REVISTA ESPAOLA DE

ESCLEROSIS
MLTIPLE
La esclerosis mltiple en los comienzos del siglo XXI
scar Fernndez

Evolucin clnica de la resonancia magntica y de las bandas oligoclonales

Volumen I - N 0 - Noviembre de 2005

en los pacientes con esclerosis mltiple receptores

de un trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos
Yolanda Blanco, Albert Saiz, Francesc Graus

Propiedades teraputicas del cannabis en la esclerosis mltiple: bases

moleculares y farmacolgicas
Ana Cabranes, Fernando Berrendero

Neuromyelitis optica
Dean M. Wingerchuk

EDITA:
 REVISTA ESPAOLA DE
ESCLEROSIS
MLTIPLE S T A F F
Director:
scar Fernndez
Servicio de Neurologa
Hospital Carlos Haya Mlaga

Comit de redaccin:

A. Alonso Torres M. Guerrero Fernndez G. Luque Fernndez

R. Bustamante Toledo A. Len Martn G. Mayorga Mayorga
V. Fernandez Snchez L. Leyva Fernndez J. A. Tamayo Toledo

Comit asesor:
EDITA:
Jose Carlos lvarez Cermeo Madrid Xavier Montalbn Gairin Barcelona
Txomin Arbizu Urdain Barcelona Fco. Javier Olascoaga Urtaza San Sebastin
Rafael Arroyo Gonzlez Madrid Jose Mara Prieto Gonzlez Santiago de Compostela
Marina Bujanda Navarra Alfredo Rodrguez Antigedad Basurto (Vizcaya) C/ Concha Espina, 8 - 1 Dcha.
Francisco Coret Ferrer Valencia Fco. Javier Saiz Hinajeros Barcelona 28036 Madrid
J. A. Garca-Merino Madrid Alberto Tun lvarez Oviedo Telfono: 91 411 00 32
Miguel ngel Hernndez Prez Sta. Cruz de Tenerife Clara de Andrs de Frutos Madrid Fax: 91 411 01 46
E-mail:
Carlos Hernndez Lahoz Oviedo Purificacin de Castro Lorenzo Pamplona
informacion@lineadecomunicacion.com
Guillermo Izquierdo Ayuso Sevilla Jordi Matas-Guiu Gua Madrid
Depsito legal

Comit cientfico:

Yolanda Aladro Benito Getafe (Madrid) Miguel Guerrero Fernndez Granada

Carmen Arnal Garca Granada Jose M Gutirrez Garca Valladolid
Jose Ramn Ara Callizo Zaragoza Cristina iguez Martnez Zaragoza
Joaqun Argente Alcal Cdiz Francisco Lacruz Navarra
Manuel Arias Gmez S. de Compostela Jos Meca Lallana Murcia
Julian Benito Mstoles (Madrid) Celia Oreja Guevara Madrid
Wadih Bowakin Dib Valladolid ngel Prez Sempere Alicante
Lus Brieva Ruz Lleida Cristina Ramo Tello Badalona
Inma Bonaventura Ibars Tarrasa (Barcelona) Jordi Ro Izquierdo Barcelona
Carmen Durn Herrera Badajoz Elena Rodrguez Garca Madrid
Joaqun Escudero Torrella Valencia Jess Romero Lpez Vigo
Ricardo Fernndez Bolaos Sevilla Jaume Roquer Gonzlez Barcelona
Dionisio Fernndez Ura Asturias Fernando Snchez Lpez Crdoba
Jess Foronda Benoga Jan Mar Tintor Subirana Barcelona
Pedro Garca Ruz-Espiga Madrid Antonio Ucls Sevilla
Juan Carlos Garca-Manco Bilbao Antonio Yusta Izquierdo Guadalajara
Mara Pilar Grans Ibez Lrida Juan Jos Zarranz
Pedro Guardado Santeras Almera Imirizaldu Bilbao
 SUMARIO
REVISTA ESPAOLA DE

ESCLEROSIS
MLTIPLE
Volumen I - N 0 - Noviembre de 2005

La esclerosis mltiple en los comienzos del siglo XXI

scar Fernndez 5

Evolucin clnica de la resonancia magntica

y de las bandas oligoclonales en los pacientes
con esclerosis mltiple receptores
de un trasplante autlogo
de progenitores hematopoyticos
Yolanda Blanco, Albert Saiz, Francesc Graus 6

Propiedades teraputicas del cannabis

en la esclerosis mltiple:
bases moleculares y farmacolgicas
Ana Cabranes, Fernando Berrendero 16
4
Neuromyelitis optica
Dean M. Wingerchuk 21

Novedades bibliogrficas 28

Agenda 32

Normas de publicacin 34

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

EDITORIAL
La esclerosis mltiple en
los comienzos del siglo XXI
SCAR FERNNDEZ

a esclerosis mltiple se describi, como enfermedad, con el nombre de esclerosis en

L placas ya hace ms de 130 aos, habiendo experimentado desde entonces avances
formidables, en cuanto a prcticamente todos los aspectos relacionados con la misma.
Aunque su definicin es clinicopatolgica, llama poderosamente la atencin el
hecho de que la neuropatologa siga siendo, an, la ciencia que ms contribuye a su
conocimiento, incluso en la actualidad. Se han descrito cuatro patrones
neuropatolgicos, cada uno de ellos correspondiente a procesos patognicos
probablemente distintos, de forma que se estn desgajando de la enfermedad algunos
subgrupos de pacientes, que seguramente padecen de procesos nosolgicos propiamente
tales, como la neuropticomielitis de Dvic, que en su forma pura podra tratarse de una
enfermedad, ms que de un sndrome plurietiolgico.
Lo ms interesante es que en un futuro muy cercano, por medio de las tcnicas de
exploracin complementarias disponibles, nuevas tcnicas de resonancia u otras,
seremos capaces de distinguir in vivo estos distintos subgrupos. Lo importante es que, al
igual que ya ocurre con la neuropticomielitis, seremos, con toda probabilidad, capaces
de desarrollar teraputicas ms especficas para cada uno de estos subgrupos,
contribuyendo a acercarnos cada vez ms a un tratamiento satisfactorio de lo que hoy
consideramos y por ello tratamos de igual manera, con resultados muy variables.
5
Aparte de esto, se est avanzando de forma notabilsima en el conocimiento de los
aspectos genticos de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento. Estos
conocimientos permitirn tambin subclasificar mejor a los pacientes de esclerosis
mltiple, con respecto al grupo patognico al que pertenecen y definir qu tratamiento
ser ms adecuado para cada paciente de forma individualizada.
Todo ello, y otros aspectos aqu no tratados, permite mantener unas expectativas
optimistas con respecto a la esclerosis mltiple para los prximos aos, en los que, sin
duda alguna, asistiremos a avances hasta ahora impensables en el conocimiento y
tratamiento de esta enfermedad.

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 Telfono: 932 275 414 - Fax: 932 275 783 - e-mail: fgraus@clinic.ub.es
Correspondencia: Dr. F. Graus. Servicio de Neurologa. Hospital Clnic. C/ Villarroel 170 - 08036 Barcelona.
REVISIN
Evolucin clnica de la resonancia magntica
y de las bandas oligoclonales en los pacientes
con esclerosis mltiple receptores de un trasplante
autlogo de progenitores hematopoyticos
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
Servicio de Neurologa. Institut Clnic de Malalties del Sistema Nervis.
Institut d Investigaci Biomdica August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Hospital Clnic. Universidad de Barcelona. Barcelona.

RESUMEN. Basado en pruelas sencillas humanas y animales, el trasplante de clulas madre autlogas experimental (ASCT) est
siendo valorado en pacientes con esclerosis mltiple severa que no responden a terapias convencionales. Siguiendo la base de datos
del European Group For Blood and Marrow Transplantation, 132 pacientes con esclerosis mltiple han recibido ASCT. Sin embargo,
los 20 centros implicados muestran una alta heterogeneidad en los criterios de inclusin y procedimientos de protocolo finales. El
objetivo de este artculo es recoger pruebas publicadas y propias sobre ASCT en la esclerosis mltiple, considerando especialmente
la seguridad y la eficacia, as como las bandas oligoclonales CSF y la evolucin de los parmetros MRI.
Palabras clave: trasplante de clulas madre autlogas, esclerosis mltiple, bandas oligoclonales, MRI.

SUMMARY. Based in animal and single human trials, experimental autologous stem cell transplant (ASCT) is being assessed in severe
multiple sclerosis patients not responding to conventional therapies. Following European Group for Blood and Marrow Transplantation
database, 132 MS patients have received ASCT. However, the 20 involved centers show high heterogenicity in inclusion criteria and final
per protocol procedure. The aim of this review is to collect own and published evidence on ASCT in MS, especially regarding safety and
efficacy, as well as CSF oligoclonal band and MRI parameters evolution.
Key words: autologous stem cell transplant, multiple sclerosis, oligoclonal band, MRI.

L a esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad des-

mielinizante crnica del sistema nervioso central de
probable base autoinmune mediada por linfocitos T
activados frente a diferentes antgenos del complejo
6 mielina-oligodendrocito, que tras penetrar en el siste-
ma nervioso inducen una cascada de fenmenos inmu-
nolgicos que llevarn a la lesin de la mielina1.
La EM es una enfermedad heterognea en su pre-
sentacin y evolucin. La mayora de los pacientes (80-
90%) presenta un curso remitente-recidivante (EMRR),
y tras 10-15 aos de evolucin, el 50% pasa a presentar
un curso secundariamente progresivo (EMSP) de incre-
mento de la discapacidad. Un 10-20% de los pacientes,
sin embargo, se mantiene sin secuelas importantes 15
aos despus del inicio (EM benigna), pero en un 1-3%
de los casos los pacientes acumulan una gran discapa-
cidad en muy poco tiempo (EM maligna)1. Si bien el
pronstico es difcil de predecir, los estudios de historia
natural muestran que la esperanza de vida de los pa-
cientes se reduce en 10 aos cuando se compara con la
poblacin normal apareada por edad y sexo2.
Las evidencias que apoyan un papel del sistema
inmune en la patogenia de la EM ha llevado a que la
mayora de los tratamientos utilizados sean frmacos
inmunodepresores e inmunomoduladores3. Los inter-
ferones beta y el acetato de glatiramero, los frmacos
aprobados para la EMRR, han demostrado una mo-
derada eficacia en la reduccin del nmero de brotes,
en disminuir la carga lesional en la resonancia, y una
eficacia limitada para reducir la progresin de la en-
fermedad a largo plazo4-6. Una vez el paciente entra
en la fase progresiva de la enfermedad, ninguno de
los frmacos ensayados se ha mostrado claramente
efectivo para modificar el curso de la enfermedad7, 8.
Slo recientemente, la mitoxantrona ha demostrado
cierta eficacia para enlentecer la progresin de la en-
fermedad9.
La ausencia de terapias eficaces para detener el
curso de una enfermedad que condiciona una alta dis-
capacidad en sujetos jvenes ha llevado a que se ensa-
yen nuevas terapias, como el trasplante autlogo de
progenitores hematopoyticos obtenidos de sangre pe-
rifrica (TAPH), con la hiptesis de que el tratamiento
inmunoablativo destruira los linfocitos autorreactivos
del paciente y que la reinfusin de clulas progenitoras
dara lugar a linfocitos que seran tolerantes con los an-
tgenos responsables de la respuesta autoinmune.
La base racional se fundamentaba en la experi-

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005


mentacin en el modelo animal de EM, la encefalo-
mielitis alrgica experimental (EAE), que demostraba
que la curacin se poda conseguir mediante el tras-
plante alognico, autlogo o singnico de progenitores
hematopoyticos10-12. No obstante, la tasa de recadas
era superior tras un trasplante autlogo o singnico, y
en los casos autlogos era superior en aquellos anima-
les a los que se les reinfunda un nmero ms alto de
linfocitos13, 14. Resultados similares se observaron en
casos aislados de pacientes con enfermedades autoin-
munes a los que se les realiz un trasplante por pre-
sentar una neoplasia asociada. As, la duracin de la
remisin era superior con el trasplante alognico com-
parado con el autlogo no manipulado14-17. A pesar de
que el trasplante alognico pareca ser ms eficaz en
mantener la remisin inmunolgica, la mortalidad re-
lacionada con el procedimiento (15%) limitaba su uso,
mientras que una mortalidad inferior al 5% en el tras-
plante autlogo (TAPH) haca que fuera aceptable su
ensayo en pacientes con enfermedades autoinmunes
de curso clnico muy invalidante18, 19.
Procedimiento del trasplante
autlogo de progenitores hematopoyticos
Las clulas hematopoyticas se pueden obtener con fa-
cilidad y en grandes cantidades en sangre perifrica,
tras su movilizacin con factor estimulante de colonias
granulocticas (G-CSF). Esto permite que la reconstitu-
cin hematopoytica sea ms rpida que cuando los
progenitores se obtienen de mdula sea (MO)20. Se ha
Tabla I
Combinacin Accin en SNC
Cy (200 mg/Kg) + ATG
Cy (120 mg/Kg) + ICT ICT
Cy (120 mg/Kg) + ATG (15 mg/Kg/da;
das: -5, -3, -1, +1, +3, +5) + ICT
Busulfn (16 mg/Kg) + Cy (120 mg/Kg) Busulfn
+ ATG (30 mg/Kg/da; das: -1, 0, +1)
BEAM: BCNU (300 mg/m2) BCNU
VP-16 (200 mg/m2) ara-C
Ara-C (200 mg/m2)
Melfaln (140 mg/m2)
+ ATG (das: +1, +2)
BCNU (300 mg/m2) + Cy (150 mg/m2) BCNU
+ ATG (60 mg/Kg; das: -5, -4, -3, -2)
Fludarabina + ATG
EBMT: European Group for Blood an Marrow Transplantation. SNC: sistema nervioso central. Cy: ciclofosfamida. ATG: gammaglobulina anti-timoctica. ICT: irradiacin
corporal total. Ara-C: arabinsido de citosina.
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
de tener en cuenta, no obstante, la posible reactivacin
de vasculitis y de la artritis reumatoide tras la adminis-
tracin de G-CSF, y exacerbaciones en casos de pa-
cientes con EM cuando esta movilizacin no se prece-
de de tratamiento con ciclofosfamida (Cy)21.
El acondicionamiento tiene como finalidad la erra-
dicacin de la poblacin linfoide autoagresiva del pa-
ciente. En la EM hay que considerar que las clonas au-
torreactivas estn en el sistema nervioso central (SNC),
probablemente protegidas por la barrera hemato-ence-
flica (BHE), y por tanto que se deban utilizar frma-
cos capaces de atravesarla.
En la Tabla I se muestran los principales protoco-
los de acondicionamiento utilizados. La radioterapia
corporal total (ICT) tiene la ventaja de poder actuar
contra los linfocitos secuestrados en el SNC, con inde-
pendencia de la permeabilidad de la BHE22. Por el con-
trario, se ha descrito en la EAE la posibilidad de exa-
cerbaciones de la enfermedad, y sobre todo un riesgo
de desarrollar en el futuro tumores slidos. El rgimen
BEAM, menos mieloablativo e inmunosupresor que el
anterior, incluye una nitrosurea, el BCNU, y el arabi-
nsido de citosina, que alcanzan niveles citotxicos en
el SNC y el melfaln, que junto al BCNU ejercen un
efecto inmunosupresor.
En el rgimen del Hospital Clnic de Barcelona se
incluyen, adems del BCNU, dos frmacos con gran
capacidad inmunosupresora, como son la ciclofosfami-
da y la globulina anti-timoctica (ATG), esta ltima con
efecto depleccionante linfoctico. Finalmente, en el tra-
tamiento con busulfn y ciclofosfamida se aade a la
accin inmunosupresora de sta la capacidad mieloa-
Protocolos de acondicionamiento aplicados en el TAPH en la EM
Series individuales EBMT (85 casos)
7
10
25
Burt et al. Seleccin CD34+
Nash et al.26 Seleccin CD34+ 5
Opensaw et al.27 Seleccin CD34+ 15
Kozak et al.28 :slo 1 caso ATG; resto 54 casos
seleccin CD34+ (14 slo BEAM)
Fassas et al.29 :7 casos ATG 2,5 mg/Kg/da
8 casos ATG 5 mg/Kg/da
Mancardi et al.30 :ATG 5 mg/Kg/da
HCP31 Seleccin CD34+
1
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
 REVISIN
blativa del busulfn, que es capaz de atravesar la BHT.
El busulfn, por su actividad epileptgena, requiere
que se deba realizar tratamiento anticonvulsivante pro-
filctico, y las altas dosis administradas pueden ser
causa de enfermedad venoclusiva.
El hecho de que el TPH alognico permite la cu-
racin de los pacientes con enfermedades autoinmu-
nes, mientras que el TAPH, empleando esquemas de
acondicionamiento similares y progenitores no mani-
pulados, slo logra remisiones breves de la enferme-
dad, ha puesto de manifiesto la importancia de los lin-
focitos contenidos en el inculo14. Parece lgico pensar
que en enfermedades autoinmunes, los progenitores
empleados deberan haber sido depleccionados de lin-
focitos, y as erradicar al mximo la poblacin autoa-
gresiva. Sin embargo, en un ensayo piloto aleatorizado
que compara TAPH depleccionado versus no manipu-
lado en la artritis reumatoidea, se observ una evolu-
cin similar en ambos grupos23. En los protocolos uti-
lizados se incluye desde depleccin linfoide in vitro
mediante seleccin positiva de clulas CD34+ con
mtodos inmunomagnticos, como en el protocolo del
Hospital Clnic de Barcelona, a depleccin in vivo tras
la infusin de los progenitores con ATG.
Resultados
Segn los datos del registro del European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT), en octu-
bre de 2002 eran 135 los pacientes con EM a los que
se les ha realizado un TAPH. En la literatura se ha des-
crito el resultado global de 85 de esos pacientes trata-
dos en diferentes centros y con protocolos diferentes, y
los resultados publicados de forma individual por cada
uno de los grupos.
En estos casos, aunque el nmero de pacientes sea
reducido, tienen la ventaja de la homogeneidad en los
criterios de seleccin del paciente y del protocolo del
procedimiento. Los resultados se referirn a la serie
analizada de forma global24, as como los de las princi-
pales series25-31, cuyas caractersticas principales estn
resumidas en la Tablas I y II.
Toxicidad
Segn el registro EBMT, la mortalidad, definida como
fallecimiento independiente de la causa, fue de un
8,2% (7/85), en cinco por toxicidad y complicaciones
infecciosas, y en dos por progresin de la enfermedad24.
Por lo tanto, la mortalidad relacionada con el procedi-
miento fue de un 5,8% (5/85), que est dentro de los l-
mites que fueron considerados a priori como acepta-
bles, y que es similar a la que se obtiene en pacientes
con linfomas tratados con un TAPH (6%)32. Sin embar-
go, se debe tener en cuenta que en la EM la superviven-
cia de la persona no est en riesgo por el hecho de no
recibir este tipo de tratamiento1. Si lo que se analiza es
que el riesgo de muerte de cualquier origen a los 3 aos

