Rev Chil Nutr Vol.31, No.

2, Agosto 2004
ARTCULOS DE ACTUALIZACIN
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
FRUCTOSE METABOLISM DEFECTS

Vernica Cornejo E. Erna Raimann B.

Unidad de Gentica y Enfermedades Metablicas, Instituto de Nutricin y Tecnologa de los
Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
Dirigir la correspondencia a:

ABSTRACT
The disorders of fructose metabolism are produced by the following 3 enzyme defects. 1.- Fructokinase
deficiency does not produce any symptom and treatment is not indicated. 2.- The deficiency of aldolase
B produces hereditary fructose intolerance. This defect inhibits the transformation of fructose-1-
phosphate in fructose 1,6 diphosphate. Symptoms appear when sugar is introduced in the diet,
presenting nausea, vomits, pallor, sweating, trembling, lethargy, convulsions, hypoglycemia, hepatic
failure, jaundice, edema and ascites. Treatment consists in eliminating fructose, sucrose, sorbitol in the
diet. In the majority of cases the early treatment has an excellent result, vomiting disappears and renal
function normalizes. 3.- The deficiency of fructose 1-6-biphosphatase impairs the formation of glucose
from all neoglucogenic precursors including lactate, glycerol, alanine and dietary fructose. Frequently
severe lactic acidosis, hypoglycemia, dyspnea, tachycardia, apneic spells, irritability, lethargy, coma,
convulsions are observed. The treatment consists in preventing hypoglycemia and neoglucogenesis,
avoiding prolonged fasting with frequent feeding.
Keywords: fructosemia, hypoglycemia, fructose.

RESUMEN
Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3 defectos enzimticos. 1.-
Por deficiencia de fructoquinasa, la que no genera ningn sntoma clnico y por tanto no
requiere tratamiento. 2.- La deficiencia de la aldolasa B, que ocasiona la Intolerancia
Hereditaria a la Fructosa, e impide la transformacin de la fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6
difosfato. El cuadro clnico se manifiesta cuando se introduce azcar en la dieta, apareciendo
nuseas, vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, dao
heptico, ictericia, edema y ascitis. El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la dieta,
como sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa libre, sorbitol. El tratamiento si se entrega
precozmente tiene excelente resultado, desaparecen los vmitos y se normaliza la disfuncin
renal. 3.- La deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir de todos
los sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol y alanina y tambin la fructosa de la dieta, se
caracteriza por presentar acidosis lctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea,
irritabilidad, letargia, coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las hipoglicemias
y la neoglucognesis, evitando el ayuno prolongado y proporcionando una dieta fraccionanda.
Palabras claves: fructosemia, hipoglicemia, fructosa.

