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Coqueluche
Coqueluche
cl 111
Resumen
La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pblica, pese
a la instauracin de programas de inmunizacin hace ms de 50 aos en Chile. La presentacin
clnica ha cambiado, siendo los menores de un ao el principal grupo de riesgo, con una inusitada
tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etreos. En este grupo adems se concentra
la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentndose en ocasiones como un cuadro grave
altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensin pulmonar y shock cardiognico. En esta
revisin se describen los factores de riesgo y caractersticas de la evolucin grave de coqueluche,
se discute su terapia convencional as como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para
el manejo de esta patologa. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patologa y la
propuesta de un algoritmo teraputico.
y eficacia ha sido demostrada(17,19,21-23). A nivel nacional este modula la actividad de otra protena BvgA, un regulador de
tema ha sido revisado en forma profunda en una publicacin respuesta de unin a DNA. De este modo la activacin de
reciente de Perret y cols(23). BvgA determina la transcripcin de genes especficos de
virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated
genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD (Figura 1)(16,24,26). As la mayora de las protenas patognicas
Bordetella pertussis desde su identificacin hasta su caracte- se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denomi-
rizacin ha sido difcil, los cultivos son fastidiosos debido a sus nadas protenas inducibles. Estudios in vitro han demostrado
requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio la activacin de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la
respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biologa molecular, temperatura del cultivo (37C) y el dficit de ciertos nutrientes
se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los como MgSO4 o cido nicotnico, sin embargo an no ha sido
componentes patognicos de la bacteria(16,24,25). Cambios dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinmica de
fenotpicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones la enfermedad in vivo en humanos(16,24,26).
ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos Se ha descrito a la coqueluche como toxemia, haciendo
animales. Lacey describi tres modos o fases de la bacteria: referencia que la bacteria produce un gran dao en el epitelio
X, I y C (Figura 1), segn su capacidad de producir enfermedad respiratorio, pero sin invasin a la submucosa ni acceso al
en modelos animales, siendo X relacionado con mayor torrente sanguneo. Una serie de protenas estructurales,
patogenicidad(16,24). como de secrecin estn implicados, las ms importantes
Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis con su funcin principal estn listadas en la Tabla 1. Sin duda
comparte con las otras especies de bordetella patgenas para un evento crucial en el inicio de la infeccin es la adhesin
el humano un sistema prcticamente idntico de control de y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente
virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este a las clulas ciliadas. Al menos siete protenas bien caracteriza-
sistema consta de dos componentes: BvgS es un sensor das participan facilitando este proceso, siendo las ms impor-
transmembrana, compuesto por un segmento periplsmico, tantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina
un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)(16,24,25,27-29). Es impor-
Figura 1.- Esquema de control molecular de expresin de factores de virulencia: Sistema BvgAS.
Membrana plasmtica
Factores
ambientales
Modificados (+)
P R
t, pH, A
MgSO4 L
vrg
(+)
P: segmento periplsmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles
de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.
Donoso A. et al 113
Hemaglutinina Filamentosa (HFA) Protena de superficie y de secrecin, adhesina principal, gran potencial
inmunognico.
Toxinas
Toxina Pertussis (TP) Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de protenas G; Factor promotor
de linfocitosis.
Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA) Toxina termolbil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental
en el dao celular; acta como anti-inflamatorio y antifagoctico.