Tabla II Eficacia clnica del TAPH en la EM evaluada por anlisis de supervivencia

Autor Nmero Tpo EDSS basal Mediana Definicin progresin Supervivencia Definicin Supervivencia Tiempo
pacientes EM mediana seguimiento libre de actividad libre de estimacin

8 (rango) progresin actividad K-M

Global: 74%12 Progresin EDSS

3 RR
6,5 15 meses Increm. = 1 pto. si EDSSb = 5,0 SP/RR: 78%13 Brote
EBMT24 85 60 SP 55%16% 3 aos
(4,5-8,5) (3-59) Increm. 0,5 ptos. si EDSSb >5,0 PP: 66%23 Progresin EDSS
22 PP
Edad <40 a: 89%11 tras mejora inicial

24 Global: 76% Global: 0% 3,7 aos

13 SP
29 inluidos 6,0 40 meses Increm. = 1 pto. si EDSSb = 5,0 SP: 92% Progresin EDSS SP: 12% 3 aos
Fassas et al. 3 PR
(23 para (4,5-8,0) (21-51) Increm. 0,5 ptos. si EDSSb >5,0 PR: 100% Brote PR: 0% 3 aos
8 PP
K-M) PP: 39% PP: 0% 3,7 aos

Progresin EDSS
Progresin EDSS
9 SP 6,0 40 meses Global: 78,6% tras mejora inicial Global: 41,7%
HCP31 14 Cualquier increm. del EDSSb 3 aos
5 RR (4,5-6,5) (24-59) (53-93) Brote (21-67%)
Empeoramiento
1 pto. en el ID

1 RR
7,0 24 meses
Nash et al .26 26 17 SP Increm. = 1 pto. EDSSb Global 73% No evala
(5,0-8,0) (3-36)
8 PP

EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation. Tipo EM: RR remitente-recidivante; SP: secundariamente progresiva; PP: primariamente progresiva; PR: progre-
siva-recurrente. EDSSb: EDSS basal. K-M: Kaplan-Meier. ID: ndice de deambulacin. Increm.: incremento.

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005


A de las lesiones hiperintensas
es de un 10% para los pacientes que reciben un TAPH,
entonces es ms difcil de justificar24.
No obstante, se deben tener en cuenta varios facto-
res: 1) que 5 de los 7 pacientes que fallecieron no ha-
bran cumplido con los criterios de inclusin que la
conferencia de consenso de Miln acord para realizar
este tipo de ensayos; 2) que 3 de los 7 pacientes que fa-
llecieron haban recibido como rgimen teraputico el
basado en busulfn (la mortalidad en el grupo que si-
gui este tratamiento fue del 20%), y que un cuarto pa-
ciente de los fallecidos fue el nico de los 85 pacientes
del estudio que fue tratado con un rgimen basado en
fludarabina; y 3) que en 4 de los fallecidos, la causa
fue infecciosa24.
Unos datos similares se obtuvieron en la serie de
Nash et al., con un protocolo claramente diferenciado
del resto por el uso de radioterapia corporal total, en
la que fallecen 2 de los 26 (7,7%) pacientes trasplan-
tados. Uno de causa infecciosa precoz (da +53), y el
segundo tras deterioro neurolgico irreversible aso-
ciado a fiebre, que fallece a los 23 meses. Con una
mediana de seguimiento de 24 meses, la probabilidad
estimada de sobrevivir a 3 aos es del 91%, similar a
la del grupo EBMT26.
Es importante destacar que en los pacientes con
EM se describe una mayor frecuencia de complicacio-
nes infecciosas (ms del 50% de los pacientes inclui-
dos) y de alteraciones neurolgicas (27%) que las pre-
sentadas en otras indicaciones 24. En general, las
complicaciones neurolgicas suelen ser de caractersti-
cas reversibles, relacionadas con fiebre e infecciones.
El uso de prednisona a altas dosis, junto a la adminis-
tracin de ATG o G-CSF, si la movilizacin no incluye
ciclofosfamida, ha disminuido las exacerbaciones que
pueden ser causa de deterioro irreversible21.
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
Figura 1 Imgenes de RM
cerebral, cortes axiales,
secuencias potenciadas en DP,
correspondientes a un paciente:
basal (A) y a los 12 meses
post-trasplante (B). Puede
apreciarse en (B) el descenso
en el nmero y tamao
de la sustancia blanca.
A pesar de que estos pacientes estn inmunode-
primidos durante mucho tiempo, las infecciones a lar-
go plazo son poco frecuentes, y no se han descrito tu-
mores secundarios relacionados con el
procedimiento24, 26. Un hecho, ste, que puede estar re-
lacionado con el corto perodo de seguimiento (me-
diana de 16 meses, intervalo 3-59). Si bien no es posi-
ble eliminar completamente la mortalidad relacionada
con el TAPH, una mejor seleccin de los pacientes,
una mayor vigilancia en la profilaxis infecciosa, y
probablemente su realizacin en centros de reconoci-
da experiencia en trasplantes alognicos, puede inci-
dir de forma favorable en su reduccin.
Otras dos complicaciones que inciden de forma
particular son el sndrome de injerto que tiene lugar
cuando se inicia la recuperacin hematolgica y cursa 9
con fiebre y rash cutneo33. En la serie del Hospital Cl-
nic tuvo lugar en 3 de los 14 pacientes, y en la serie de
Nash et al. en 13 de los 18 primeros pacientes trasplan-
tados antes de que la adicin de prednisona en los 8
restantes pacientes eliminara esta complicacin26, 31. La
segunda, por tratarse de una poblacin en edad frtil,
es la aparicin de amenorrea persistente. Una compli-
cacin que en la serie del Hospital Clnic la presenta-
ron 4/12 (33%) de las mujeres trasplantadas, todas
ellas mayores de 37 aos. Una frecuencia similar a la
descrita con la mitoxantrona9, 31.
Evolucin de los parmetros
de resonancia magntica (RM)
Bsicamente, la informacin ms completa es la que
aportan 4 estudios que sern los revisados, y la infor-
macin restante se comentar de forma resumida en la
Tabla III.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
 REVISIN
Tabla III Evaluacin de eficacia radiolgica del TAPH en la EM

Autor N pacientes Tipo EDSS basal Controles por RMN Resultados RMN
evaluados EM mediana
por RMN (rango)
3 RR
6,5 1, 3, 6, 12 meses, anual 5/61 casos con lesiones Gd+ en algn punto del sgto. (todos de nueva aparicin)
EBMT24 61 60 SP
(4,5-8,5) (mediana sgto.: 15 meses) En los 22 casos con lesiones Gd+ pre-TAPH: sin lesiones
22 PP

13 SP
6,0 132 RMN realizadas
Fassas et al.29 24 3 PR 1 ao
(4,5-8,0) 2 casos Gd+ (global 2 lesiones)
8 PP

4 SP En 5 casos: no nuevas lesiones T2 ni Gd+

Burt et al.25 6 7,5 (6,5-8,0) 1, 3, 6, anual
2 PP En 1 caso 1 lesin Gd+ en +1m, +3m, y en +6m ya Gd-

5 casos sin nuevas lesiones T2, no Gd+

Kozak et al.28 7 SP 6,5 (6,5-7,5) 1, 3, 6, 12 meses
1 caso mltiple nuevas lesiones T2, sin Gd+

Openshaw et al.27 4 SP (5,5-7,5) 6, 12, 24 meses Sin lesiones Gd+ en 4 pacientes

Pre-TAPH: media = 9 lesiones Gd+/paciente-mes (global 341 Gd+)

Mancardi et al.30 10
Post-movilizacin: gran descenso lesiones Gd+ (no detalla)
Meses: -3, -2, -1, +1 a +6, +9, +12
SP 6,5 (5,5-6,5) Post-acondicionamiento: 8/10 casos sin lesiones Gd+
(mediana sgto.: 15 meses)
Post-TAPH: global 5 lesiones en 2 pacientes
pasado el mes +3 sin lesiones Gd+

85 RMN realizadas; 1 caso con 1 lesin Gd+ a los 24 meses

9 SP
HCP31 14 6,0 (4,5-6,5) 3, 6, 12 meses y anual descenso medio carga lesional a 3 aos: 20,2% del basal
5 RR
descenso medio rea del cuerpo calloso a 3 aos: 12,7% del basal

4 casos con Gd+ en algn momento del seguimiento

+1 mes: 2/19 casos Gd+ (global 3 lesiones)
1 RR
7,0 +3 meses: 2/22 casos Gd+ (global 2 lesiones)
Nash et al.26 25 17 SP 1, 3, 6, 12 y 24 meses
(5,0-8,0) +6 meses: 1/21 Gd+ (1 lesin)
8 PP
+12 meses: 2/24 casos Gd+ (global 2 lesiones)
+24 meses: 0/16 casos Gd+
mediana de reduccin de la carga lesional: 6,6% al primer ao
mediana de reduccin de volumen cerebral: 1,84% al primer ao

10 RMN: resonancia magntica nuclear. Tipo EM: RR: remitente-recidivante. SP: secundariamente progresiva. PP: primariamente progresiva. Sgto.: seguimiento. Gd+: lesiones
captantes de gadolinio.

Lo que destaca en todos estos estudios es la evi-
dente estabilizacin de los parmetros asociados a ac-
tividad inflamatoria de la enfermedad, anlisis efec-
tuado a travs de la aparicin de nuevas lesiones en
secuencias potenciadas en T2 y de nuevas lesiones
captantes de gadolinio (Gd+). As, en la serie de Man-
cardi et al., correspondiente a un estudio cooperativo
italiano que evaluaba el efecto del TAPH sobre la cap-
tacin de gadolinio en la RM, se detectaron 341 lesio-
nes Gad+ en el estudio basal realizado 3 meses antes
de realizarse el TAPH en 10 pacientes. El nmero de
lesiones Gad+ disminuy de forma significativa tras la
movilizacin con ciclofosfamida, para acabar siendo
de cero tras el acondicionamiento (mediana de segui-
miento de 15 meses, intervalo 6-30). Se debe tener en
cuenta que en este estudio se utiliz una dosis triple de
gadolinio que le confiere una mayor sensibilidad30.
En el estudio de Fassas et al. con 23 pacientes
evaluados y 132 RMN realizadas, slo detecta lesio-
nes Gad+ en 2 pacientes al ao de seguimiento29. En
la serie de Nash et al., de los 25 pacientes seguidos
post-TAPH, slo 4 de ellos presentaron lesiones Gd+
en algn momento dentro de los 24 meses de segui-
miento26.
En la serie del Hospital Clnic, el protocolo in-
clua un anlisis de RM al mes, 3, 6, 12 meses y en-
tonces anualmente post-TAPH (Figura 1). De los 14
pacientes trasplantados, con un seguimiento de 40
meses (24-59) y un total de 85 RM realizadas, slo
un paciente present una nica lesin Gd+ en un
control a los 24 meses. En cuanto a nuevas lesiones
en T2, slo un paciente, de los que se pudo evaluar
por presentar menos de 70 lesiones en la RM basal,
present un incremento claro en el nmero en el pri-

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS

A B Figura 2 Grficas que

0,00
representan la reduccin

Media del porcentaje de cambio

Media del porcentaje de cambio

media, expresada en
-10,00 -5,00 porcentaje, de la carga lesional
-10,25 (A) y del rea del cuerpo
-18,18 -8,45
calloso (B) a los 12 (14
-20,00 -10,00
-9,39
-20,16
pacientes), 24 (12 pacientes)
y 36 (7 pacientes) meses
-12,71
-30,00 -15,00
post-trasplante, tras
comparacin con la RM
cerebral basal. Ntese que
-40,00 -20,00 aproximadamente la mitad
12 24 36 12 24 36 de la prdida global, en ambas
n=14 n=12 n=7 n=14 n=12 n=7

Tiempo tras el TAPH (meses)

variables, tiene lugar en
Tiempo tras el TAPH (meses) el primer ao de seguimiento.

mer ao, para permanecer estable en los 2 aos si- maban parte de grupos placebo o que fueron tratados
guientes31. con interfern beta, que es del 5% anual34, 36, 37.
En cuanto a anlisis cuantitativos, carga lesional Los datos fueron muy similares cuando el anli-
en T2 y atrofia cerebral, slo se proporciona en 2 estu- sis de la atrofia cerebral se realiz a travs de un estu-
dios. En la serie de Nash et al. este anlisis slo lo hi- dio volumtrico. El anlisis de la evolucin del nme-
cieron en 12 de los 26 pacientes que trasplantaron. A 1 ro de lesiones hipointensas en T1 fue muy concordante
ao post-TAPH observaron una mediana de cambio de con lo hallado en el anlisis de las lesiones en T2, y
la carga lesional en T2 de -6,6% (de -22,7 a +34,6), y apoya el resto de los hallazgos descritos como ausen-
del volumen cerebral de -1,84% (-7,39 a + 4,47%)26. cia de actividad inflamatoria y un favorable impacto
En la serie del Hospital Clnic, tras una mediana de sobre los cambios degenerativos. As, slo hubo un
seguimiento radiolgico de 3 aos, la reduccin media incremento claro en el nmero de lesiones T1 en la
de la carga lesional en T2 basal fue del 20,2%. A des- RM de un paciente, durante el primer ao, que fue
tacar que el 50% de la reduccin tuvo lugar durante el quien present tambin un incremento en el nmero
primer ao post-TAPH, y en especial en los 3 prime- de lesiones en T2. Este paciente fue el nico del estu-
ros meses, un 35% en el segundo ao y una tendencia dio que present progresin precoz de la enfermedad
a la estabilizacin en el tercero (Figura 2)31. con incremento del EDSS a los 6 meses, y estabiliza-
Como podemos ver, una reduccin en la carga le- cin posterior a partir del primer ao post-TAPH31.
sional muy superior a la que se ha observado en los
ensayos clnicos de pacientes con EMRR o SP trata- Bandas oligoclonales
dos con INF-beta o acetato de glatiramero34, 35. En el 11
protocolo se inclua el anlisis de la atrofia cerebral Los datos referentes a la evolucin de las bandas oli-
evaluada a travs del rea del cuerpo calloso. En el goclonales (BO) en pacientes afectos de EM recepto-
estudio se observ a 3 aos una reduccin media del res de un TAPH son muy limitados. En la serie de
12,7% respecto al rea basal. Al igual que suceda Openshaw et al., con 4 casos trasplantados y presen-
con la carga lesional, la mayor parte de la reduccin cia basal de BO, a los 12 meses persistan las bandas
del rea tena lugar durante el primer ao31. en los dos nicos casos que evalan27. En la serie de
La tendencia a la asociacin entre la reduccin de Nash et al., se analiza la presencia basal de BO en 20
la carga lesional en T2 y la atrofia cerebral sugiere pacientes, y son positivas en 12. En el seguimiento,
que la resolucin del edema y la inflamacin por el que fue variable, 9 persisten positivas y 2 se negativi-
TAPH es en parte responsable de los cambios obser- zan. Por el contrario, en 1 de los 8 casos negativos ba-
vados en la medida del rea del cuerpo calloso, ms sales las BO se positivizan26.
que una atrofia real, y en todo caso hace difcil anali- En la serie del Hospital Clnic, 13/14 pacientes
zar el efecto real degenerativo que el TAPH pueda presentan BO positivas en el anlisis del LCR basal.
ocasionar a los pacientes. Esto es as al menos en el En 9 de estos pacientes el anlisis se repiti a los 3 y
primer ao, pues durante el segundo ao la reduccin 12 meses post-TAPH, y en todos ellos las BO persis-
respecto al primero fue slo del 0,37%, y durante el tan con el mismo patrn electrofortico que en el
tercer ao respecto al segundo slo del 0,2%31. Unas anlisis basal. En otros 4 pacientes, el anlisis slo se
cifras muy inferiores a las descritas en estudios de pa- repiti al mes del TAPH, detectndose el mismo re-
cientes con EMRR muy poco discapacitados que for- sultado que en el basal (en 3 las BO continuaban

