SNTESIS DE FRMACOS

W. Rivera M.
1
 Los Frmacos
Se denomina frmaco en sentido amplio a toda sustancia qumica
capaz de interactuar con un organismo vivo modificando la
funcin celular.

Existen tres posibles formas de presentacin y

dispensacin de los medicamentos:

Formulas magistrales
Especialidades farmacuticas
Genricos

2
Formas farmacuticas, son la forma en la que el frmaco es puesto a
disposicin del pblico, as pueden ser: Comprimidos, grageas,
cpsulas, granulados, jarabes, inyectables, etc. etc.

Nombre Qumico: describe la estructura molecular de forma

precisa: 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2-H-1,4-
benzodiazepin-2-ona.

Nombre en cdigo: el que recibe del fabricante durante su

investigacin y que permite una mayor facilidad de manejo:
Rch-085.

Nombre genrico: Si el nuevo frmaco parece prometedor el

laboratorio descubridor se dirige a la O.M.S. para buscar un
nombre o D.C.I. prohibindose expresamente que ningn otro
fabricante pueda patentarlo. En el ejemplo anterior el nombre
genrico del frmaco es Diazepam.

3
La O.M.S. ha sealado una serie de recomendaciones para los
nombres de los frmacos, con el fin de permitir su identificacin
dentro de una familia farmacolgica, as:

-azepam: benzodiacepinas

-buzona: analgsicos

-olol: beta bloqueantes

-cana: anestsicos locales

- tidina: antagonistas H2,

4
La industria farmacutica

5
 Reformulaciones de principios activos ya
probados
Algunos motivos por los cuales es necesaria una reformulacin son
los siguientes:

Econmicos. Esto se realiza con el fin de disminuir el costo de

produccin para poder tener una reduccin en el precio del medicamento.
(disminucin de los tiempos de produccin)

Mejorar Calidad del producto. Se busca mejorar su calidad debido al

descubrimiento de nuevos excipientes y materiales que pueden ser
utilizados durante el proceso de la formulacin.

Por la tecnologa empleada en la fabricacin, el producto llega a

presentar problemas de inestabilidad debido a los componentes de la
forma farmacutica.

6
Nuevas formulaciones para nuevos principios
activos
Un principio activo o frmaco puede ser definido como la sustancia
responsable de la aparicin de un efecto farmacolgico que permite
cumplir, despus de administrar un medicamento en una situacin
patolgica, con la finalidad deseada.

Los excipientes son sustancias o mezclas de sustancias carentes,

por s mismas de actividad farmacolgica que se usan
conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparacin y
empleo del medicamento. En algunos casos el excipiente tiene que
ver ms con el mantenimiento de la integridad del principio activo, no
slo durante las operaciones de obtencin de una forma de
dosificacin, sino tambin durante el periodo de almacenamiento de
medicamento hasta su administracin a un organismo.

Una formulacin puede definirse como la descripcin cualitativa y

cuantitativa de todos los componentes de una forma farmacutica.
7
Etapas para la reformulacin

Revalorar el Principio Activo

Rediseo del Proceso de Fabricacin

Validacin de los Mtodos Analticos

8
 Clasificacin de los frmacos
Si se atiende al origen del frmaco, stas
pueden ser:

Naturales
Sintticos
Semisintticos
Genticos
9
Clasificacin de los frmacos (cont)

Existen otras clasificaciones prcticas, por

ejemplo:

Agentes que actan sobre el

Sistema Nervioso Central (SNC)
Agentes farmacodinmicos
Agentes quimioterpicos
Agentes que actan en
enfermedades metablicas y
endcrinas
10
Clasificacin de los medicamentos segn su actividad farmacolgica
Antibacterianos
Sulfamidas
Antibiticos
Tuberculostticos
Sistema Nervioso Central
Hipnticos, sedantes y ansiolticos
Antipsicticos y antidepresivos
Analgsicos.
Cardiovasculares
Antihipertensivos
Vaso dilatadores coronarios
Reguladores del metabolismo del miocardio
Antiarrtmicos
Digitlicos
Anticoagulantes
Hipolipidmicos
Antiinflamatorio, analgsico antipirticos
Hipoglucmicos
Diurticos
Antiulcerosos
Antihistamnicos
Citostticos (anticancergenos)
Inhibidores de la fertilidad
Otros.