tante destacar la redundancia funcional de estas protenas que subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD
permite la prdida de funcin o la ausencia de una de ellas a la subunidad alpha del sistema de transduccin de seales
sin alterar significativamente la adhesin y anclaje al epitelio, llamados protena G(16,24). Los efectos biolgicos que se
una razn hipottica propuesta para explicar que la inmuniza- atribuyen a la alteracin de estas vas de transduccin de
cin activa no sea suficiente para prevenir la coloniza- seales son diversos. Los ms importantes son la sensibilizacin
cin(16,24,25,28). a histamina, aumento de la secrecin de insulina y la alteracin
de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones
Otro aspecto importante es la evasin de la respuesta oxidativas (oxidative burst) y la secrecin de enzimas lisoso-
inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa males por neutrfilos y macrfagos(24). Otros de los efectos
(CyaA); sta ingresa a los neutrfilos y cataliza en forma de esta toxina es el bloqueo de los receptores 2 adrenrgicos
excesiva la produccin AMP cclico (cAMP), intoxicando a la y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la
clula y comprometiendo la fagocitosis(16,22,24). L a destruccin resistencia a catecolaminas observada en los casos gra-
de las clulas ciliadas del epitelio respiratorio se debe princi-
ves(16,27,29).
palmente a la accin de la citotoxina traqueal (CTT) y en
menor grado por CyaA. Los efectos citopticos son especficos La TP tambin es la responsable de la hiperleucocitosis,
sobre las clulas ciliadas, produciendo disrupcin de tight incrementando el recuento perifrico de neutrfilos y linfocitos,
junctions, edema mitocondrial y extrusin de las clulas siendo el segundo ms marcado. Esto no se debe a un
ciliadas(5,16,24) . Apoyados en modelos experimentales animales, aumento de su produccin, sino a una mayor migracin
se postula que esta gran destruccin epiteliar se produce desde sitios extravasculares, acrecentando su nmero absolu-
mediante un aumento de la produccin de interleukina 1-_, to en circulacin al estar disminuida tambin la quimiotaxis
estimulada directamente por la CTT en clulas no ciliadas y migracin(5,16,31).
productoras de mucus, que estimulara la expresin de oxido
nitroso sintetasa (NOS)(5,16,24). El Oxido Ntrico (NO) difundira
hacia las clulas vecinas en grandes cantidades, siendo las CUADRO CLINICO
clulas ciliadas susceptibles en mayor grado al dao por
Existen varios factores descritos que modifican las manifesta-
ste(30).
ciones clnicas de la infeccin por Bordetella pertussis, entre
La principal toxina producida por B. pertussis es la TP. Esta ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunacin y
es una protena de secrecin con actividad ribosiladora de antecedente de infeccin previa. Se puede dividir, segn los
ADP, compuesta por 2 subunidades: A que es enzimticamente hallazgos clnicos, en coqueluche clsico, coqueluche atpico
activa y B una estructura con forma de anillo que se une a o bordetelosis y coqueluche grave(9,18,19). La coqueluche
la membrana de las clulas eucariontes y facilita el ingreso de clsica, su clnica y diagnstico, han sido revisado en forma
la unidad A(5,16) . Una vez en el citosol, escindindose de la exhaustiva en otras publicaciones(9,18,27). En lactantes y
114 Coqueluche grave: Puesta al da
neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos caractersticas. En nuestra experiencia, los casos graves de
que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respirato- coqueluche han seguido las caractersticas descritas en la
rio(8,10,13). Convulsiones y encefalopata se producen en 0,1 literatura (Tabla 4)(13,39,46,47).
a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral duran-
te los paroxismos de tos y tal vez por accin directa de la
TP(5,12,13,18). Pacientes
Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se Prcticamente todos los casos fatales de coqueluche son
muestran en la Tabla 2. La complicacin ms frecuente es la menores de un ao y 90% se produce en menores de seis
neumona (6% -15% de los casos), siendo esta junto al meses, siendo sta la gran poblacin en riesgo para desarrollar
desarrollo de la hipertensin pulmonar (HTP) la complicacin CG. En estudios epidemiolgicos slo la prematurez ha sido
ms grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad(11,13,48,49).
complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfeccin Sin embargo la mayora de los pacientes con CG son previa-
viral y bacteriana(9,13,17). A diferencia de lo que antes se mente sanos, sin patologa perinatal y el nico factor de riesgo
pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfer- es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche
medad, no es duradera. En nios mayores, adolescentes y neonatal era una forma rara de presentacin, sin embargo
adultos cada vez con ms frecuencia se asla e identifica a B. en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un
pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a
incremento en este grupo, probablemente debido la dismi-
tos prolongada, pero sin sntomas sistmicos. A este cuadro
nucin de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto
clnico atpico se le denomina bordetelosis, y es la expresin
booster al bajar la prevalencia en la poblacin(2,7,10,48).
clnica de la infeccin en personas cuya inmunidad especfica
ha disminuido(1-3,5,18,19).