INTRODUCCIN
1. Fructosuria
La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la transformacin de la fructosa
a fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el msculo y el tejido adiposo, lo
que no produce ninguna sintomatologa y slo se detecta al buscar sustancias reductoras en la
orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No
requiere ningn tratamiento diettico y el pronstico es excelente.
2. Intolerancia hereditaria a la fructosa
Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato
aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIN 22960). Este defecto
enzimtico impide la transformacin de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato,
dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo (figura 1) inhibindose la sntesis de glucosa, lo que
se ocasiona hipoglicemia. La disminucin en la produccin de glucosa se genera porque la
fructosa-1-fosfato inhibe la glicogenlisis a partir de la fosforilasa que libera glucosa de
glicgeno y se inhibe la neoglucognesis a partir de fructosa 1,6 difosfato. Junto con ello hay
disminucin de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato es utilizado en la formacin
de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato. Recientemente se ha encontrado que la
acumulacin de fructosa-1-fosfato produce tambin un defecto de glicosilacin de la
transferrina srica al inhibir la enzima fosfomanomutasa, que es la responsable del dficit
congnito de glicosilacin tipo 1a (2). Su herencia es autosmica recesiva y se estima una
incidencia de 1: 20.000 recin nacidos vivos. El gen est localizado en el cromosoma 9q13-q32.
Se han reportado 21 mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de ellas (A149P,
A174D, y N334K) explican el 95% de los alelos afectados en Europa (14).
Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben lactancia materna. Una vez
que se introducen frmulas con azcar, medicamentos con azcar o frutas, aparecen nuseas,
vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia e incluso convulsiones provocados por la
hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la fructosa, los pacientes dejan de crecer,
aparece hepatomegalia con aumento de bilirrubina y de transaminasas, ictericia,
sangramiento, edema y ascitis. Si se mantiene el consumo de fructosa presentarn
insuficiencia heptica y alteracin de la funcin tubular proximal renal con proteinuria e
hiperaminoaciduria. Se ha observado que los lactantes en forma espontnea no toleran
alimentos con azcar y las madres lo excluyen de la dieta. En nios mayores se puede producir
una aversin por alimentos con fructosa, aunque esto puede ser interpretado como rasgos
psicticos.
El diagnstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la actividad
enzimtica en el hgado. En Europa el diagnstico se realiza por estudio molecular ya que
tienen mutaciones ms prevalentes y con ello se evita la biopsia heptica.
No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa endovenosa, porque produce
intensa hipoglicemia (3,4).
El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa
(glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosa contienen
fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano. La miel contiene entre un
20%-40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras un 1-2% (tabla 1). Muchos productos
para diabticos contienen fructosa y/o sorbitol quedando excluidos de la dieta en estos
pacientes (5). Producto de la eliminacin de las frutas y de un gran nmero de verduras, la
dieta es deficiente en vitamina C y cido flico siendo necesaria su suplementacin. El azcar
comn tiene una molcula de fructosa, razn por lo cual todo alimento que la contenga queda
excluido, siendo sta reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidn, lo que permite
cubrir las necesidades de caloras y evitar el consumo excesivo de grasas. Es importante
mencionar que la fructosa y el sorbitol son utilizados como excipiente en diversos
medicamentos, principalmente en jarabes, para ello se confeccion una lista de medicamentos
que no contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por los pacientes y sus
familiares.
En la mayora de los casos el tratamiento precoz tiene excelente resultado. Una vez instaurado
el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vmitos; en 3 das se normaliza la disfuncin renal
y mejora la condicin general. Cuando hay alteracin heptica o renal aguda se restringen las
protenas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece la fibrosis intralobular y hay
disminucin de la fibrosis periportal. Sin embargo la vacuolizacin grasa en las clulas
hepticas persiste, siendo necesario controlar frecuentemente la funcin heptica. La
esteatosis y hepatomegalia desaparecen despus de 5 a 10 aos con la dieta libre de fructosa
(6).
Las recomendaciones de protenas, caloras, vitaminas y minerales se prescriben segn sexo y
edad. La dieta libre de fructosa es para toda la vida y debe ser estricta, ya que se ha
demostrado que ingesta de 130 a 160 mg/kg/da de fructosa, produce retardo del crecimiento
