Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (tambin llamado ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos)
es una ruta metablica, es decir, una sucesin de reacciones qumicas, que forma parte de la
respiracin celular en todas las clulas aerbicas. En clulas eucariotas se realiza en la mitocondria.
En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, especficamente en el citosol.
En organismos aerbicos, el ciclo de Krebs es parte de la va catablica que realiza la oxidacin de
glcidos,cidos grasos y aminocidos hasta producir CO2, liberando energa en forma utilizable
(poder reductor y GTP).
El metabolismo oxidativo de glcidos, grasas y protenas frecuentemente se divide en tres etapas, de
las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas
macromolculas dan lugar a molculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vas catablicas
de aminocidos (p. ej. desaminacin oxidativa), la beta oxidacin de cidos grasos y la gluclisis. La
tercera etapa es la fosforilacin oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se
emplea para la sntesis de ATP segn la teora del acomplamiento quimiosmtico.
El ciclo de Krebs tambin proporciona precursores para muchas biomolculas, como ciertos
aminocidos. Por ello se considera una va anfiblica, es decir, catablica y anablica al mismo
tiempo.
Reacciones del ciclo de Krebs
 El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El cido ctrico (6 carbonos) o
citrato se regenera en cada ciclo por condensacin de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molcula
de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molcula de oxaloacetato y dos
CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP +
2 CO2
Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energa que estaba acumulada es
liberada en forma de energa qumica: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y
FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (molculas que se unen a enzimas) capaces de acumular la
energa en forma de poder reductor para su conversin en energa qumica en la fosforilacin
oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse
nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrgenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se
reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
Las reacciones son:

Visin simplificada y rendimiento del proceso

El paso final es la oxidacin del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos CO2.
El acetil-CoA reacciona con una molcula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6
carbonos), mediante una reaccin de condensacin.
A travs de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 tomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato
(4C); dichos tomos de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. Tambin consume 3 NAD+ y 1 FAD,
produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada molcula de piruvato): 1 ATP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2,
2CO2.
 Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originar 2,5 molculas de ATP (3 x 2,5 =
7,5), mientras que el FADH2 dar lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada
acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada molcula de glucosa produce (va gluclisis) dos molculas de piruvato, que a su vez producen
dos acetil-CoA, por lo que por cada molcula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2
GTP, 6 NADH + 6H + , 2 FADH2; total 32 ATP.

Etapas del Ciclo de Krebs

Etapas 1
ADICION DEL GRUPO ACETILO AL OXALACETATO (SINTESIS DEL CITRATO)
Esta reaccin est catalizada por la enzima "Citrato sintasa" y es una reaccin de adicin de un
grupo acetilo, a una molcula de cuatro tomos de carbono denominada "oxalacetato". El grupo
acetilo es transportado ,por la coenzima A, una coenzima especializada en el transporte de estos
grupos de dos tomos de carbono provenientes tanto de la gluclisis como de la b-oxidacin de
cidos grasos.
Tipo de reaccin Sntesis: Adicin Acetilacin o Acilacin
Representacin:

Enzima: Citrato Sintasa: esta enzima trabaja con una coenzima denominada Coenzima A (CoA)
Sustrato: Oxalacetato (o cido oxlico)
Producto: Citrato (o cido ctrico)
Etapas 2
ISOMERIZACION DEL CITRATO A ISOCITRATO
En este paso, el cido ctrico experimenta un reordenamiento, transposicin del grupo hidroxilo de la
posicin 3 a la posicin 2 formando el cido isoctrico, su ismero. En el proceso se efecta una
deshidratacin y se forma un producto intermedio denominado "cis-aconitato"; luego ste se
rehidrata y el resultado final es la transposicin del grupo hidrxilo (-OH) de la molcula. El proceso
se cataliza por accin de la enzima aconitasa.
Tipo de reaccin: Isomerizacin, Mecanismo de Hidratacin, deshidratacin
Representacin:

Enzima: Aconitasa: esta enzima es una hidratasa.