11
 Los aportes sintticos
Se acepta que el primer frmaco sinttico fue la
acetofenidina, comercializada en 1885 como
analgsico por la empresa Bayer de Leverkusen
(Alemania) bajo la marca Phenacetin
(fenacetina).

NH NH

O O
O HO
Fenacetina paracetamol
(analgsico)
12
 COOH
N N
O N
N
O O
O
Aspirina (1897)
Fenazona (1883)
(analgsico) Antipirina (1887)
(antipirtico antirreumtico)

O
NH2
H2N S
OH O
N
H2N As N
As NH2
H2N
HO
Salvarzn (1909) Prontosil (1935)
(antibacteriano)
13
 O NH
N NH
N+
N CN
N O-
N

N
OH H
Metronidazol 1950 Cimetidina (antiulceroso) 1970
Antibitico antiparasitario HO H
O S NH
NH N
S H N x H 2O
NH
O COOH H
H2N
Tienamicina 1970 (antibitico)
Sulfapiridina (antibitico) 1938

Ringsakady (Irlanda), prepar el citrato de Sildenafilo (1997), producto

conocido comercialmente como Viagra
14
 O
O H2N EtOOC
N H2N
AGF N C-N
N NH2
OEt HN N EtOOC N
N N NH2
O
N S -N
O
N O
O S O OEt HN
N
HN OEt HN N
N N
IGF N
N N
O S O
Cl
O S O
OEt OEt OH
OEt C-N
N2+ -SO 3H CN COOH
O
IGF IGF
N
H2N
N
O S O O S O H2N
O S O
OH OH OH
IGF IGF

OEt OEt O
O
NH2 NO 2
IGF N EtO N
EtO IGF
N
N
H2N
O 2N
O S O O S O
OH OH

RGF RGF

O O
OEt
O
OEt EtO N C-N EtO HN
N O NH2
RGF

O S O
!,3 -diCO
OH
O
O
O O
O O
COOEt C-C Br C-C
AGF EtO 15
+ OEt
EtOOC EtOOC
EtOOC
 ANTIBACTERIANOS
2500 aos a.c., ya se conoca del uso de algunas plantas
enmohecidas, para curar algunas heridas.
A principios del siglo XVI, se inici el uso de la corteza de quina
contra la malaria-
Los primeros aos del siglo XX, Erlich encontr que los compuestos
arsenicales combaten la sfilis.
La quimioterapia comienza con las sulfamidas y alcanza su esplendor
con los antibiticos.
En 1935, Dmagk (PN: 1938) encontr que algunos colorantes azoicos
tenan una accin antibacteriana.
En 1944, Waksman aisl la estreptomicina que acta contra la
tuberculosis y recibi el P.N: en 1952.
En 1945, Fleming, Chain y Florey descubrieron la penicilina y
obtuvieron el PN.
El valor de produccin de antibiticos ocupa el primer lugar, seguida
de las drogas psicotrpicas tales como tranquilizantes, hipnticos,
etc.
16
 SULFAMIDAS
Las sulfamidas, generalmente se clasifican segn la duracin de su accin y la
forma de cmo se aplica el medicamento, as como otras caractersticas. Segn
el modo de accin, las sulfamidas pueden ser:

I. Sulfamidas de accin corta o intermedia.

a.- Sulfamidas de uso general.

Sulfatiazol
Sulfadiazina
Sulfadimidina
Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima:
cotrimoxazol)

b.- Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en

el tratamiento de las infecciones urinarias.
Sulfisoxazol
Sulfametizol
Sulfasomidina
17
II. Sulfamidas de accin prolongada.
Sulfametoxipiridazina
Sulfadimetoxina
Sulfadoxina

III. Sulfamidas limitadas al tracto

gastrointestinal
Sulfaguanidina
Sulfatalidina
Sulfasuxidina
Sulfazolazina

IV. Sulfamidas tpicas.

Acetato de mafenida
Sulfadiazina argntica
Sulfacetamida de sodio
18
 Principales Sulfas