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 REVISIN
Figura 3 Determinacin de bandas oligoclonales (BO)
de inmunoglobulina G en uno de los pacientes. El LCR
basal (CO) tiene al menos 3 BO (tringulos abiertos). Estas
bandas persistan a los 3 meses post-trasplante, y estaban
tambin presentes en el suero (tringulos cerrados),
aunque con menor intensidad. A los 12 meses las bandas
estaban presentes slo en el LCR. S0/C0=suero y LCR
basales; S3/C3=suero y LCR 3 meses post-trasplante;
S12/C12=suero y LCR 12 meses post-trasplante.
siendo positivas, y en 1 negativas). Al tercer mes, en
6 de los 9 pacientes evaluados se observ la presencia
de mltiples BO en suero, que tambin estaban pre-
sentes en el LCR, y este patrn persisti en todos
ellos, aunque con menor intensidad, en el anlisis
efectuado al ao post-TAPH (Figura 3). Un patrn de
mltiples BO en suero que tambin se observ en 1
de las 4 muestras analizadas al mes post-TAPH38.
La aparicin de BO en el suero de pacientes re-
ceptores de un TAPH es un dato que se conoce desde
hace aos, a raz de los estudios de seguimientos de
12 pacientes con mieloma mltiple que eran tratados con
un TAPH. As, se observ que aparecan en ms del
87% de los pacientes y que persistan una media de 7
meses sin que tuvieran un significado patolgico39. Su
aparicin parece estar relacionada con la recupera-
cin de la funcionalidad de las clulas B cuando stas
todava no estn sometidas al control normal que se
da con la madurez40. Una situacin similar se produce
en la infancia.
Por otra parte, la presencia de BO de IgG restrin-
gidas al LCR es un marcador inmunolgico asociado
a la EM1. La persistencia de estas BO con el mismo
patrn que en el anlisis basal sugiere que no son el
producto de una reactivacin de una respuesta inmu-
ne y, por tanto, que las clulas B responsables de su
sntesis en el SNC no han sido erradicadas con el tra-
tamiento de acondicionamiento. Si las clulas B del
SNC han sobrevivido, es posible que las clulas T au-
torreactivas tambin hayan podido persistir, a pesar
de que los regmenes de acondicionamiento de los 3
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
estudios citados (Tabla I) son capaces de atravesar la
BHE.
Es ms, parece descartarse, tal como se haba su-
gerido, que la radiacin corporal total pueda ser ms
eficaz para eliminar los linfocitos secuestrados en el
SNC por su capacidad de penetrar de forma indepen-
diente al estado de la BHE. En cualquier caso, el im-
pacto de la posible persistencia de los linfocitos T en
el SNC en la evolucin clnica de los pacientes no es-
t claro, si bien los datos de eficacia (ver ms adelan-
te) apuntaran hacia el efecto no curativo observado
con el tratamiento.
Eficacia clnica
La eficacia del TAPH es difcil de evaluar teniendo en
cuenta las caractersticas propias de la enfermedad, el
nmero relativamente bajo de pacientes incluidos, la
heterogeneidad de los mismos, as como las diferen-
cias en los procedimientos utilizados en cada uno de
los centros. En la reunin del consenso de Miln de
1998 sobre el trasplante de mdula sea en pacientes
con EM se defini al TAPH como eficaz si el fracaso
del tratamiento (progresin de la enfermedad) a 3
aos no era superior al 20%41.
En la Tabla II se resumen los resultados de las se-
ries que realizan anlisis de supervivencia. En ella se
puede observar que en todas las series se obtienen
unos resultados que estn alrededor del objetivo de
eficacia. As, en la serie del grupo EBMT con una
mediana de seguimiento de 16 meses (3-59), la pro-
babilidad de supervivencia libre de progresin a 3
aos fue del 74%, y sta era superior en pacientes
menores de 40 aos (89%), y para aquellos que no
eran formas primarias progresivas (78%). Definiendo
como progresin un incremento > _1 punto del EDSS si
<
_
el basal era 5,0, o de 0,5 puntos si era >5,0. Contan-
do con las limitaciones que tiene el estudio, la proba-
bilidad de que progresase la discapacidad a 3 aos era
de un 20%24.
En la serie del Hospital Clnic, con 14 pacientes y
una mediana de seguimiento de 40 meses (24-59), la
probabilidad de supervivencia libre de progresin a 3
aos fue del 78,6%. A diferencia de la serie anterior,
se consideraba progresin cualquier incremento en el
EDSS independiente del valor basal31. En la serie de
Nash et al., con una mediana de seguimiento de 24
meses (3-36), el resultado global es del 73% (definida
la progresin por un incremento de al menos 1,0 del
EDSS). Se ha de tener en cuenta que 8/26 pacientes
eran formas primarias progresivas, y que el EDSS ba-
sal era muy alto (mediana de 7,0; entre 5,0 y 8,0)26.
Otra forma de analizar lo que sucede con el
TAPH es a travs de un anlisis secundario de efica-
cia que recoge cualquier evento que indique que hay

actividad de la enfermedad, es el anlisis de supervi-
vencia libre de actividad de la enfermedad a 3 aos,
definida como la probabilidad de no progresar, no
empeorar el EDSS tras una mejora inicial, aunque
sea inferior al EDSS basal, y no presentar brotes.
En la serie del grupo EBMT fue del 55%24, y en
la serie de Fassas et al., de tan slo un 12% para las
formas SP, y 0% para las PP29. En la del Hospital Cl-
nic, que adems incluy como actividad un incremen-
to del ndice de deambulacin, aunque no cambiara el
EDSS, fue del 41,7%. Esta serie, no obstante, es la
que cuenta con un mayor nmero de pacientes con
EMRR, 5/14, que eran altamente activos, como lo in-
dica que la mediana de brotes en el ao previo era de
6 (6-7). De forma global, se pas de un total de 48
brotes en los 14 pacientes en el ao previo al tras-
plante, a 8 brotes, en 2 pacientes, tras una mediana de
seguimiento de 40 meses31.
En definitiva, unos datos globales que sugieren
que el TAPH tiene un impacto positivo para cambiar
el perfil clnico de estos pacientes, incrementando la
probabilidad de permanecer estables sin progresin y
disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfer-
medad evaluada a travs del nmero de brotes. Una
evolucin clnica, en cualquier caso, que se ve apoya-
da por los hallazgos de la RM, que demuestra una al-
BIBLIOGRAFA
1.- McAlpines Multiple Sclerosis. Third Edition. Churchill
Livingstone, London,1998.
2.- Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of
multiple sclerosis: results of an international survey.
National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory
Committee on Clinical Trials of New Agents in Mul-
tiple Sclerosis. Neurology 1996; 46 (4): 907-911.
3.- Rudick RA, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, Kinkel
RP, Ransohoff RM. Management of multiple sclero-
sis. N Engl J Med 1997; 337 (22): 1604-1611.
4.- Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting
multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter,
randomized, double blind, placebo-controlled trial.
The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neuro-
logy 1993; 43 (4): 655-661.
5.- Randomised double-blind placebo-controlled study of
interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple
sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Di-
sability by Interferon beta-1a Subcutaneously in
Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998; 352
(9139): 1498-1504.
6.- Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein
J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, Rose JW, Schif-
fer RB. Copolymer 1 reduces relapse rate and impro-
ves disability in relapsing-remitting multiple sclero-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
ta eficacia en disminuir la carga lesional, pero sobre
todo de la actividad inflamatoria evaluada a travs de
la captacin de gadolinio.
Conclusin
A pesar de las limitaciones expuestas, los estudios
demuestran que el TAPH es un tratamiento con una
toxicidad aceptable, y probablemente eficaz para es-
tabilizar la progresin de la enfermedad y disminuir
la actividad inflamatoria de la enfermedad en pacien-
tes con EM de evolucin severa. Los hallazgos de
RM, demostrando un notable descenso de la carga
lesional y la prctica desaparicin de las lesiones
captantes de gadolinio, apoyan esta evolucin clni-
ca. Los resultados de probabilidad de supervivencia
libre de progresin a 3 aos, 78%, alrededor del l-
mite considerado como eficaz para ser evaluado co-
mo una opcin de tratamiento a travs de estudios
comparativos y aleatorizados, alientan a planificar
estos estudios que puedan dar respuestas ms defini-
tivas. La probabilidad de supervivencia libre de acti-
vidad, 42-55%, por el contrario, demuestra que no es
un tratamiento capaz de curar la enfermedad. La
persistencia de las bandas oligoclonales tal vez
apunte en esa misma direccin.
sis: results of a phase III multicenter, double-blind
placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple
Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45 (7):
1268-1276.
7.- Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscu- 13
lar interferon beta-1a for disease progression in re-
lapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis
Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neu-
rol 1996; 39 (3): 285-294.
8.- Bansil S, Cook SD, Rohowsky-Kochan C. Multiple
sclerosis: immune mechanism and update on current
therapies. Ann Neurol 1995; 37 (S1): S87-101.
9.- Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Gu-
seo A, Morrissey SP, Krapf H, Zwingers T; Mitoxan-
trone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS).
Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a
placebo-controlled, double-blind, randomised, multi-
centre trial. Lancet 2002; 360 (9350): 2018-2025.
10.- Karussis DM, Slavin S, Ben-Nun A, Ovadia H, Vourka-
Karussis U, Lehmann D, Mizrachi-Kol R, Abramsky
O. Chronic-relapsing experimental autoimmune en-
cephalomyelitis (CR-EAE): treatment and induction
of tolerance, with high dose cyclophosphamide fo-
llowed by syngeneic bone marrow transplantation. J
Neuroimmunol 1992; 39 (3): 201-210.
 REVISIN
11.- van Gelder M, Kinwel-Bohre EP, van Bekkum DW.
Treatment of experimental allergic encephalomyeli-
tis in rats with total body irradiation and syngeneic
BMT. Bone Marrow Transplant 1993; 11 (3): 233-
241.
12.- van Gelder M, van Bekkum DW. Treatment of relapsing
experimental autoimmune encephalomyelitis in rats
with allogeneic bone marrow transplantation from a
resistant strain. Bone Marrow Transplant 1995; 16
(3): 343-351.
13.- van Gelder M, van Bekkum DW. Effective treatment of
relapsing experimental autoimmune encephalomyeli-
tis with pseudoautologous bone marrow transplanta-
tion. Bone Marrow Transplant 1996; 18 (6): 1029-
1034.
14.- Euler HH, Marmont AM, Bacigalupo A, Fastenrath S,
Dreger P, Hoffknecht M, Zander AR, Schalke B,
Hahn U, Haas R, Schmitz N. Early recurrence or
persistence of autoimmune diseases after unmanipu-
lated autologous stem cell transplantation. Blood
1996; 88 (9): 3621-3625.
15.- Lowenthal RM, Cohen ML, Atkinson K, Biggs JC. Ap-
parent cure of rheumatoid arthritis by bone marrow
transplantation. J Rheumatol 1993; 20 (1): 137-140.
16.- Salzman D, Tami J, Jackson C, et al. Clinical remission
of myasthenia gravis in a patient after high dose the-
rapy and autologous transplantation with CD34+
stem cells. Blood 1994; 84 (S1): 206a.
17.- Fastenrath S, Dreger P, Schmitz, N. Autologous unpur-
ged bone marrow transplantation in a patient with
lymphoma and SLE: short term recurrence of antinu-
clear antibodies. Arthritis Rheum 1995; 38: 53Q3.
18.- Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune
disease. A consensus report written on behalf of the
European League Against Tyndall A, Gratwohl A.
Rheumatism (EULAR) and the European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J
14 Rheumatol 1997; 36 (3): 390-392.
19.- Marmont AM. New horizons in the treatment of autoim-
mune diseases: immunoablation and stem cell trans-
plantation. Annu Rev Med 2000; 51: 115-134.
20.- Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ,
Negrin R, Kashyap A, Flowers ME, Lilleby K,
Chauncey TR, Storb R, Appelbaum FR. Transplanta-
tion of bone marrow as compared with peripheral-
blood cells from HLA-identical relatives in patients
with hematologic cancers. N Engl J Med 2001; 344
(3): 175-181.
21.- Openshaw H, Stuve O, Antel JP, Nash R, Lund BT,
Weiner LP, Kashyap A, McSweeney P, Forman S.
Multiple sclerosis flares associated with recombinant
granulocyte colony-stimulating factor. Neurology
2000; 54 (11): 2147-2150.
22.- Burt RK, Traynor AE, Pope R, Schroeder J, Cohen B,
Karlin KH, Lobeck L, Goolsby C, Rowlings P, Davis
FA, Stefoski D, Terry C, Keever-Taylor C, Rosen S,
Vesole D, Fishman M, Brush M, Mujias S, Villa M,
Burns WH. Treatment of autoimmune disease by in-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
tense immunosuppressive conditioning and autolo-
gous hematopoietic stem cell transplantation. Blood
1998; 92 (10): 3505-3514.
23.- Moore J, Brooks P, Milliken S, Biggs J, Ma D, Handel
M, Cannell P, Will R, Rule S, Joske D, Langlands B,
Taylor K, O'Callaghan J, Szer J, Wicks I, McColl G,
Passeullo F, Snowden J. A pilot randomized trial
comparing CD34-selected versus unmanipulated he-
mopoietic stem cell transplantation for severe, refrac-
tory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46
(9): 2301-2309.
24.- Fassas A, Passweg JR, Anagnostopoulos A, et al. Au-
toimmune Disease Working Party of the EBMT (Eu-
ropean Group for Blood and Marrow Transplanta-
tion). Hematopoietic stem cell transplantation for
multiple sclerosis. A retrospective multicenter study.
J Neurol 2002; 249 (8): 1088-1097.
25.- Burt RK, Traynor AE, Cohen B, Karlin KH, Davis FA,
Stefoski D, Terry C, Lobeck L, Russell EJ, Goolsby
C, Rosen S, Gordon LI, Keever-Taylor C, Brush M,
Fishman M, Burns WH. T cell-depleted autologous
hematopoietic stem cell transplantation for multiple
sclerosis: report on the first three patients. Bone Ma-
rrow Transplant 1998; 21 (6): 537-541.
26.- Nash RA, Bowen JD, McSweeney PA, Pavletic SZ, Ma-
ravilla KR, Park MS, Storek J, Sullivan KM, Al-
Omaishi J, Corboy JR, DiPersio J, Georges GE, Go-
oley TA, Holmberg LA, LeMaistre CF, Openshaw H,
Sunderhaus J, Storb R, Zunt J, Kraft GH. High-dose
immunosuppressive therapy and autologous periphe-
ral blood stem cell transplantation for severe multiple
sclerosis. Blood 2003, May 22.
27.- Openshaw H, Lund BT, Kashyap A, Atkinson R, Snie-
cinski I, Weiner LP, Forman S. Peripheral blood stem
cell transplantation in multiple sclerosis with busul-
fan and cyclophosphamide conditioning: report of
toxicity and immunological monitoring. Biol Blood
28.-
Marrow Transplant 2000; 6 (5A): 563-575.
Kozak T, Havrdova E, Pit'ha J, Gregora E, Pytlik R,
Maaloufova J, Mareckova H, Kobylka P, Vodvarkova
S. High-dose immunosuppressive therapy with
PBPC support in the treatment of poor risk multiple
sclerosis. Bone Marrow Transplant 2000; 25 (5):
525-531.
29.- Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, Kapinas K, Sa-
kellari I, Kimiskidis V, Smias C, Eleftheriadis N, Tsi-
mourtou V. Autologous stem cell transplantation in
progressive multiple sclerosis: an interim analysis of
efficacy. J Clin Immunol 2000; 20 (1): 24-30.
30.- Mancardi GL, Saccardi R, Filippi M, Gualandi F, Mu-
rialdo A, Inglese M, Marrosu MG, Meucci G, Mas-
sacesi L, Lugaresi A, Pagliai F, Sormani MP, Sarda-
nelli F, Marmont A. Italian GITMO-NEURO
Intergroup on Autologous Hematopoietic Stem Cell
Transplantation for Multiple Sclerosis. Autologous
hematopoietic stem cell transplantation suppresses
Gd-enhanced MRI activity in MS. Neurology 2001;
57 (1): 62-68.

31.- Blanco Y, Saiz A, Carreras E, Berenguer J, Rovira M,
Pujol T, Martnez C, Arbizu T, Graus F. Clinical and
MRI outcome 3 years after autologous hematopoietic
stem cell transplantation (AHSCT) in MS. J Neurol
2003; 250 (S2): A183.
32.- Armitage JO. Bone marrow transplantation. N Engl J
Med 1994; 330 (12): 827-838.
33.- Maiolino A, Biasoli I, Lima J, Portugal AC, Pulcheri W,
Nucci M. Engraftment syndrome following autolo-
gous hematopoietic stem cell transplantation: defini-
tion of diagnostic criteria. Bone Marrow Transplant
2003; 31(5): 393-397.
34.- Paolillo A, Pozzilli C, Giugni E, Tomassini V, Gasperini
C, Fiorelli M, Mainero C, Horsfield M, Galgani S,
Bastianello S, Buttinelli C. A 6-year clinical and
MRI follow-up study of patients with relapsing-re-
mitting multiple sclerosis treated with Interferon-be-
ta. Eur J Neurol 2002; 9 (6): 645-655.
35.- Rovaris M, Comi G, Rocca MA, Wolinsky JS, Filippi
M. European/Canadian Glatiramer Acetate Study
Group. Short-term brain volume change in relapsing-
remitting multiple sclerosis: effect of glatiramer ace-
tate and implications. Brain 2001; 124 (Pt 9): 1803-
1812.
36.- Simon JH, Jacobs LD, Campion MK, Rudick RA, Cook-
fair DL, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fis-
cher JS, Goodkin DE, Simonian N, Lajaunie M, Mi-
ller DE, Wende K, Martens-Davidson A, Kinkel RP,
Munschauer FE 3rd, Brownscheidle CM. A longitudi-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
nal study of brain atrophy in relapsing multiple sclero-
sis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research
Group (MSCRG). Neurology 1999; 53 (1): 139-148.
37.- Pelletier J, Suchet L, Witjas T, Habib M, Guttmann CR,
Salamon G, Lyon-Caen O, Cherif AA. A longitudi-
nal study of callosal atrophy and interhemispheric
dysfunction in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Arch Neurol 2001; 58 (1): 105-111.
38.- Saiz A, Carreras E, Berenguer J, Yague J, Martnez C,
Marn P, Rovira M, Pujol T, Arbizu T, Graus F. MRI
and CSF oligoclonal bands after autologous hemato-
poietic stem cell transplantation in MS. Neurology
2001 24; 56 (8): 1084-1089.
39.- Mitus Monoclonal and oligoclonal gammopathy after
bone marrow transplantation. AJ, Stein R, Rappeport
JM, Antin JH, Weinstein HJ, Alper CA, Smith BR.
Blood 1989; 74 (8): 2764-2768.
40.- Zent CS, Wilson CS, Tricot G, Jagannath S, Siegel D,
Desikan KR, Munshi N, Bracy D, Barlogie B, Butch
AW. Oligoclonal protein bands and Ig isotype swit-
ching in multiple myeloma treated with high-dose
therapy and hematopoietic cell transplantation. Blo-
od 1998; 91 (9): 3518-3523.
41.- Guidelines for autologous blood and marrow stem cell
transplantation in multiple sclerosis: a consensus re-
port written on behalf of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation and the Europe-
an Charcot Foundation. BMT-MS Study Group. J
Neurol 2000; 247 (5): 376-382.
15
 REVISIN
Propiedades teraputicas del cannabis
Correspondencia: Ana Cabranes. Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense - 28040 Madrid.

en la esclerosis mltiple: bases moleculares

y farmacolgicas
ANA CABRANES*, FERNANDO BERRENDERO**
*Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
**Laboratori de Neurofarmacologia. Facultat de Cincies de la Salut i de la Vida. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.

