasodilatación-leve periféricos y pulmonares, pero esa
Carvedilol 88- Leve selectividad β-1 a
hipótesis no pudo ser comprobada.
95 bajas dosis. Vasodilat.
moderada De acuerdo a esa concepción han
Nebivolol 94 Selectivo β-1. sido consideradas tres generaciones
Vasodilatación. o categorías: a) los de primera
Labetalol ¿? Agonismo inverso bajo.
generación son los no selectivos
Vasodilatación. moderada
Metoprolol 79- Selectivo β-1 como el propranolol y el timolol, con
96 propiedades inotrópicas negativas y
Bisoprolol ¿? Selectivo β-1 vasoconstrictoras que hacen su uso
Propranolol 79 Ninguna contraindicado en la IC (el propranolol
fue introducido en terapéutica primero
como antianginoso, y posteriormente fue usado como hipotensor). El timolol ha sido
ampliamente empleado en hipertensión arterial (HTA), y también - como el propranolol - en
prevención secundaria. b) los de segunda generación son los selectivos β1 como el atenolol,
metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados. Estas drogas fueron investigadas y
usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y actualmente se usan las dos últimas en la
IC. c) En los de tercera generación están los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación),
introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTA. En Tabla
431
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generación, y en Tabla 14-II
[38]
la tolerancia y las propiedades farmacológicas que contribuyen a la misma .
[39]
Con respecto a prevención secundaria son fundamentales dos estudios : el BHAT(β
Blocker Heart Attack Trial), usando propranolol en el posinfarto de miocardio, logró una
reducción de la mortalidad del 26% comparado con placebo; y el Norwegian Multicenter Study
Group, que empleando timolol logró una reducción de mortalidad del 39% y de reinfarto del
26%. En esos estudios no se incluyeron a pacientes con IC.
Más tarde los estudios SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) y AIRE (Acute
Infarction Ramipril Efficacy) mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes
infartados con IC en su evolución, tratados con IECA[39].
También se ha visto que los BB – administración previa a angioplastia – producen un efecto
cardioprotector limitando la liberación de CK-MB, y ello asociado a disminución de mortalidad
[40]
en un seguimiento a mediano plazo .
La mayoría de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar
[5]
receptores que permanecen en estado activo . Hay ligandos betaadrenérgicos que inhiben la
actividad espontánea del β2AR (independiente del agonista), que son llamados agonistas
inversos, y que tienen grados diversos de eficacia inhibitoria, que van desde el antagonismo
[41]
neutro al agonismo inverso completo . La desensibilización del β2AR promovida por el
agonista potencia las acciones inhibitorias de los agonistas inversos, en un grado proporcional
a su actividad intrínseca;
Tabla 14-III. Características de los distintos BB
Bloq. Bloq ASI Up Bloq Vaso Antiox.
en el caso del labetalol la
Agente
β1 . β2 reg. . α1 dilat. acción agonista inverso
Bisoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
débil que posee es
Bucindolol ++ ++ 0 0 0 + 0
Carvedilol ++ ++ ¿? 0 + + ++ incrementada por la
Celiprolol ++ 0 + 0 0 + 0 desensibilización, mientras
Labetalol ++ ++ 0 + ++ + 0 que los efectos del potente
Metoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
agonista inverso timolol no
Nebivolol ++ 0 0 + 0 + 0
Pindolol ++ ++ + 0 0 0 0 son aumentados por la
Propranolol ++ ++ 0 + 0 0 ± desensibilización. Estas.
Xamoterol ++ 0 ++ 0 0 0 0 alternativas funcionales
responden a distintas
conformaciones que acontecen el en dominio del acoplamiento con la proteína G con el
receptor β2AR [42,43]. Estos receptores que permanecen en estado activo existen en el
miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta), y pueden transmitir
señales a la enzima efectora en ausencia de ocupación por el agonista. Los antagonistas
tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol
tienen escasa actividad agonista inversa para el receptor β en comparación con metoprolol,
propranolol, timolol y carvedilol. Esa sería la razón por la cual la bradicardia sintomática es
infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La inactivación de los receptores en
estado activo produciría un efecto inotrópico negativo, asi que un perfil farmacológico de poco
432
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
número de agonistas inversos significaría mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada la
1
menor depresión miocárdica. Nota
El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y
celiprolol son selectivos β1. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a
largo plazo en la IC. Probablemente la acción no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto
los receptores β1 como los β2, permite disminuir el comando adrenérgico; mientras que con los
selectivos β1 como el metoprolol no se observa ese efecto[44,45]. El carvedilol y el labetalol
son antagonistas α1. El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta acción explicada por
bloqueo débil de α1, o por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo β3. El nebivolol
tiene acción vasodilatadora por estimulación de la producción de NO y el celiprolol por acción
sobre el β2 por actividad simpático-mimética intrinseca (ASI). La acción vasodilatadora
adicional del carvedilol y del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas.
Ver Tabla 14-III
Los BB con ASI (Actividad Simpáticomimética Intrínseca) son capaces de reducir la
actividad de la adenilciclasa cuando la estimulación simpática es alta, pero pueden generar
AMPc cuando la actividad simpática endógena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el
xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios clínicos y se considera que no deben ser
usados en IC[44,45]. Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir regulación hacia arriba de
los receptores beta, situación que puede ser nociva, mientras que los con ASI no producen ese
incremento del número de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulación
hacia arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar
[45]
que el carvedilol tiene cierta ASI .
La acción antagonista del manejo simpático no es una explicación suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticolítico como la moxonidina es netamente
[45]
perjudicial para la función cardiaca, como lo señala Bristow en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remoción irreversible del apoyo adrenérgico con incapacidad de
recurrir a la conducción simpática cuando se la necesita para mantener la función cardiaca. Por
el contrario los efectos de los BB pueden revertirse fácilmente por competición con N-A. El
bucindolol actúa como importante simpaticolítico, y quizás esa sea la explicación de ciertos
efectos desfavorables observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival
[46,47]
Trial) . (ver más adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
[48,49]
dispersión del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte súbita (MS) en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
1
.- La droga es agonista cuando actúa sobre el receptor eficazmente, por razón de afinidad, imitando los
efectos reguladores de las señales enviadas por los compuestos endógenos. Otros tipos de drogas muestran
afinidad por el receptor pero actúan bloqueando la acción de agonistas: son las antagonistas. Los agonistas
parciales tienen afinidad por el receptor y muestran cierta eficacia parcial. Los agonistas inversos muestran
afinidad y eficicacia, produciendo estabilización del receptor en estado inactivo: o sea efecto inverso que el
agonista. (Nota del Autor)
433
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[50]
Para Prabhu y col. la activación del sistema adrenérgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresión miocárdica de TNF-α y de IL-1β. Un mecanismo que
podría explicar los efectos favorables de los BB en la IC sería éste, relacionado con la
disminución de expresión de esas citoquinas.
La reducción de los niveles circulantes de TNF-α en pacientes con miocardiopatía dilatada,
está fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de
sTNFR2 (receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse
a la atenuación de TNF y el aumento de la liberación de sTNFR2 por aumento de los niveles de
[51]
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio .
Los bloqueantes beta normalizan la expresión de las proteínas encargadas del manejo del
[52]
calcio, contribuyendo a mejorar la función cardiaca en las miocardiopatías . En la
miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento
cardiaco probablemente al influir sobre la expresión de genes involucrados en la hipertrofia
[5,53]
ventricular y en los fenómenos contráctiles ; los cambios en los genes provocan alteraciones
en la expresión de los βARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada.
Los BB, asi como los IECA, tienen una acción favorable sobre la remodelación al reducir la
masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la
[54-57]
esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral , Algunos autores
denominan a este efecto “reversión de remodelación”.
[55]
Cabe aquí señalar que de acuerdo a Francis han habido estudios que demuestran que
una proporción importante de pacientes con miocardiopatía dilatada muestran mejoramiento de
la Fr.Ey. con el tiempo, aun en ausencia de tratamiento con drogas, o sea una “mejoría
espontánea”. Esto debe ser tenido en cuenta para el pronóstico y para la evaluación de
terapéuticas.
