Cr08.regulacion Neuro Hormonal Funcion Reproductora PDF

Clases de Residentes 2008 Regulacin neurohormonal de la funcin reproductora
Servicio de Obstetricia y Ginecologa

Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
REGULACIN NEUROHORMONAL DE LA FUNCIN

REPRODUCTORA.
Mara de la Torre Bulnes
1. INTRODUCCIN
El proceso reproductivo depende de la ovulacin regular de un vulo maduro a

mitad de cada ciclo menstrual; a su vez, este complejo proceso depende del
eje hipotlamo-hipfisis-ovario, y de los estmulos aferentes de otros sistemas.
2. CONCEPTOS BSICOS
Componentes del eje hipotalamo-hipofisiario-gonadal
Hipotlamo
GnRH
Hipfisis
FSH, LH
Ovario
Estrgenos, progesterona
Endometrio
Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -1-

Todos estos rganos y glndulas van a comunicarse y a regularse entre s por

distintos sistemas de retroalimentacin, adems de recibir otros estmulos
reguladores externos, a travs de hormonas y neurohormonas, con el fin de
conseguir dos objetivos bsicos para la reproduccin:
1-Obtencin de un ovocito en la ovulacin.
2- Preparar al endometrio para acoger un posible embarazo.
Tipos de vas de retroalimentacin
Asa larga: Efecto de retroalimentacin de las hormonas esteriodeas del

ovario sobre el hipotlamo y la hipfisis.
Asa corta: Efecto de retroalimentacin negativa de las hormonas

hipofisiarias sobre el hipotlamo.
Asa ultracorta: Inhibicin de una hormona de su propia sntesis.
Concepto de hormona
Sustancia que se produce en un tejido especial desde donde se libera hacia el

torrente circulatorio y viaja a clulas sensibles distantes en las que ejerce sus
efectos caractersticos. Son sustancias que proporcionan un medio de
comunicacin.
Otros tipos de comunicacin ms inmediata son:
Paracrina: Comunicacin intercelular que supone la difusin local de

sustancias reguladoras desde una clula a clulas prximas o contiguas.
Autocrina: Comunicacin intracelular mediante la cual una clula aislada

produce sustancias reguladoras que a su vez actan en receptores
situados sobre o en el interior de la clula.
Intracrina: Cuando se unen sustancias no secretadas a receptores

intracelulares.
Los efectos biolgicos y metablicos de una hormona se encuentran

determinados por la capacidad de una clula de recibir y retener la hormona,

gracias a receptores especficos, que ayudan a transmitir el mensaje de la

hormona a la transcripcin gnica nuclear. El resultado es la produccin de
ARN mensajero, que desencadena la sntesis proteica y una respuesta celular
activa de la clula.
Concepto de neurohormona
Son proteinas que se sintetizan en un cuerpo neuronal y se transportan a

travs del axn hasta la terminacin nerviosa para secretarse a la sangre.
Las neurohormonas del hipotlamo se vierten a los vasos de la circulacin

portal hipotlamo-hipofisiaria, constituida por una densa red de capilares en la
eminencia media del hipotlamo que se vacan en los vasos portales que
descienden a lo largo del tallo hipofisiario hasta la adenohipfisis. Si se
secciona el tallo hipofisiario y se interrumpe esta circulacin portal se produce
la inactividad y atrofia de las gnadas, junto con el descenso de la actividad
suprarrenal y tiroidea. Adems se ha comprobado que si se transplanta la
hipfisis a zonas ectpicas, incluso dentro del mismo encfalo, tambin se
produce el mismo efecto, a excepcin de la secrecin de prolactina, que se
mantiene. De ah la importancia de este sistema vascular.
3. EL HIPOTLAMO Y LA GnRH.
Los agentes neuroendocrinos que se originan en el hipotlamo tienen efectos

estimuladores positivos sobre la hormona del crecimiento, la tirotropina, la
corticotropina y las gonadotropinas de la hipfisis.
La neurohormona que controla las gonadotropinas de denomina hormona

liberadora de gonadotropinas, gonadoliberina o GnRH. Inicialmente se
pensaba que haba 2 hormonas de liberacin distintas, una para la FSH y otra
para la LH; actualmente se admite que hay una sola neurohormona y que los
distintos patrones de liberacin de FSH y LH en respuesta una nica GnRH se
deben a los efectos de retroalimentacin de los esteroides sobre la
adenohipfisis.

