TEMA 6: TRADUCCION DE SEALES

TRANSDUCCIN DE SEALES

Los organismos vivos tienen que adaptarse a contnuos cambios del medio ambiente.
Los sistemas que permiten a las clulas responder a una nueva situacin se llaman vas
de transduccin de seales. Las clulas de los organismos pluricelulares no responden
slo a seales procedentes del exterior, sino a sustancias producidas por otras clulas
del mismo organismo. Esto permite que el organismo responda como un sistema
unificado a cualquier situacin nueva.

El estudio de los mecanismos que modulan la funcin de las clulas no es slo una
cuestin de curiosidad cientfica. Muchas sustancias con utilidad teraputica se han
desarrollado despus de analizar estos complejos sistemas de sealizacin celular.

Uno de estos sistemas es la va del GMP cclico. El xido ntrico (NO) y otras sustancias
clave tambin participan en esta va de sealizacin celular.

Tipos de seales celulares

Seales extracelulares
En las seales de transduccin normalmente estn involucrados la unin de molculas
de sealizacin extracelulares o ligandos con los receptores celularessituados en la
superficie externa de la membrana plasmtica y que desencadena los eventos hacia
el interior de la clula. Estas sustancias de sealizacin externa se sitan en un lugar
del receptor y provocan un cambio en la superficie o conformacin espacial del
mismo que ocurre cuando la molcula de sealizacin se une al receptor. Los
receptores celulares responden tpicamente a una sola molcula especfica
o ligando con la que tiene afinidad y las molculas que son incluso slo escasamente
diferentes a los ligandos, no suelen tener efecto o actan a lo ms como inhibidores.
Existen muchas molculas que pueden funcionar como portadoras extracelulares de
informacin. Entre ellas se incluyen:
Aminocidos y derivados de aminocidos. Los ejemplos
incluyenglutamato, glicina, acetilcolina (Ach), adrenalina, dopamina, y hormona
tiroidea. Estas molculas actan como neurotransmisores y hormonas.
Gases, como NO y CO.
Los esteroides, que se derivan de colesterol. Las hormonas esteroideas regulan
la diferenciacin sexual, el embarazo, el metabolismo de los carbohidratos y la
excrecin de iones sodio y potasio.
Eicosanoides, son molculas no polares que contienen 20 carbonos derivados
de un cido graso llamado cido araquidnico. Los eicosanoides regulan diversos
procesos, como el dolor, la inflamacin, lapresin sangunea y la coagulacin de la
sangre. Existen varios frmacos que estn disponibles sin prescripcin y son empleados
para tratar cefaleas e inflamacin, stos inhiben la sntesis de eicosanoides.
Una gran variedad de polipptidos y protenas. Algunos de stos se encuentran
como protena transmembranosas en la superficie de una clula que interacta. Otros
son parte de la matriz extracelular o se relacionan con ella. Por ltimo, una gran
cantidad de protenas se excreta hacia el ambiente extracelular, donde participan en
la regulacin de procesos como la divisin celular, la diferenciacin, la reaccin
inmunitaria o la muerte y supervivencia de las clulas.
Aunque no siempre, la mayora de las veces las molculas de sealizacin extracelular
se reconocen por receptores especficos que se hallan en la superficie de la clula
que responde. Los receptores se unen con gran afinidad con sus molculas de
sealizacin y traducen esta interaccin en la superficie externa de la clula en
cambios que ocurren dentro de ella. A continuacin se describen los receptores que
evolucionaron para mediar la transduccin de seales.
 Receptor acoplado a protenas G (GPCR) son una enorme familia de
receptores que contienen siete hlices alfa transmembranosas. stos traducen la unin
de molculas extracelulares de sealizacin en la activacin de protenas de unin
con GTP (trifosfato de guanosin o protenas G).
Las proteintirosincinasas receptoras (RTK) representan una segunda clase de
receptores que evolucionaron para traducir la presencia de molculas mensajeras
extracelulares en cambios dentro de la clula. La mayora de las cinasas de protena
transfieren grupos fosfato a residuos de serina o treonina de sus sustratos proteicos,
pero como su nombre lo sugiere, las RTK fosforilan residuos de tirosina.
Los cambios activados por un ligando representan la tercera clase de
receptores en la superficie celular que se unen con ligandos extracelulares. La unin
con el ligando regula de manera directa la capacidad de estas protenas de
membrana, lo cual afecta la actividad de otras protenas de membrana, por ejemplo,
los canales activados por voltaje. Esta secuencia de fenmenos es la base para la
formacin de un impulso nervioso. Adems, la entrada de ciertos iones, como Ca 2++,
puede cambiar la actividad de enzimas citoplsmicas particulares.
Los receptores para hormonas esteroideas funcionan como factores de
transcripcin regulados por un ligando. Las hormonas esteroideas se difunden a travs
de la membrana plasmtica y se unen con receptores, los cuales estn en
el citoplasma. La unin con la hormona induce un cambio en la conformacin, esto
provoca que el complejo hormona-receptor se mueva hacia el ncleo y se una con
elementos presentes en los promotores o intensificadores de los genes de respuesta
hormonal. Esta interaccin da origen a un aumento o descenso del ritmo
detranscripcin gentica.
Por ltimo, hay varios tipos de receptores que actan por mecanismos nicos.
Algunos de estos receptores, como los receptores de las clulas By clulas T que
participan en la reaccin a los antgenos extraos, se relacionen con molculas de
sealizacin conocidos como cinasascitoplsmicas de protena-tirosina. Para otros an
se desconoce el mecanismo de transduccin de seal.