O O
O
H2N S NH H2N S NH
H2N S NH
O N O N
O N
N
S
Sulfapiridina Sulfadiazina Sulfatiazol

O O
O
H2N S NH H2N S NH OCH 3
H2N S N O
O N N OCH 3
O NH2
O N
Sulfaguanidina H2N Sulfadoxina
Sulfametoxazol

19
 Sntesis de la sulfadiazina

O O
H2N S NH CH 3COHN S NH
O N O N
N N
Sulfadiazina

O H2N HN
CH 3COHN S Cl + N N
O N N

NHCOCH 3
O
HN
OHC
+ Cl S Cl NH2
O H2N
OHC

O
NH3 NH2
H2N

20
 Sntesis:
O NHCOCH 3
NH2 NHCOCH 3
Cl S Cl NHCOCH 3
CH3COCl O

+
O S O H3O
Sulfadiazina
Cl O S O
OHC
HN H2N HN N
NH2 NH2
NH3 OHC N N
H2N H2N N
N N
O NH

21
 Sntesis del Sulfatiazol

Anlisis retrosinttico:
O
O
H2N S NH
CH3COHN S NH
O N
Sulfatiazol O N
S
S

O H2N
CH3COHN S Cl + N
O S

O H2N
O
CH3COHN
+ Cl S Cl NH2 + Cl

O S H

22
 Sntesis del Sulfatiazol:

O NHCOCH 3
NHCOCH 3 Cl S Cl
NHCOCH 3 NH2
O

O S O
O Cl Sulfatiazol
Cl O S O O S O
H2N H2N
H HN HN
NH2 N S S
S S
N N

23
 Sntesis del Sulfisoxazol

Anlisis retrosinttico
Cl
H2N
O O S O
O
H2N S NH
O O + H3C N

H3C N H3C
Sulfisoxaxol
H3C NH2
OH
N OH
O S O CH3CHO

+ N +
+ SOCl 2 H3C NH 2OH
H3C

NH2 CH3CH2Br + HCN

24
 Sntesis:

NHCOCH NHCOCH 3
3
1)HNO 3/H 2SO 4
2) Fe/HCl H2SO 4
O
3) CH 3COCl
H2N S NH
+ O
OH SO 3H 2) H 3O O

N H2N Sulfisoxaxol H C N
NH 2OH 3
CH3CHO O
H3C 4 eq. tBuLi H3C
N -78 C H3C N
KCN 15 min
CH3CH2Br
H3C
H3C

25
 ANTIBITICOS
Las principales cualidades deseables en los antibiticos son:

Amplio espectro de actividad antibacteriana, contra

grampositivos como estreptococos, estafilococos,
etc y contra gramnegativos como el bacilo de la
tuberculosis.

Que su uso continuado no d lugar a la aparicin de

razas microbianas resistentes.

Que sea estable y pueda tomarse por va oral sin ser

destruida por los jugos digestivos.

26
 ANTIBITICOS
a) Penicilinas: Variacin de R

R CH2- Penicilina G
NH
S CH3
O A B
N CH3 CH- Ampicilina
O NH2
COOH
A: grupo de b - lactama HO CH- Amoxicilina

B: grupo de tiazolidina NH2

OCH 3
CH3 .
CH3
Meticilina
cloxacilina
O 27
OCH 3
b) Cefalosporinas
R1 R2
1 - O
CH(CH 2)2
R H3C Cefalosporina C
NH S
HOOC
-
O CH 2
NH2
O A B
N 2 O
O R
H3C Cefalotina
COOH - -
CH 2 O CH 2
S
A: grupo de b - lactama
B: grupo de dihidrotiazida
- - Cefalexina
CH CH 3
NH2

28
c) Tetraciclinas OH O OH O O
HO
NH2

OH
2
1 R 3 4
R R R N CH
H3C 3

R1 R2 R3 R4
Tetraciclina H -CH3 -OH -H
Clortetraciclina Cl -CH3 -OH -H
Doxiciclina -H -CH3 -H -OH
Metaciclina -H
= CH2 -OH
Oxitetraciclina -H -CH3 -OH -OH