[58]
En un estudio de Metra y col. -
Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol
usando en el seguimiento ventriculograma
1. Reduce la resistencia periférica
(vasodilatación, con efecto hipotensor) secuencial con radionúclidos - se demostró
2. Previene taquicardia (bloqueo β1 y β2) una marcada mejoría en la Fr.Ey., lograda
3. Protección cardiaca, combate isquemia,
con BB, correlacionada con un mejor
aterosclerosis y remodelado
4. Antioxidante. Barredor de radicales pronóstico a dos años de evolución. En ese
libres trabajo se infirió un efecto de modificación
5. Inhibe peroxidación lipídica genética producida por los BB,
6. Bloquea la oxidación de LDL
considerándose que el carvedilol fue
7. Inhibe apoptosis
8. Inhibe proliferación y migración de probablemente mas efectivo, en ese
células musculares lisas aspecto, que el metoprolol[59]. En el año
9. Mantiene flujo glomerular y excreción [60]
1998 Lechat y col. publicaron un meta-
de Na+
10. Inhibe producción de endotelína-1 análisis de 18 estudios controlados por
11. Estimula actividad parasimpática placebo, doble ciego, con un número de
12. No regula hacia arriba a los βAR 3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del
tratamiento con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los
434
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
efectos de los BB fueron más notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29%
(P<0,0000), y en reducción del riesgo combinado de muerte e internación por IC del 37%
(P<0,001). La mortalidad por toda causa se redujo en un 32% (P=0,003), y el mejoramiento de
clase funcional en un 32%. El riesgo de mortalidad se redujo más con los BB no selectivos
(49%) que con los selectivos (18%).Otro metaanálisis importante es el de Heidenreich, Lee y
[61]
Massie , realizado en base a 35 trials sobre tratamiento de la IC con BB, de los cuales se
seleccionaron 17 que incluían un total de 3.039 pacientes: los seguimientos duraron entre 3
meses y dos años. Los resultados mostraron un significativo efecto beneficioso de los BB sobre
la mortalidad, tanto en cardiopatía isquémica como en no isquémica. Los BB con acción beta
no selectiva y bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB
selectivos lograron una reducción de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energética miocárdica está reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de ácidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actúan
como el sustrato metabólico para el miocardio por su ciclo de lipólisis, reesterificación y
[62]
supresión del metabolismo de la glucosa . Una explicación de la acción favorable de los BB
en la IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los ácidos grasos libres como sustrato
miocárdico por la oxidación de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de
[63]
energía .
Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en
enfermos que padecen enfermedades reactivas leves a moderadas de las vías respiratorias, y
los mismos resultados se vieron en cardiópatas que concomitantemente padecían EPOC. Por
esa razón no debe privarse de los beneficios cardiovasculares a quienes padezcan enfermedad
[64]
reactiva leve a moderada de las vías respiratorias .
[65-68]
Feuerstein y Ruffolo han estudiado extensamente las acciones farmacológicas del
carvedilol. Así señalaron que el carvedilol reduce la resistencia periférica (RP) al bloquear los
receptores adrenérgicos α1, produciendo así vasodilatación, y previene la taquicardia al
bloquear los receptores β1 y β2. Tiene papel protector para combatir la isquemia, la
aterosclerosis y el remodelado. Ver Cuadro 14-2.
Las dosis recomendadas de carvedilol causan un relevante beta-bloqueo clínico
predominantemente durante el ejercicio donde se presenta ligeramente menos efectivo que el
[69]
metoprolol . Puede haber cierta activación simpática secundaria a la vasodilatación que
provoca la droga. Esto explica en parte la no regulación hacia arriba de los receptores beta (a
diferencia del metoprolol) y la no disminución de liberación nocturna de melatonina. Hemos
[45]
señalado que Bristow considera que el carvedilol posee cierta ASI . El carvedilol tiene acción
[65-68]
anti-oxidante . La IC subsecuente a IAM se asocia con aumento del estrés oxidativo, el cual
podría ser indirectamente causado por el TNF-α quien al ocasionar apoptosis genera radicales
[68,70-72]
libres derivados del oxígeno . La dilatación ventricular y la IC se asocian con aumento de
[73]
8-iso-PGF2α en el líquido pericárdico, que es un indicador de estrés oxidativo . Para
[74]
Nakamura y col. el estrés oxidativo está aumentado en la IC y el carvedilol lo disminuye..
Comprueban que en los pacientes está elevada la peroxidación lipídica, razón por la cual se
435
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
436
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Metoprolol
En el estudio MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy[91] realizado entre los años 1985-1991, se reclutaron 383
pacientes con IC por miocardiopatía dilatada de los cuales el 90% eran de clase funcional II-III, con Fr.Ey. de eyección
hasta 40% (el 80% del grupo estuvo tratado simultáneamente con un IECA y digoxina), a los cuales se los trató con
tartrato de metoprolol (dosis promedio 108 mg/día). Se obtuvo en el punto final de muerte o necesidad de trasplante un
34% de reducción de riesgo, cifra estadísticamente no significativa (p = 0,058). Hubo diferencias en necesidad de
trasplante aisladamente (10,1% en grupo placebo contra 1,0% en grupo droga, p =0,0001), pero no hubo diferencias en
mortalidad. Hubo clara mejoría de clase funcional de IC. La Fr.Ey. mejoró marcadamente a los 12 meses en el grupo
metoprolol vs placebo (0.13 vs 0.06, p 0.0001). A los 12 meses el tiempo de realización de ejercicio fue
significativamente mayor en el grupo metoprolol (p = 0.046). Se evaluó Calidad de Vida como punto de corte
secundario en 345 de los 383 pacientes originales[92,93]. Se vió que los tratados con metoprolol tuvieron una significativa
mejor respuesta que los que recibieron placebo con respecto a actividad física, síntomas somáticos, emociones y
satisfacción de vida. A los 18 meses estos efectos fueron evidentes.
El ensayo controlado MERIT-HF (Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [94]
700 fue emprendido, en el año 1.997, a consecuencia de los
resultados prometedores del estudio MDC: Sus resultados se
600
publicaron en el año 2.000. Se enrolaron 3.991 pacientes, de
500 los cuales el 97% pertenecía a las clases II-III de la NYHA, con
N°pacientes
437
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[16,102], publicado en 1994, fue un estudio acerca de los efectos del
bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopatía isquémica), que no mostró beneficios con respecto a
mortalidad, pero si significativa reducción del número de internaciones por empeoramiento de la IC. En el grupo
bisoprolol la función ventricular izquierda mejoró significativamente comparada con el grupo placebo, tal como pasó en
otros estudios con otros BB en IC (metoprolol, carvedilol), pero recién al cabo de varios meses. Hubo una significativa
mejoría de la clase funcional (NYHA), con p < 0.03. Fue importante la reducción de la frecuencia cardíaca[103] El
estudio indicó una tendencia a menor mortalidad pero sin significación estadística. En los pacientes con Fr.Ey. menor
del 40% se observó una disminución del díámetro de fin de sístole, sin cambios en el diámetro de fin de diástole y
significativa mejoría de la fracción de acortamiento comparado con placebo. No se observó tendencia de reducción de
MS.
En el año 1999 se publicaron los resultados del CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[16] en el que se
estudiaron 2.647 pacientes con IC con cardiopatía isquémica y no isquémica, predominantemente de clase III (NYHA),
con Fr.Ey. =<35%. Fueron incorporados los
pacientes que se mantuvieron estables desde
18 por lo menos 6 semanas antes de iniciar el
estudio. Se excluyeron a los con HTA no
16
controlada; a los que habían padecido IAM o
14 angina inestable en los últimos 3 meses o
habían sido revascularizados en los últimos 6
12
meses; a los en espera de trasplante; a los
10 Mort.TC con: bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia
M.Súbita renal, EPOC, o en tratamiento con BB. El
8 seguimiento fue de 1,3 años promedio. La
Internac.