Presentacin
COQUELUCHE GRAVE Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no
Hace 25 aos se iniciaron los reportes de casos fatales de debe sorprender que los sntomas caractersticos de esta
coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos enfermedad ausentes, siendo la principal razn para el
leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso subdiagnstico de esta patologa a nivel mundial(8,11,12,13,32).
cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez Al comparar los grupos de coqueluche de evolucin letal y
logr demostrar la presencia de la HTP como evento fisio- no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de
patolgico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos hospitalizacin como factor de riesgo de evolucin grave(8,11,12).
con monitoreo hemodinmico invasivo mediante catter de La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicacin
arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series y evolucin letal. Pierce y cols, en un anlisis de regresin
clnicas de CG demuestran una presentacin similar de esta logstica, describen la hiperleucocitosis mayor a 106/mm3
patologa(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales como un factor independiente para resultado fatal(37). Mikelova
Tabla 3.- Principales caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes Presentacin Evolucin
Tabla 4.- Caracteristicas demogrficas, clnicas, laboratorio y evolucin de los pacientes con coqueluche grave
en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguneotransfusin
Tabla 5.- Esquema teraputico antibitico y forma directa por la TP, convirtindose en un atractivo frmaco.
alternativo de la Coqueluche Levosimendan, un nuevo intropo que acta sensibilizando
Eritromicina la troponina C al calcio, es una interesante opcin teraputica
al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajacin
40-50 mg/kg/da dividida en cuatro dosis por 14 das
(puede ser acortado a 7 das para los contactos) cardaca. Si bien an su uso es limitado en nios, resultados
Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 das experimentales y en adultos son promisorios(55). L a alcalini-
zacin sistmica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse
Azitromicina mediante el aporte de bicarbonato segn se requiera. Moni-
10 mg/kg en el da 1 y 5 mg/kg en los das 2 a 5 en dosis torizando estrechamente los electrolitos plasmticos por el
nica riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia.
Adultos: 500 mg en el da 1 y 250 mg en los das 2 a 5
en dosis nica
Ventilacin Mecnica (VM)
Claritromicina
15 a 20 mg/kg/da en dos dosis por 7 das La conexin debe ser precoz, ya que la aparicin de hipoxemia
Adultos: 1 g/da en dos dosis por 7 das es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentar el
En los casos de alergia a macrlidos* tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de
De eleccin: VAFO debe ser instaurado en forma precoz(46,47), ya sea por
hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria
Trimetoprimsulfametoxazol a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos
TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/da en 2 dosis de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y
Adultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 das considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares
Otra alternativa: en pacientes difciles de ventilar y desacoplados al ventilador.
Cloramfenicol palmitato Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilacin
debe ser slo moderada manteniendo la PaCO2 entre 30-
50 mg/kg/da en cuatro tomas. Dosis mxima: 2g/da 35 mmHg, ya que valores inferiores son deletreos.
* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso emprico es
basado en muestras histricas.
Antibiticoterapia
La sobreinfeccin bacteriana es un hecho frecuente en estos
forma invasiva a travs de la instalacin de un catter de pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrlidos, que
arteria pulmonar la presin de sta. habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en
El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores
mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presin (11,13,32).
Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque teraputico
para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados
Inicie VAFO
Prueba con iNO (de ser factible)
Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta mximo
0.5mg/kg/dosis cada 6 h segn respuesta clnica)
Evite excesivo balance hdrico positivo, use infusin de furosemida o Hemofiltraci
venovenosa continua (HFVVC) (ECO cerebral previo anticoagulacin sistmica para HF)
CVC: catter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilacin de alta frecuencia
oscilatoria; iNO: xido ntrico inhalado; HF: Hemofiltracin; ET: Exanguineotransfusin; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.
GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha la farmacocintica no ha sido an estudiada, dosis de hasta
sido reportada en varias patologas asociadas a HTP, principal- 0.1 mg/kg se describen como efectiva(54). Es importante
mente en HTP primaria y en neonatos para el destete del recordar que a dosis crecientes la selectividad de este frmaco
iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se va disminuyendo.
produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la
asociacin de estos dos frmacos podra tener un efecto Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan,
sinrgico como vasodilatador pulmonar(54). Sin embargo tal antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en nios an
como fue discutido previamente, en el desbalance entre experimental, pero con reportes promisorios(54,56). Los
vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta anlogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo
patologa probablemente no es slo cuantitativo, sino que de potentes vasodilatadores(54). Si bien carecen de selectividad
involucra una alteracin a nivel molecular, de segundos pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de
mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con
ser deletreo(16,34,44). Si bien en pacientes menores de 5 kg Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-
118 Coqueluche grave: Puesta al da
3 horas, aumentando su selectividad de accin(54). En la caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una
evolucin de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia opcin presentada a los padres, dando una visin realista de
refractaria, HTP e hipotensin arterial la respuesta a vaso- su utilidad.
dilatadores pulmonares es excepcional (34,36,39,44-46).
Gammaglobulina
Exanguineotransfusin (ET)
Debido al importante papel de la TP en los efectos sistmicos
La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106 de la enfermedad, ya en la dcada del 70 surgi la idea de
/mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG, instaurar como opcin teraputica el bloquear la accin de
en parte por el factor mecnico al formar trombos leucocito- esta toxina(16). Mltiples ensayos clnicos intentaron demostrar
clsticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano una disminucin en la duracin e intensidad de los sntomas
y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de
un nio de 3 meses, demostrando una mejora en la oxige- lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logr
nacin luego del procedimiento y cada de los signos indirectos corroborar tal efecto(16,59). En parte apoyado por estos
de HTP. Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina
reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con se unira en forma irreversible a su efector, por lo tanto una
leucocitofresis mientras permaneca en ECMO. Reciente- vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendra
mente nuestro grupo ha publicado la nica serie de casos de beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego
CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy Bruss(16,60,61), lograron demostrar en dos ensayos clnicos
satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir independientes un efecto beneficioso con la administracin
la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el
el probable efecto mecnico en la vasculatura pulmonar. A problema principal de los estudios anteriores era la baja
modo de hiptesis el efecto que pudiera tener esta terapia concentracin de anticuerpos especficos anti-TP. As Bruss
en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido en un modelo experimental murino, logr demostrar una
estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan mayor sobrevida y disminucin de sntomas sistmicos con
habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6 una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con
horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimien- gammaglobulina hiperinmune anti-TP(61).
to(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha As podemos concluir que es posible bloquear y aminorar
sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto los efectos sistmicos de la TP, pero para ello se requieren
de arrastre de la toxina durante el recambio. altos niveles de anticuerpos anti-TP. Los preparados comunes
En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente de gammaglobulina humana poseen muy baja concentracin
debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con de anticuerpos especficos, o bien su concentracin es des-
complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas. conocida(60) . En nuestro sentir el uso emprico de gammag-
lobulina humana no especfica, no esta indicada en estos
Es as como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser
pacientes, ms an hay que conocer las concentraciones de
realizado en cualquier unidad de intensivo peditrico del pas.
anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar
La recomendacin es realizar el procedimiento no slo como
el desarrollo de preparaciones con alta concentracin para
rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e
promover ensayos clnicos que demuestren o descarten su
inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva.
utilidad.