29
 Fluoroquinolonas
Influencia la potencia
aumenta la actividad Esencial para la unin a la girasas
contra los Gram (+) y el transporte a travs de la
membrana bacteriana
Controla la girasa y la 5
R O O
la potencia antibacteriana
F
OH

Influencia la potencia, 7 2
R X N R
el espectro y la 1
R Alteraciones limitadas
farmacocintica

Controla la Influencia la potencia

farmacocintica y la
farmacocintica

30
 O O O O
N N O
HO OH
HO
O N
N
O O N
c. nalidxico c. oxolnico Rosaxacin

O O O

F COOH F
HO

N N
N N
F N
HN
Norfloxacina F Fleroxacin

O O O O

F F
HO
HO
N N
N N
O N
NH
H
Ofloxacina
Ciprofloxacina
31
 Anlisis retrosinttico:

O Het
O
F COOH O
IGF F COOR' C - Het
F + COOR'

N
Het N
Het Cl N
R
R
R
Het: Piperazina, piperidina, morfolina, etc
C- N
O O
F O RO
R'O F COOR' F COOR'
COOR'
Cl NH2 + + R X
Cl NH Cl N X = Halgeno
H OR'
OR' H
F R'OOC COOR' + O formiato de alquilo
malonato de dialquilo H
NO 2
Cl NHCOCH 3 + - NH2
N2 Cl
CH 3COHN Cl
CH 3COHN Cl
CH 3COHN Cl

H2N Cl CH 3COHN Cl
O 2N Cl
32
 Sntesis:
1) HNO 3/H 2SO 4 1) HNO 3/H 2SO 4 con F
2) Cl 2/AlCl 3 2) Fe/HCl
3) Fe/HCl 3) NaNO 2/HCl Cl NH2
Cl NHCOCH 3
4) CH 3COCl 4) HBF 4
O 120 - 130 C
OR R'O
EtONa COOR' O
R'OOC COOR' + O
F
RO
COOR'
H
H OR
O Cl NH
F COOR' O Ph 2O/250C
O
F COOR'
Het F COOR'
K2CO 3. RI
N
Het DMF
R Cl N -
80 90 C Cl N
1) NaOH aq. R H
+ O
2) H 3O
F COOH

N
Het
R

33
 Anlisis retrosinttico
O O
COOEt
F COOH F COOEt 1,3 diCO F COOEt
-
IGF

N N N N N N
Het Het Het
R R R
C- N
F COOEt COOEt
F COOEt +
Het + Het
N Cl NH
Cl N Cl R
CH3
COOEt
COOEt

N CH 3NO 2 + CH 3COOEt H2N

O 2N

34
 Sntesis
COOEt
COOEt
1) Fe/HCl
EtONa - NH
CH 3NO 2 + CH 3COOEt 2) R I/K 2CO 3
EtOH O 2N Na 2CO 3/DMF
R

CH3 F COOEt Het F COOEt

N Cl N Cl N Cl
Het COOEt
F COOEt
O
O
F COOEt NaH
+ N N
F COOH H3 O Het
Tolueno R
N N
N N Het
Het R
R

35
 Anlisis retrosinttico:

O
EtOOC EtOOC
F COOEt F
COOEt F
COOEt
+
F N F N F NH OEt
X X
Me X
Me Me

F F
Cl
F NH2 F NH2 F NH2 HO
Me
Cl

O 2N NO 2
H2N NO 2

36
 Sntesis:
1) CH 3COCl
1) HNO 3/H 2SO 4
2) HNO 3/H 2SO 4 F
2) HNO 3/H 2SO 4/calor 3) Fe/HCl
1) CH 3COCl
3) Na 2S 4) NaNO 2/HCl
F NH2 F NH2 2) Cl 2/AlCl 3
4) NaNO 2/HCl 5) HBF 4 +
3) H 3O
5) HBF 4
F
EtOOC Cl
EtOOC COOEt HO
F Me F NH2
COOEt F
OEt Cl

PPA F N
F NH
O X
Me X
F COOEt Me

F N
X
Me

37
 Anastsicos
Provocan un estado reversible de
depresin del Sistema Nervioso
Generales Central (SNC), caracterizado por la
prdida de sensibilidad y de
conciencia, as como de la actividad
refleja y de la motilidad