Ncleos hipotalmicos
Los ncleos hipotalmicos se encuentran a ambos lados del III ventrculo. De

delante hacia atrs se distinguen:
- La parte anterior o quiasmtica, formada por los ncleos preptico,

paraventricular, supraptico, supraquiasmtico y anterior.
- La parte media o tber cinereum, formada por los ncleos dorso medial,
ventromedial e infundibular o arqueado.
- La parte posterior o mamilar, formada por los cuerpos mamilares y los

ncleos premamilares.
- El ncleo hipotalmico posterior, situado por encima de los cuerpos

mamilares.
Las neuronas que fabrican la GnRH se encuentran principalmente en el ncleo

arqueado, que se sita por fuera de la barrera hemato-enceflica (lo que le
permite responder a estmulos aferentes originados en distintos rganos).
Estas clulas se originan en el rea olfativa, en una placa engrosada del
ectodermo, y migran durante la embriognesis a lo largo de los pares
craneales que conectan la nariz y los ncleos septales prepticos del encfalo.
Este trayecto explica la clnica que aparece en el sndrome de Kallman, una

asociacin entre la falta de GnRH y un defecto del olfato, por fallo en la
migracin axonal olfativa y neuronal de GnRH.
Adems, al igual que las clulas olfativas de la cavidad nasal, las neuronas de
GnRH poseen cilios. El origen olfativo y la semejanza estructural de estas
neuronas y las clulas epiteliales nasales denotan una evolucin de la
reproduccin controlada por feromonas, que son sustancias qumicas
transmitidas por el aire que libera un sujeto y pueden afectar a otros miembros
de la misma especie.
Secrecin de GnRH
Diversos experimentos han demostrado que la secrecin normal de

gonadotropinas requiere una secrecin pulstil de GnRH dentro de un intervalo

crtico de frecuencia y amplitud, y que vara sustancialmente a lo largo del ciclo

ovrico: la actividad pulstil es ms frecuente pero de menos amplitud durante
la fase folicular comparada con la fase ltea.
Adems se ha observado que si disminuye la frecuencia de los pulsos,

aumenta la secrecin de FSH, mientras que frecuencias mayores favorecen la
secrecin de LH. Por eso la disminucin de la frecuencia de los pulsos de
GnRH en la fase ltea tarda es un factor importante que favorece la sntesis y
la secrecin de FSH para en siguiente ciclo.
Tanto una disminucin en la frecuencia de los pulsos, como una exposicin

prolongada y continua a GnRH (como ocurre con el uso farmacolgico de
agonistas de la GnRH) van a provocar anovulacin y amenorrea.
Efectos de la GnRH
Las acciones de la GnRH sobre sus receptores en la hipfisis activa mltiples

mensajeros, provocando:
1. Liberacin inmediata de gonadotropinas.
2. Sntesis y almacenamiento de gonadotropinas (pool de reserva)
3. Movimiento de gonadotropinas desde el pool de reserva al pool de

secrecin.
Estas 3 acciones varan a lo largo de ciclo, en respuesta a los esteroides

ovricos.
Adems por un fenmeno de autocebamiento estimula la sntesis de nuevos

receptores que permiten a las clulas responder a cantidades menores de
GnRH, lo cual es importante para la aparicin del pico de LH previo a la
ovulacin.
Control de los pulsos de GnRH
Aunque la actividad rtmica pulstil en una propiedad intrnseca de las

neuronas de GnRH, puede modularse por la accin de diversas hormonas y
neurotransmisores:

Dopamina: Acta suprimiendo directamente la actividad de las neuronas de

GnRH, adems de suprimir la secrecin de prolactina en la hipfisis
anterior.
Noradrenalina: Su accin favorece la liberacin de GnRH.
Serotonina: Tiene efecto inhibidor sobre la secrecin de GnRH.
Neuropptido Y: Se produce en el hipotlamo en respuesta a los esteriodes

gonadales. Estimula los pulsos de GnRH y potencia la respuesta gonadrpica
de la hipfisis a dicha hormona; sin embargo, en ausencia de estrgenos,
inhibe la secrecin de gonadotropinas.
Como la desnutricin se asocia a un incremento de neuropptido Y, y se han

medio mayores cantidades de dicha sustancia en el lquido cefalorraqudeo en
mujeres con anorexia y bulimia nerviosa, se considera que este neuropptido
representa un vnculo entre la nutricin y la funcin reproductora.
Prolactina: Inhibe la secrecin pulstil de GnRH, lo que explica la

amenorrea asociada con la hiperprolactinemia.
Opioides endgenos: Suprimen la liberacin hipotalmica de GnRH, y