An no hay estudios que logren determinar sobre qu
recuento leucocitario estaran indicadas las terapias de la
citoreduccin, ya que an slo hay reportes de casos y series,
sin estudios prospectivos sistemticos al respecto. CONCLUSION
La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente
letal. En la ltima dcada, nos hemos avocado en describir
Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) la poblacin de riesgo y el desarrollo de esta patologa,
sorpresivamente encontrndonos con reportes de casos
A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de
prcticamente idnticos en distintas partes del mundo. Es as
ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida
como la morbimortalidad se presenta en menores de un ao
reportada es slo cercana al 40%, un porcentaje menor al
y en especial en pacientes con vacunacin ausente o incom-
compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingre-
pleta. Los factores que desencadenan una evolucin grave
sados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos
con HTP y shock cardiognico son complejos y a pesar de
autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43).
los avances en la biologa molecular y fisiopatologa de la
Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un anlisis crtico enfermedad, an no podemos predecir quienes tendrn una
de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros evolucin grave. Por esto es fundamental tener un alto ndice
que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP, con
factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la
en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los terapia de rescate habitualmente fracasa. An terapias nuevas
mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinin, en el y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares
Donoso A. et al 119
y ECMO no han logrado cambiar el curso habitualmente fatal 27. Tozzi A, Celentano L, Ciofi degli Atti ML, Salmaso S. Diagnosis and management
of pertussis. CMAJ 2005; 172:509-15.
de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, desta- 28. Ishibashi Y, Nishikawa A. Bordetella pertussis infection of human respiratory epithelial
camos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas cells up-regulates intercellular adhesion molecule-1 expression: role of filamentous
hemagglutinin and pertussis toxin. Microb Pathog 2002; 33:115125.
a la citoreduccin. 29. McEniery J, Delbridge R, Reith D. Infants pertussis deaths and the management
of cardiovascular compromise. J Paediatr Child Health 2004; 40:230-232
Evidentemente la CG es slo el resultado final de su situacin 30. Flak T, Goldman W. Autotoxicity of nitric oxide in airway disease. Am. J. Respir Crit
epidemiolgica. A pesar de los programas de inmunizacin Care Med 1996; 154:S202-S206.
31. Higgins SC, Lavelle EC, McCann C et al. Toll-like receptor 4-mediated innate IL-
activa, an es un importante problema de salud pblica, 10 activates antigen-specific regulatory T cells and confers resistance to Bordetella
presentando morbilidad en otros grupos etreos como pertussis by inhibiting inflammatory pathology. J Immunol 2003; 171:3119-27.
32. Heininger U, Stehr K, Cherry J. Serious pertussis overlooked in infants. Eur J Pediatr
adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las polticas pblicas 1992;151:3423.
de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para 33. Goulin G, Kaya K, Bradley J. Severe pulmonary hypertension associated with shock
un enfoque global, plantendose en algunos pases la necesidad and death in infants infected with Bordetella pertussis. Crit Care Med 1993;
21:1791-4.
de reforzar vacunacin en adolescentes y adulto joven. 34. Williams GD, Numa A, Sokol J, Tobias V, Duffy BJ. ECLS in pertussis: does it have
a role?. Intensive Care Med 1998; 24:108992.
35. Lovell MA, Miller AM, Hendley J. Pathological case of the month. Pertussis
pneumonia. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:925-6.
36. von Rosenstiel I, Plotz F. ECLS in pertussis: does it have a role? Intensive Care Med
1999; 25:1341-2.
37. Pierce C, Klein N, Peters M. Is leukocytosis a predictor of mortality in severe
pertussis infection? Intensive Care Med 2000; 26:1512-4.
REFERENCIAS 38. Sreenan CD, Osiovich H. Neonatal pertussis requiring extracorporeal membrane
oxygenation. Pediatr Surg Int 2001; 17:201-3.
1. Tan T, Trindade E, Skowronski D. Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J
39. Donoso A, Ramrez M, Len J et al. Coqueluche, una causa de HTP fatal. Rev
2005; 24:S10-8.