Son los frmacos que al ser aplicados

en determinada zona del organismo,
Locales producen en la misma la prdida
temporal y reversible de la sensibilidad
(trmica, dolorosa y tactil), sin inhibicin
de la conciencia del paciente
38
 Sntesis de Anestsicos Generales
O
O
Et - H C
O 1,3 diCO 2 3
Et
EtO
Et
EtO
+ Br

HN C-N EtO O
Et EtO O -
1,3 diCO
O N
H
O H 2N +
NH2
v eronal O OEt
O
+
EtO CH3 EtO O

O O
H3C Et
2
O OEt EtO Br EtO
EtONa Et
+ EtONa
EtO CH3 EtO O EtO O EtO O
K2CO3
H2N
calor NH2
O
Et O
HN
v eronal Et

O N O
H
39
 OH
Br
H3C
H
CH3 CHO
+ PhMgBr

H 3C
H3C
H3C + -
N Cl Na O
O N
N H 3C + O + N
O H N HO
H 3C O H N
H O H
etomidato
N N N
N
NH2 HO Cl NC
O N N N
N H H H
O
H
O + H

H 2N H

N N N
NH2 O
SOCl2
H
O
+H N 2
H
O
N
H
HO
N
H
Cl
N
H
N

NC
H3C N
H3C H
N
N + - HO
H3C Na O
O
N
N N O H
O O H
N K2CO3
O
OH
H3C Br
H CH3 CHO
H3C
PhMgBr
etomidato H
2) H2O
40
Sntesis de Anestsicos locales
La purificacin y aislamiento del principio activo
denominado cocana por Albert Nieman en 1860,
prcticamente dio inici a la historia de los anestsicos
locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la
procana (novocana) como anestsico local en la
medicina
O
H3C CH3
N O

Cocaina O
41
 Anestsicos locales (steres
amnicos del cido benzoico)
O 2N H2N H2N
HNO3 Na/NH3(l) H 2/Pd H2N
Fe/HCl
H 2SO 4 EtOH

CH3 CH3 CH3

NH PBr 3 NH
O CH3 Br HO
O
NH
O
O O CH3

Hexilcana -
O Na
+
NaOH OH CrO3

H 2SO 4

42
 O CH3 O CH3 OEt CH3
C-O
O N Cl + HO N
IGF O N

Piperocana IGF
C - N CH3
O
OEt
CH3 HN
IGF OH CH3COOEt + HCHO
O
CH2 +
CH3 CH3
NH3
-
CH3 1,5 diCO C-N
O N
OHC CH2 +O CH3 OHC

CH3 CH3 CH3 CH3 OEt

OEt CH3
CH2
O CH3 O NH3 (l) N H 2/Pd HN O
OHC CH2 O N
EtONa OHC calor EtONa
LiAlH4
O O CH3 ter
CH3
KMnO 4 OH SOCl2 Cl HO N

H
+ ter

piridina
O CH3

O N

Piperocana
43
 O O
CH3
C -O CH3 C -N
CH3
O Cl
+
OH
N CH3
O + HN CH3
N CH3
H2N H2N
Procana IGF CH2CH(CH3)2
COOH COOH
IGF IGF

H2N O 2N RGF
NO2 CH2CH(CH3)2
O
O
RGF
CH(CH3)2
+ Cl CH(CH3)2

CH3 CH3
O
CH3 CH3 COOH
(CH3) 2CHCH2COCl 1) Zn(Hg)/HCl -
KMnO 4/OH calor
AlCl3 2) HNO3/H2SO 4 +
2) H O 2N

Fe/HCl
NO2 O
COOH
SOCl2
Cl
O ter
H2N
H2N
CH3 piridina
O CH3
CH3
OH O
N CH3
H2N HN CH3
Procana N CH3