RESUMEN. A lo largo de la historia, la Cannabis sativa ha sido en gran parte usada desde una perspectiva teraputica, pero ha sido so-
lamente desde las pasadas dcadas, despus de que se descubriera un sistema endgeno especfico, cuando este compuesto ha recibido
un amplio inters. Varias condiciones neurolgicas estn siendo consideradas como objetivos potenciales para el uso medicinal del can-
nabis, incluyendo los trastornos del movimiento y la esclerosis mltiple. Las pruebas clnicas sobre el tratamiento con cannabinoides en
la esclerosis mltiple son, por el momento, bastante escasas, y nuevas investigaciones estn justificadas, especialmente las orientadas a
la tolerancia de la droga y a su va de administracin.
Palabras clave: esclerosis mltiple, cannabis, TCH, receptor CB1, receptor CB2.

SUMMARY. Across history Cannabis sativa has been largely used from a therapeutic perspective, but it has been only from the past de-
cades, after discovering an specific endogenous system, that this compound has received wide interest. Several neurological conditions
are being considered as potential targets for cannabis medicinal use, including movement disorders and multiple sclerosis. Clinical evi-
dence about cannabinoids usage in MS is quite scarce at the moment and further investigations are warranted, especially those intended
to drug tolerance and administration route.
Key words: multiple sclerosis, cannabis, THC, CB1 receptor, CB2 receptor.

A lo largo de la historia, la Cannabis sativa ha sido utili-

zada en muchas ocasiones con fines curativos1. Sin em-
bargo, el estudio de las posibles propiedades teraputi-
dolor y de la actividad motora, sino tambin por su, al
parecer, papel neuroprotector9, 10.

cas que se les atribuye a los cannabinoides se remonta Sistema endocannabinoide

a tiempos ms recientes. El descubrimiento de la exis-
tencia de un sistema cannabinoide endgeno a finales
del siglo XX ha suscitado un mayor inters por el estu-
16 dio de la biologa de estos compuestos2-3.
Actualmente se piensa que este sistema podra ser
considerado, en determinadas situaciones patolgicas,
como posible diana teraputica5. De gran inters resul-
tan al respecto aquellas enfermedades que cursan con
alteraciones importantes del movimiento debido a la
implicacin del sistema cannabinoide endgeno en el
control de estos procesos6.
El uso medicinal del cannabis en pacientes con es-
clerosis mltiple es un hecho popular que, sin embar-
go, sigue requiriendo de un mayor nmero de estudios
clnicos controlados7, 8. Uno de los ms largos, comen-
zado hace ahora ya tres aos, y en el que se incluye-
ron unos 660 pacientes, acaba de concluir, aunque los
resultados del mismo no han sido todava publicados
(http://www.cannabis-trial.plymouth.ac.uk/). Por otro
lado, los descubrimientos llevados a cabo a nivel bsi-
co apuntan hacia el posible potencial teraputico de es-
ta familia de compuestos en sta y otras enfermedades
neurolgicas, no slo por su capacidad moduladora del
El aislamiento y conocimiento de la estructura del
principal componente psicoactivo de la Cannabis sati-
va, el 9-Tetrahidrocannabinol (THC)11, facilit el es-
tudio de los mecanismos de actuacin de los canna-
binoides. Uno de los primeros descubrimientos que
apoyaron la existencia de un sistema cannabinoide
endgeno fue la caracterizacin farmacolgica y clo-
nacin del receptor CB1 para cannabinoides12, 13, loca-
lizado preferentemente en sistema nervioso central,
aunque tambin est presente en ciertas neuronas pe-
rifricas y otros tipos celulares14. Ms tarde se carac-
teriz otro subtipo de receptor para cannabinoides,
situado fundamentalmente en sistema inmune y de-
nominado CB215.
Cada vez es mayor la evidencia de la posible exis-
tencia de otros receptores que medien efectos cannabi-
mimticos de forma independiente a CB1 y CB2. Por
otro lado, los cannabinoides podran tambin ejercer
sus efectos interaccionando con otros sistemas a travs
de mediadores o interferir en la funcionalidad de los
mismos mediante su insercin en la membrana, dado su
carcter lipoflico9. La existencia de receptores que me-

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005


Tabla I Procesos cerebrales en los que se ha
propuesto una funcin para los endocannabinoides
Control de la actividad motora.
Control del dolor.
Memoria y aprendizaje.
Motivacin y emocionalidad.
Regulacin neuroendocrina.
Procesos neurovegetativos.
Desarrollo cerebral.
diaban los efectos de los cannabinoides llev a los in-
vestigadores a la bsqueda de ligandos endgenos que
activaran los mismos. Dos de los endocannabinoides
ms conocidos de los descritos hasta la fecha que me-
dian una de las funciones ms importantes de este siste-
ma, su accin neuromoduladora, son la araquidonoileta-
nolamina o anandamida y el 2-araquidonoilglicerol16.
Los endocannabinoides cumplen las condiciones
necesarias de todo neurotransmisor, ya que son sinteti-
zados y liberados a partir de las neuronas, son capaces
de unirse y activar receptores de membrana y, final-
mente, son inactivados por recaptacin y degradacin
enzimtica en el interior de la clula. Mediante la regu-
lacin de diferentes circuitos de neurotransmisin, el
sistema endocannabinoide parece estar involucrado en
diversas funciones biolgicas17. Parece, por tanto, lgi-
co pensar que compuestos de naturaleza cannabinoide
podran ser tiles en el tratamiento de ciertas patolog-
as asociadas con alguna de estas funciones.
Potencialidad teraputica de los
cannabinoides en la esclerosis mltiple
El dolor y los espasmos musculares son dos de los sn-
tomas debilitantes de la esclerosis mltiple, cuya mejo-
ra tras el consumo de cannabis es la razn por la que
muchos pacientes que padecen esta enfermedad acla-
man la legalizacin de medicamentos basados en com-
puestos de naturaleza cannabinoide.
Dado que en la esclerosis mltiple se combina la
existencia de una alteracin inmune, posiblemente en
su origen, con la aparicin de una evidente afectacin
neurolgica, la activacin de ambos subtipos de recep-
tores para cannabinoides CB1 y CB2 podra de una
forma u otra estar implicada en algunos de los procesos
patolgicos de la enfermedad, como se comenta ms
adelante.
Una de las funciones cerebrales en las que est
descrita la participacin del sistema endocannabinoide
es el control de la actividad motora, a travs de la mo-
dulacin de la actividad de los neurotransmisores im-
plicados en la funcionalidad de los ganglios basales6.
ANA CABRANES, FERNANDO BERRENDERO
Precisamente estas regiones cerebrales, junto con el ce-
rebelo, contienen una alta densidad de receptores
CB114. En tejido postmortem de pacientes con corea de
Hungtinton, enfermedad de Parkinson o enfermedad
de Alzheimer se han encontrado alteraciones importan-
tes a nivel de los receptores CB1 situados en los gan-
glios basales14.
Como veremos ms adelante, cambios semejantes
fueron observados a este nivel en un modelo animal de
esclerosis mltiple18. En stas y otras enfermedades
neurodegenerativas, el deterioro motor que aparece
produce una incapacidad en muchos de estos pacien-
tes, de ah el inters por conocer si los efectos farmaco-
lgicos de los cannabinoides pudieran ser beneficiosos
en el tratamiento de este tipo de sintomatologa. As se
ha visto, por ejemplo, cmo la administracin de THC
y de otros compuestos cannabimimticos inducen la
mejora de determinadas alteraciones motoras en un
modelo animal de esclerosis mltiple30.
Los efectos antinociceptivos de los cannabinoides
han sido demostrados en diversos modelos animales.
En situaciones patolgicas acompaadas de dolor cr-
nico, como es el caso de la esclerosis mltiple, la nabi-
lona, un derivado sinttico cannabinoide, parece ser
eficaz en el control del mismo19. La existencia de re-
ceptores para cannabinoides en diversas reas relacio-
nadas con el control del dolor, como es la presencia de
receptores CB1 en la mdula espinal y de receptores
CB2-like a nivel perifrico, implicados estos ltimos
en el control del dolor inflamatorio, explicara los efec-
tos analgsicos que presentan dichas sustancias21, 22.
Por otra parte, la potenciacin de la accin anal-
gsica opioide con compuestos de naturaleza cannabi-
noide resulta interesante, dado que los cannabinoides
podran ser usados en combinacin de opioides, redu-
cindose as las dosis requeridas de estos compuestos, 17
con la consecuente disminucin de los efectos secun-
darios inherentes a estas sustancias20.
En la actualidad se estn investigando los mecanis-
mos a travs de los cuales los cannabinoides parecen
ser capaces de regular algunos de los factores involu-
crados en el desarrollo de los procesos neurodegenera-
tivos, actuando as como agentes neuroprotectores23, 24.
El inters que ha despertado esta nueva perspectiva en
la teraputica de los cannabinoides resulta lgica te-
niendo en cuenta que la neurodegeneracin es el princi-
pal responsable de la progresin inevitable de este tipo
de enfermedades, y, por tanto, diana clave a la hora de
buscar tratamientos capaces de retener o paralizar el
avance del progreso patolgico normal.
Aunque la esclerosis mltiple ha sido desde un
principio considerada como una enfermedad inmuno-
lgica, hoy en da se sabe bien la importancia de la
neurodegeneracin en el desarrollo de la misma25. Las
vas que conducen a la muerte neuronal son muy dife-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0- Noviembre de 2005
 REVISIN
rentes en cada caso, aunque existen procesos comunes
a todas ellas. Ejemplo de los mismos son la excitotoxi-
cidad del glutamato y el dao producido por radicales
libres e iones txicos. Axones ya daados o desprotegi-
dos, como podra ser el caso de los afectados por la
desmielinizacin en la esclerosis mltiple, se muestran
particularmente vulnerables a estos procesos.
A este propsito, el receptor CB1 parece regular
alguno de estos efectos, inhibiendo la liberacin exce-
siva de glutamato o modulando la entrada de in
calcio23, 24, 10. Uno de los hechos experimentales que re-
vela la posible implicacin de este receptor en la dege-
neracin neuronal es la prdida selectiva de receptores
CB1 en el estriado de cerebros afectados por la enfer-
medad de Hungtinton cuando todava no existe un da-
o axonal significativo26.
Los efectos neuroprotectores de los cannabinoides
han sido evidenciados en modelos animales de isque-
mia27 y trauma cerebral28, e incluso en modelos donde
la neurodegeneracin es mediada por un proceso infla-
matorio, como ocurre en la esclerosis mltiple10. Ade-
ms, dada la capacidad de regular la liberacin de cito-
quinas y de otros mediadores de la respuesta inmune,
ejerciendo as los cannabinoides como inmunomodula-
res, la muerte neuronal consecuente al proceso infla-
matorio podra verse disminuida29.
Cmo podra estar afectada la transmisin
endocannabinoide en la esclerosis mltiple
La puesta en marcha de diferentes mecanismos en nues-
tro organismo, en un afn de restaurar el equilibrio ho-
meosttico que se haya podido ver alterado por diversas
circunstancias, por ejemplo patolgicas, es una de las
herramientas de primeros auxilios de las que dispone-
18 mos para intentar compensar los dficits generados en
tales situaciones anmalas. De ah la relevancia por
complementar las evidencias farmacolgicas observa-
das en modelos experimentales de esclerosis mltiple,
con datos acerca de la situacin de este sistema cannabi-
noide endgeno durante la progresin de la enfermedad.
Tras la observacin de la mejora transitoria de la
espasticidad y el temblor en un modelo animal de es-
clerosis mltiple seguida a la administracin de agonis-
tas para el receptor de cannabinoides CB1, se postul
que la reduccin momentnea de tales signos no obe-
deca slo a la potenciacin exgena de este sistema,
sino tambin a la existencia de un tono cannabinoide
endgeno que parece ser activado como un mecanismo
de proteccin frente al dao neurolgico30, 9.
Esta hiptesis se reforz cuando se describi que
los niveles de endocannabinoides estaban elevados en
el cerebro y mdula de animales espsticos en un mo-
delo crnico de esclerosis mltiple. Adems, se com-
prob que no slo la administracin de agonistas can-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
nabinoides exgenos (naturales sintticos) era capaz
de controlar la espasticidad, sino que tambin se con-
seguan tales efectos utilizando compuestos capaces de
potenciar el tono cannabinoide endgeno a travs de la
inhibicin de la recaptacin o degradacin de los endo-
cannabinoides31, 9.
A travs de la manipulacin de este sistema canna-
binoide endgeno se minimizan los efectos psicotropos
indeseables que poseen los agonistas cannabinoides,
considerndose, por tanto, a los inhibidores de la re-
captacin como compuestos muy prometedores en la
teraputica futura. La alteracin del sistema cannabi-
noide endgeno ha sido tambin comprobada en mo-
delos de dolor, as como en modelos experimentales de
la enfermedad de Hungtinton y Parkinson32, 33.
Algunos de estos inhibidores de la recaptacin de
endocannabinoides han sido probados recientemente
en un modelo agudo de esclerosis mltiple, y se ha
observado que uno de ellos, con capacidad de unin
tambin al receptor de vanilloides VR1, es capaz de
reducir los signos neurolgicos de forma significativa
(datos an no publicados). En este modelo, los nive-
les de endocannabinoides se encuentran disminuidos,
a diferencia de lo que ocurre en la variante crnica
(datos an no publicados). Una posible explicacin
reside en las diferencias entre ambos modelos, siendo
probable el requerimiento de ms tiempo para la
puesta en marcha de los mecanismos observados en
el modelo crnico.
Por otro lado, la disminucin en la expresin del
receptor CB1 en los ganglios basales en el modelo agu-
do de esclerosis mltiple es otro de los cambios espec-
ficos indicativos de una transmisin endocannabinoide
alterada. Este hecho podra relacionarse con algunos de
los trastornos motores caractersticos de la esclerosis
mltiple. Sin embargo, a pesar de ser menor la cantidad
de receptores CB1 en dicha regin cerebral, la pobla-
cin remanente de estos receptores presenta una mayor
eficacia de acoplamiento a las protenas G, lo que po-
dra explicar la eficacia que en el tratamiento de dicha
patologa poseen los agonistas cannabinoides18.
Conclusiones
La demanda de medios que faciliten la accesibilidad al
cannabis para la medicacin de muchos pacientes con
esclerosis mltiple sigue sin ser aprobada en la mayo-
ra de los pases. Sin embargo, muchos de estos enfer-
mos aseguran la mejora de la sintomatologa, as como
la reduccin de brotes, debido al consumo de esta dro-
ga. Los estudios clnicos de los que se dispone hasta
este momento no arrojan resultados claros, carecen de
un nmero suficiente de pacientes y de condiciones ex-
perimentales adecuadas. Incluso en algunos casos, el
tratamiento pareci no ser beneficioso en la mejora de