Chil Infectol 2002; 19:226-230
2. Aguas R, Goncalves G, Gomes M. Pertussis: increasing disease as a consequence
40. Casano P, Odena MP, Cambra F, Martin J, Palomeque A. Bordetella pertussis
of reducing transmission. Lancet Infect Dis 2006; 6:112-7.
infection causing pulmonary hypertension. Arch Dis Child 2002; 86:453.
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pertussis-United States, 2001-
41. Pilorget H, Montbrun A, Attali T et al. Malignant pertussis in the young infant. Arch
2003. MMWR 2005 23; 54:1283-6.
Pediatr 2003; 10:787-90.
4. Circular N 4/F, 1996: "Vigilancia epidemiolgica de coqueluche", Ministerio de
42. Pooboni S, Roberts N, Westrope C et al. Extracorporeal life support in pertussis.
Salud, Chile. Pediatr Pulmonol 2003; 36:310-5.
5. Mortimer E, Cherry J. Pertussis (Whooping Cough). En: Krugman`s Infectious 43. Halasa N, Barr F, Johnson J, Edwards K. Fatal pulmonary hypertension associated
Diseases of Children. 11th edition. Mosby, Inc, 2004: 443-457. with pertussis in infants: does extracorporeal membrane oxygenation have a role?
6. Edwards K, Halasa N. Are pertussis fatalities in infants on the rise? What can be Pediatrics 2003 ;112:1274-8.
done to prevent them? J Pediatr 2003; 143:552-3. 44. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME, Siu B. Pertussis pneumonia, hypoxemia,
7. Smith C, Vyas H. Early infantile pertussis: increasingly prevalent and potentially fatal. hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation
Eur J Pediatr 2000; 59:898-900. after a double volume exchange transfusion. Pediatrics 2004; 114:e264-6.
8. Stojanov S, Liese J, Belohradsky B. Hospitalization and complications in children 45. Cruces P, Gonzlez M, Maldonado B, Cruces K. Coqueluche grave con Hipertensin
under 2 years of age with Bordetella pertussis infection. Infection 2000; 28:106- pulmonar tratado con exanguineotransfusin. Rev Chil Pediatr 2005; 76:513-517
10. 46. Donoso A, Len J, Ramrez M, Rojas G, Oberpaur B. Pertussis and fatal pulmonary
9. Muoz F. Pertussis in infants, children, and adolescents: diagnosis, treatment, and hypertension: a discouraged entity. Scand J Infect Dis 2005; 37:145-8.
prevention. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17:14-9. 47. Donoso A, Cruces P, Camacho J, Len J, Kong J. Exchange Transfusion to reverse
10. Hoppe J. Neonatal pertussis. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:244-7. severe pertussis-induced cardiogenic shock. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:846-8.
11. Mikelova L, Halperin S, Scheifele D et al. Predictors of death in infants hospitalized 48. Langkamp DL, Davis JP. Increased risk of reported pertussis and hospitalization
with pertussis: a case-control study of 16 pertussis deaths in Canada. J Pediatr associated with pertussis in low birth weight children. J Pediatr 1996; 128:654-9.
2003; 143:576-81. 49. Tozzi AE, Rava L, Ciofi degli Atti ML, Salmaso S. Clinical presentation of pertussis
12. Crowcroft NS, Booy R, Harrison T et al. Severe and unrecognised: pertussis in in unvaccinated and vaccinated children in the first six years of life. Pediatrics 2003;
UK infants. Arch Dis Child 2003; 88:802-6. 112:1069-75.
13. Donoso A, Wegner A, Len J, Ramirez M, Carrasco J. Coqueluche en nios 50. De Berry B, Lynch J, Chung D, Zwischenberger J. Pertussis with severe pulmonary
menores de 6 meses de vida. Rev Chil Pediatr 2001; 72:334-339. hypertension and leukocytosis treated with extracorporeal membrane oxygenation.