Sustrato: Citrato (o cido ctrico)
Producto: Isociitrato (o cido isoctrico)

Etapas 3
OXIDACION DEL ISOCITRATO A - CETOGLUTARATO
El grupo hidroxilo del isocitrato es oxidado hasta grupo carbonilo, con la correspondiente perdida de
dos tomos de hidrgeno y un par de electrones; par que es "recibido" y transportado por la
coenzima NAD+, por medio de la accin de la enzima "isocitrato deshidrogenasa".En consecuencia
se debilita el enlace con el grupo carbonilo central y la molcula, pierde este grupo en forma de CO2.
El producto obtenido es el a-cetoglutarato, tambin llamado "oxalosuccinato" que es una molcula
con cinco (5) tomos de carbono.
Tipo de reaccin: Oxidacin: Deshidrogenacin y Descarboxilacin
Representacin:

Enzima: Isocitrato deshidrogenasa: esta enzima trabaja con NAD+ como coenzima
Sustrato: Isocitrato (o cido isoctrico)
Producto: -Cetoglutarato (o cido -Cetoglutrico)

Etapas 4
OXIDACION DEL - CETOGLUTARATO Y SINTESIS DE SUCCINIL-CoA
El - cetoglutarato es oxidado nuevamente por medio de un complejo multienzimtico denominado "
- cetoglutarato deshidrogenasa" . El mecanismo de esta reaccin (y el tipo de enzimas que
participan en ste), es el mismo presentado en la etapa de formacin del "Acetil-CoA" a partir del
Piruvato en la etapa de transicin de la Gluclisis al Ciclo de Krebs. Durante este proceso la
molcula de -cetoglutarato pierde un tomo de carbono ( liberado como CO2),quedando una
porcin de molcula de cuatro tomos de carbono que es "transportada por la Coenzima A ( en
forma de "Succinil CoA), hacia la siguiente reaccin. Este paso oxidativo tambin genera una
molcula de NADH y un H+.
Tipo de reaccin: Oxidacin y sntesis: Deshidrogenacin, Descarboxilacin y sntesis
Representacin:

Enzima: Complejo -cetoglutarato deshidrogenasa: esta enzima trabaja con NAD+ como
coenzima
Sustrato: -Cetoglutarato (o cido -Cetoglutrico)
Producto: Succinil Coenzima A
Etapas 5
HIDROLISIS DEL SUCCINIL-CoA Y FORMACION DE GTP
El Succinil CoA se hidroliza mediante la accin de la enzima "succinil CoA sintetasa", liberando la
coenzima A y el residuo de cuatro tomos de carbono que se convierte en la molcula de cido
succinico o "succinato". Esta reaccin libera la energa suficiente para que se active una cascada de
reacciones paralelas de sntesis, que comienza con la formacin de GTP ( Guanosin trifosfato), a
partir de GDP ( Guanosn monofosfato), la cascada continua con la transferencia del grupo fosfato
desde el GTP al ADP para la formacin final de ATP.
Tipo de reaccin: Hidrlisis: acoplada a una sntesis de GTP
Representacin:

Enzima: Succinil CoA sintetasa

Sustrato: Succinil Coenzima A
Producto: Succinato (o cido succnico)
Etapas 6
OXIDACIN DEL SUCCINATO
Esta etapa es catalizada por la enzima "Succinato deshidrogenasa", una oxidoreductasa que utiliza
FAD como coenzima. El FAD es de mayor poder oxidante que el NAD+, y es utilizado en esta clase
de proceso oxidativo, donde es necesario producir una insaturacin en una cadena hidrocarbonada.
Es posible producir la insaturacin entre los carbonos a y b, debido a que los grupos carboxilo
contiguos a stos, debilitan los enlaces C-H.
Tipo de reaccin: Oxidacin: Deshidrogenacin
Representacin:

Enzima: Succinato deshidrogenasa. Esta enzima utiliza FAD como coenzima.

Sustrato: Succinato (o cido succnico)
Producto: Fumarato (o cido Fumrico)
Etapas 7
HIDRATACION DEL FUMARATO
Esta etapa es catalizada por la enzima "Fumarasa", una hidratasa. El agua se adiciona a la
insaturacin del cido fumrico (o fumarato), formando un a-hidroxicido: el cido mlico (o malato).
Tipo de reaccin: Hidratacin
Representacin:

