ANLOGOS NUCLESIDOS

La mayora de frmacos antivirales aprobados por la Food and Drug Administration (EDA)
estadounidense ) son anlogos de nuclesidos que inhiben las polimerasas vricas. Las resistencias
frente al frmaco suelen deberse a una mutacin de la polimerasa.
Acclovir, valaciclovr, penckiovir y famciclovir.
El frmaco aciclovir (ACV) (acicloguanosina) y su derivado valilo, valaciclovir, se diferencian en
algunas consideraciones farmacolgicas. El ACV difiere del nuclesido guanosina debido a la
presencia de una cadena lateral acclica (hidroxietoxim etil) en lugar de un grupo ribosa o
desoxirribosa. El ACV ejerce una accin selectiva frente al VH S y el W Z , los herpesvirus que
codifican una timidina cinasa . La timidina cinasa vrica activa el frmaco por fosforilacin, y las
enzimas de la clula hospedadora completan la transformacin hasta la forma difosfato y,
finalmente, hasta la forma trifosfato. Puesto que no se produce ninguna fosforilacin inicial en las
clulas no infectadas, no existe ningn frmaco activo que inhiba la sntesis de ADN celular o
provoque to xicidad. La forma trifosfato de ACV provoca la terminacin de la sntesis de la cadena
de ADN vrico, ya que no hay un grupo 3'-hidroxilo en la molcula de A C V que permita la
elongacin de la cadena. La toxicidad mnima de A C V tam bin es un resultado de un uso por
parte de la polimerasa de ADN vrica que supera en 100 veces o ms el uso que hacen las
polimerasas de ADN celulares. La resistencia al A C V aparece como consecuencia de una mutacin
de la timidina cinasa que impida la activacin de A CV o bien una mutacin de la polimerasa de
ADN que impida su unin a ACV
El ACV es eficaz frente a las infecciones por VH S como la encefalitis, el herpes diseminado y otras
enfermedades graves provocadas por este grupo de virus. El hecho de que no sea txico para
clulas no infectadas permite su uso y el de sus anlogos como tratamiento profilctico para
impedir brotes recurrentes, especialmente en individuos inmunodeprimidos. Un episodio
recurrente se puede evitar si se trata antes o poco tiempo despus de que intervenga el factor
desencadenante. Este frmaco inhibe la replicacin del V H S, pero es incapaz de eliminar una
infeccin latente por VH S. El frmaco valaciclovir, ster valilo de A C Y se absorbe ms
eficazmente tras su administracin oral y se convierte rpidamente en A C y aumentando la
biodisponibilidad de este ltimo en el tratamiento de las infecciones por V H S y los cuadros graves
de W Z . El A CV y el valaciclovir tambin se pueden usar para el tratamiento de la infeccin por W
Z , aunque se necesitan dosis ms elevadas. El W Z es menos sensible a este compuesto debido a
que el A CV es fosforilado con menor eficacia por la timidina cinasa del W Z . El p enciclovir inhibe
el V H S y el W Z de la misma forma que A C Y pero se concentra y persiste en las clulas infectadas
en mayor medida que este compuesto. Tambin posee una cierta actividad frente al virus de
Epstein-Barr y el citomegalovirus (C M V ). El fam ciclovir es un derivado profrmaco de penciclovir
que se absorbe por va oral y se tiansforma en penciclovir en el hgado o la mucosa intestinal. La
resistencia a penciclovir y a famciclovir se desarrolla de la misma forma que la resistencia frente a
ACV

Gancclovr. El ganciclovir [G C V ) [dihidroxipropoximetil guanina) se distingue de ACV porque

tiene un nico grupo hidroximetilo en la cadena lateral acclica (v. fig. 48-1). La consecuencia ms
destacada de esta adicin es la aparicin de una considerable actividad frente al CM V El CM V no
codifica la tiamina cinasa, pero una protena cinasa codificada por el virus es capaz de fosforilar las
molculas de G C V Una vez activado por fosforilacin, el G C V inhibe todas las polimerasas de
ADN de los herpesvirus. Las polimerasas de ADN vricas tienen una afinidad por el frmaco 30
veces superior que la polimerasa de ADN celular. Al igual que en el caso de A C Y se ha creado un
ster valilo de G C V (valganciclovir) con el fin de mejorar el perfil farmacolgico de G C V El G C V
es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CM V y tiene una cierta eficacia para el tratam iento
de la esofagitis, la colitis y la neumona por CM V en pacientes con SIDA. Su uso se ve limitado
porque el frmaco puede provocar toxicidad medular y de otro tipo. Es interesante destacar que
esta toxicidad potencial se ha utilizado como base para el desarrollo de un tratamiento
antitumoral. En una aplicacin, un gen de la timidina cinasa del VH S se incorpor a las clulas de
un tumor cerebral utilizando un retrovirus como vector. El retrovirus se replic solamente en las
clulas tumorales en fase de proliferacin y la timidina cinasa tan slo se expres en las clulas
tumorales, hacindolas sensibles a G C V