14. Ledermann W. Breve historia de Bordetella pertussis, una elusiva damicela. Rev Pediatr Surg Int 2005; 21:692-4.
Chil Infect 2004; 21:241-246. 51. Bergquist S, Bernander S, Dahnsjo H, Sundelof B. Erythromycin in the treatment
15. Olea A. Tos Ferina (Coqueluche). El Viga n1937, Boletn de Vigilancia en Salud of pertussis: a study of bacteriologic and clinical effects. Pediatr Infect Dis J 1987;
Publica, MINSAL. 6:458-461.
16. Mattoo S, Cherry J. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations 52. Cofr J. Quimioprofilaxis en coqueluche: Sacar agua a canastos?. Rev Chil Infectol
of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. 2006; 23:60-68.
Clin Microbiol Rev 2005; 18:326-82. 53. ltunaiji S, Kukuruzovic R, Curtis N, Massie J. Antibiotics for whooping cough
17. Edwards KM. Overview of pertussis: focus on epidemiology, sources of infection, (pertussis). Cochrane Database Syst Rev 2005; 25(1).
and long term protection after infant vaccination. Pediatr Infect Dis J 2005; 54. Petros A, Pierce C. The Management of pulmonary hypertension. Pediatric
24:S104-8. Anesthesia 2006; 16:816-821.
18. von Konig CH, Halperin S, Riffelmann M, Guiso N. Pertussis of adults and infants. 55. Egan J, Clarke A, Williams S et al. Levosimendan for low cardiac output: a pediatric
Lancet Infect Dis 2002; 2:744-50. experience. J Intensive Care Med 2006; 21:183-7.
19. Cofr J. Coqueluche en adultos y adolescentes. Rev Chil Infect 2003; 20: S52 - 56. Ford K. Pulmonary artery hypertension: new drug treatment in children. Arch Dis
S58 Child 2005; 90:ep15-ep20.
20. Bisgard K, Pascual F, Ehresmann K et al. Infant pertussis: who was the source? 57. Grzeszczak M, Edwards K, Pietsch J. Leukocytapheresis for severe infantile pertussis
Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 985-9. with cardiopulmonary failure. Crit Care Med 2004; 32:s182.
21. Forsyth K, Tan T, von Konig CH, Caro JJ, Plotkin S. Potential strategies to reduce 58. Farrow K, Fliman P, Steinhorn RH. The diseases treated with ECMO: focus on
the burden of pertussis. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:S69-74. PPHN. Semin Perinatol 2005; 29:8-14.
22. Cherry JD, Grimprel E, Guiso N, Heininger U, Mertsola J. Defining pertussis 59. Ichimaru T, Ohara Y, Hojo M, Miyazaki S, Harano K, Totoki T. Treatment of severe
epidemiology: clinical, microbiologic and serologic perspectives. Pediatr Infect Dis pertussis by administration of specific gamma globulin with high titers anti-toxin
J 2005; 24:S25-34. antibody. Acta Paediatr 1993; 82:1076-8.
23. Perret C. Vacuna anti-pertussis para adolescentes y adultos. Rev Chil Infect 2006; 60. Bruss J, Malley R, Halperin S et al. Treatment of severe pertussis: a study of the
23:257-260 safety and pharmacology of intravenous pertussis immunoglobulin. Pediatr Infect
24. Kerr J and Matthews R. Bordetella pertussis infection: pathogenesis, diagnosis, Dis J 1999; 18:505-11.
management, and the role of protective immunity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 61. Bruss J, Siber G. Protective effects of Pertussis Immunoglobulin (P-IGIV) in the
2000; 19:77-88. Aerosol Challenge Model. Clin Diagn Lab Immunol 1999, 464-70.
25. Preston A. Bordetella pertussis: the intersection of genomics and pathobiology.
CMAJ 2005; 173:55-62.
26. Akerley B, Monack D, Falkow S, Miller J. The bvgAS locus negatively controls
motility and synthesis of flagella in Bordetella bronchiseptica. J Bacteriol 1992;
174:980-90.