6 dosis inicial fue de 1,5 mg/día y se incrementó
hasta 10 mg/día. Los pacientes estaban
4 obligatoriamente medicados con diuréticos y
2 un vasodilatador (principalmente IECA), y
opcionalmente con digoxina. No se permitieron
0 otras drogas de acción cardiovascular
bisoprolol placebo
(excepto amiodarona). El estudio fue
Figura 14-2. Estudio CIBIS-II. Reducción porcentual de mortalidad por toda causa,
interrumpido por el Comité de Control dada la
de muerte súbita y de internaciones, usando bisoprolol
significativa menor mortalidad (por toda causa)
del grupo bisoprolol (11,8%) con respecto al grupo placebo (17,3%). Los datos estadísticos fueron: p<0,0001 y Hazard
ratio 0,66 (IC 95% 0,54-0,81). La mortalidad cardiovascular fue 12% en el grupo placebo y 9% en el grupo bisoprolol
(Hazard ratio 0,71; IC 95% 0,56-0-90; p=0,0049). Las reinternaciones fueron menores en el grupo bisoprolol que en el
placebo (33% vs 39%, respectivamente; hazard ratio 0,80; IC 95% 0,71-0,91; p=0,0006). En lo resultados no se
observaron diferencias de acuerdo a las distintas etiologías. En resumen el tratamiento con bisoprolol se asoció con
una reducción del 34% de la mortalidad (p <0,0001), del 20% del riesgo de hospitalización por cualquier causa (p
<0,0006) y del 32% del riesgo de internación por IC (p<0,0001). No se llegaron a conclusiones sobre los pacientes en
clase IV.. Figura 14-2.
En el año 2002 se publicó un meta-análisis de los estudios CIBIS y CIBIS II, incluyendo 641
[103]
pacientes del primero y 2.647 pacientes del segundo, para un total de 3.288 pacientes . La
tasa de mortalidad en el grupo placebo fue 11,2% en CIBIS y 13,2% en CIBIS II. Como se ha
visto el estudio CIBIS no mostró diferencias significativas en mortalidad (P = 0,22), mientras
que en este meta-análisis hubo una reducción relativa de muerte total del 29,3% (P = 0,00003).
438
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
O sea que usando mayor número de pacientes investigados al sumar las dos poblaciones se
consiguen resultados beneficiosos, similares a los obtenidos en ensayos con otros BB. En un
análisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse necesita
alcanzar una cierta cantidad, para obtener beneficios de sobrevida, se clasificaron en tercilos a
los 2.647 pacientes del CIBIS de acuerdo a la última baja dosis tolerada: 1) Baja dosis, entre
1,25 y 3,75 mg/día; 2) Dosis moderada 5 a 7,5 mg/día; y 3) Dosis alta 10 mg/día, de bisoprolol
o placebo. Los pacientes que toleraron solo dosis bajas (ambos grupos bisoprolol y placebo)
fueron significativamente más viejos con más alta clase funcional (NYHA) y con mayor
[104]
frecuencia de enfermedades concurrentes . El abandono del tratamiento se asoció con un
significativo aumento de mortalidad en el grupo bisoprolol (p=0,0002). La mortalidad por toda
causa se vió significativamente reducida en el grupo bisoprolol comparado con placebo
cualquiera sea la dosis considerada, o sea que la droga reduce la mortalidad a toda dosis
tolerada y que su abandono aumenta el riesgo de mortalidad. Es decir que debe procurarse
mantener el tratamiento con bisoprolol basándose en la tolerancia individual de los pacientes.
Lechat y col.[105] han estudiado que relación tienen los efectos beneficiosos de la droga con la frecuencia cardiaca
(FC) basal y con la reducción de FC inducida por el tratamiento (luego de dos meses de iniciado), y además
características del ritmo cardiaco (ritmo sinusal o fibrilación auricular). El análisis multivariado demostró que la FC basal
y la reducción de FC se relacionaron significativamente con sobrevida y número de internaciones por empeoramiento
de la IC, estando la más baja FC basal y la mayor reducción de FC asociadas con mayor sobrevida y menor número de
internaciones, o sea que esos indicadores clínicos se relacionan significativamente con el pronóstico. Los beneficios del
bisoprolol son cuestionables en pacientes con fibrilación auricular.. También se ha investigado el efecto del bisoprolol
en la IC, en pacientes con diabetes tipo-2, con insuficiencia renal, o con Clase funcional IV, o tratados al mismo tiempo
con digoxina, amiodarona o espironolactona[106]. La conclusión fue que esos pacientes obtienen beneficios con la
droga, sobre el punto final de mortalidad y reducción del número de internaciones. En una palabra que la droga puede
ser usada en esos pacientes de riesgo elevado, y con claros beneficios.
Carvedilol
Packer, Bristow et al.[108-113], en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094 pacientes con IC
crónica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el cual los pacientes fueron asignados a
uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su desempeño en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los
que caminaron menos de 150 mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts
fueron al grupo de disfunción moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC leve. Luego se
reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el cuarto, donde se emitieron las
conclusiones finales. El grupo de IC leve (Carvedilol in Mild Heart Failure Study)[110] comprendió 366 pacientes (recibían
IECA, diuréticos y digoxina), que fueron medicados al azar con carvedilol, con una dosis creciente de 6,25 mg diarios ,
luego 25 mg o 50 mg dos veces por día durante un período de 6 a 8 semanas. Luego hubo un seguimiento de 1 año.
La Fr. Ey. promedio fue 23% y la distancia alcanzada en la prueba de 6 minutos fue 480 mts promedio. El 85% de esa
población estaba en clase II y el 15% en clase III(NYHA). Se presentó progresión de la IC en el 21% del grupo placebo
y en 11% del grupo carvedilol, significando una significativa reducción del 48% de la progresión de la enfermedad. El
grupo que alcanzó mas de 150 mts y hasta 450 mts. en la caminata de 6 minutos con Fr.Ey <35%, de 278 pacientes,
439
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
fue considerado de insuficiencia moderada a severa e integró el estudio PRECISE (Prospective Randomized
Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)[110]. Practicamente todos los pacientes recibían digoxina, diuréticos
e IECA. La Fr.Ey promedio fue de 22%. El 36% estaba en clase II(NYHA), el 52% en clase III, y el 4% en clase IV.
Recibieron carvedilol en la misma forma que el grupo de disfunción leve. Se observó mayor frecuencia de mejoría
sintomática y menor riesgo de empeoramiento clínico. Hubo una significativa mejoría de la Fr.Ey. y del riesgo de la
combinación morbilidad/mortalidad. Pero hubo poco efecto beneficioso en la tolerancia al ejercicio. Este estudio sugirió
la existencia de mejoría de la sobrevida. En el MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment)[111] se
estudiaron cuan seguros y eficaces eran tres esquemas separados de tratamiento con dosis distintas de 6,25 mg, 25
mg y 50 mg dos veces al día, durante un seguimiento de 6 meses. Se incorporaron 346 pacientes con una Fr.Ey. <35%
y una distancia de caminata promedio de 357 mts. El 46% fue clase II(NYHA), el 52% clase III y el 2% clase IV. El
objetivo primario fue la tolerancia al ejercicio. Ninguna de las dosis mostró impacto alguno sobre ejercicio submáximo,
pero hubo aumento de la Fr.Ey. del 5%, 6% y 8% con dosis baja, media y alta respectivamente, versus placebo. Las
tasas de mortalidad fueron menores cuanto mayores fueron las dosis. El riesgo de mortalidad para todos estos grupos
de distinta dosificación descendió en un 73%, y la tasa de internación fue del 58% versus el 64% del grupo placebo.