estos sntomas, y, adems, los efectos colaterales se
vieron acentuados34. Pronto estaremos en situacin de
evaluar los resultados que revele el, hasta ahora, ms
importante de los estudios clnicos controlados sobre el
tema (http://www.cannabis-trial.plymouth.ac.uk/).
En el caso de enfermedades crnicas que requieren
un tratamiento prolongado con cannabinoides, la utili-
zacin de compuestos con una fuerte actividad agonis-
ta puede conducir a la desensibilizacin de los recepto-
res. Para evitar tal tolerancia, sera ms conveniente el
uso de agonistas ms dbiles, como es el caso de los
endocannabinoides. Adems, potenciando el tono de
este sistema mediante la utilizacin de sustancias capa-
ces de prolongar la accin biolgica de estos compo-
nentes endgenos, como, por ejemplo, los inhibidores
de la recaptacin, se evitaran, al mismo tiempo, los
efectos psicotropos indeseados.
Otra de las cuestiones que requieren de un aborda-
je ms exhaustivo es la ruta de administracin ms
apropiada para este tipo de sustancias, dada la variabi-
lidad descrita en el metabolismo de los cannabinoides
cuando son administrados por va oral. Su carcter li-
poflico hace que se acumulen en las grasas de nuestro
organismo, siendo su liberacin al torrente sanguneo
lento y muy diferente en cada caso. Adems, en el pri-
mer paso del proceso metablico de estos compuestos,
parte del THC es degradado en el hgado, disminuyen-
do la eficacia de la cantidad suministrada. Esto dificul-
ta en ltima instancia la estipulacin de dosis adecua-
das eficaces con mnimos efectos adversos.
Otra alternativa es la inhalacin de los cannabi-
noides, pero esta va tampoco resulta la ms idnea,
dada la duracin de los efectos secundarios y los cam-
bios en la composicin de los preparados durante la
pirolisis. Recientemente, la farmacutica britnica
BIBLIOGRAFA
1.- Mechoulam R. The pharmacohistory of Cannabis sati-
va. En Cannabinoids as therapeutic agents. Mechou-
lam R, ed., CRC Press. Boca Raton FL 1986: 1-19.
2.- Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and
CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129-180.
3.- Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. En-
docannabinoids: endogenous cannabinoid receptor
ligands with neuromodulatory action. Trends Neu-
rosci 1998; 21: 521-528.
4.- Kumar RN, Chamber WA, Pertwee RG. Pharmacologi-
cal actions and therapeutic uses of cannabis and can-
nabinoids. Anaesthesia 2001; 56: 1059-1068.
5.- Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Rodrguez de
Fonseca F. The endocannabinoid system as a target
for therapeutic drugs. Trends Pharmacol Sci 2000;
21: 218-224.
ANA CABRANES, FERNANDO BERRENDERO
GW ha desarrollado un medicamento pionero en el
tratamiento de la esclerosis mltiple a base de un con-
centrado de cannabis que podra ser comercializado
pronto en Gran Bretaa bajo el nombre de Sativex.
Los principales componentes de este aerosol bucal son
el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD)
(http://www.gwpharm.com).
El desarrollo de este tipo de spray puede ser una
primera aproximacin en la bsqueda de otras formas
de administracin que permitan un mejor control de
los efectos colaterales indeseados. No obstante, esta
va no tiene por qu ser la nica ni la ms acertada, por
lo que se contemplan tambin otras opciones, como el
desarrollo de parches o de compuestos que lleguen a
activarse una vez alcanzado el plasma sanguneo.
Sin embargo, a pesar de ser cada vez ms numero-
sas las evidencias experimentales que sustentan el uso
teraputico del cannabis, la polmica en torno a la le-
galizacin de esta droga con fines exclusivamente cu-
rativos sigue siendo tema de actualidad. Los efectos
psicoactivos inherentes al consumo de esta sustancia
utilizada tambin con fines recreacionales y la conside-
racin de la misma como primer escalafn en el consu-
mo de otras drogas de abuso con mayor poder adictivo
son algunos de los problemas que mantienen abierto
este debate. Pero, a pesar de los inconvenientes, la in-
vestigacin bsica sigue adelante, y cada vez es mayor
el inters clnico por llevar a cabo estudios controlados
en humanos que ratifiquen o echen por tierra los efec-
tos observados en diferentes modelos animales.
En nuestro pas, Catalua podra ser la primera
Autonoma que realice ensayos para probar el efecto
medicinal del cannabis, siempre y cuando consiga
su aprobacin por la Agencia Espaola del Medica-
mento.
19
6.- Fernndez-Ruiz J, Lastres-Becker I, Cabranes A, Gon-
zlez S. Endocannabinoids and basal ganglia functio-
nality. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2002; 66: 257-267.
7.- Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The
perceived effects of smoked cannabis on patients
with multiple sclerosis. Eur Neurol 1997; 38: 44-48.
8.- Pertwee RG. Cannabinoids and multiple sclerosis.
Pharmacol Ther 2002; 95: 165-174.
9.- Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The
therapeutic potencial of cannabis. Lancet Neurology
2003; 2: 291-298.
10.- Pryce G, Ahmed Z, Hankey DJR, Jackson SJ, Croxford
JL, Pocock JM, Ledent C, Cravatt BF, Petzold A,
Thompson AJ, Giovannoni G, Cuzner ML, Baker D.
Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
 REVISIN
multiple sclerosis. Brain 2003; [Epub ahead of
print].
11.- Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure, elucidation
and partial synthesis of an active constituent of has-
hish. J Am Chem Soc 1964; 86: 1646-1647.
12.- Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Ho-
wlett AC. Determination and characterization of a
cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol
1988; 34: 605-613.
13.- Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC,
Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and
fuctional expression of the cloned cDNA. Nature
1990; 346: 561-564.
14.- Herkenham M, Lynn AB, Johnson MR, Melvin LS, De
Costa BR, Rice KC. Characterization and localiza-
tion of cannabinoid receptors in rat brain: a quantita-
tive in vitro autoradiographic study. J Neuroci 1991;
11: 563-583.
15.- Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular cha-
racterization of a peripheral receptor for cannabi-
noids. Nature 1993; 365: 61-65.
16.- Sugiura T, Kobayashi Y, Oka S, Waku K. Biosynthesis
and degradation of anandamide and 2-arachido-
noylglycerol and their possible physiological signifi-
cance. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2002; 66: 173-192.
17.- Wilson RI, Nicoll RA. Endocannabinoid signalling in
the brain. Science 2002; 296: 678-682.
18.- Berrendero F, Snchez A, Cabranes A, Puerta C, Ramos
JA, Garca-Merino A, Fernndez-Ruiz J. Changes in
cannabinoid CB1 receptors in striatal and cortical re-
gions of rats with experimental allergic encephalom-
yelitis, an animal model of mltiple sclerosis. Synap-
se 2001; 41: 195-202.
19.- Notcutt W, Price M, Blossfeldt P, Chapman G. Clinical
experience of the synthetic cannabinoid nabilone for
chronic pain. En: Nahas GG, Sutin KM, Harvey D,
20 Agurell S. Eds. Marihuana and medicine 1999. Hu-
mana Press: Totowa: 567-572.
20.- Walker JM, Huang SM. Endocannabinoids in pain mo-
dulation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2002; 66: 235-242.
21.- Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. Con-
trol of pain initatiation by endogenous cannabinoids.
Nature 1998; 394: 277-281.
22.- Hohmann AG. Spinal and peripheral mechanisms of
cannabinoid antinociception: behavioral, neurophy-
siological and neuroanatomical perspectives. Chem
Phys Lipids 2002; 121: 173-190.
23.- Fowler CJ. Plant-derived, synthetic and endogenous
cannabinoids as neuroprotective agents: non-psycho-
active cannabinoids, entourage compounds and in-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
hibitors of N-acyl ethanolamine breakdown as thera-
peutic strategies to avoid psychotropic effects. Brain
Res Rev 2003; 41: 26-43.
24.- Grundy RI. The therapeutic potential of the cannabi-
noids in neuroprotection. Expert Opin Investig Drugs
2002; 11: 1365-1374.
25.- Bjartmar C, Trapp BD. Axonal and neuronal degenera-
tion in multiple sclerosis: mechanisms and functional
consequences. Curr Opin Neurol 2001; 14: 271-278.
26.- Glass M, Dragunow M, Faull RL. The pattern of neuro-
degeneration in Hungtintons disease: a comparative
study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GA-
BA (A) receptor alterations in the human basal gan-
glia in Hungtingtons disease. Neuroscience 2000;
97: 505-519.
27.- Nagayama T, Sinor AD, Simon RP, Chen J, Graham
SH, Jin K, Greenberg DA. Cannabinoids and neuro-
protection in global and focal cerebral ischemia and
in neuronal cultures. J Neurosci 1999; 19: 2987-
2995.
28.- Panikashivili D, Simeonidou C, Ben-Shabat S, Hanus
L, Breuer A, Mechoulam R, Shohami E. An endoge-
nous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after
brain injury. Nature 2001; 413: 527-531.
29.- Arvalo-Martn A, Vela JM, Molina-Holgado E, Borrell
J, Guaza C. Therapeutic action of cannabinoids in a
murine model of multiple sclerosis. J Neurosci 2003;
23: 2511-2516.
30.- Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG,
Huffman JW, Layward L. Cannabinoids control
spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.
Nature 2000; 404: 84-87.
31.- Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG,
Makriyannis A., Khanolkar A, Layward L, Fezza F,
Bisogno T, Di Marzo V. Endocannabinoids control
spasticity in a multiple sclerosis model. FASEB J
2001; 15: 300-302.
32.- Lastres-Becker I, Fezza F, Cebeira M, Bisogno T, Ra-
mos JA, Milone A, Fernndez-Ruiz JJ, Di Marzo V.
Changes in endocannabinoid transmission in the ba-
sal ganglia in a rat model of Hungtinton`s disease.
Neuroreport 2001; 12: 2125-2129.
33.- Di Marzo V, Hill MP, Bisogno T, Crossman AR, Brot-
chie JM. Enhanced levels of endogenous cannabi-
noids in the globus pallidus are associated with a
reduction in movement in an animal model of Par-
kinson`s disease. FASEB J 2000; 14: 1432-1438.
34.- Killestein J, Hoogervorst ELJ, Reif M, Kalders NF, van
Loenen AC, Staats PGM, Gorter RW, Uitdehaag
BMJ, Polman CH. Safety, tolerability and efficacy of
orally administered cannabinoids in MS. Neurology
2002; 58: 1404-1407.
 REVIEW
Neuromyelitis optica

Correspondencia: Dean M. Wingerchuk, MD Mayo Clinic College of Medicine-13400 E Shea Blvd Scottsdale-AZ 85255.
Tel: 480/301 - 4169 - Fax: 480/301-8451 e-mail: wingerchuk.dean@mayo.edu
DEAN M. WINGERCHUK, MD, MSC, FRCPC
Multiple Sclerosis Center. Department of Neurology. Mayo Clinic College of Medicine.

SUMMARY. Increasing evidence from epidemiological, imaging, and immunopathological studies suggest that NMO and Japanese
opticospinal MS are the same disorder and are distinct from typical MS. Relapsing NMO needs to be recognized early in its course to
allow early initiation of therapy and to prevent attack-related disability. The recently discovered serum autoantibody marker, NMO-IgG,
may facilitate earlier and more precise diagnosis of relapsing NMO. This will result in more focused, and hopefully more effective,
therapies for patients with this severe and disabling condition.
Key words: neuromyelitis optica, multiple sclerosis, opticospinal, myelitis, optic neuritis.

RESUMEN. Datos crecientes de estudios inmunopatolgicos, de imagen y epidemiolgicos indican que la neuromielitis ptica y la es-
clerosis mltiple opticoespinal japonesa son la misma enfermedad y son distintas de la esclerosis mltiple tpica. La neuromielitis ptica
recidivante necesita ser detectada pronto en su desarrollo para que se pueda iniciar una temprana terapia y para evitar la invalidez asocia-
da al ataque. El recientemente descubierto marcador autoanticuerpo de suero, NMO-IgG, puede facilitar un diagnstico ms temprano y
preciso de la neuromielitis ptica recidivante. Esto producir tratamientos ms localizados y ms esperanzadoramente eficaces para pa-
cientes con este incapacitante y grave estado.
Palabras clave: neuromielitis ptica, esclerosis mltiple, pticoespinal, mielitis, neuritis ptica.

euromyelitis optica (NMO; Devics syndrome) is part
N of a spectrum of idiopathic inflammatory demyelina-
ting CNS disorders. It consists of myelitis plus optic
neuritis without evidence of clinical disease elsewhe-
re in the CNS but the spectrum of the illness is wide-
ning with increased recognition. NMO is often mista-
ken for multiple sclerosis (MS) early in the disease
course. However, new evidence suggests that idiopa-
thic NMO may be a distinct disease that requires a
treatment approach altogether different than that cu-
rrently employed for typical MS.
Background
Traditionally, NMO has been defined as an acute,
fulminant, monophasic disorder consisting of optic
neuritis (ON) and myelitis occurring simultaneously
or in rapid succession1-3. In recent years, however,
the definition of NMO has been frequently revisi-
ted4-6. Modern case series have expanded its spec-
trum by allowing any of the following features: 1)
unilateral ON; 2) a longer initial course with no res-
trictions on the time frame over which the first
events of ON and myelitis occur; and 3) a relapsing
course6. The long-term natural history of relapsing
NMO, as diagnosed with broader criteria, is similar
between patients with unilateral versus bilateral ON
and between those with a very rapid onset versus
those with more protracted disease development6.
Recent work, especially the discovery of a serum
autoantibody marker of NMO (NMO-IgG) 7, sug-
gests that some patients with idiopathic recurrent
ON8 or recurrent myelitis (in both Caucasians and
non-Caucasians9-12) also belong to the NMO spec-
trum of disorders13.
The classification of NMO is made more challen-
ging because rare patients with active autoimmune di-
seases such as Sjgren syndrome or systemic lupus
erythematosus may develop the neuromyelitis optica
syndrome14-16. Also, many people with MS present
with ON or myelitis and a minority may have clini-
cally restricted opticospinal disease for several years.
Clinical diagnostic criteria are used to differentiate
NMO from MS and other diseases but remain arbi-
trary and require the occurrence of two or more clini-
cal events. Diagnosis immediately after the first attack
is desirable because treatment differs for idiopathic 21
NMO and MS13, 16. The discovery of the serum marker
NMO-IgG may allow early discrimination of idiopa-
thic NMO from MS and other diseases at the time of
the initial exacerbation and allow specific treatment to
better protect neurological function.
Clinical characteristics and diagnosis
New-onset NMO presents with severe unilateral or bi-
lateral ON, acute myelitis, or a combination of the two
events. In general, these attacks are more severe in
NMO than MS, an observation that is integrated into
NMO diagnostic criteria as summarized in Table I.
Spinal cord attacks are usually complete transverse
myelitis with bilateral weakness, sensory loss, sphinc-
ter dysfunction, pain, and significant residual neurolo-
gical deficits. Some NMO patients, especially those
with established relapsing disease, have milder attacks
but progressive disease is very uncommon.

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 REVIEW
Table I
Diagnosis requires all absolute criteria AND: one major
supportive criterion OR two minor supportive criteria.
Absolute criteria:
1.- Optic neuritis.
2.- Acute myelitis.
3.- No clinical disease outside of the optic nerves and
spinal cord.
Major supportive criteria:
1.- Negative brain MRI at disease onset (normal or not
meeting radiological diagnostic criteria for MS).
These clinical features are insufficient to confi-
dently discriminate NMO from MS and the diagnosis
is best supported by using additional neuroimaging
and cerebrospinal fluid (CSF) findings (Table I). Cra-
nial MRI is very useful for NMO diagnosis because it
reveals normal brain parenchyma or only a few nons-
pecific subcortical white matter abnormalities that do
not fulfill radiological criteria for MS6. This pattern of
results is especially helpful in cases where a patient
has experienced multiple ON or myelitis attacks.
Over years of follow-up, serial imaging studies may
reveal an increasing number of cerebral white matter
lesions but few meet MRI criteria for MS.
The most consistent MRI finding in NMO is the a
long spinal cord lesion extending over three or more
vertebral segments (Figure 1); these lesions are usually
located in the cord center and enhance with gadolinium6.
Spinal plaques in typical MS are usually less than one
vertebral segment in craniocaudal length17, 18.
22 Other less common laboratory features are also
helpful for NMO diagnosis. Only 20-40% of NMO
patients have CSF oligoclonal bands compared with
80-90% of those with MS4-6, 19, 20. During acute myeli-
tis attacks in NMO, the CSF may reveal a greater
degree of pleocytosis than in MS (more than 50 leu-
kocytes/mm3)6. A predominance of polymorphonu-
clear cells in the CSF cell differential also suggests
NMO. Several other studies essentially confirm the-
se clinical and laboratory findings21-23.
A recent important diagnostic advance was the dis-
covery of a serum autoantibody (termed NMO-IgG)
that appears sensitive and highly specificity for distin-
guishing NMO from typical multiple sclerosis7. In a
group of patients who presented with either ON or
myelitis, NMO-IgG seropositive rates were 73,3% for
NMO (n=45) and 9% for MS (n=22). If validated,
NMO-IgG represents the first specific biological mar-
ker within the spectrum of CNS demyelinating syndro-
mes and should allow earlier diagnosis and therapy.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
Proposed dagnostic criteria for neuromyelitis optica6
2.- Spinal cord MRI with T2 signal abnormality extending over >_ 3 vertebral
segments.
3.- CSF pleocytosis (>50 WBC/mm3)
OR >neutrophils/mm3.
Minor supportive criteria:
1.- Bilateral optic neuritis.
2.- Severe ON with fixed visual acuity worse than 20/200 in
at least one eye.
3.- Severe, fixed, attack-related weakness (MRC grade 2 or less) in one or
more limbs.
Natural history and course
NMO may follow a monophasic course (apparently
permanent clinical remission after the initial ON and
myelitis events) but more than 80% of patients have re-
lapsing disease characterized by recurrent attacks of
ON, myelitis, or both6, 24. Those with a relapsing course
are often initially misclassified as having severe MS.
Differentiation of relapsing from monophasic di-
sease at NMO onset is optimal because those with re-
lapsing disease require preventative immune therapy.
MRI and CSF features do not predict disease course
but some clinical features are useful. Patients who ex-
perience a course similar to the historical NMO de-
finition (acute ON and myelitis occurring simultane-
ously or within a few days) are much more likely
have a monophasic course. In a large modern case se-
ries24, people who later developed relapsing disease
had a longer interval (weeks to months) between their
first episodes of ON and myelitis. Other independent
predictors of relapsing disease include female sex and
better motor recovery after the initial myelitis event.
These prognostic variables may be useful when con-
sidering whether to begin early therapy to prevent fu-
ture attacks.
Although initial ON and myelitis attacks are mo-
re severe in patients who prove to have monophasic
NMO, long-term neurological prognosis is somewhat
better in this group because they do not accumulate
disability from recurrent attacks. Long-term follow-
up showed that although 22% had permanent serious
visual loss (less than 20/200 visual acuity) in at least
one eye permanent monoplegia or paraplegia occu-
rred in 31%. Five-year survival of this group was ap-
proximately 90% and deaths were usually due to
other diseases.
Relapsing NMO follows an unpredictable course
with clusters of attacks occurring months or years
apart. The tendency to relapse occurs early: 55% re-