fig. 1 Seales extracelulares

Seales intracelulares
A menudo, pero no siempre, los eventos intracelulares activados por las seales
externas son considerados desde el punto de vista de transduccin en s mismo, el cual
en sentido estricto se refiere slo al paso que convierte la seal extracelular en seal
intracelular.
Las molculas de sealizacin intracelular en clulas eucariotas incluyen protenas
G heterotrimricas, pequeas GTP-asas, nucletidos cclicos como AMP cclico(AMPc)
y GMP cclico (GMPc), ion calcio, derivados fosfoinositoles
comofosfatidilinosiltoltrifosfato (PIP3), diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3) y varias
protenas quinasas y fosfatasas. Algunas de estas sustancias tambin se llaman
segundos mensajeros.

La comunicacin intercelular est unida a seales extracelulares y esto ocurre en

organismos complejos que estn formados por muchas clulas. En el campo de
laendocrinologa que estudia la sealizacin intercelular en animales, la sealizacin
intercelular est subdividida en los siguientes tipos:
Seales endocrinas: Las hormonas son producidas por clulas del sistma
endocrino y circulan por el torrente sanguneo hasta alcanzar todos los lugares del
cuerpo. Es de respuesta lenta, inespecfica, larga duracin y acta a distancia.
Seales paracrinas: Slo actan sobre clulas diana que se encuentran en la
vecindad de las clulas emisoras, como por ejemplo los neurotransmisores. respuesta
local
Seales autocrinas: Afectan slo a las clulas que son del mismo tipo celular
como las clulas emisoras. Un ejemplo de seales autocrinas se encuentra en las
clulas del sistema inmune.
Seales yuxtacrinas: Son transmitidas a lo largo de la membrana celular a travs
de protenas o lpidos que integran la membrana celular y son capaces de afectar
tanto a la clula emisora como a las clulas inmediatamente adyacentes.

fig. 2 Seales intercelulares

Eventos de la transduccin
1. Unin ligando-receptor Rc
2. Activacin del Rc
3. Estmulo
4. Cascada de sealizacin
5. Amplificacin de la seal
6. Respuesta celular

Sistemas de transduccin: receptores y segundos mensajeros

Las clulas tienen receptores. Gran parte de stos se localizan en la membrana
plasmtica, pero pueden encontrarse tambin en otras partes de la clula. Los
receptores son molculas complejas que interaccionan de manera especfica
consustancias del medio. Una vez que interaccionan con estas sustancias (p. ej.
hormonas), los receptores sufren una alteracin en su estructura tridimensional que
ocasiona cambios en la concentracin de ciertas molculas en el interior de las
clulas (segundos mensajeros) que median la respuesta final a las modificaciones en el
medio ambiente detectadas a travs de los receptores. En ciertas ocasiones, los
propios receptores tienen capacidad para sintetizar los segundos mensajeros, pero
ms frecuentemente hacen falta otras molculas complejas para llevar a cabo esta
sntesis (previa interaccin con los receptores).
Los segundos mensajeros activan determinadas protenas cinasas. La fijacin de un
Segundo mensajero induce la liberacin de subunidades o dominios reguladores que
ocultan los sitios catalticos, por lo que activan la cinasas. La fosforilacin de una regin
especfica del dominio cataltico, denominado labio de fosforilacin active aun ms
estas protenas cinasas

fig. 3 Segundo mensajero

Las vas de transduccin son complejas cascadas en las que estn implicadas multitud
de sustancias. El sistema de transduccin de seales del GMP cclico no es una
excepcin. Aqu trataremos de introducir los componentes de esta va ("los actores")
de una forma sencilla. Algunos componentes son molculas "pequeas" (que no son
protenas) y otras son molculas complejas (protenas) que, en general, participan en
la transformacin de las sustancias anteriores.

Las molculas pequeas (no proteicas)

El GMP cclico ("el clsico"): la molcula que da nombre a este sitio Web. Fue
descubierta hace muchos aos, pero la regulacin de su sntesis no se ha
comprendido hasta hace muy poco tiempo. Es una molcula relativamente compleja
y muy similar a otro segundo mensajero, el AMP cclico o cAMP. Ambos derivan de dos
molculas muy bien conocidas en bioqumica: el ATP y el GTP. Estos dos compuestos se
utilizan en las reacciones metablicas como una mecanismo para intercambiar
energa metablica entre distintos procesos y estn compuestos por un azcar, una
base nitrogenada y tres resduos de fosfato.