y alteracin del metabolismo del cido rico, sin causar nuseas, vmitos o disfuncin
heptica. Otros autores han sealado que al consumir ms de 1.5 gr de fructosa al da
reaparecen los sntomas clnicos. Durante el seguimiento se permiten transgresiones de 10 a
20 mg/kg/da de fructosa, siempre que el nio mantenga el crecimiento ponderal, y los
exmenes de laboratorio, la funcin renal y heptica permanezcan normales (7-9).
3. Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa
El dficit de fructosa 1-6-difosfatasa (figura 1) impide la formacin de glucosa a partir de todos
los sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol, alanina y tambin la fructosa de la dieta. La
mantencin de la normoglicemia depende slo de la ingesta de glucosa, galactosa y de la
degradacin de glicgeno. Estos pacientes toleran una mayor cantidad de fructosa que los con
intolerancia a la fructosa, porque en este caso la fructosa puede ser transformada a lactato y
por ello hay una menor cantidad de fructosa-1-fosfato. El gen ha sido clonado en el
cromosoma 9q22.2-q22.3 (10).
En la mitad de los pacientes se presenta desde las primeras horas con grave acidosis lctica e
hipoglicemia. Se produce hiperventilacin, disnea, taquicardia, apnea junto a irritabilidad o
somnolencia, letargia y puede conducir al coma y convulsiones. Con frecuencia se observa
debilidad muscular y hepatomegalia. Estas alteraciones pueden ocurrir despus de ingerir
fructosa o sacarosa. El otro 50% de los casos puede no presentar crisis en meses o aos y
cuando ocurren estn relacionadas con cuadros infecciosos. Es importante sealar que la
hipoglicemia por si sola puede dejar como secuela un retardo mental. A pesar de que los
primeros episodios pueden ser fatales, la mayora de los que sobreviven a las crisis tienen
crecimiento y desarrollo intelectual normal.
El diagnstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactatemia, acidosis metablica con
pH inferior a 7.0, acompaado del aumento de: piruvato, alanina, cuerpos cetnicos, cido
rico y lpidos. La relacin lctico/pirvico generalmente est aumentada (hasta 30).
Recientemente se ha observado que algunos de estos pacienten no responden a la
hipoglicemia aumentando la sntesis de cuerpos cetnicos, lo que podra ser ocasionado por la
acumulacin de piruvato que va a sntesis de oxaloacetato y acetil-CoA, induciendo a una
mayor sntesis de malonil-CoA. Este aumento de malonil-CoA inhibe la enzima carnitina-
palmitoil transferasa 1, impidiendo la entrada de cidos grasos a la mitocondria y reduciendo
la cetognesis. Produce tambin acumulacin de cidos grasos en el hgado, con una biopsia
heptica que muestra fibrosis leve e infiltracin grasa. La sobrecarga de fructosa produce
hipoglicemia, pero se requiere dosis mayores que en el dficit de aldolasa B.
La confirmacin diagnstica se realiza a travs de la medicin de la actividad de la enzima en
hgado, intestino y rin. No sirve medir actividad enzimtica en cultivo de fibroblastos ni en
clulas amniticas o vellosidades coriales (11).
El bloqueo metablico altera la va de formacin de glucosa a travs de la neoglucognesis
incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recin nacido o un individuo despus de un
ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtencin de energa y al estar bloqueada la
neoglucognesis se produce hipoglicemia, que normalmente est acompaada de
hiperlactatemia, aumento del cido pirvico y cuerpos cetnicos. El objetivo principal del
tratamiento es prevenir hipoglicemias y evitar la neoglucognesis, proporcionando una dieta
fraccionada, con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduras
permitidas al dente) y especialmente almidn crudo (1.5 a 2.5 g/kg/da).
La hipoglicemia en recin nacidos se trata con infusin continua de glucosa (10-12 mg/kg/min).
La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estndares de bicarbonato de sodio,
se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en neonatos. Si persiste la acidosis
lctica, significa que la gluconeognesis no ha sido bloqueada, siendo necesario aumentar el
aporte de glucosa (solucin de dextrosa al 10 - 15%). Por ello podra ser necesario el uso de
insulina (0.02 - 0.1 unidad de insulina/kg/hr), ya que esta hormona promueve la sntesis de
protenas y cidos grasos a partir del piruvato.
El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en plasma y
suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar ayunos prolongados por
ms de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran ms de 3 hrs) y la acumulacin de lpidos en el
hgado. Los episodios agudos graves a travs de la vida pueden ser fatales y requieren
hospitalizacin y alimentacin parenteral. Muchos nios con deficiencia de 1-6-difosfatasa que
han sido diagnosticados y tratados adecuadamente, han tenido una evolucin satisfactoria. Su
crecimiento y desarrollo es normal, y con la edad aumenta la tolerancia al ayuno (12,13).
BIBLIOGRAFA
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Este trabajo fu recibido el 1 de Julio de 2004 y aceptado para ser publicado el 1 de Agosto de
2004
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