adems favorecen la secrecin de prolactina, que tambin va a suprimir la
liberacin de GnRH. Provienen de un pptido precursor comn con la ACTH, la
proopiomelanocortina (POMC). Mientras que en la hipfisis la expresin del
gen POMC produce sobre todo ACTH y est controlada por la CRH, en el
hipotlamo predomina la produccin de B-endorfinas, y est bajo el control de
los esteriodes sexuales. Los estrgenos son los principales responsables del
mantenimiento del tono opioide, ya que, aunque tanto el estradiol como la
progesterona incrementan el tono opioide, los estrgenos potencian la accin
de la progesterona, lo que explica la mxima supresin de GnRH y de
gonadotropinas durante la fase ltea.
De este modo, los niveles de B-endorfina en el sistema portal hipofisiario

progresan lentamente desde un nadir en el momento de la menstruacin,
aumentando desde la mitad del ciclo folicular hasta alcanzar el acm en la fase
ltea.

CRH (hormona liberadora de corticotropina): Inhibe la secrecin de GnRH

en el ncleo arcuato de forma directa, adems de actuar indirectamente a
travs de un aumento de opiodes endgenos; esta podra ser la va a travs de
la cual el estrs afecta a la funcin reproductora.
El estrs, la depresin, los transtornos alimenticios, etc, producen la liberacin

de CRH, con la consiguiente activacin del eje hipotlamo-hipfisis-
suprarrenal, adems de incrementar el neuropptido Y, que va a estimular la
secrecin de ACTH. Estas situaciones van a provocar un incremento de los
corticoides, que adems van a inhibir tanto la secrecin de GnRH como la
secrecin hipofisiaria de LH y tornan los tejidos estrgeno-sensibles resistentes
a los mismos.
4. HIPSIS Y GONADOTROPINAS
La hipfisis ocupa el hueco de la silla turca, en el cuerpo del esfenoides. Se

encuentra perfectamente encapsulada por una estructura fibrosa colgena que
se contina con la duramadre del diafragma.
Las gonadotropinas se van a sintetizar en la adenohipfisis o hipfisis

glandular, situada en el lbulo anterior de la glndula, por debajo del
diafragma. A diferencia del lbulo posterior de la hipfisis, que tiene origen en
el tubo neural, esta porcin de la hipfisis tiene su origen embriolgico en la
cavidad bucal primitiva, por delante de la membrana farngea: se forma a partir
de la bolsa de Rathke, que es una invaginacin que va desde el techo del
estomodeo en direccin ascendente y antero-posterior hacia el suelo del III
ventrculo.
Las gonadotropinas
Son las hormonas fabricadas por la adenohipfisis en respuesta a la GnRH,

encargadas de vehiculizar la informacin desde el bloque central hasta las
gnadas. Se denominan hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona
luteinizante (LH).
Ambas son hormonas glucoproteicas constituidas por 2 subunidades, alfa y

beta. La subunidad alfa es comn para FSH, LH, TSH y gonadotropina

corinica placentaria, mientras que la subunidad beta es especfica de cada

hormona y en ella residen sus propiedades biolgicas.
Sus funciones son:
FSH: Es necesaria para el desarrollo folicular ms all de la fase preantral:
- Estimula la multiplicacin celular en la granulosa, junto con los estrgenos y

la LH.
- Aumenta la cantidad de receptores para LH en la granulosa, preparndola as

para la produccin de progesterona durante la fase ltea.
- Incrementa la capacidad de aromatizacin del folculo, favoreciendo la

transformacin de los precursores andrognicos en estrgenos.
LH:
- Promueve la esteroidognesis, aumentando la produccin de precursores

andrognicos en la teca, y tambin en la granulosa despus de la ovulacin.
- Favorece el desarrollo folicular.
- Favorece la ovulacin.
5. EL OVARIO Y LOS ESTERIODES SEXUALES
Las responsabilidades fisiolgicas del ovario son la liberacin peridica de

gametos y la produccin de hormonas esteroideas. Ambas actividades se
integran en un proceso repetitivo y contnuo de maduracin del folculo,
ovulacin y formacin y regresin del cuerpo lteo. Es un rgano en constante
cambio.
Histologa del ovario
Consta de 3 partes principales:
1- La corteza: Parte externa del ovario. La parte ms externa de la corteza

se denomina tnica albugnea y su superficie est coronada por una sola capa
de epitelio cbico que recibe el nombre de epitelio superficial del ovario o
mesotelio ovrico.