[108]
El US Carvedilol Clinical Trial estudió el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando
los datos de los 3 subestudios anteriores y añadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad
fue del 7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reducción del riesgo
de muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompañó de una reducción del
27% del riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares y de una reducción del 38% del
riesgo combinado de internación y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el
tratamiento fue menos frecuente en el grupo carvedilol. Este estudio (U.S. Carvedilol) recibió en
su momento fuertes críticas por su diseño y su programación, pero sus conclusiones son
siempre citadas y han sido confirmadas por estudios posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la función ventricular cardíaca en reposo y disminuye los
síntomas en la IC, como ha sido señalado en un estudio de Olsen y col.[112] , empleando radionúclidos y ecocardiografía
en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopatía isquémica o
idiopática - y Fr.Ey. <35% . Según esos autores el índice de VS sistólico aumenta significativamente con la droga, pero
no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminución de la frecuencia cardíaca. La droga disminuye
significativamente la sintomatología, pero el consumo máximo de oxígeno no cambia. No se observó mejoría de la
capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la frecuencia cardíaca. Quaife y col.[113], en un
sub-estudio de la investigación de Olsen, demostraron que en la IC crónica moderada el desempeño sistólico - pero no
el diastólico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Diástole (IVFD) no cambió con carvedilol pero el
VFD aumentó en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos grupos a los 4 meses de tratamiento.
A los 4 meses el índice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
440
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
441
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
efectuado hasta como máximo 4 días antes del estudio. No fueron incluídos los pacientes con
P.A. sistólica < 85 mms Hg, FC < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 83±13 y en
carvedilol 84±12), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento de
creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el período de
enrolamiento (3 a 14 días). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por día, que fue
titulada hasta una dosis meta de 25 mg 2 veces por día. Los pacientes recibían medicación
estándar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte
u hospitalización. El seguimiento promedio fue de 10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el
grupo placebo y 130 en el grupo carvedilol, constituyendo una reducción de riesgo de muerte
altamente significativa del 35% (IC 95% 19-48%, p=0,0014). La reducción de riesgo del punto
final combinado de muerte u hospitalización fue del 24% (IC 95% 13-33%; p<0,001). A los 4
meses de iniciado el estudio el 78,2% de
Punto final Placebo Carvedilol Disminuc.
los pacientes estaba recibiendo la dosis
blanco. Las conclusiones del estudio
Mortalidad toda 23.8% 18.9% -30% señalaron beneficios del carvedilol con
causa
respecto a morbilidad y mortalidad en
Muerte/Internación 59.9% 47.2% -33%
pacientes con IC de leve a moderada y
Muerte/Internación 46.3% 30.3% -39%
por empeoram. IC
también los con IC severa.
Braunwald[124] opina al respecto del
Muerte/Internación 52.1% 34.6% -41%
cardiovasc. estudio COPERNICUS que los
Tabla 14-V. COPERNICUS: Carvedilol y Fr.Ey.<15% pacientes incluidos pueden ser
caracterizados como que sufren IC severa pero no extremadamente severa. Concluye con los
BB deben ser administrados con precaución en los pacientes con IC, sobre todo en aquellos en
que la condición es severa.
[125]
Eichhorn y Bristow han analizado los resultados del COPERNICUS , comparándolos con
[46]
los del estudio BEST (β-Blocker Evaluation of Survival Trial) , en el cual, usando bucindolol
en pacientes con IC avanzada, no se encontraron beneficios con el tratamiento beta
bloqueante. La diferencia podría estribar en que la población del BEST tenía más enfermos de
raza negra (en los 121 pacientes de raza negra del COPERNICUS se observó tendencia a
menor mortalidad con carvedilol, pero sin significación estadística), no requería euvolemia
(ausencia de congestión circulatoria), y en la clase de droga (bucindolol versus carvedilol).
Cabe acotar que considerando los resultados en pacientes de raza negra en los estudios
MERIT-HF, COPERNICUS y BEST, los BB no muestran beneficios estadísticamente
significativos. Otro aspecto que cuestionan los autores es el haber considerado “severa” a la
población estudiada en el COPERNICUS, y opinan que más bien se trata de un grupo de
pacientes euvolémicos con baja Fr.Ey., con síntomas que pueden ser clasificados como de
clase III o IV de la NYHA. Recurriendo a los hallazgos del MERIT-HF con fines comparativos,
puede separarse un grupo que responde a criterios de inclusión similares a los del
COPERNICUS, que llevaría la mortalidad del grupo placebo de 11,0% a 19,1%, pese a no
tener la característica de IC “severa”. Siendo la mortalidad del grupo placebo en el
442
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
443
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[128]
Según Kaye y col. es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se
deban a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones tóxicas
sobre el miocardio de las catecolaminas y a la disminución del consumo energético, pudiendo
revestir importancia el antagonismo. En el estudio de Kaye el carvedilol provocó un importante
aumento de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendió la PW y hasta hubo
al revés un modesto incremento; la FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol,
no se observaron efectos sobre los niveles plasmáticos de N-A o de Adrenalina, o cambios en
el clearance de N-A, o en el consumo miocárdico de oxígeno, aunque se detectó un
significativo incremento de consumo de oxígeno por latido. Consideran los autores que el
efecto antioxidante del carvedilol es de dudosa relevancia.
[129]
El ensayo randomizado denominado CARMEN (Carvedilol and ACE-Inhibitor
Remodelling Mild Heart Failure EvaluatioN) fue planeado para comparar los efectos de
carvedilol como única droga, o asociado a un IECA (enalapril), versus el efecto de un IECA
única droga en distintos parámetros de remodelación ventricular asi como de morbimortalidad –
en pacientes con IC crónica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el
tratamiento combinado puede ser reemplazado por el carvedilol como única droga.. La
evaluación de remodelación se realizó por medio de ecocardiografía (al inicio y a los 6 y 18
meses de seguimiento); el estudio se realizó en 13 paises europeos, reclutando a 572
pacientes, con Fr.Ey. ≤ 39%, randomizados a droga o combinación de dogas en tres grupos: a)
carvedilol más enalapril (191 pacientes); b) sólo carvedilol (191 pacientes); c) sólo enalapril
(190 pacientes). Se concluyó en que la remodelación ventricular izquierda en casos de IC leve
puede ser significativamente mejorada por la temprana administración de carvedilol en
combinación con un IECA, En los pacientes que recibieron carvedilol más enalapril y en
aquellos con sólo carvedilol se encontró una mejoría altamente significativa de la remodelación
cardiaca y una significativa reducción del tamaño cardiaco, mientras que los con sólo enalapril
no mostraron beneficios. Los tres grupos no mostraron diferencias significativas en morbilidad y
mortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y tolerancia.
[130]
Capt. Pl’bo Pl’bo Carv. Carv. Valor El CHRISTMAS (Carvedilol
de P Hibernation Reversible Ischaemia
Tc 99 Basal Seguim. Basal Seguim.
<50% 3.3 3.8 3.4 3.3 0.003 Trial, Marker of Success) ha sido
444
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
El punto final primario fue la comparación del cambio promedio desde el inicio a la última visita
de la Fr.Ey. determinada por el radionúclido entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros
puntos finales incluyeron la prevalencia de hibernación, la relación entre el volumen de
miocardio hibernante y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC,
y la comparación del ecocardiograma con el SPECT. O sea que el estudio investiga si la
presencia de hibernación predice la respuesta de la Fr.Ey. al carvedilol en la IC. También
analiza el papel potencial del tratamiento médico en la hibernación.
Tanto los hibernados como los no hibernados mostraron mejorías en la Fr.Ey. en el grupo
carvedilol. Hubo una tendencia a que aquellos con mayor cuantía de hibernación tuvieran el
mayor aumento de Fr.Ey. Los con 4 o más segmentos miocárdicos hibernados tuvieron la
mayor respuesta al carvedilol. O sea que el volumen de hibernación e isquemia son
determinantes importantes del aumento de la Fr. Ey. con carvedilol. En la Tabla 14-7 sobre el
CHRISTMAS puede verse el cambio en el número promedio de segmentos en el grupo con
captación de Tc99 <50% (no viable) basal y >60% (viable) basal en ambos brazos de
tratamiento. El número de segmentos en la categoría no viable (<50%) aumentó ligeramente en
el grupo placebo y permaneció igual en el grupo carvedilol. En contraste el número de
segmentos con captación >60% (viables) disminuyó ligeramente en el grupo placebo pero
aumentó en los tratados con carvedilol.