44
 Anestsicos locales derivados de
steres del cido p-aminobenzoico

O O COOH

H3C O C-O Cl IGF

H3C OH +
Benzocana NH2 NH2 CH3
CH3 CH3 NO2 IGF
O CH3
CH3 CH3
CH3
C-C AGF RGF
O
H3C +
Cl
NO2

45
 Anestsicos locales de steres del
cido m-amino benzoico
CH3
CH3
CH3
H2N O
H2N O HO CH3 HN
O C-O
O
+ N
O +
H3C
O CH3
OH H3C
N CH3
CH3 CH3
Metabutoxicana
H3C O 2N O
O2N O O 2N O
IGF IGF
O +
N 2 Cl
-

CN
CH3 CH3
OH CH3
CH3 IGF
CH3
Br O 2N O IGF O 2N O
+
O Na
- + RGF
O
AGF
RGF NH2
C-O O NO2

HO3S HO3S

46
 CH3
O O
CH3
H2N N CH3 H2N
O C-O Cl
H3C
O
H3C
O
+ HO
N CH3

Proximetacana IGF C-N

CH3
O Br
O 2N
OH + HN CH3

+
O + -
H3C Na O H3C
IGF O
C-O

O 2N CH3 CH3
RGF RGF
H3C H3C H3C
O O O

OH O 2N CH3
1) NaOH 1) CH3Cl/AlCl3
H3C H3C
O O 1) CrO3/H2SO 4
2) CH3CH2CH2Br 2) HNO3/H2SO 4 +
2) H
3) H2/Ptl
O O
H2N H2N
Cl SOCl2
OH
H3C H3C
CH3 O
O O
K2CO3
H2N N CH3
O H 2O CH3 CH3
O
H3C
O N CH3 HN CH3
Proximetacana HO

47
 MEDICAMENTOS QUE ACTAN SOBRE EL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)
a) Sedantes, tranquilizantes, somnferos y anestsicos
Los tranquilizantes y los somnferos ocupan el segundo lugar en las
estadsticas de consumo de medicamentos, los ms utilizados son las
benzodiazepinas, que desplazaron a los barbitricos que son usados
como anestsicos generales por va intravenosa (hexobarbital)

1
R1 R2 R3 R7 R2
R 2
R -H -Cl -H
Diazepam -CH 3 =O
(valium)
3
R Oxazepam -H =O -OH -Cl -H
R
7
N (paxiten)
2
R ' Nitrazepam -H =O -H -NO 2 -H
1' (mugadom)
-
Clorazepato -H =O -COO -Cl -H
48
 Ejemplos de sntesis:
H3C H O O H
O N
N N
OH H3C
O
Cl N
Cl N N
O H

Hexobarbital

Oxazepam CH3
Diazepam NH
H3C
N
O

N
N CH3
N
CH3 Fluoxetina
Imipramina CF 3
Mianserina
49
 S

b) Antipsicticos y
2
antidepresivos N R
10
Fenotiazinas R
Son derivados de la fenotiazina o anlogos, luego se han introducido
otros derivados de la butirofenona y de las dibenzooxapinas

R10 R2
Cloropromazina -CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 Cl

Triflupromazina -CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 CF3

Acetofenazina H2C-H 2CH 2C N N CH 2CH 2OH -COCH 3

Tioridazina H2CH 2C -SCH 3

N
H3C
50
Ejemplos de sntesis: CH3
N
CH3
N O
N Cl
NH CH3
NH
O S
Isocarboxazida Cloropromazina

Cl

N
N
N
N
N
Trazadona
O
51
 HO
ANALGSICOS
a) Analgsicos potentes O
N CH3

Herona
Codeina HO
Morfina
Hidromorfona
Oximorfona
Levalorfan
HO
Sintticos:

Metadona CH3
H3C
Propoxifeno
CH3 N
Pentazocina CH3

Pentazocina 52
 b) Analgsicos, antiinflamatorios, antipirticos
El prototipo de estas drogas, que tienen triple accin, es la aspirina (1899).
COOH CH3
CH3
O HO N
COOMe CH3 COOH
Paracetamol
Aspirina O H3C
CH3 Naxopreno
COOH
O

CH3 COOH
F OH

H3C
Ibuprofeno COOH Diflunizal
F
O
H3C
CH3
N
Indometacina
O CH3
53
 CARDIOVASCULARES
a) Antihipertensivos

54
55