Los folculos se encuentran en la parte interior de la corteza, incrustados en el

estroma, que est formado por tejido conjuntivo y clulas intersticiales que
derivan de clulas del mesnquima y son capaces de responder a la LH o a la
hCG produciendo andrgenos.
2- La mdula: Zona central del ovario, que procede de clulas

mesonfricas.
3-Hilio del ovario: Es el punto de unin con el mesovario. Contiene clulas

nerviosas, vasos sanguneos y clulas hiliares, que son muy parecidas a las
clulas de Leydig de los testculos.
Ciclo folicular
El ciclo tpico de maduracin de folculos, ovulacin y formacin del cuerpo

lteo durante los aos reproductores de la vida de la mujer es el resultado de
la secuencia compleja de interacciones hipotalmicas-hipofisiarias-gonadales,
en las que se integran las hormonas esteriodeas de los folculos y el cuerpo
lteo, las gonadotropinas de la hipfisis, y distintos factores autocrinos y
paracrinos.
Ovario fetal: A las 6-8 SG comienza una rpida multiplicacin mittica de

las clulas germinales del ovario primitivo, que alcanzan los 6-7 millones de
ovogonias entre las 16-20 SG; a partir de este momento su nmero ir
disminuyendo.
Estas ovogonias se transforman en ovocitos cuando entran en la primera

divisin meitica y se detienen en la profase; este proceso comienza a las 11-
12 SG. Posteriormente estos ovocitos darn lugar a un solo vulo tras
completar las dos divisiones meiticas: una justo antes de la ovulacin y la 2
que forma el vulo haploide, cuando penetra el espermatozoide.
A las 18-20 SG los ovocitos son rodeados por clulas de pregranulosa

originadas en el mesnquima: la unidad resultante es el folculo primordial.
Estos folculos experimentan grados variables de maduracin:
- Folculo primario: la capa de pregranulosa se transforma en una capa

cbica de clulas de granulosa.

- Folculo preantral: hay una proliferacin de las clulas de la granulosa. Se

detectan en el 6 mes de gestacin.
- Folculo antral o de De Graaf: Aparece un espacio lleno de lquido en el

interior del folculo. Aparecen al final de la gestacin, pero no en grandes
cantidades.
Debido a la reduccin prenatal de ovocitos, el contenido total de clulas

germinales de la corteza disminuye a 1-2 millones en el momento del
nacimiento; las recin nacidas comienzan su vida habiendo perdido el 80% de
sus ovocitos.
Al principio de la pubertad, la masa de clulas germinales se reduce hasta

300.000-500.000, de las cuales slo 400-500 sern seleccionadas para la
ovulacin.
Crecimiento folicular: El tiempo que dura la progresin desde folculo

primario hasta la ovulacin es de aproximadamente 85 das. La mayor parte de
ese tiempo se dedica a un desarrollo que es independiente de las
gonadotropinas, hasta alcanzar una disposicin que permitir que contine el
crecimiento en respuesta a la estimulacin de FSH.
Encontramos al ovocito rodeado de una capa de clulas de granulosa, que

estn separadas del estroma que las envuelve por una membrana basal. Estas
clulas estn privadas de riego vascular hasta despus de la ovulacin y
dependen de uniones comunicantes especializadas que conectan las clulas.
Se comunican con el ovocito para el intercambio metablico y el transporte de
molculas de sealizacin, estimulando al ovocito para que la meiosis se
produzca en el momento correcto.
En estos folculos aparece una cavidad (antro) donde se acumula lquido que
es un trasudado de sangre filtrada a travs de la granulosa desde los vasos de
la teca (que proviene del tejido conjuntivo que rodea al folculo). Con la
formacin del antro la teca interna se desarrolla de forma ms completa,
expresado por un aumento de masa celular, una mayor vascularizacin y la
formacin de vacuolas citoplasmticas ricas en lpidos. Conforme el folculo se
expande, el estroma que lo rodea se comprime, recibiendo el nombre de teca
Dra. de la Torre/ Dr. Fontes - 10 -

externa. Con el estmulo de las gonadotropinas, estos folculos continuarn su

crecimiento, aunque muchos de ellos sufrirn un proceso apopttico,
denominado atresia.
Ovulacin: Si el estmulo de las gonadotropinas es suficiente uno de los

folculos progresar hasta la ovulacin. Se produce la dilatacin del antro por
aumento de lquido antral y compresin de la granulosa contra la membrana
basal que la separa de la teca vascularizada y luteinizada.
El folculo se encuentra distendido y prominente, provocando el