También se ha investigado el uso del carvedilol en la disfunción ventricular izquierda
después de infarto de miocardio. El
[131]
Tabla 14-VIII. CAPRICORN. Resultados estudio CAPRICORN
Punto final Carv.% Plac.% Hazard R Valor P* (Carvedilol Post-Infarct Survival
Muerte toda causa 12 15 0,77(0,60-0,98) 0,031 Control in Left Ventricular
Muerte o internac 35 37 0,92(0,80-1,07 0,296 dysfunction) reclutó 1.959
Muerte súbita 5 7 ---- 0,098
pacientes mayores de 18 años de
Internac por IC 12 14 ---- 0,215
edad, que ingresaron entre 3 y 21
Mortalidad cv 11 14 0,75(0,58-0,96) 0,024
días después de haber padecido un
Muerte por IC 2 3 ---- 0,083
IAM no fatal 3 6 0,59((0,39-0,90) 0,014
infarto de miocardio, con Fr.Ey. ≤
IAM fatal 14 20 0,71(0,57-0,89) 0,002 40% o un índice de motilidad
*Se destacan los valores de P significativos parietal ≤1,3. Todos los pacientes
debían recibir IECA en un tiempo ≥
48 hs, salvo intolerancia. Los hemodinámicamente inestables o con IC no controlada,
hipotensión arterial, HTA no controlada, bradicardia o diabetes tipo 1 inestable fueron
excluidos. Los que tenían algún otra indicación aparte de IC para el uso de BB no fueron
incluidos. Los pacientes recibieron al azar carvedilol (titulado hasta 25 mg 2 veces al día (975
pacientes) o placebo (984 pacientes), o sea que todos los pacientes recibían IECA, salvo
intolerancia. La dosis de 25 mg 2 veces al día fue alcanzada por el 74% de los pacientes. Los
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicación habitual, consigue disminución de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC después de un IAM.
445
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)[46] fue realizado para
determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se estudiaron 2.708 pacientes, de los
cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por día hasta
llegar a 50-100 mg dos veces por día de acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en
clase III-IV no mostró mejoría de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada. Según Andreka y col.[47] el bucindolol promueve la formación de AMPc
, en forma similar al xamoterol, o sea que despliega actividad simpático-mimética intrínseca (ASI). En el mismo orden
de cosas, Ponicke y col.[133] han comunicado que en ratas el bucindolol en bajas concentraciones puede incrementar la
síntesis de proteínas inducidas por N-A, mientras que ese efecto es inhibido por el carvedilol. Estas acciones que
implican activación simpática explicarían los efectos negativos del bucindolol.en el estudio BEST. Debe recordarse que
el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusión en general de los BB.
Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre mortalidad del nebivolol en una población de sujetos
ancianos en el estudio SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes
[134]
and Rehospitalisation in Seniors With Heart Failure) . Se reclutaron 2.128 pacientes de 70 o
más años de edad (promedio 76 ±4,7), con historia de IC, (internación por IC durante el último
año previo o Fr.Ey. ≤ 35%). Se asignó nebivolol al azar a 1.067 pacientes (dosificándolo desde
1,25 mg/día hasta 10 mg/día en una toma) y placebo a 1.061 pacientes. El objetivo final fue
una combinación de mortalidad por toda causa o internación. El análisis fue por intención de
tratar. El seguimiento promedio
Tabla 14-IX. Resultados del estudio SENIORS (nebivolol)
fue de 21 meses. El objetivo
Punto final Nebivolol, Pl’bo N° HR (IC 95%) p primario se alcanzó en 332
N°, (%) (%)
pacientes (31,1%) del grupo
Mortalidad por toda 332 (31,1) 375 (35,3) 0.86 (0.73-0.99) 0,039
causa/Internaciones nebivolol y en 375 (35,3%) del
por IC
grupo placebo (Hazard Ratio
Mortalidad por toda 169 (15,8) 192 (18,1) 0.88 (0.71-1.08) 0,214 0,86, IC 0,74-0,99; P=0,039). No
causa
hubo influencias de la edad, sexo,
o nivel de Fr.Ey. en los efectos de la droga. La muerte por toda causa se presentó en el grupo
nebivolol en el 15,8%, y en el placebo en el 18,1% (HR 0,88, IC 0,71-1,08; P=0,21). La
conclusión fue que el nebivolol es un tratamiento efectivo y bien tolerado en la IC del anciano.
446
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
447
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[87] [137]
consenso ACTION-HF , las Guidelines de la ACC/AHA , las Guías de la European Society
[138] [139]
of Cardiology y las Guías de la Heart Failure Society of America (HFSA) .
Es probable que existan diferencias con respecto a efectos hemodinámicos entre los BB.
Cuando el tratamiento es recién instituido la depresión miocárdica que se observa inicialmente
con un bloqueante β1 selectivo, puede ser mejorada al agregarse un bloqueante α1. En el
tratamiento a largo plazo las drogas que bloquean los receptores α1, β1 y β2 como el
carvedilol, producen mayores aumentos de la Fr.Ey. que los selectivos β1, como el metoprolol.
Además los que combinan bloqueo α1 con β1 mejoran el flujo renal en IC, mientras que los
electivos no lo hacen.
Un estudio que compara la eficacia en IC del metoprolol con la del carvedilol es el
[140]
COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial). En este estudio se encontró una
reducción del riesgo relativo de muerte del 17% (reducción absoluta de riesgo del 5,6%) para el
carvedilol comparado con el metoprolol. La tasa de mortalidad anual fue del 10% en el grupo
metoprolol y 8,3% en el grupo carvedilol. En el punto final secundario no se encontraron
diferencias significativas.
TABLA 14- . ESTUDIO COMET Las diferencias farmacológicas y
Punto Carvedilol Metoprolol HR p
farmacodinámicas entre los
(n=1511) (n=1518) (95%
Final bloqueantes beta-adrenérgicos
(%) (%) CI)
Mortalidad 33.9 39.5 0.83 0.0017 pueden explicar algunos efectos
toda causa (0.74- [141,142]
dispares . Los no selectivos
(Mtc) 0.93)
como el propanolol pueden
Mtc o 73.9 76.4 0.93 0.1222
internación (0.86- disminuir importantemente el Indice
toda causa 1.10) Cardíaco por bloqueo de los
receptores β1 (vinculados con la contractilidad) y concomitantemente de los β2 (acción
broncodilatadora y vasodilatadora de la estimulación β2), razón que explica la vasoconstricción
que repercute negativamente sobre la función ventricular. El metoprolol y el bisoprolol son
cardioselectivos, o sea que bloquean a los receptores β1 y no a los β2; por esa razón son
tolerados en el 90-95% de los casos. Es decir que al no interferir con la vasodilatación no
empeoran las condiciones hemodinámicas. Los bloqueantes beta no electivos carvedilol y
bucindolol tiene la característica de no regular hacia arriba a los receptores β1, reduciendo más
aún la sensibilidad del corazón al comando simpático; además bloquean a los receptores β2
(quienes pueden tener acciones mediadas por el AMPc de efectos simpáticos de magnitud tal
que hasta igualan a los que ejercen los β1). También es importante el efecto sobre los
receptores beta-2 presinápticos, que son estimuladores de la liberación de N-A. Aparte de lo
señalado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de bucindolol efecto
vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstricción por acción alfa-1 es
perjudicial en el lecho coronario y en el renal . También vinculado con el uso de bloqueantes
beta en ancianos, como se ha visto en el estudio SENIORS con nebivolol, se realizó el estudio
[142]
COLA II (Carvedilol Open Label Assessment) en 1.000 pacientes de 70 o más años de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por
448
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
lo menos 12,5 mg/día). De esos pacientes el 75% recibía un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La población se dividió en tres grupos según la edad: 70-74, 75-79 y 80 ó
más. El 80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declinó con la edad
avanzada, permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con
76,8% de los con 75 años o más. La clase funcional (NYHA) mejoró en una clase al menos en
cada grupo etario y la Fr.Ey. mejoró en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El
carvedilol fue menos bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en
tratamiento con amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabéticos. Este estudio fue
presentado por el Dr. Henry Krum en la reuníón de la European Society of Cardiology Heart
[143] [144]
Failure, Update 2004 . Witte y Clark , en una extensa revisión sobre el tratamiento con
carvedilol de pacientes añosos con IC, destacan datos que demuestran reducción de
mortalidad e internaciones con esa droga; pero también señalan que hay evidencias clínicas de
beneficios en este tipo de población con el carvedilol, bisoprolol, metoprolol y nebivolol.