Figure 1 Thoracic spine MRI demonstrates an
extensive cord lesion typical of neuromyelitis optica.
lapse within one year, 78% by three years and 90%
within five years6. Disability increases accordingly
and only five years from NMO onset, more than
50% have monocular blindness or cannot ambulate
without assistance. This early attack-related disabi-
lity is much greater than the usual course of relap-
sing-remitting MS, in which significant gait impair-
ment does not usually occur until the 10-15 year
mark when a secondary progressive course is well
established.
A major concern in relapsing NMO is the risk of
respiratory failure, and subsequent death, caused by a-
ttacks of severe, ascending cervical myelitis6, 24. This
occurred in one-third of patients from one series. With
the expansion of the NMO spectrum and improve-
ments in medical supportive care, this estimate will un-
doubtedly be lowered but the findings emphasize the
importance of early and aggressive therapies to prevent
attacks in relapsing NMO.
Epidemiology
The clinical combination of ON and myelitis can occur
as an idiopathic syndrome (Devics syndrome) or in
association with systemic autoimmune disorders, in-
fectious diseases, or immunizations. Comprehensive
reviews of diseases, infections, and immunizations a-
ssociated with NMO may be found elsewhere1, 2. This
review will focus on idiopathic NMO.
The prevalence of NMO is unknown, in part be-
cause it is under-recognized. In Caucasians, it likely
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
DEAN M. WINGERCHUK
represents less than 1% of CNS demyelinating disease
cases, but may account for 6-7,6% of Indian and Japa-
nese cases respectively 25-27. Women comprise two-
thirds of more of patients with NMO and perhaps mo-
re than 80% of relapsing cases. The median onset age
in North American cases is late in the fourth decade,
about 10 years later than for typical MS.
Racial and genetic factors seem important. Re-
ports of demyelinating disease from Asia, African
and Caribbean nations, and from African-American
and Indigenous (Native) American populations often
describe disease consistent with NMO28-32. Japanese
cases, however, represent the best documented exam-
ple, where cases of opticospinal or Asian MS ha-
ve been distinguished from Western MS for deca-
des33, 34. Japanese descriptions of opticospinal MS
appears to be the same as relapsing NMO with res-
pect to age of onset, MRI, CSF, and pathology with
the only difference being that the Japanese form is
less commonly associated with systemic autoimmu-
nity34, 35. Furthermore, NMO-IgG has been detected
with similar frequency in both groups, suggesting
they are indeed the same disorder7.
Genetics
Although familial cases have been reported in North
America, NMO is largely a sporadic disease36-38. Fami-
lial Japanese NMO cases have been reported39, but na-
tional survey of MS in Japan demonstrated that the
frequency of multiplex families in opticospinal MS
was less than 1%25.
Mitochondrial DNA studies in NMO patients,
performed because of speculation that the severe vi-
sual loss might be related to the Lebers optic neuro-
pathy or other similar mutations, were negative40, 41. 23
In people of European descent and Japanese with
Western MS, disease susceptibility is associated
with the HLA-DRB1*1501 haplotype42-46. Several
studies have shown that Japanese opticospinal MS,
however, is strongly associated with the HLA-
DPB1*0501 allele43-46, the most common DPB1 allele
in Asia but an infrequent one in Caucasians. A recent
study in Caucasians found no difference in preva-
lence of DRB1*1501 between opticospinal and
typical forms of MS47. Further study is needed in
both populations.
Immunology
The detection of the putative serum autoantibody
marker NMO-IgG is of great interest7. Its indirect
immunofluoresence staining pattern is associated
with capillaries in cerebellar cortex and midbrain but
its target antigen is not known. Identification of the
 REVIEW
antigen may provide important insights into whether
NMO is a distinct disease.
In routine clinical serological evaluations, NMO
commonly co-exists with either clinically evident au-
toimmune diseases (antinuclear antibodies, anti-dou-
ble-stranded DNA, extractable nuclear antigen, anticar-
diolipin antibodies, anti-parietal cell antibodies, and
others)6. These associations have not been commonly
noted in Japanese patients but prospective systematic
analyses not been reported. This evidence supports the
contention that NMO may be a B cell-mediated disor-
der whereas MS is considered a T cell driven process.
Many studies have replicated the finding that oli-
goclonal banding is less prevalent in NMO (20-40%)
and Japanese opticospinal MS (35-45%) than in con-
ventional MS in Europeans (85-90%)34. There is no
clear explanation for this finding. In one study, NMO
and MS patients had higher CSF IgG concentrations
than controls, but the IgG1% and IgG1 index were ele-
vated only in the MS cases48. Since in most instances,
oligoclonal bands are restricted to IgG, the authors
considered that lack of IgG1 response may explain the
absence of oligoclonal banding in NMO.
Mandler et al. found that levels of matrix metallo-
proteinases, such as MMP-9, are elevated in CSF du-
ring the acute phase of MS, but reduced in NMO49.
Furthermore, tissue inhibitor of metalloproteinases
(TIMP-1) was reduced in CSF from relapsing-remi-
tting MS patients but not from those with NMO. These
differences suggest that the basic inflammatory reac-
tion differs in MS and NMO.
Biomarkers that correlate with or predict outcome
would be clinically useful. The degree of pleocytosis,
protein level, and presence or absence of CSF oligoclo-
nal bands are not independent predictors of disease
24 course or outcome6, 24. 14-3-3 protein levels were asso-
ciated with disability and other CSF abnormalities su-
ggestive of severe CNS tissue injury in Japanese opti-
cospinal and myelitis patients50, a finding compatible
with previous reports in transverse myelitis and MS51, 52.
Further study of such markers is an area of active study
in all CNS demyelinating syndromes.
Pathology
General pathology
Optic nerves are extensively demyelinated but may
contain regions of variable remyelination. Brain white
matter may be normal or contain scattered areas of
small perivascular infiltrates, patchy demyelination, or
gliosis. Most specific pathological findings occur wi-
thin the spinal cord.
Spinal cord pathological findings range from pe-
rivascular inflammatory demyelination to necrotic
destruction of both gray and white matter. Destructi-
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
ve inflammatory infiltrates often included a high pro-
portion of polymorphonuclear cells similar to what
may be detected in CSF analysis. In many cases, cell
infiltrates contain large numbers of eosinophils53.
This pattern of destructive, polymorphonuclear in-
flammation is very distinct from typical MS.
Several groups have reported the presence of hyali-
nized medium-caliber spinal cord arteries, usually asso-
ciated with cord necrosis and a macrophage-predomi-
nant inflammatory infiltrate53-55. It is not known whether
these unique vascular changes reflect a primary vascu-
lar immunological target or are a secondary and nons-
pecific phenomenon.
Immunopathology
Advanced immunopathological techniques and
standardized evaluation of spinal cord lesions at va-
rious stages of activity and maturity, acquired from
biopsy or autopsy material, have provided evidence
that NMO is a humorally mediated disease. In addition
to perivascular and meningeal eosinophilic and neutro-
philic infiltrates, cord specimens containing lesions
with active myelin destruction demonstrate prominent
IgG and C9 neoantigen deposits. These deposits are al-
so present and around vessel walls associated with vas-
cular proliferation and fibrosis53. These findings are
highly suggestive of humorally mediated Th2-predo-
minant mechanisms.
Therapy
Acute exacerbations
For treatment of ON and myelitis attacks, anecdo-
tal evidence supports the first-line use of parenteral
corticosteroids in a manner similar to that used to treat
MS exacerbations. Intravenous methylprednisolone
1000 mg (or dexamethasone 200 mg) daily for five
consecutive days is a typical regimen. Following the
parenteral dose, it is reasonable to begin oral predni-
sone, approximately 1 mg/kg/d, if that will be part of
a chronic immunosuppression regimen for long-term
attack prophylaxis (see section inmunopathology).
Myelitis attacks often worsen or fail to improve
despite corticosteroid therapy. In this scenario, contro-
lled trial evidence supports intervention with plasma-
pheresis (seven exchanges, administered every other
day, volume = 55 ml/kg each). In a randomized, dou-
ble-blind, crossover trial of patients with severe corti-
costeroid-refractory attacks due to idiopathic demyeli-
nating disease (including NMO), meaningful clinical
improvement occurred in significantly more plasma-
pheresis patients (42%) than sham exchange patients
(11%)56. A retrospective review of plasmapheresis ex-
perience in NMO found that six of ten patients expe-
rienced moderate or marked clinical improvement wi-

thin days after the onset of therapy, therefore, one
should consider intervening relatively quickly with
plasmapheresis if patients with severe attacks do not
respond to corticosteroids57. This is especially impor-
tant in cases of ascending cervical myelitis because of
the risk of neurogenic respiratory failure.
Patients with severe myelitis attacks may require
lengthy hospitalization or rehabilitation unit stays.
They acquire the usual risks of new-onset immobility
and clinicians must be vigilant in prevention of and
surveillance for thromboembolic events, nosocomial or
aspiration pneumonia, and urinary tract infections.
Immune therapy for attack prevention
Consistent with their differing pathological and
immunological characteristics, MS and NMO require
different therapeutic approaches. The treatments of
choice for attack prevention in MS are the beta-inter-
ferons and glatiramer acetate58. Despite some excep-
tions, such as a report that interferon beta-1b seemed
to benefit Japanese opticospinal MS59 and a case re-
port of clinical stability associated with glatiramer
acetate treatment60, most clinicians who care for a
substantial number of patients with NMO find that
these immunotherapies are ineffective.
There have been no randomized and properly
controlled trials of therapies for attack prevention in
NMO. In the longest published prospective case se-
ries, seven newly diagnosed patients began combina-
tion therapy with azathioprine (2 mg/kg/d) and oral
prednisone (1 mg/kg/d)61. Two months into this proto-
col, the dosage of prednisone was reduced by 10 mg
every three weeks to 20 mg/d, then reduced more
REFERENCES
1.- Cree BA, Goodin DS, Hauser SL. Neuromyelitis optica.
Semin Neurol 2002; 22: 105-122.
2.- Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis opti-
ca. In: Multiple Sclerosis 2. McDonald WI, Nose-
worthy JH. eds. Woburn, MA: Butterworth-Heine-
mann 2003: 243-258.
3.- de Seze J. Neuromyelitis optica. Arch Neurol 2003; 60:
1336-1338.
4.- Mandler RN, Davis LE, Jeffery DR, Kornfeld M. Devi-
c's neuromyelitis optica: a clinicopathological study
of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34: 162-168.
5.- O'Riordan JI, Gallagher HL, Thompson AJ, Howard
RS, Kingsley DP, Thompson EJ, et al. Clinical, CSF,
and MRI findings in Devic's neuromyelitis optica. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 382-387.
6.- Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O'Brien PC, Weins-
henker BG. The clinical course of neuromyelitis optica
(Devic's syndrome). Neurology 1999; 3: 1107-1114.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
DEAN M. WINGERCHUK
slowly to a target maintenance dose of 10 mg/d. Most
patients took maintenance doses of 75-100 mg aza-
thioprine and 10 mg prednisone daily. No patient ex-
perienced a clinical attack during the 18 month obser-
vation period and neurological impairment scores
improved slightly. When such a regimen is employed
in routine clinical practice, many patients may even-
tually discontinue prednisone treatment (and continue
azathioprine monotherapy) but others remain steroid
dependent, either because of perceived neurological
worsening or documented new exacerbations during
attempts at prednisone dosage reduction.
One of the most promising new agents for NMO
treatment is rituximab, a chimeric monoclonal anti-
body that targets CD20-positive cells therefore resul-
ting in sustained B cell clearance62. This appears logi-
cal given the importance of humoral mechanisms in
NMO. A recent report indicates rituximab may benefit
patients with NMO or recurrent transverse myelitis but
follow-up is limited63.
Various other immunosuppressive therapies have
been used in limited numbers of patients. Mycopheno-
late mofetil is not associated with the idiosyncratic gas-
trointestinal symptoms that can occur with azathioprine
though its onset of action may be no more rapid. Some
clinicians utilize mitoxantrone, a chemotherapeutic
agent approved for use in rapidly worsening secondary
progressive or relapsing-remitting MS but there are no
published clinical reports64, 65 Repeated infusions of in-
travenous immune globulin have been reported to stabi-
lize otherwise refractory cases66. Future investigations
will likely focus on therapies that modulate or suppress
the humoral arm of the immune system.
25
7.- Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum
autoantibody marker of neuromyelitis optica. Lancet
2004 (In press).
8.- Kidd D, Burton B, Plant, GT, Graham EM. Chronic re-
lapsing idiopathic optic neuropathy. Brain 2003;
126: 276-284.
9.- Tippett DS, Fishman PS, Panitch HS. Relapsing trans-
verse myelitis. Neurology 1991; 41: 703-706.
10.- Pandit L, Rao S. Recurrent myelitis. J Neurol Neuro-
surg Psychiatry 1996; 60: 336-338.
11.- Kim K. Idiopathic recurrent transverse myelitis. Arch
Neurol 2003; 60: 1290-1294.
12.- Wingerchuk DM. Delayed evolution of recurrent trans-
verse myelitis into relapsing neuromyelitis optica.
Can J Neurol Sci 2002; 29 Suppl1: S87.
13.- Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: what it is and
what it might be. Lancet 2003; 361: 889-890.
14.- Bonnet F, Mercie P, Morlat P, Hockes C, Vergnes C,
 REVIEW
Ellie E, et al. Devic's neuromyelitis optica during
pregnancy in a patient with systemic lupus erythe-
matosus. Lupus 1999; 8: 244-247.
15.- Mochizuki A, Hayashi A, Hisahara S, Shoji S. Steroid-
responsive Devic's variant in Sjogren's syndrome.
Neurology 2000; 54: 1391-1392.
16.- Wingerchuk DM. Neuromyelitis optica: update. Front
Biosci 2004; 9: 834-840.
17.- Thielen KR, Miller GM. Multiple sclerosis of the spinal
cord: magnetic resonance appearance. J Comput As-
sist Tomogr 1996; 20: 434-438.
18.- Filippi M, Rocca MA, Moiola L, Martinelli V, Ghezzi
A, Capra R, et al. MRI and magnetization transfer
imaging changes in the brain and cervical cord of pa-
tients with Devics neuromyelitis optica. Neurology
1999; 53: 1705-1710.
19.- Andersson M, Alvarez-Cermeno J, Bernardi G, Cogato I,
Fredman P, Frederiksen J, et al. Cerebrospinal fluid in
the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 897-902.
20.- Rudick RA, Cookfair DL, Simonian NA, Ransohoff
RM, Richert JR, Jacobs LD, et al. Cerebrospinal fluid
abnormalities in a phase III trial of Avonex (IFNbeta-
1a) for relapsing multiple sclerosis. The Multiple
Sclerosis Collaborative Research Group. J Neuroim-
munol 1999; 93: 8-14.
21.- Papais-Alvarenga, RM, Miranda-Santos CM, Puccioni-
Sohler M, de Almeida AMV, Oliveira S, Basilio, De
Oliveira CA, et al. Optic neuromyelitis syndrome in
Brazilian patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2002; 73: 429-435.
22.- de Seze J, Stojkovic T, Ferriby D, Gauvrit J-Y, Montag-
ne C, Mounier-Vehier F, et al. Devic's neuromyelitis
optica: clinical, laboratory, MRI and outcome profi-
le. J Neurol Sci 2002; 197: 57-61.
23.- de Seze J, Lebrun C, Stojkovic T, Ferriby D, Chatel M,
Vermersch P. Is Devics neuromyelitis optica a sepa-
26 rate disease? A comparative study with multiple scle-
rosis. Multiple Sclerosis 2003; 9: 521-525.
24.- Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis opti-
ca: Clinical predictors of a relapsing course and sur-
vival. Neurology 2003; 60: 848-853.
25.- Kuroiwa Y, Igata A, Itahara K, et al. Nationwide survey
of multiple sclerosis in Japan: clinical analysis of
1,084 cases. Neurology 1975; 25: 845-851.
26.- Kira J, Yamasaki K, Horiuchi I, Ohyagi Y, Taniwaki T,
Kawano Y. Changes in the phenotypes of multiple
sclerosis over the last 50 years in Japan. J Neurol Sci
1999; 166: 53-57.
27.- Singhal BS. Multiple sclerosis-Indian experience. An-
nals of the Academy of Medicine, Singapore 1985;
14: 32-36.
28.- Mirsattari SM, Johnston JB, McKenna R, Del Bigio
MR, Orr P, Ross TR, Power C. Aboriginals with
multiple sclerosis: HLA types and predominance of
neuromyelitis optica. Neurology 2001; 56: 317-323.
29.- Phillips PH, Newman NJ, Lynn MJ. Optic neuritis in
African Americans. Arch Neurol 1998; 55: 186-192.
30.- Osuntokun BO. The pattern of neurological illness in
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
tropical Africa: experience at Ibadan, Nigeria. J
Neurol Sci 1971; 12: 417-442.
31.- Cabre P, Heinzlef O, Merle H, Buisson GG, Bera O,
Bellance R, et al. MS and neuromyelitis optica in
Martinique (French West Indies). Neurology 2001;
56: 507-514.
32.- Jain S, Maheshwari MC. Multiple sclerosis: Indian ex-
perience in the last thirty years. Neuroepidemiology
1985; 4: 96-107.
33.- Okinaka S, Tsubaki K Kuroiwa Y, Toyokura Y, Imamu-
ra Y, Yoshikawa M. Multiple sclerosis and allied di-
seases in Japan: clinical characteristics. Neurology
1958; 8: 756-763.
34.- Kira J. Multiple sclerosis in the Japanese population.
Lancet Neurology 2003; 2: 117-127.
35.- Misu T, Fujihara K, Nakashima I, Miyazawa I, Okita N,
Takase S, Itoyama Y. Pure optico-spinal form of mul-
tiple sclerosis in Japan. Brain 2002; 125: 2460-2468.
36.- McAlpine D. Familial neuromyelitis optica: its occurren-
ce in identical twins. Brain 1938; 61: 430-438.
37.- Ch'ien LT, Medeiros MO, Belluomini JJ, Lemmi H, Whi-
taker JN. Neuromyelitis optica (Devic's syndrome) in
two sisters. Clinical Electroencephalography 1982;
13: 36-39.
38.- Keegan BM, Weinshenker B. Familial Devic's disease.
Can J Neurol Sci 2000; 27(Suppl2), S57-S58.
39.- Yamakawa K, Kuroda H, Fujihara K, Sato S, Nakashi-
ma I, Takeda A, et al. Familial neuromyelitis optica
(Devic's syndrome) with late onset in Japan. Neuro-
logy 2000; 55: 318-320.
40.- Cock H, Mandler R, Ahmed W, Schapira AH. Neurom-
yelitis optica (Devics syndrome): no association
with the primary mitochondrial DNA mutations
found in Leber hereditary optic neuropathy. J Neu-
rol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 85-87.
41.- Kalman B, Mandler RN. Studies of mitochondrial DNA
in Devics disease revealed no pathogenic mutations,
but polymorphisms also found in association with
multiple sclerosis. Ann Neurol 2002; 51: 661-662.
42.- Herrera BM, Ebers GC. Progress in deciphering the ge-
netics of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2003;
16: 253-258.
43.- Ono T, Zambenedetti MR, Yamasaki K, Kawano Y, Ka-
mikawaji N, Ito H, et al. Molecular analysis of HLA
class (HLA-A and-B) and HLA class II (HLA-
DRB1) genes in Japanese patients with multiple
sclerosis (Western type and Asian type). Tiss Anti-
gens 1998; 52: 539-542.
44.- Yamasaki K, Horiuchi I, Minohara M, Kawano Y, Oh-
yagi Y, Yamada T, et al. HLA-DPB1*0501-associa-
ted opticospinal multiple sclerosis: clinical, neuroi-
maging and immunogenetic studies. Brain 1999;
122: 1689-1696.
45.- Fukazawa T, Kikuchi S, Sasaki H, Yabe I, Miyagishi R,
Hamada T, Tashiro K. Genomic HLA profiles of
MS in Hokkaido, Japan: important role of
DPB1*0501 allele. J Neurol 2000; 247: 175-178.
46.- Kikuchi S, Fukuzawa T, Niino M, Yabe I, Miyagishi R,
Hamada T, et al. HLA-related subpopulations of MS