adelgazamiento de la teca sobre la superficie del folculo, y crendose una
zona avascular que debilita la cpsula del ovario. Finalmente y por distintos
mecanismos, se produce una distensin aguda del antro con la rotura folicular
y la extrusin del ovocito.
La expulsin fsica del ovocito depende de un aumento vertiginoso de la

sntesis de prostaglandinas en el folculo antes de la ovulacin. La inhibicin de
esta sntesis de prostaglandinas produce un cuerpo lteo con un ovocito
atrapado.
Parece que tanto las prostaglandinas como el aumento de gonadotropinas a

mitad del ciclo provoca un incremento en la concentracin y la actividad de
proteasas locales y la conversin del plasmingeno a plasmina. Todo ello
provoca la prdida de la integridad de las uniones intercelulares comunicantes
y la rotura de fibras elsticas, lo que conlleva un debilitamiento tisular
generalizado.
Formacin del cuerpo lteo: Poco despus de la ovulacin se producen

notables alteraciones de la organizacin celular del folculo.
Cuando se recupera la integridad y la continuidad del tejido, las clulas de la

granulosa experimentan una acusada hipertrofia llenando la cavidad qustica
del cuerpo lteo precoz. Adems por primera vez, la granulosa se luteiniza
notablemente por la incorporacin de vacuolas ricas en lpidos al interior de su
citoplasma.

Por su parte la teca pierde prominencia y slo se aprecian vestigios de la

misma en el cuerpo lteo maduro.
Como resultado se forma el cuerpo amarillo, dominado por la granulosa

hipertrfica, rica en lpidos y totalmente vascularizada. En los 14 das de su
vida, dependiendo de las cantidades de LH en la fase ltea, esta unidad
produce estradiol y progesterona.
Al faltarle una fuente creciente de hCG procedente de una implantacin

satisfactoria, el cuerpo lteo envejece con rapidez. Su vascularizacin y su
contenido de lpidos desaparecen y se produce su cicatrizacin (cuerpo
albicans)
Esteroides sexuales del ovario
Todas las hormonas esteriodeas tienen una estructura semejante; la estructura

bsica es la molcula de ciclopentanoperhidrofenantreno, que deriva del
colesterol. Los esteroides sexuales se dividen en 3 grupos, segn el nmero
de tomos de carbono:
-21 C: Corticosteroides y progestgenos, basados en el ncleo de pregnano.
-19C: Todos los andrgenos. Se basan en el ncleo de androstano.
-18C: Estrgenos, basados en el ncleo del estrano.
El ovario difiere de otros rganos que tambin sintetizan esteroides sexuales,

como el testculo y las glndulas suprarrenales, en su dotacin enzimtica, y
por tanto en los productos secretados.
Sntesis de esteroides sexuales en el ovario: el sistema bicelular: Es una

explicacin lgica de los acontecimientos que intervienen en la
esteroidignesis folicular ovrica; fue propuesta por 1 vez por Falck en 1959.
Para comprenderlo es importante destacar los siguientes puntos:
- En las clulas de la granulosa existen receptores de FSH, cuya sntesis se

estimula por la propia FSH.

- En las clulas de la teca hay receptores de LH, que inicialmente estn

ausentes en las clulas de la granulosa, aunque conforme crece el folculo, la
FSH induce la aparicin de receptores de LH en las clulas de la granulosa.
- La LH estimula la sntesis de andrgenos en las clulas de la teca, que

pasarn a las clulas de la granulosa.
- La FSH estimula en las clulas de la granulosa la aromatizacin de los

andrgenos de la teca a estrgenos.
- Tanto las clulas de la teca como las de la granulosa secretan pptidos que
actan como factores autocrinos y paracrinos:
Factor de crecimiento insulinoide (IGF): Se secreta en la teca y potencia

el estmulo de la LH para la produccin de andrgenos en las clulas de la
teca, as como la aromatizacin mediada por la FHS en la granulosa.
Inhibina y activina: Se generan en la granulosa en respuesta a la FSH.