Bibliografía
1. Braunwald EB, Bristow MR. Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation. 2000; 102:
14–23
2. Metra M, Nodari S, D’Aloia A, Bontempi L, Boldi E, Dei Cas L : A rationale for the use of b-blockers
as standard treatment for heart failure. Am Heart J 2000;139:511-21
3. Bristow MR. ß-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 2000; 101: 558–
569
449
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
4. Eichhorn EJ, Bristow MR : Medical therapy can improve the biological properties of the chronically
failing heart. A new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996;94:2285-96
5. Bristow MR, Roden RL, Lowes BD, Gilbert EM, Eichhorn EJ : The role of third-generation beta-
blocking agents in chronic heart failure. Clin. Cardiol. 1998;21(suppl I):I3-13
6. Esler M, Kaye D, Lambert G, Esler D, Jennings G : Adrenergic nervous system in heart failure. Am
J Cardiol 1997;80(11A):7L-14L
7. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS.: Clinical and hemodynamic correlates of sympathetic nerve
activity in normal humans and patients with heart failure: evidence from direct microneurographic recordings. J
Am Coll Cardiol 1990;16:1125-34
8. Patten RD, Kronenberg MW, Benedict CR, Udelson JE, Kinan D, Stewart D, Yusuf S, Smith JJ,
Kilcoyne L, Dolan N, Edens TR, Metherall J, Konstam MA.: Acute and long-term effects of the angiotensing-
converting enzyme inhibitor, enalapril, on adrenergic activity and sensitivity during exercise in patients with left
ventricular dysfunction. Am Heart J 1997;134:37-43
9. Eckberg DL.: Baroreflexes and the failing human heart. Circulation 1997;96:4133-37
10. Tygesen H, Rundqvist B, Waagstein F, Wennerblom B : Heart rate variability measurements
correlates with cardiac norepinephrine spillover in congestive heart failure. Am J Cardiol 2001;87:1308-11
11. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, Cubicciotti RS, Sageman WS, Lurie K, Billingham ME,
Harrison DC, Stinson EB. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing
human hearts. N Engl J Med. 1982; 307: 205–211.
12. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, Simon AB, Rector T. Plasma
norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984;
311: 819–823.
13. Packer M, Lee WH, Kessler PD, Gottlieb SS, Bernstein JL, Kukin ML. Role of neurohormonal
mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1987; 75: IV80–
IV92
14. Marks AR, Reiken S, Marx SO. Progression of heart failure: is protein kinase a
hyperphosphorylation of the ryanodine receptor a contributing factor? Circulation. 2002; 105: 272–275
15. Nienaber JJ, Tachibana H, Naga Prasad SV, Esposito G, Wu D, Mao L, Rockman HA. Inhibition of
receptor-localized PI3K preserves cardiac beta-adrenergic receptor function and ameliorates pressure overload
heart failure. J Clin Invest. 2003; 112: 1067–1079
16. CIBIS II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II).
Lancet 1999;353:9-13
17. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL
randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-07
18. Packer M., Coats A. J.S., Fowler M. B., Katus H. A., Krum H., Mohacsi P., Rouleau J. L., Tendera
M., Castaigne A., Roecker E. B., Schultz M. K., Staiger C., Curtin E. L., DeMets D. L., the Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative Survival Study Group: Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure.
N Engl J Med 2001; 344:1651-1658.
19. Bluhm WF, Kranias EG, Dillmann WH, Meyer M. Phospholamban: a major determinant of the
cardiac force-frequency relationship. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000 Jan;278(1):H249-55
20. Feldman MD, Copelas L, Gwathmey JK, et al. Deficient production of cyclic AMP: pharmacologic
evidence of an important cause of contractile dysfunction in patients with end-stage heart failure. Circulation.
1987; 75: 331–339
21. Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, et al. PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from the
calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts. Cell. 2000; 101: 365–376
22. Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, et al. Phosphorylation-dependent regulation of ryanodine
receptors: a novel role for leucine/isoleucine zippers. J Cell Biol. 2001; 153: 699–708.
23. Reiken S, Wehrens XHT, Vest JA, Barbone A, Klotz S, Mancini D, Burkhoff D, Marks AR: ß-
Blockers Restore Calcium Release Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in Human Heart
Failure Circulation 2003; 107: 2459 - 2466
24. Reiken S, Gaburjakova M, Gaburjakova J, et al. ß-adrenergic receptor blockers restore cardiac
calcium release channel (ryanodine receptor) structure and function in heart failure. Circulation. 2001; 104:
2843–2848
25. Lohse MJ, Engelhardt S : Protein kinase A transgenes. The many faces of cAMP . Circ Res
2001;89:938.
26. Vinge LE, Oie E, Andersson Y, Grogaard HK, Andersen G, Attramadal H. Myocardial distribution
and regulation of GRK and beta-arrestin isoforms in congestive heart failure in rats. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2001;281:H2490-9
27. Rohrer DK, Desai KH, Jasper JR, Stevens ME, Regula DP Jr, Barsh GS, Bernstein D, Kobilka BK.
Targeted disruption of the mouse ß1-adrenergic receptor gene: developmental and cardiovascular effects. Proc
Natl Acad Sci 1996;93:7375–7380
28. Engelhardt S, Boknik P, Keller U, Neumann J, Lohse MJ, Hein L. Early impairment of calcium
handling and altered expression of junctin in hearts of mice overexpressing the ß1-adrenergic receptor. FASEB
J. October 15, 2001;10.1096/fj.01-0107fje.(abstract)
29. Iwase M, Bishop SP, Uechi M, Vatner DE, Shannon RP, Kudej RK, Wight DC, Wagner TE, Ishikawa
Y, Homcy CJ, Vatner SF. Adverse effects of chronic endogenous sympathetic drive induced by cardiac Gsα
overexpression. Circ Res.. 1996; 78: 517–524
30. del Monte F, Williams E, Lebeche D, Schmidt U, Rosenzweig A, Gwathmey JK, Lewandowski ED,
Hajjar RJ. Improvement in survival and cardiac metabolism after gene transfer of sarcoplasmic reticulum Ca2+-
ATPase in a rat model of heart failure. Circulation.. 2001; 104: 1424–1429
31. Cleland JGF, Bristow MR, Erdmann E, Remme WJ, Swedberg K, Waagstein F.: Beta-blocking
agents in heart failure. Should they be used and how?. Eur Heart J 1996;17:1629-39
32. Mann DL, Kent RL, Pardons B, Cooper IV.: Adrenergic effects on the biology of adult mammalian
cardiocyte. Circulation 1992;85:790-404
450
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
33. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, Gilbert EM, Sandoval A, Rasmusssen R, Cates AE, Feldman
AM.: Beta adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Circulation
1990;82:(suppl I):I.12-25
34. Ungerer M; Bohm M; Elce JS; Erdmann E; Lohse MJ : Altered expression of beta-adrenergic
receptor kinase and beta 1-adrenergic receptors in the failing human heart . Circulation 1993;87:454-63
35. Eichhorn EJ; McGhie AL; Bedotto JB; Corbett JR; Malloy CR; Hatfield BA; Deitchman D; Willard JE;
Grayburn PA :Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. Am J Cardiol
1991;67:67-73
36. Thonberg H, Fredriksson JM, Nedergaard J, Cannon B. A novel pathway for adrenergic stimulation
of cAMP-responseelement-binding protein (CREB) phosphorylation: mediation via alpha1-adrenoceptors and
protein kinase C activation. Biochem J 2002;364:73-9
37. Katz AM. Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology and Clinical Management. Lippincott
Williams&Wilkins, Philadelphia, 2000.