Fig. 4. Esquema simplificado de la va del GMP cclico. El GMP cclico (en

el centro de la clula en el diagrama) es producido (sintetizado) a partir
del GTP, un nucletido trifosfato de guanina, bien por la guanilil
(tambin guanilato guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la guanilil
ciclasa particulada (pGC). Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas
(PDEs), se encargan de su degradacin. Una vez degradado a GMP
(monofosfato de guanina no cclico) se requiere ATP como fuente de
energa metablica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la
cadena: el GTP. Muchos de los efectos del GMP cclico estn mediados
por la protena quinasa G (PKG), enzima que tras su activacin por el
GMP cclico fosforila distintas protenas modificando su funcin. En el
diagrama tambin se muestra la activacin de los enzimas que
sintetizan GMP cclico: la sGC por el xido ntrico (NO) y la pGC por los
pptidos natriurticos (NPs).

El xido ntrico o NO ("el famoso"): es una de las molculas que actan en la

sealizacin celular ms singular. A los bioqumicos les cost aceptar que esta
molcula tan extremadamente simple (un gas diatmico) y tan reactiva pudiera llevar
informacin especfica de una clula a otra. Ahora, tras varios aos de intenso trabajo,
se comienza a comprender como acta este compuesto en nuestro organismo. El
saber su mecanismo de accin nos ha permitido entender, por ejemplo, cmo la
nitroglicerina, una sustancia que se ha venido usando durante dcadas, puede lograr
una mejora en la sintomatologa de los pacientes con angina.
Los pptidos natriurticos o NPs ("los otros"): estas molculas, probablemente menos
conocidas que el xido ntrico, tambin son muy importantes en la va del GMP cclico.
Activan el otro enzima que produce GMP cclico: la guanilil ciclasa particulada (pGC).
Son sustancias completamente diferentes al xido ntrico. Son pptidos, esto es
cadenas compuestas por decenas de aminocidos. Por ejemplo, el pptido
natriurtico atrial o ANP, uno de los activadores de la pGC, esta compuesto de 28
aminocidos.
Actores secundarios: hay muchas otras sustancias que participan en la va; p. ej. la L-
arginina, el oxgeno, el calcio, el AMP cclico,...
La maquinaria (los enzimas implicados)
xido ntrico sintasas (NOS): producen xido ntrico a partir de la L-arginina (nota: se
requieren otras sustancias, adems de la L-arginina, para que tenga lugar la reaccin).
Guanilil ciclasas (GCs; tambin denominadas guanilato ciclasas guanil
ciclasas):producen GMP cclico.
Fosfodiesterasas de los nucletidos cclicos (PDEs): protenas responsables de la
degradacin del GMP cclico.
Protena quinasa G (PKG): uno de los mediadores de las acciones del GMP cclico en
la clula. Modifica distintas protenas (aadiendo un fosfato) despus de ser activada
por GMP cclico.

Clasificacin de los Receptores de Transduccin de Seales

Los receptores de transduccin de seales son de tres clases generales:
1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmtica y tienen actividad
enzimtica intrnseca. Los receptores que tienen actividad enzimtica intrnseca
incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de
EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. protena CD45 de las clulas de T y de los
macrfagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del pptido natriurtico) y cinasas de
serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-). Los receptores con actividad
intrnseca de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilacin as como de
fosforilar a otros substratos. Adems, varias familias de receptores carecen actividad
enzimtica intrnseca, sin embargo estn asociados con cinasas de tirosina
intracelulares mediante interacciones directas protena-protena (vase abajo).
2. Receptores que estn asociados, dentro de la clula, a las protenas G (que se unen
e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactan con las protenas-G tienen una
estructura que se caracterstica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o
que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman
receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenrgicos,
receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagn, angiotensina,
vasopresina y bradicinina).
 fig. 5 Receptores asociados a proteinas G
3. Receptores que estn dentro de la clula y que luego de su unin con respectivo
ligando migran al ncleo en donde el complejo ligante-receptor afectan
directamente la trascripcin de genes.

Receptores de la superficie
celular
Los receptores se clasifican en:
Receptores acoplados a protena G
Receptores ligados a tirosina cinasa
Receptores de canales inicos
Receptores con actividad enzimatica
intrnseca

Respuestas celulares

Las respuestas desencadenadas por las seales de transduccin incluyen la regulacin

de la expresingentica como la activacin de genes, la regulacin de una va
metablica como la produccin de energa por medio del metabolismo y la
locomocin celular por medio de cambios en el citoesqueleto.
La activacin de genes provoca muchos efectos, desde la expresin de genes
enprotenas, muchas de las cuales son enzimas, factores de transcripcin u otras
protenas reguladoras de la actividad metablica. Debido a que los factores de
transcripcin pueden activar an ms genes, un estmulo inicial puede activar a travs
de la transduccin de seales la expresin de una gama entera de genes y una gran
diversidad de eventos fisiolgicos. Tal conjunto de activacin a menudo se
llama programa gentico.
Respuestas celularesLas respuestas desencadenadas por las seales de transduccin
incluyen la regulacin de la expresin gentica como la activacin de genEs, la
regulacin de una via metablica como la produccin de energa por medio del
metabolismo y la locomocin celular por medio de cambios en elcitoesqueleto.

fog. 6 Respuesta celular