La activina potencia las acciones de la FSH, sobre todo la produccin de
receptores FSH; adems inhibe la sntesis de andrgenos en la teca. La
inhibina potencia el estmulo de la LH para la sntesis de andrgenos en la
teca, a fin de aportar un sustrato para la aromatizacin a estrgenos en la
granulosa.
Por tanto, antes de la ovulacin, la capa granulosa se caracteriza por su

actividad de aromatizacin y conversin de los andrgenos de la teca en
estrgenos, una actividad mediada por la FSH. Dado que la tasa de
aromatizacin en la capa granulosa depende del sustrato de andrgenos que
aportan las clulas de la teca, la secrecin de estrgenos por el folculo antes
de la ovulacin es el resultado de la estimulacin combinada de LH y FSH
tanto en la teca como en la granulosa.
Tras la ovulacin, el predominio de la capa granulosa luteinizada depende de

la induccin preovulatoria de un nmero adecuado de receptores de LH, y por
consiguiente de una accin adecuada de la FSH. En este momento del ciclo, la
capa granulosa secreta estrgenos y progesterona al torrente circulatorio; una
actividad mediada por la LH.

Este sistema bicelular de la sntesis de estrgenos, explica porqu cuando

estimulamos los ovarios con FSH pura se produce crecimiento folicular, pero la
produccin de estrgenos est limitada, debido a una menor concentracin de
LH.
6. REGULACIN DEL CICLO
Fase folicular
Fase folicular temprana:
Partimos de una serie de folculos que han sido reclutados en respuesta a la

FSH generada al final del ciclo anterior. Es importante recordar que el
desarrollo precoz de los folculos se produce durante los ciclos menstruales
previos por un mecanismo independiente de gonadotropinas. Esta cochorte de
folculos alcanza un estadio en el que, a menos que sean rescatados por la
FSH, sufrirn un proceso de atresia. Este proceso se produce invariablemente
y por mecanismos aun desconocidos tanto en ciclos ovulatorios, como en
pocas de anovulacin, como la infancia, el embarazo o durante la toma de
ACO; por eso la paridad, la edad de la menarquia o la toma de ACO no van a
influir en la edad de la menopausia de la mujer. Esto tambin explica que
cuando administramos FSH a una mujer para provocar un desarrollo
multifolicular, simplemente estamos rescatando de la atresia a toda la cohorte
de folculos de ese ciclo, pero no vamos a disminuir la reserva folicular de la
mujer, ya que de todas maneras, dichos folculos estaban destinados a la
atresia.
Una vez que los folculos alcanzan el estadio preantral, la FSH acta sobre
ellos promoviendo la proliferacin y diferenciacin celular, de modo que el
ovocito aumenta de tamao y se rodea de una membrana (la zona pelcida), al
mismo tiempo que las clulas de la granulosa sufren una proliferacin en
mltiples capas y la capa de la teca se va organizando a partir del estroma
circundante. En estos folculos se sintetizan principalmente estrgenos.
Las concentraciones an bajas de estrgenos actan a nivel de la hipfisis

estimulando la sntesis y el almacenamiento de gonadotropinas, creando un
suministro de gonadotropinas para satisfacer las necesidades del pico a mitad
del ciclo. Adems aumentan los receptores de GnRH en la hipfisis, para

preparar a las clulas gonadotropas para responder posteriormente a la GnRH

y producir el pico de FSH y LH a mitad del ciclo. Por otro lado, estas
concentraciones bajas de estrgenos van a actuar inhibiendo la secrecin de
FSH.
A pesar de que la concentracin de FSH es relativamente baja al comienzo del

ciclo, la aparicin precoz de estrgenos en el folculo y el aumento de
receptores de FSH permiten el desarrollo de un nmero determinado de
folculos, aunque en cualquier momento de este desarrollo, algunos de ellos
sufrirn un proceso de atresia.
Seleccin del folculo dominante:
Es el resultado de 2 acciones:
- Interaccin de los estrgenos y la FSH en el seno del folculo dominante, que

es ms sensible a la FSH porque tiene un mayor contenido de receptores de
FSH (adquiridos por una mayor proliferacin de la granulosa).
- Efecto de los estrgenos sobre la secrecin de FSH: mientras que favorecen

la accin de la FSH en el folculo que madura, la retroalimentacin negativa
sobre la FSH en el eje hipotlamo-hipofisiario sirve para retirar el soporte
gonadotrpico de los dems folculos menos desarrollados. El descenso de
FSH que se produce alrededor del 5 da del ciclo provoca un declive en la
actividad de la aromatasa, limitando la produccin de estrgenos de los
folculos menos maduros.
Es decir, la seleccin del folculo dominante se establece durante los das 5-7
del ciclo, y por consiguiente, las concentraciones perifricas de estradiol
empiezan a aumentar significativamente desde el da 7 del ciclo. Estas
concentraciones de estrgenos, derivadas del folculo dominante, aumentan de
manera contnua y por retroalimentacin negativa ejercen una influencia
progresivamente mayor sobre la secrecin de FSH.
Adems, el desarrollo de las clulas de la granulosa, se acompaa de un