38. Packer M.: Beta-blockade in heart failure. Basic concepts and clinical results. Am J Hypertens
1998;11:23S-37S
39. Gheorghiade M, Goldsteib S : Beta blockers in the post-myocardial infarction patient. Circulation
2002;106:394-98.
40. Sharma SK, Kini A, Marmur JD, Fuster V : Cardioprotective effect of prior ß-blocker therapy in
reducing Creatine Kinase-MB elevation after coronary intervention : benefit is extended to improvement in
intermediate-term survival Circulation; 102:166-72.
41. Chidiac P, Nouet S, Bouvier M.: Agonist-induced modulation of inverse agonist efficacy at the beta
2-adrenergic receptor. Mol Pharmacol. 1996;50:662-9
42. Ghanouni P, Gryczynski Z, Steenhuist JJ, et al: Functionally different agonists induce distinct
conformations in the G protein coupling domain of the beta-2 adrenergic receptor. J Biol Chem, 2001;276:24433-
436
43. Baker JG, Hall IP, Hill SJ.: Agonist and inverse agonist actions of beta-blockers at the human beta2-
adrenoceptor provide evidence for agonist-directed signaling. 43.1. Mol Pharmacol 2003;64:1357-69
44. Packer M.: Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: principles, progress, and practice.
Progr Cardiovasc Dis 1998;41:39-52
45. Bristow M. Antiadrenergic therapy of chronic heart failure: surprises and new opportunities.
Circulation 2003;107:1100-2
46. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial investigators(BEST).: A trial of the beta-blocker
bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659-67
47. Andreka P, Aiyar N, Olson LC, Wei JQ, Turner MS, Webster KA, Ohlstein EH, Bishopric NH.
Bucindolol displays intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Circulation 2002;105:2429-34
48. Bonnar CE; Davie AP, Caruana L, Fenn L, Ogston SA, McMurray JJ, Struthers AD : QT dispersion
in patients with chronic heart failure: beta blockers are associated with a reduction in QT dispersion. Heart
1999;81:297-302
49. Peng DQ, Zhao SP, Chen Y, Li XP. Effect of bisoprolol on QT dispersion in patients with congestive
heart failure –the etiology -dependent response: Int J Cardiol 2001;77:141-48
50. Prabhu SD, Chandrasekar B, Murray DR, Freeman GL. beta-adrenergic blockade in developing
heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation
2000;101:2103-9
51. Ohtsuka T, Hamada M, Hiasa G, Sasaki O, et al: Effects of beta-blockers on circulating levels of
inflammatory and antiinflammatory cytokines in patiernts with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol
2001;37:412-17
52. Plank DM, Yatani A, Ritsu H, Witt S, Glascock B, Lalli MJ, Periasamy M, Fiset C, Benkusky N,
Valdivia HH, Sussman MA Calcium dynamics in the failing heart:restoration by {beta}-adrenergic receptor
blockade. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003 Mar 20; [e publication]
53. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, Minobe WA, Larrabee P, Ferguson D, Wolfel EE, Lindenfeld
J, Tsvetkova T, Robertson AD, Quaife RA, Bristow MR. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy
treated with betablocking agents. N Engl J Med 2002;346:1357-65
54. Eichhorn EJ, Bristow MR: Medical therapy can improve the biological properties of the chronically
failing heart. Circulation 1996;94:2285-96
55. Francis GS, Tang WH. Beta-blockers and reverse remodeling: what are the implications? Am Heart
J 2003;145:200-2
56. Levine TB, Levine AB, Keteyian SJ, et al. Reverse remodeling in heart failure with intensification of
vasodilator therapy.Clin Cardiol 1997;20:697-702.
57. Lowes BD, Gill EA, Abraham WT, et al. Effects of carvedilol on left ventricular mass, chamber
geometry, and mitral regurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol 1999;83:1201-5
58. Metra M, Nodari S, Parrinello G, Giubbini R, Manca C, Dei Cas L.l. Marked improvement in left
ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients with chronic heart failure: clinical
correlates and prognostic significance. Am Heart J 2003;145:292-9.
59. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on
left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis. Am Heart J 2001;141:899-907
60. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Clinical effects of beta-adrenergic
blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials.
Circulation 1998;98:1184-91
61. Heidenreich PA, Lee TT, Massie >BM: Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart
failure: a metaanalysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997;30:27-34
62. Beanlands RS, Nahmais C, Gordon E, Coates G, deKemp R, Firnau G, Fallen E: The effects of 1-
blockade on oxidative metabolism and the metabolic cost of ventricular work in patients with left ventricular
dysfunction. Circulation 2000;102:2070-75
63. Podbregar M, Voga G.: Effect of selective and nonselective beta-blockers on resting energy
production rate and total body substrate utilization in chronic heart failure. J Card Fail 2002;8:369-78
451
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
64. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive
airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002 Nov 5;137(9):715-25
65. Feuerstein G; Yue TL; Ma X; Ruffolo RR : Novel mechanisms in the treatment of heart failure:
inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Prog Cardiovasc Dis 1998;48:(Suppl 1)17-24.
66. Ruffolo RR, Feuerstein GZ, Ohlstein EH.- Recent observations with beta-adrenoceptor blockade.
Am J Hyperten 1998;11:9S-14S
67. Ruffolo RR Jr; Feuerstein GZ : Carvedilol: preclinical profile and mechanisms of action in preventing
the progression of congestive heart failure. Eur Heart J 1998;19(Suppl B):B19-24
68. Feuerstein GZ; Ruffolo RR Jr : Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for
cardiovascular organ protection. Eur Heart J 1996;17( Suppl B):B24-9
69. Stoschitzky K, Koshucharova G, Zweiker R, Maier R, Watzinger N, Fruhwald FM, Klein W.: Differing
beta-blocking effects of carvedilol and metoprolol. Eur J Heart Failure 2001;3:343-49
70. Hill MF, Singal PJ.: Right and left myocardial antioxidant responses during heart failure subsequent
to myocardial infarction. Circulation 1997;96:2414-20
71. Ferrari R, Agnoletti L, Comini L, Gaia G, Bachetti T, Cargnoni A, Ceconi C, Curello S, Visoni O.
Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure. Eur Heart J 1998;19(Suppl B):B2-B11
72. Moser M; Frishman W : Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with
antioxidant properties, in hypertensive patients. Am J Hypertens 1998;11(1 Pt 2):15S-22S:
73. Mallat Z, Philip I, Lebret M, Chatel D, Maclouf J, Tedgui A.: Elevated levels of 8-iso-prostaglandin
F2.alfa in pericardial fluid of patients with heart failure. Circulation 1998;97:1536-39
74. Nakamura K, Kusano K, Nakamura Y, Kakishita M, Ohta K, Nagase S, Yamamoto M, Miyaji K, Saito
H, Morita H, Emori T, Matsubara H, Toyokuni S, Ohe T. Carvedilol decreases elevated oxidative stress in human
failing myocardium. Circulation 2002;105:2867-71
75. Yue TL, Ma XL, Wang X, Romanic AM, Liu GL, Louden C, Gu JL, Kumar S, Poste G, Ruffolo RR Jr,
Feuerstein GZ : Possible involvement of stress-activated protein kinase signaling pathway and Fas receptor
expression in prevention of ischemia/reperfusion-induced cardiomyocyte apoptosis by carvedilol. Circ Res
1998;82:166-74
76. Sung CP, Arleth AJ, Eichman C, Truneh A, Ohlstein EH : Carvedilol, a multiple-action neurohumoral
antagonist, inhibits mitogen-activated protein kinase and cell cycle progression in vascular smooth muscle cells.