in Japanese with and without oligoclonal IgG bands.
Neurology 2003; 60: 647-651.
47.- Hensiek AE, Sawcer SJ, Feakes R, Deans J, Mander A,
Akesson E, et al. HLA-DR 15 is associated with fe-
male sex and younger age at diagnosis in multiple
sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:
184-187.
48.- Nakashima I, Fujihara K, Fujimori J, Narikawa K, Misu
T, Itoyama Y. Absence of IgG1 response in the cere-
brospinal fluid of relapsing neuromyelitis optica.
Neurology 2004; 62: 144-146.
49.- Mandler RN, Dencoff JD, Midani F, Ford CC, Ahmed
W, Rosenberg GA. Matrix metalloproteinases in ce-
rebrospinal fluid differ in multiple sclerosis and De-
vics neuromyelitis optica. Brain 2001; 124: 493-498.
50.- Satoh J, Yukitake M, Kurohara K, Takashima H, Yasuo
K. Detection of the 14-3-3 protein in the cerebros-
pinal fluid of Japanese multiple sclerosis patients
presenting with severe myelitis. J Neurol Sci 2003;
212: 11-20.
51.- Irani DN, Kerr DA. 14-3-3 protein in the cerebrospinal
fluid of patients with acute myelitis. Lancet 2000;
355: 901.
52.- Martnez-Yelamos A, Saiz A, Snchez-Valle R, Casado
V, Ramn JM, Graus F, et al. 14-3-3 protein in the
CSF as a prognostic marker in early multiple sclero-
sis. Neurology 2001; 57: 722-724.
53.- Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D, Bruck W,
Gleich G, Ransohoff RM, et al. A role for humoral
mechanisms in the pathogenesis of Devic's neurom-
yelitis optica. Brain 2002; 125: 1450-1461.
54.- Ortiz de Zrate JC, Tamaroff L, Sica RE, Rodrguez JA.
Neuromyelitis optica versus subacute necrotic myeli-
tis. II. Anatomical study of two cases. J Neurol Neu-
rosurg Psychiatry 1968; 31: 641-645.
55.- Lefkowitz D, Angelo JN. Neuromyelitis optica with
unusual vascular changes. Ann Neurol 1984; 41:
56.-
1103-1105.
Weinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM, Nose-
worthy JH, Lucchinetti CF, Dodick DW, et al. A ran-
domized trial of plasma exchange in acute central
nervous system inflammatory demyelinating disease.
Ann Neurol 1999; 46: 878-886.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
DEAN M. WINGERCHUK, MD, MSC, FRCPC
57.- Keegan M, Pineda AA, McClelland RL, Darby CH, Ro-
drguez M, Weinshenker BG. Plasma exchange for
severe attacks of demyelination: predictors of res-
ponse. Neurology 2001; 58: 143-146.
58.- Noseworthy JH, Weinshenker BG, Lucchinetti C, Ro-
drguez M. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;
343: 938-952.
59.- Itoyama Y, Saida T, Tashiro K, Sato T, Ohashi Y, The In-
terferon-beta Multiple Sclerosis Research Group in
Japan. Japanese multicenter, randomized, double-
blind trial of interferon beta-1b in relapsing-remitting
multiple sclerosis: two year results. Ann Neurol
2000; 48: 487.
60.- Bergamaschi R, Uggetti C, Tonietti S, Egitto MG, Co-
si V. A case of relapsing neuromyelitis optica trea-
ted with glatiramer acetate. J Neurol 2003; 250:
359-361.
61.- Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE. Devic's neuromye-
litis optica: a prospective study of seven patients tre-
ated with prednisone and azathioprine. Neurology
1998; 51: 1219-1220.
62.- Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and au-
toimmune disorders. Prospects for anti-B cell the-
rapy. Arthritis Rheum 2003; 48: 1484-1492.
63.- Cree B, Lamb S, Chin A, Bonovich D, Islar J, Wau-
bant E, Genain C. Tolerability and effects of rituxi-
mab (anti-CD20 antibody) in neuromyelitis optica
(NMO) and rapidly worsening multiple sclerosis
(MS). Neurology 2004; 62 (Suppl 5): A492.
64.- Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Gu-
seo A, Morrissey SP, et al. Mitoxantrone in progres-
sive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-
blind, randomized, multicenter trial. Lancet 2002;
360: 2018-2025.
65.- Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM,
Paty DW. The use of mitoxantrone (Novantrone)
for the treatment of multiple sclerosis: Report of
the Therapeutic and Technology Assessment Sub-
committee of the American Academy of Neuro-
27
logy. Neurology 2003; 61: 1332-1338.
66.- Bakker J, Metz L. Devic's neuromyelitis optica treated
with intravenous gamma globulin (IVIG). Can J
Neurol Sci 2004; 31: 265-267.
 NOVEDADES BIBLIOGRFICAS
Etiopatogenia
Acinetobacter immune responses in multiple
sclerosis: etiopathogenetic role and its possible use
as a diagnostic marker
Ebringer A, Hughes L, Rashid T, Wilson C.
Archives of Neurology 2005 January; 62 (1): 33-36.
No evidence for production of intrathecal
Immunoglobulin G against acinetobacter or pseudomonas
in multiple sclerosis
Chapman MD, Hughes LE, Wilson CD, Namnyak S,
Thompson EJ, Giovannoni G.
European Neurology 2005 February; 53 (1): 27-31.
En estos dos artculos se discute la implicacin del
acinetobacter en la patogenia de la esclerosis mltiple
(EM), basndose en la presencia de anticuerpos anti-
acinetobacter en estos pacientes. Como es frecuente
cuando se habla de etiologa en la EM, los resultados
entre ambos artculos son contradictorios, estando el
primero a favor, y el segundo, totalmente en contra.
Sex hormones modulate brain damage in multiple
sclerosis: MRI evidence
Tomassini V, Onesti E, Mainero C, Giugni E, Paolillo A,
Salvetti M, Nicoletti F, Pozzilli C.
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2005
February; 76 (2): 272-275.
A partir de la diferencia en el curso y la gravedad de la
esclerosis mltiple (EM) segn el sexo, los autores
analizan como posible causa los distintos niveles de
hormonas sexuales. Encuentran que en mujeres con
EM los niveles de testosterona en sangre son
28 significativamente menores que en mujeres sanas, y,
adems, los niveles ms bajos aparecen en aquellas
mujeres que presentan un gran nmero de lesiones
que realzan con gadolinio en RMN. En hombres se
encontr una correlacin positiva entre los niveles de
estradiol y el dao cerebral en RMN. Estos datos
apoyan la hiptesis de la influencia de las hormonas
sexuales en la inflamacin, el dao tisular y los
mecanismos de reparacin en la EM.
Clnica
A prospective study of conditions associated with
multiple sclerosis in a cohort of 658 consecutive
outpatients attending a multiple sclerosis clinic
Edwards LJ, Constantinescu CS.
Multiple Sclerosis 2004 October; 10 (5): 575-581.
En este artculo se comenta un estudio prospectivo
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
en pacientes de esclerosis mltiple (EM) atendidos
en consulta externa durante un ao. En l se revisa
qu otras patologas presentan estos pacientes, com-
parando la frecuencia con la de la poblacin general.
Se encuentran tasas significativamente mayores de
enfermedades relacionadas con una alteracin de la
inmunidad mediada por clulas T (asma, diabetes
tipo I, anemia perniciosa, etc.).
Long-term exercise improves functional
impairment but not quality of life in multiple
sclerosis
Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J.
Journal of Neurology 2005 March; 16.
Los autores realizan un estudio prospectivo en el que
compara el efecto de realizar ejercicio de forma
continuada durante seis meses con no realizarlo, en
pacientes de esclerosis mltiple. Encuentran una
mejora significativa en el Mltiple Sclerosis Funtional
Composite (MSFC) entre los dos grupos, aunque no
en los otros parmetros (EDSS, MSQOL-54, etc.).
Fatigue and regulation of the hypothalamo-pitui-
tary-adrenal axis in multiple sclerosis
Gottschalk M, Kumpfel T, Flachenecker P,
Uhr M, Trenkwalder C, Holsboer F, Weber F.
Archives of Neurology 2005 February; 62 (2): 277-280.
Tras cuantificar con varias escalas la presencia de
fatiga en una serie de pacientes con esclerosis ml-
tiple sin tratamiento, se correlaciona esto con la
actividad del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. Se
encuentra en los pacientes que presentan fatiga un
nivel mayor de ACTH que en el resto, lo que los
autores relacionan con la accin de las citokinas
proinflamatorias en los pacientes.
The prevalence of pain in multiple sclerosis:
a multicenter cross-sectional study
Solaro C, Brichetto G, Amato MP, Cocco E,
Colombo B, D'Aleo G, Gasperini C, Ghezzi A,
Martinelli V, Milanese C, Patti F, Trojano M, Verdun
E, Mancardi GL.
Neurology 2004 September; 14; 63 (5): 919-921.
En este estudio multicntrico se recoge la incidencia
de distintos tipos de dolor en los pacientes de
esclerosis mltiple. Un 18,1% presenta dolor dises-
tsico, el 16,4% presenta dolor de espalda, es-pasmos
dolorosos el 11%, Lhermitte el 9% y neuralgia del
trigmino el 2%. Pone de relevancia la importancia
de este sntoma en estos pacientes, ya que presenta
una prevalencia muy elevada.
Diagnstico
Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM
against myelin lipids predicts an aggressive
disease course in MS
Villar LM, Sadaba MC, Roldn E, Masjuan J,
Gonzlez-Porque P, Villarrubia N, Espino M,
Garca-Trujillo JA, Bootello A, lvarez-Cermeno JC.
Journal of Clinical Investigation 2005 January;
115 (1): 187-194.
La presencia de bandas oligoclonales IgM en LCR es
un marcador pronstico desfavorable en la esclerosis
mltiple (EM). Se realiza un estudio para tratar de
identificar la subpoblacin de clulas B que produce
bandas oligoclonales en LCR. Un nmero importante
de estas clulas producen anticuerpos contra lpidos de
la mielina. En los pacientes con bandas oli-goclonales
IgM contra estos lpidos, durante el seguimiento se
observa mayor nmero de brotes y mayor incremento
de la discapacidad. Por tanto, los anticuerpos IgM
contra lpidos de la mielina son un factor pronstico
importante de curso agresivo en la EM.
CSF nitric oxide metabolites are associated with
activity and progression of multiple sclerosis
Rejdak K, Eikelenboom MJ, Petzold A, Thompson
EJ, Stelmasiak Z, Lazeron RHC, Barkhof F, Polman
CH, Uitdehaag BMJ, Giovannoni G.
Neurology 2004 October; 63: 1439-1445.
En este artculo se presenta un estudio con dos fases,
una transversal y otra de seguimiento. En la primera se
estudian los niveles de metabolitos del xido ntrico en
LCR de pacientes con esclerosis mltiple (EM) en fase
de recurrencias, en fase secundariamente progresiva y
en pacientes con forma primaria progresiva, as como
en controles sanos. Se halla que estos niveles estn
incrementados en pacientes con EM respecto a los
controles, siendo este aumento ms marcado en
aquellos pacientes con menor discapacidad. Se
encuentra una correlacin con el volumen de captacin
de gadolinio en la RMN. Se comprob que los
pacientes con mayor progresin de discapacidad
presentaban niveles iniciales altos de estas sustancias y
se correlacionaron los niveles basales elevados con el
aumento de la carga lesional en T2.
Quantification of Uhthoff's phenomenon in
multiple sclerosis: a magnetic stimulation study
Humm AM, Beer S, Kool J, Magistris
MR, Kesselring J, Rosler KM.
Clinical Neurophysiology 2004 November;
115 (11): 2493-2501.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
Empleando potenciales evocados motores, se
comprueba que los pacientes con ms vulnerabilidad
a los cambios de temperatura (fenmeno de Uhthoff)
son aquellos que presentan un tiempo central de
conduccin motora prolongado.
Evidence of elevated glutamate in multiple
sclerosis using magnetic resonance
spectroscopy at 3 T
Srinivasan R, Sailasuta N, Hurd R, Nelson
S, Pelletier D.
Brain 2005 March 9.
Existen datos histopatolgicos, en esclerosis
mltiple (EM) y en modelos animales, de que la
alteracin del metabolismo del glutamato se
relaciona con el dao axonal en lesiones activas.
Mediante una tcnica de espectroscopia por RMN
de 3 T, se estudian los niveles de glutamato en vivo,
encontrando que estn elevados en lesiones agudas
y sustancia blanca de aspecto normal, respecto a
sujetos sanos. No se encuentra esta elevacin en
lesiones crnicas, en las cuales el nivel de N-acetil-
aspartato es significa-tivamente menor que en las
otras dos zonas. Estos resultados demuestran en
vivo la alteracin del metabolismo del glutamato en
pacientes de EM, incluso en sustancia blanca de
aspecto normal.
Tratamiento
SINTOMTICO
Donepezil improved memory in multiple
sclerosis in a randomized clinical trial
Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, 29
Scherl WF, MacAllister WS, Elkins LE.
Neurology 2004 November; 63: 1579-1585.
Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego contra
placebo en pacientes de esclerosis mltiple con un
dficit cognitivo inicial. Los resultados muestran una
mejora en las escalas empleadas tras 24 semanas de
tratamiento con Donepecilo. Se plantea la necesidad
de realizar un ensayo multicntrico con un nmero de
pacientes ms significativo.
Suppression of immune system genes by
methylprednisolone in exacerbations of multiple
sclerosis. Preliminary results
Airla N, Luomala M, Elovaara I, Kettunen E,
Knuutila S, Lehtimaki T.
Journal of Neurology 2004 October; 251 (10):
1215-1219.
 NOVEDADES BIBLIOGRFICAS
En pacientes de esclerosis mltiple en brote se
analiza la modificacin en la expresin de los genes
implicados en la activacin inmunolgica, tras ser
tratados con metil-prednisonola intravenosa. Se
observa una supresin de la expresin de genes
implicados en la diferenciacin y activacin
antgeno-especfica de clulas T.
IV immunoglobulins as add-on treatment to
methylprednisolone for acute relapses in MS
Soelberg Sorensen P, Haas J, Sellebjerg F,
Olsson T, Ravnborg M.
Neurology 2004 December; 63:
2028-2033.
Los autores encuentran que la administracin simul-
tnea de inmunoglobulina intravenosa no mejora la
respuesta a la metilprednisolona en los brotes de
esclerosis mltiple.
EMBARAZO
Intravenous corticosteroids in the postpartum
period for reduction of acute exacerbations in
multiple sclerosis
de Seze J, Chapelotte M, Delalande S,
Ferriby D, Stojkovic T, Vermersch P.
Multiple Sclerosis 2004 October; 10 (5):
596-597.
Realizan un estudio retrospectivo de la tasa de brotes
durante el posparto en pacientes de esclerosis ml-
tiple, a lo largo de seis aos. Las pacientes atendidas
durante los primeros tres aos no recibieron trata-
miento y las de los ltimos tres aos fueron tratadas
30 con 1 g. mensual de corticoesteroides intra-venosos
durante los seis meses siguientes al parto. En este
ltimo grupo, aunque la tasa de brotes aument
respecto a la esperada, este aumento fue signi-
ficativamente menor que en el grupo sin tratamiento.
Por tanto, el empleo intravenoso de corticoesteroides
a altas dosis parece ser eficaz para disminuir la
incidencia de brotes en el puerperio.
Effect of intravenous immunoglobulin treatment
on pregnancy and postpartum-related relapses in
multiple sclerosis
Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M,
Schiff E, Achiron R.
Journal of Neurology 2004 September; 251
(9): 1133-1137.
En este estudio retrospectivo sobre 108 pacientes de
esclerosis mltiple embarazadas, se diferencian tres
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
grupos: no tratadas, tratadas con inmunoglobulinas
intravenosas (IgIV) durante el puerperio y tratadas
con IgIV durante todo el embarazo y el puerperio.
Los autores encuentran que la tasa de brotes es
menor en las pacientes tratadas durante todo el
periodo, e incluso las tratadas durante el puerperio
tienen una tasa de brotes menor que las no tratadas.
No aparecieron efectos secundarios importantes
debidos a la IgIV ni en el embarazo ni en el
posparto. Aunque sern necesarios estudios
randomizados doble ciego para confirmar estos
hallazgos, las IgIV parecen ser tiles en la
reduccin de la tasa de brotes tras el parto.
INMUNOSUPRESOR
Optimization of the safety and efficacy of
interferon beta 1b and azathioprine combination
therapy in multiple sclerosis
Pulicken M, Bash CN, Costello K, Said A, Cuffari
C, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Calabresi PA.
Multiple Sclerosis 2005 April; 11 (2):
169-174.
Presentan un estudio piloto para evaluar la seguridad
y eficacia de aadir azatioprina oral a pacientes en
tratamiento con interfern Beta 1-b. No aparecen
efectos adversos graves, nicamente leucopenia e
intolerancia gastrointestinal, que limitan la escalada
de dosis. Encuentran una reduccin del nmero de
lesiones que captan gadolinio del 65% respecto a los
hallazgos basales. Proponen como mejor indicador de
la respuesta en resonancia un recuento de leucocitos
menor de 4800/mm3.
EXPERIMENTAL
Treatment with laquinimod reduces development
of active MRI lesions in relapsing MS
Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde
A, Nordle O, Nederman T.
Neurology 2005 March; 64: 987-991.
En este artculo se presentan los resultados de un
ensayo multicntrico, doble ciego de dos dosis
distintas de Laquinimod en pacientes con esclerosis
mltiple. Esta sustancia es un nuevo inmunomo-
dulador, de administracin oral. En este estudio a
24 semanas la variable de eficacia tomada en
primer lugar es el nmero acumulado de lesiones
activas en RMN. Encuentran que a la dosis mayor
(0,3 mg/da) la reduccin en este resultado es del
44% respecto al placebo, con buen perfil de
seguridad.
 Additive effect of the combination of glatiramer
acetate and minocycline in a model of MS
Giuliani F, Metz LM, Wilson T, Fan Y,
Bar-Or A, Yong VW.
Journal of Neuroimmunology 2005 January; 158
(1-2): 213-221.
La combinacin de un antibitico derivado de la
tetraciclina (minociclina) con acetato de glatiramer
en ratones con encefalomielitis autoimmune ex-
perimental reduce la severidad de la enfermedad,
con atenuacin de la inflamacin, la prdida axonal
y la desmielinizacin.
Intravenous immunoglobulin treatment following
the first demyelinating event suggestive
of multiple sclerosis: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial
Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, Raz H,
Faibel M, Stern Y, Lavie M, Gurevich M,
Dolev M, Magalashvili D, Barak Y.
Archives of Neurology 2004 October; 61 (10):
1515-1520.
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) en pa-
cientes de esclerosis mltiple en fase recurrente han
demostrado que reducen la actividad de la
enfermedad. A partir de estos datos, se realiza un
ensayo clnico randomizado, doble ciego contra
placebo en pacientes con un episodio nico sugestivo
de desmielinizante. Se reclutan dentro de las 6
semanas tras este evento, y se administra cada 6
semanas, durante un ao, tratamiento o placebo. Los
resultados muestran una reduccin significativa en la
incidencia de un segundo episodio, as como en la
actividad de la enfermedad, detectada mediante
RMN en el grupo tratado con IgIV.
Efficacy of repeated intrathecal triamcinolone
acetonide application in progressive multiple
esclerosis patients with spinal symptoms
Hellwig K, Stein FJ, Przuntek H, Muller T.
BMC Neurology 2004 November 7; 4 (1): 18.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
Se realizan aplicaciones intratecales repetidas de
triamcinolona acetonido cada tres das durante tres
semanas (6 dosis) en 161 pacientes de esclerosis
mltiple con formas progresivas que presentaban
sntomas espinales. En todos los pacientes
mejoraron la EDSS, el ndice de Barthel y la
distancia de deambulacin. Adems, se acortaron
las latencias de los potenciales evocados soma-
tosensoriales del n. mediano y del n. tibial. No
aparecieron efectos secundarios de importancia,
salvo cinco casos de cefalea postpuncin, que
oblig a suspender el tratamiento, a diferencia de
otros estudios con sustancias de aplicacin
intratecal, en los que apareci un aumento de la
incidencia de complicaciones graves (crisis epi-
lpticas sobre todo). Se plantea, debido a estos
resultados, la necesidad de llevar a cabo nuevos
estudios, controlados, para evaluar el beneficio a
largo plazo de este tratamiento.
REVISIN
Current clinical perspectives
on the treatment
of multiple sclerosis
Neurology 2004 December 14; Volume 63
(11). Supplement 5.
Identification of suboptimal responders
to immune modulating agents and the role
of mitoxantrone in worsening
multiple sclerosis
Neurology 2004 December 28; Volume 63
(12). Supplement 6.
Estos dos suplementos, publicados en la revista 31
Neurology en Diciembre del ao 2004, hacen una
amplia revisin del tratamiento de la esclerosis
mltiple, tanto sintomtico como modificador de la
enfermedad e inmunosupresor. Adems, revisan el
nuevo papel de la resonancia magntica nuclear en
la indicacin y en la monitorizacin del
tratamiento.
 AGENDA
NOVIEMBRE VI CONGRESO MULTIMODALIDAD DE RESONANCIA MAGNTICA:
ESQUIZOFRENIA. ABRIENDO NUEVOS CAMINOS: GENES,
2ND INTERNATIONAL CONGRESS ON BRAIN AND BEHAVIOUR NEUROIMAGEN Y METABOLITOS
Ciudad: Tesalnica (Grecia). Ciudad: Valencia.
Fecha: 17-20 noviembre 2005. Fecha: 25 noviembre 2005.
Ms informacin: http://www.psychiatry.gr Ms informacin:
http://www.sen.es/agenda05.htm
THE SCOTTSDALE HEADACHE SYMPOSIUM. SCOTSDALE
Ciudad: Arizona (USA). REUNIN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE INVESTIGA-
Fecha: 18-20 noviembre 2005. CIN SOBRE CANNABINOIDES
Ms informacin: http://www.ahsnet.org Ciudad: Barcelona.
Fecha: 25-27 noviembre 2005.
CURSO DE ACTUALIZACIN PARA EL NEURLOGO GENERAL Ms informacin: http://www.sen.es/agenda05.htm
(En el seno de la LVII Reunin Anual de la SEN)
Ciudad: Barcelona. DICIEMBRE
Fecha: 22 noviembre 2005.
Ms informacin: http://www.sen.es/agenda05.htm EUROCONFERENCE GENE AND CELL THERAPY
Ciudad: Pars.
XXXII CONGRESSO NAZIONALE LIMPE Fecha: 1-2 diciembre 2005.
Ciudad: Palermo (Italia). Ms informacin:
Fecha: 22-23 noviembre 2005. http://www.pasteur.fr/applications/euroconf/geneand-
Ms informacin: celltherapy
http://www.parkinson-limpe.it/04/01.htm
AMERICAN EPILEPSY SOCIETY AND AMERICAN CLINICAL
LVII REUNIN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAOLA NEUROPHYSIOLOGY SOCIETY JOINT ANNUAL MEETING
DE NEUROLOGA Ciudad: Washington, DC (USA).
Ciudad: Barcelona. Fecha: 2-6 diciembre 2005.
Fecha: 22-26 noviembre 2005. Ms informacin:
Ms informacin: http://www.sen.es http://www.aesnet.org/Visitors/AnnualMeeting/in-
dex.cfm
XII REUNIN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAOLA
DE ENFERMERA NEUROLGICA 2ND INTERNATIONAL HIV PERSISTENCE WORKSHOP
Ciudad: Barcelona. Ciudad: Saint Martin (French West Indies).
Fecha: 24-25 noviembre 2005. Fecha: 6-9 diciembre 2005.
Ms informacin: Ms informacin: http://www.hiv-workshop.com
32 http://www.sedene.com
' SEMINARIOS DE NEUROLOGA
NEUROPROTECTION IN NEUROLOGICAL DISEASES. BASADA EN LA EVIDENCIA.
A PROMISING THERAPEUTIC STRATEGY OR CHIMERA? SEMINARIO DE ESCLEROSIS MLTIPLE
Ciudad: Giardini Naxos (Italia). Ciudad: Madrid.
Fecha: 24-26 noviembre 2005. Fecha: 16-17 diciembre 2005.
Ms informacin: Ms informacin:
http://www.revneurol.com http://www.sen.es/agenda05.htm