desarrollo avanzado de la vascularizacin de la teca, de modo que hacia el da
9 del ciclo la vascularizacin del folculo dominante es el doble que la de los

dems folculos , lo que permite una liberacin preferente de gonadotropinas al

folculo.
Conforme aumentan los estrgenos, la FSH comienza a generar nuevos

receptores de LH en las clulas de la granulosa, que permiten responder al
folculo al pico ovulatorio y convertirse posteriormente en un cuerpo lteo
viable. Por otro lado, cuando los niveles de estradiol llegan a una
concentracin crtica y se mantienen durante un tiempo determinado, su accin
inhibidora sobre la secrecin hipofisiaria de LH pasa a ser activadora debido a
un aumento en la concentracin de receptores y de la sensibilidad hipofisiaria a
la GnRH. De este modo comienzan a aumentar las concentraciones de LH, lo
que estimula la produccin de andrgenos en la teca (que servirn de sustrato
para la produccin de estrgenos) y optimiza la maduracin y la funcin final
del folculo dominante.
Fase folicular tarda (folculo preovulatorio):
Durante la fase folicular tarda el folculo preovulatorio produce cantidades

cada vez mayores de estrgenos, de modo que stos alcanzan un pico
aproximadamente a las 24-36 horas previas a la ovulacin. Cuando se alcanza
la concentracin mxima de estrgenos se inicia el pico de LH, que promueve
la luteinizacin de la granulosa en el folculo dominante, que comienza a
secretar progesterona.
Esta progesterona en concentraciones bajas, y en presencia de estrgenos

ejerce una retroalimentacin positiva en la hipfisis facilitando la aparicin del
pico de LH, y provocando la aparicin del pico de FSH a mitad del ciclo, que
realiza cambios intrafoliculares importantes necesarios para la expulsin fsica
del ovocito, y garantiza que habr suficientes receptores de LH para permitir
una fase ltea normal y adecuada.
En los dems folculos, la LH provoca un incremento de los andrgenos, lo que

facilita el proceso de atresia y podra tener un efecto sistmico para estimular
la libido en la mujer a mitad del ciclo.

Ovulacin
La ovulacin se produce unas 10-12 horas despus del pico de LH, que debe
mantener una concentracin mxima al menos durante 14-27 horas para
permitir la maduracin completa del ovocito.
El pico de LH inicia la continuacin de la meiosis del ovocito y la sntesis de

prostaglandinas, adems de favorecer la activacin de enzimas proteolticas,
junto con la FSH y la progesterona.
Fase ltea
Tras la ovulacin se produce la luteinizacin rpida y completa del folculo, que

se convierte en cuerpo lteo. En este momento la esteroidognesis va a
depender de la LH, que promueve la secrecin y sntesis de progesterona a
partir del colesterol de la sangre transportado por las LDL.
Por tanto, en la fase ltea se produce un incremento notable de la

concentracin de progesterona, que alcanza su pico mximo unos 8 das
despus del pico de LH, y que en presencia de estrgenos ejerce una accin
de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de gonadotropinas, al inhibir
los pulsos de GnRH y antagonizar la respuesta de la hipfisis a la GnRH.
El inicio de un nuevo crecimiento folicular durante la fase ltea est inhibido

por las bajas concentraciones de gonadotropinas por la retroalimentacin
negativa de los estrgenos, progesterona e inhibina A.
Al final de la fase ltea, la degeneracin del cuerpo lteo provoca el descenso

en la secrecin de esteriodes e inhibina A, lo que provoca un incremento de la
FSH unos 2 das antes de la menstruacin. Adems al desaparecer las altas
concentraciones de esteriodes se produce un incremento progresivo de los
pulsos de GnRH, que tambin favorece la secrecin de FSH.
Este aumento de FSH al final del ciclo es esencial para rescatar de la atresia a
un grupo de folculos preparados, lo que permitir que empiece de nuevo el
ciclo y emerja un nuevo folculo dominante.

7. BIBLIOGRAFA
1. Aznar F, Botija J, Lorente J. Regulacin neurohormonal de la funcin

reproductora. El eje diencfalo-hipfisis-gnadas. En: Fundamentos de
Obstetricia. Madrid: SEGO, 2007: 79-84.
2. Kujas M. Ontegenia de las hormonas hipotalamohipofisiarias. EMC

(Elservier Masson SAS, Pars), Gyncologie, 5-A-15, 2007.
3. Martnez Hernndez H. Histofisiologa del ovario. EMC (Elservier Masson

SAS, Pars), Gyncologie, 30-A-20, 1997.
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6. Speroff L, Fritz M A. Endocrinologa Ginecolgica Clnica y Esterilidad. 2 ed.