Enzima: Fumarasa. Esta enzima es una hidratasa

Sustrato: Fumarato (o cido Fumrico)
Producto: Malato (o cido Mlico)
Etapas 8
OXIDACION DEL MALATO
Esta etapa es catalizada por la enzima "Malato deshidrogenasa", una oxidorreductasa que utiliza
NAD+ como coenzima. El NAD+ oxida el grupo alcohol del a-hidroxicido a grupo carbonilo para
producir nuevamente el a-cetocido que sirve de sustrato para el primer paso: el oxalacetato,
completando de esta manera el ciclo.
Tipo de reaccin: Oxidacin: Deshidrogenacin
Representacin:

Enzima: Malato deshidrogenasa. Esta enzima trabaja con NAD+ como coenzima
Sustrato: Malato (o cido Mlico)
Producto: Oxalacetato (o cido Oxalactico)
REACC IONES ANAPLERTICAS
Aunque el ciclo de Krebs es la va de gravativa ms importante para generar ATR el ciclo es esencial
para la biosntesis de compuestos celulares. As, muchos aminocidos derivan dei -cetoglutarato y
dei oxaiacetato, y la mayora de los tomos de carbono de ias porfirinas proceden del succinii-CoA.
Cuando esos metabolitos son extradosdei ciclo de Krebs, ste deja de funcionar, puesto que se
interrumpe la formacin de oxalacetato.
Para que el ciclo siga actuando a un ritmo normal, existen reacciones denominadas anaplerticas
(de relleno) que reestablecen los niveles de los intermediarios del ciclo. La ms importante es la
carboxilacin dei cido piruvico para formar cido oxalactico; catalizada por la piruvato carboxilasa.

La piruvato carboxilasa, es una enzima alostrica de peso molecular elevado (alrededor de 650.000
daltons) y un elevado nmero de subunidades proteicas. Su modulador positivo es el acetil-CoA .
Cuando esta sustancia alcanza un nivel por encima de lo normal, activa la reaccin favoreciendo la
formacin de oxalacetatato, el cual se condensa con el acetil-CoA acumulado para formar citrato y
de esta forma permitir que el ciclo siga funcionando. el malato deshidrogenasa dependiente de
NADP y que cataliza la reaccin:

De estas dos reacciones anaplerticas, la que tiene ms importancia cuantitativamente es la

catalizada por la piruvato deshidrogenasa.

Regulacin del Ciclo de Krebs

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentacin negativa, por unin
alostrica del ATP, que es un producto de la va y un indicador del nivel energtico de la clula. Entre
estas enzimas, se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA
necesario para la primera reaccin del ciclo a partir de piruvato, procedente de la gluclisis o del
catabolismo de aminocidos. Tambin las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y -
cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son
inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulacin frena este ciclo degradativo cuando el
nivel energtico de la clula es bueno.
Algunas enzimas son tambin reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la
clula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibicin competitiva por producto (por
NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. As se regulan, entre otros, los complejos
piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.

Principales vas que convergen en el ciclo de Krebs

Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones
anaplerticas.
El ciclo de Krebs constituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La gluclisis
rompe la glucosa (6 carbonos) generando dos molculas de piruvato (3 carbonos).
En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria (gracias a un transportador
especfico de membrana interna). En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el
ciclo de Krebs.
En el catabolismo de protenas, los enlaces peptdicos de las protenas son degradados por
accin de enzimas proteasas en el tracto digestivo liberando sus constituyentes
aminoacdicos. Estos aminocidos penetran en las clulas, donde pueden ser empleados para
la sntesis de protenas o ser degradados para producir energa en el ciclo de Krebs.
En el catabolismo de grasas, los triglicridos son hidrolizados liberando cidos grasos y
glicerol.
En muy diversos tejidos, especialmente en msculo cardiaco, los cidos grasos son
degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidacin que liberan
unidades de acetil-CoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs.
El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilacin oxidativa.
Este proceso extrae la energa en forma de electrones de alto potencial de las molculas de
NADH y FADH2, regenerando NAD+ and FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede
continuar.
Los electrones son transferidos a molculas de O2, rindiendo H2O.
Pero esta transferencia se realiza a travs de una cadena transportadora de electrones capaz
de aprovechar la energa potencial de los electrones para bombear protones al espacio
intermembrana de la mitocondria.
De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O2, pero lo requiere al estar acoplado
a la fosforilacin oxidativa.
Por cada molcula de glucosa la energa obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es
decir, glucolisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a unas 36 molculas de ATP.