J Pharmacol Exp Ther 1997;283:910-17
77. Ohlstein EH, Arleth AJ, Storer B, Romanic AM : Carvedilol inhibits endothelin-1 biosynthesis in
cultured human coronary artery endothelial cells. J Mol Cell Cardiol 1998;30:167-73
78. Goldsmith RL, Bigger JT, Bloomfield DM, Krum H, Steinman RC, Sackner-Bernstein J, Packer M :
Long-term carvedilol therapy increases parasympathetic nervous system activity in chronic congestive heart
failure. Am J Cardiol 1997;80:1101-04
79. Barone FC, Campbell WG Jr, Nelson AH, Feuerstein GZ : Carvedilol prevents severe hypertensive
cardiomyopathy and remodeling. J Hypertens 1998;16:871-84
80. Sharpe N, Doughty RN : Left ventricular remodelling and improved long-term outcomes in chronic
heart failure. Eur Heart J 1998;19(Suppl B):B36-9
81. Quaife RA, Gilbert EM, Christian PE, Datz FL, Mealey PC, Volkman K, Olsen SL, Bristow MR.:
Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular perfomance in idiopathic dilated cardiomyopathy or
ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996;78:779-84
82. Yoshikawa T, Port JD, Asano K, Chidiak P, Bouvier M, Dutcher D, Roden RL, Minobe W, Tremmel
KD, Bristow MR.: Cardiac adrenergic effects of carvedilol. Eur Heart J 1996;17:B8-16
83. Dupont AG: Carvedilol and the kidney. Clin Investig 1992;70 Suppl 1:S127-31
84. Heitmann M, Davidsen U, Stokholm KH, Rasmussen K, Burchardt H, Petersen EB. Renal and
cardiac function during alpha1-beta-blockade in congestive heart failure. Scand J Clin Lab Invest 2002;62:97-104
85. de Boer RA, Siebelink HJ, Tio RA, Boomsma F, van Veldhuisen DJ. Carvedilol increases plasma
vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:331-33
86. Kubo T, Azevedo ER, Newton GE, Parker JD, Floras JS : Lack of evidence for peripheral alpha-1-
adrenoceptor blockade during lon-term treatment of heat failure with carvedilol. J Am Coll Cardiol 2001;38:1463-
69
87. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor
blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975 Oct;37(10):1022-36.
88. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I.Prolongation of survival in congestive
cardiomyopathy by betareceptor blockade. Lancet. 1979;1(8131):1374-6.
89. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Beneficial effects of long-term beta-blockade
in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1980;44:117-33
90. Waagstein F.: Pharmacologic treatment of dilated cardiomyopathy with special reference to the role
of beta-blockers. Herz. 1985 Jun;10(3):143-8.
91. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, Fowler MB, Silver MA, Gilbert EM, Johnson
MR, Goss FG, Hjalmarson A.: Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in
Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet 1993;342:1141-46
92. Waagstein F.: Adrenergic beta-blocking agents in congestive heart failure due to idiopathic dilated
cardiomyopathy.Eur Heart J 1995;16(Suppl O):128-32 .
93. Wiklund I; Waagstein F; Swedberg K; Hjalmarsson A : Quality of life on treatment with metoprolol in
dilated cardiomyopathy: results from the MDC trial. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial. Cardiovasc Drugs
Ther 1996;10:361-68
94. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F,et al: Effects of controlled-release
metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA
2000;283:1295-302
95. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, Fagerberg B, Goldstein S, Kjekshus J, Wedel H; MERIT-
HF Study Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the
experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll
Cardiol 2002;40:491-8
452
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
453
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
122. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, Hattler B, White M, Mealy P, Larrabee P, Bristow MR :
Comparative hemodynamic left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with
metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation 1996; 94:2817-25
123. Di Lenarda A, Gilbert EM, Olsen SL, Mealey PC, Bristow MR.: Acute hemodynamic effects of
carvedilol versus metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1991;17:142A
124. Braunwald E.: Expanding Indications for Beta-Blockers in Heart Failure. N Eng J Med
2001;344:1711-12
125. Eichhorn EJ, Bristow MR : The carvedilol prospective randomized cumulative survival
(COPERNICUS) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:20-23
126. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera
M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival
(COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure:
results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation
2002;106:2194-9
127. Krum H, Roecker EB, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Coats AJ, Katus HA, Fowler MB, Packer
M; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effects of initiating
carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS Study. JAMA
2003;289:712-8
128. Kaye DM, Johnston L, Vaddadi G, Brunner-LaRocca H, Jennings GL, Esler MD. Mechanisms of
carvedilol action in human congestive heart failure. Hypertension 2001;37:1216-21
129. Komajda M, Lutiger B, Madeira H, Thygesen K, Bobbio M, Hildebrandt P, Jaarsma W, Riegger G,
Ryden L, Scherhag A, Soler-Soler J, Remme WJ; CARMEN investigators and co-ordinators. Tolerability of
carvedilol and ACE-Inhibition in mild heart failure. Results of CARMEN (Carvedilol ACE-Inhibitor Remodelling
Mild CHF EvaluatioN). Eur J Heart Fail. 2004 Jun;6(4):467-75.
130. Bellenger NG, Rajappan K, Rahman SL, Lahiri A, Raval U, Webster J, Murray GD, Coats AJ,
Cleland JG, Pennell DJ; CHRISTMAS Study Steering Committee and Investigators. : Effects of carvedilol on left
ventricular remodelling in chronic stable heart failure: a cardiovascular magnetic resonance study. Heart. 2004
Jul;90(7):760-4.
131. The CAPRICORN Investigators.: Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in
patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385-1390
132. O'Connor CM. The new heart failure guidelines. Strategies for implementation. Am Heart J
2007;153:S2-S5
133. Ponicke K, Heinroth-Hoffmann I, Brodde OE. Differential effects of bucindolol and carvedilol on
noradenaline-induced hypertrophic response in ventricular cardiomyocytes of adult rats. J Pharmacol Exp Ther
2002;301:71-6
134. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A,
Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD,
Thompson SG, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol
on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J.
2005;26:203;-6.
135. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ.: Cardiovascular protection using beta-blockers. J
Am Coll Cardiol 2007;50:563-72
136. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of β-Blockers for the treatment of hypertension: a
meta analysis. CAMJ 2006;174:1737-42
137. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:
Executive summary. Circulation 2001;104:2996-3007
138. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure. Eurospean Society of
Cardiology. Co-Chairman Remme WJ and Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic
heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527-60
139. Practice Guidelines. HFSA Guidelines for Management of Patients With Heart Failure Caused by
Left Ventricular Systolic Dysfunction - Pharmacological Approaches Heart Failure Society of America. Journal of
Cardiac Failure, 1999;5:357-382,
140. Coletta AP, Clark AL, Seymour A-M, Cleland JGF: Clinical trials update from the European Society
of Cardiology Heart Failure Meeting. Eur J Heart Fail 2003;5:545-48
141. Packer M.: Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure. Am
J Med 2001;110(7A):81S-94S
142. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure , Am J Cardiol
1997;80:26L-40L
143. Krum H. Meetting European Society of Cardiology Heart Failure Update. www.theheart.org 144.
Witte KKA, Clark AL.: Carvedilol in the treatment of elderly patients with chronic heart failure. Clinical Intervention
in Aging 2008;3:55-70
144. Witte KK, Clark AL. Carvedilol in the treatment of elderly patients with chronic heart failure. Clin
Interv Aging 2008;3:55-70
145. Tandon P, McAlister FA, Tsuyuki RT, Hervas-Malo M, Dupuit R, Ezekowitz J, Cujec B, Armstrong
PW.. The use of beta blockers in a tertiary care heart clinic, dosing, tolerance and outcomes. Arch Intern Med.
2004 Apr 12;164(7):769-74.
146. Shin J, Johnson JA. β-blocker pharmacogenetics in heart failure. Heart Fail Rev
2010;15:187-96
454