Madrid: Wolters Kluwer Health, 2006.

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Clases de Residentes 2008 Regulacin neurohormonal de la funcin reproductora

Servicio de Obstetricia y Ginecologa

REGULACIN NEUROHORMONAL DE LA FUNCIN

El proceso reproductivo depende de la ovulacin regular de un vulo maduro a

Componentes del eje hipotalamo-hipofisiario-gonadal

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -1-

Todos estos rganos y glndulas van a comunicarse y a regularse entre s por

1-Obtencin de un ovocito en la ovulacin.

2- Preparar al endometrio para acoger un posible embarazo.

Tipos de vas de retroalimentacin

Asa larga: Efecto de retroalimentacin de las hormonas esteriodeas del

Asa corta: Efecto de retroalimentacin negativa de las hormonas

Asa ultracorta: Inhibicin de una hormona de su propia sntesis.

Sustancia que se produce en un tejido especial desde donde se libera hacia el

Otros tipos de comunicacin ms inmediata son:

Paracrina: Comunicacin intercelular que supone la difusin local de

Autocrina: Comunicacin intracelular mediante la cual una clula aislada

Intracrina: Cuando se unen sustancias no secretadas a receptores

Los efectos biolgicos y metablicos de una hormona se encuentran

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -2-

gracias a receptores especficos, que ayudan a transmitir el mensaje de la

Son proteinas que se sintetizan en un cuerpo neuronal y se transportan a

Las neurohormonas del hipotlamo se vierten a los vasos de la circulacin

Los agentes neuroendocrinos que se originan en el hipotlamo tienen efectos

La neurohormona que controla las gonadotropinas de denomina hormona

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -3-

Los ncleos hipotalmicos se encuentran a ambos lados del III ventrculo. De

- La parte anterior o quiasmtica, formada por los ncleos preptico,

- La parte posterior o mamilar, formada por los cuerpos mamilares y los

- El ncleo hipotalmico posterior, situado por encima de los cuerpos

Las neuronas que fabrican la GnRH se encuentran principalmente en el ncleo

Este trayecto explica la clnica que aparece en el sndrome de Kallman, una

Diversos experimentos han demostrado que la secrecin normal de

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -4-

crtico de frecuencia y amplitud, y que vara sustancialmente a lo largo del ciclo

Adems se ha observado que si disminuye la frecuencia de los pulsos,

Tanto una disminucin en la frecuencia de los pulsos, como una exposicin

Las acciones de la GnRH sobre sus receptores en la hipfisis activa mltiples

1. Liberacin inmediata de gonadotropinas.

2. Sntesis y almacenamiento de gonadotropinas (pool de reserva)

3. Movimiento de gonadotropinas desde el pool de reserva al pool de

Estas 3 acciones varan a lo largo de ciclo, en respuesta a los esteroides

Adems por un fenmeno de autocebamiento estimula la sntesis de nuevos

Control de los pulsos de GnRH

Aunque la actividad rtmica pulstil en una propiedad intrnseca de las

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -5-

Dopamina: Acta suprimiendo directamente la actividad de las neuronas de

Noradrenalina: Su accin favorece la liberacin de GnRH.

Serotonina: Tiene efecto inhibidor sobre la secrecin de GnRH.

Neuropptido Y: Se produce en el hipotlamo en respuesta a los esteriodes

Como la desnutricin se asocia a un incremento de neuropptido Y, y se han

Prolactina: Inhibe la secrecin pulstil de GnRH, lo que explica la

Opioides endgenos: Suprimen la liberacin hipotalmica de GnRH, y

De este modo, los niveles de B-endorfina en el sistema portal hipofisiario

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -6-

CRH (hormona liberadora de corticotropina): Inhibe la secrecin de GnRH

El estrs, la depresin, los transtornos alimenticios, etc, producen la liberacin

La hipfisis ocupa el hueco de la silla turca, en el cuerpo del esfenoides. Se

Las gonadotropinas se van a sintetizar en la adenohipfisis o hipfisis

Son las hormonas fabricadas por la adenohipfisis en respuesta a la GnRH,

Ambas son hormonas glucoproteicas constituidas por 2 subunidades, alfa y

Dra. de la Torre/ Dr. Fontes -7-

corinica placentaria, mientras que la subunidad beta es especfica de cada