2006

ENERO
REGIONAL ASIAN STROKE CONFERENCE 2006 WINTER HEADACHE SYMPOSIUM
Ciudad: Chennai (India). Ciudad: Las Vegas (USA).
Fecha: 5-8 enero 2006. Fecha: 27-29 enero 2006.
Ms informacin: Ms informacin:
http://www.stroke-india.org/main.asp http://ahsnet.org/calendar/vegas06

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 6TH ASIAN CONFERENCE OF NEUROLOGICAL SURGEONS Ms informacin:
Ciudad: Mumbai (India). http://www.wfnr.co.uk/docs/congress_world.htm
Fecha: 26-29 enero 2006.
Ms informacin: http://www.acns2006.org INTERNATIONAL STROKE CONFERENCE - 2006
Ciudad: Kissimmee (USA).
6TH ASIAN CONFERENCE OF NEUROLOGICAL SURGEONS Fecha: 16-18 febrero 2006.
Ciudad: Mumbai (India). Ms informacin: http://strokeconference.americanhe-
Fecha: 26-29 enero 2006. art.org/portal/strokeconference/sc
Ms informacin: http://www.acns2006.org
7TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON NEW TRENDS
FEBRERO IN IMMUNOSUPRESSION AND IMMUNOTHERAPY
Ciudad: Berln (Alemania).
34TH ANNUAL MEETING OF THE INTERNATIONAL Fecha: 16-19 febrero 2006.
NEUROPSYCHOLO-GICAL SOCIETY Ms informacin:
Ciudad: Boston (USA). http://www.kenes.com/immuno/prog.asp
Fecha: 1-4 febrero 2006.
Ms informacin: http://www.the-ins.org/meetings/de- WORLD PARKINSON CONGRESS
tail/index.cfm?id=17 Ciudad: Washington (USA).
Fecha: 22-26 febrero 2006.
3RD INTERNATIONAL MEETING ON VISUAL AND Ms informacin: http://www.worldpdcongress.org
NEUROMUSCULAR DISORDERS
Ciudad: La Habana (Cuba). MARZO
Fecha: 1-5 febrero 2006.
Ms informacin: THE ANNUAL GLOBAL CONFERENCE ON NEUROPROTECTION
http://www.revneurol.com AND NEUROREGENERATION
Ciudad: Uppsala (Suecia).
THE INTERNATIONAL CONGRESS ON GAIT & MENTAL FUNCTION Fecha: 1-3 marzo 2006.
Ciudad: Madrid. Ms informacin:
Fecha: 3-5 febrero 2006. http://www.gcnpnr.org/2006/gcnn2006.html
Ms informacin:
http://www.kenes.com/gait 2006 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN SOCIETY
OF NEUROIMAGING
INTERNATIONAL COMPREHENSIVE UPDATE ON DIAGNOSTICS Ciudad: San Diego (USA).
AND THERAPEUTICS IN EPILEPSY (CUTE) Fecha: 2-5 marzo 2006.
Ciudad: New Delhi (India). Ms informacin: http://www.asnweb.org
Fecha: 4-5 febrero 2006. 33
Ms informacin: INTERNATIONAL SPINE & SPINAL INJURIES CONFERENCE
http://www.iamst.com (ISSICON-2006)
Ciudad: New Delhi (India).
THIRD MEDITERRANEAN CONGRESS OF NEUROLOGY Fecha: 3-5 marzo 2006.
Ciudad: El Cairo (Egipto). Ms informacin:
Fecha: 8-11 febrero 2006. http://www.isiconline.org
Ms informacin:
http://www.medneuro.com INTERNATIONAL SYMPOSIUM OF CLINICAL NEUROLOGY
AND NEUROPHYSIOLOGY
THE BRITISH NEUROPSYCHIATRY ASSOCIATION ANNUAL Ciudad: Tel Aviv (Israel).
MEETING Fecha: 6-8 marzo 2006.
Ciudad: Londres. Ms informacin:
Fecha: 9-10 febrero 2006. http://www.neurophysiology-symposium.com
Ms informacin:
http://www.bnpa.org.uk NEURAL NETWORKS ICNN 2006
Ciudad: Wien (Austria).
4TH WORLD CONGRESS FOR NEUROREHABILITATION Fecha: 24-26 marzo 2006.
Ciudad: Hong-Kong (China). Ms informacin:
Fecha: 12-16 febrero 2006. http://www.ijci.org/icnn2006

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005

 NORMAS DE PUBLICACIN
Envo de manuscritos
1.- Los trabajos debern ser enviados para su publi-
cacin a Revista Espaola de Esclerosis Mltiple. Edito-
rial Lnea de Comunicacin, calle Concha Espina, 8, 1
derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirn por
correo electrnico (informacion@lineadecomunica-
cion.com) o en soporte digital junto con una copia im-
presa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos sern evaluados para su publica-
cin siempre en el supuesto de no haber sido ya publi-
cados, aceptados para publicacin o simultneamente
sometidos para su evaluacin en otra revista. Los origi-
nales aceptados quedarn en propiedad de la revista y
no podrn ser reimpresos sin permiso de Revista Espa-
ola de Esclerosis Mltiple.
3.- La Secretara acusar recibo de los originales e
informar de su aceptacin. Asimismo, y cuando lo es-
time oportuno el Consejo Editorial, sern propuestas
modificaciones, debiendo los autores remitir el original
corregido en un plazo de 15 das.
Secciones de la revista
REVISIONES: trabajos amplios sobre un tema de actuali-
dad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliogra-
fa escrita hasta la fecha sobre ste.
ORIGINALES: trabajos de tipo prospectivo, de investiga-
cin clnica, farmacolgica o microbiolgica, y las con-
tribuciones originales sobre etiologa, fisiopatologa,
anatoma patolgica, epidemiologa, diagnstico y tra-
tamiento de las enfermedades. La extensin mxima del
texto ser de 15 folios y se admitirn 8 figuras y/o tablas,
equivalente a 6 pginas de revista incluyendo figuras, ta-
34 blas, fotos y bibliografa.
ORIGINALES BREVES (NOTAS CLNICAS): trabajos origi-
nales de experiencias o estudios clnicos, ensayos tera-
puticos o casos clnicos de particular inters, cuya ex-
tensin no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.
CARTAS AL DIRECTOR: comentarios relativos a artculos
recientes de la revista, as como observaciones o expe-
riencias que, por su extensin o caractersticas, puedan
ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o
figura y un mximo de 10 citas bibliogrficas.
OTRAS SECCIONES: crtica de libros: textos breves
(una pgina de 2.000 espacios) de crticas de libros
para su publicacin. Asimismo, se publicarn en la
seccin agenda los congresos, cursos y reuniones re-
lacionados que se remitan.
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE N 0 - Noviembre de 2005
Presentacin y estructura de los trabajos
Los originales debern ser mecanografiados a doble es-
pacio (30 lneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una
sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las
pginas numeradas correlativamente.
ESTRUCTURA: el trabajo, en general, deber estar es-
tructurado en diversos apartados: Introduccin, Mate-
rial y mtodos, Resultados y Discusin. En trabajos es-
pecialmente complejos podrn existir subapartados que
ayuden a la comprensin del estudio.
PRIMERA PGINA: en la primera pgina figurarn en el
orden que se citan:
1.- Ttulo: debe ser conciso e informativo.
2.- Inicial del nombre y apellidos del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realiz el tra-
bajo.
4.- Nombre del autor y direccin postal.
5.- Ttulo corto, inferior a 40 caracteres.
RESUMEN Y PALABRAS CLAVE: se acompaar un resu-
men en castellano de unas seis lneas y el mismo tradu-
cido al ingls, con palabras clave (10 mximo) tambin
en ambos idiomas.
BIBLIOGRAFA: las citas se presentarn segn el orden
de aparicin en el texto, con numeracin correlativa en
superndices, vaya o no acompaada del nombre de los
autores en el texto.
Las citas se comprobarn sobre los originales y se
ordenarn segn las normas de Vancouver disponibles
en http://www.icmje.org
ILUSTRACIONES: se podrn publicar en blanco y negro,
o a dos colores; si se utilizan fotografas de personas
identificables, es necesario tener la autorizacin para su
publicacin. Las microfotografas deben incluir escala
de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o
transparencia, las fotos han de ser de buena calidad,
bien contrastadas. No remita fotocopias.
ILUSTRACIONES DIGITALES: para aportar las ilustra-
ciones en formato digital, es recomendable utilizar
formato bmp, jpg o tiff, con un mnimo de 300 puntos
por pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la
procedencia o las modifique, debe obtener permiso de
reproduccin del autor o de la editorial donde se publi-
c originalmente.
Con la colaboracin de: