Bustos Jaimes I, Castaeda Patln C, Oria Hernndez J,

Rendn Huerta E, Reyes Vivas H, Romero lvarez I,

(eds). Mensaje Bioqumico, Vol XXXII. Depto de
Bioqumica, Fac de Medicina, Universidad Nacional
Autnoma de Mxico. Cd Universitaria, Mxico, DF,
MXICO (2008).
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)

LAS AMILOIDOSIS HUMANAS: CUANDO LAS PROTENAS

MUESTRAN SU LADO OSCURO

Luis Del Pozo Yauner1,2*, Sandra Leticia Rodrguez Ambriz3 y Baltazar

Becerril1**
1. Instituto de Biotecnologa, UNAM. Av. Universidad #2001, Col. Chamilpa C.P. 62210
Cuernavaca, Morelos
2. Instituto Nacional de Medicina Genmica, Perifrico Sur No. 4124, Torre Zafiro II, Piso 6 Col.
Ex Rancho de Anzaldo, lvaro Obregn, C.P. 01900, Mxico, D.F.
3. Centro de Desarrollo de Productos Biticos /IPN. San Isidro Km. 8.5 Carretera Yautepec-
Jojutla, Yautepec. C.P. 62730, Morelos
*ldelpozo@inmegen.gob.mx, **baltazar@ibt.unam.mx

Resumen
Las protenas son esenciales para la vida debido a que ejecutan la mayora de las
funciones que le dan soporte. Para cumplir estas funciones, las protenas deben plegarse en su
correspondiente estructura nativa y conservar este estado, aun en las condiciones de estrs
fsico, qumico y funcional que enfrentan tanto en el interior como en el exterior de la clula. Se
ha demostrado que numerosas enfermedades humanas y de los animales, reunidas bajo el
trmino de amiloidosis, estn asociadas a alteraciones del plegamiento de un grupo particular de
protenas que se depositan en el espacio extracelular en forma de agregados fibrilares
insolubles. Los factores y condiciones que determinan este comportamiento patolgico son muy
diversos, como diversas en secuencia y estructura son las protenas implicadas. Sin embargo,
los agregados fibrilares que forman, denominados amiloides, comparten numerosas propiedades
biofsicas y estructurales. Este trabajo trata de los fundamentos de la agregacin amiloide de las
protenas y de las caractersticas generales de esta clase de agregados. Se analizan las
condiciones y factores relacionados con su formacin y se describen los elementos bsicos de
los diferentes modelos estructurales propuestos para explicar las propiedades de las fibras
amilolides.

Palabras clave: amiloidosis, plegamiento de proteinas, agregacin de protenas.

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Abstract

Proteins are essential for life because they carry out most of the cellular functions. In
order to display its structural or catalytic roles, proteins must fold to its native structural state and
keep this conformation, even in the adverse physicochemical conditions that may face either
inside or outside the cell. It is well known that many human and animal diseases, classified
together as amyloidosis, are produced by defects in the folding of proteins. These misfolded
proteins accumulate as aggregates as insoluble fibrils in the extracellular space. The conditions
that determine this pathological behaviour are diverse as is the nature of proteins. However,
these fibrils aggregates, also called amyloids, share many biophysical and structural properties.
In this work we review the fundamentals of amyloid aggregation of proteins as well as the general
properties of the amyloid state. The conditions and factors promoting the amyloid formation are
also reviewed in addition to the current structural models and theories to explain the
physicochemical properties of amyloid fibrils.

Keywords: amyloidosis, protein folding, protein aggregation.

Introduccin

Las protenas, protagonistas fundamentales de la vida: propiedades estructurales

generales

Las protenas son polmeros lineales constituidos por subunidades o bloques menores
denominados aminocidos. Aunque en la naturaleza se han identificado cientos de aminocidos
diferentes, slo veinte de estos, todos
-aminocidos de la serie L, forman parte de las protenas
[1]. La caracterstica distintiva de una protena es su estructura primaria, que es el orden lineal o
secuencia de sus aminocidos; sta representa un cdigo esencialmente unidimensional en el
que, sin embargo, est contenida la informacin necesaria para que la molcula adopte la
estructura tridimensional estable y funcional [2,3]. Tanto en las protenas como en los cidos
nucleicos se convierte la informacin unidimensional de la estructura primaria en un tipo de
informacin cualitativamente diferente, que es la contenida en la estructura tridimensional de la
molcula y que apreciamos en forma de sus propiedades funcionales [2-5]. Sin embargo, es en
las protenas donde este fenmeno, denominado plegamiento, alcanza el ms alto grado de
complejidad, caracterstica que se sustenta en la mayor diversidad estructural de sus elementos
constituyentes y que se corresponde con la gran diversidad de sus funciones [1-3,6]. Las
protenas son las molculas efectoras por excelencia y ejecutan todas las funciones que
requieren carcter informacional, con excepcin de la de almacenar y transferir informacin
sobre la secuencia de otras protenas, funcin privativa de los cidos nucleicos [1].

Algunas protenas pueden plegarse de forma correcta in vitro si se establecen las

condiciones adecuadas de pH, temperatura, fuerza inica, balance redox, concentracin de
ligandos especficos, entre otras [2,3,6,7]. El plegamiento in vitro de las protenas ha sido
extensamente estudiado mediante el empleo de una amplia variedad de mtodos
espectroscpicos y bioqumicos, as como mediante simulaciones computacionales [8-10]. Estos
estudios han permitido identificar las fuerzas que estabilizan la estructura nativa de las protenas
y describir, en lo general, sus mecanismos de plegamiento [7-14].

Notablemente, se ha observado que muchas protenas tienden a formar agregados

cuando se intenta plegarlas in vitro. Dado que los agregados que forman carecen generalmente
de actividad, se concluye que estn formados por molculas que no estn plegadas, o que
80
 Del Pozo Yauner y cols.

poseen un plegamiento diferente del nativo, lo cual sugiere una relacin entre los estados de
plegamiento no nativo y la proclividad a la agregacin [15,16]. La agregacin de las protenas no
ocurre nicamente en las condiciones in vitro, ni es una propiedad de un grupo particular de
estas molculas. Abundante evidencia experimental indica que es un fenmeno frecuente, que
puede ocurrir tanto dentro como fuera de la clula y que puede afectar, en mayor o menor
medida, a casi cualquier protena [17]. La tendencia de las protenas a agregarse ha jugado un
papel relevante en la evolucin y su huella puede observarse a nivel de la estructura de las
protenas mismas y en los numerosos sistemas y grupos de factores, presentes en todos los
tipos celulares, cuya funcin primaria es la de evitar la formacin y/o acumulacin de agregados
proteicos en el interior de la clula, as como fuera de esta [17-20].

El anlisis comparativo de la secuencia de cientos de protenas y los estudios

estructurales y biofsicos han aportado evidencias que sugieren que, a travs de la evolucin,
estas molculas han incorporado elementos de secuencia y/o motivos estructurales cuya funcin
es la de protegerlas de la agregacin [18,21]. El efecto protector de estos elementos puede
ejercerse tanto durante el plegamiento como luego de que la molcula ha adquirido su estado
nativo. En algunas protenas se ha demostrado que la sustitucin de ciertos aminocidos se
asocia a la acumulacin de intermediarios estables con plegamiento no nativo que muestran
tendencia a la agregacin. Estas especies pueden ser componentes de la va cintica normal o
encontrarse fuera de ella, y su acumulacin puede responder tanto a variaciones de las
constantes cinticas del plegamiento como de sus equilibrios termodinmicos [14,22,23]. Estos
hallazgos pueden interpretarse en trminos de cmo las protenas evolucionaron no slo para
plegarse en forma funcional y estable, sino tambin para asegurar que este estado se alcance a
travs de una va que no represente riesgo de acumulacin de formas no nativas con
propiedades potencialmente perjudiciales para la clula [24]. Por otra parte, se han identificado
motivos estructurales comunes en las protenas con estructura de tipo
a los que se les atribuye
funcin inhibidora de la agregacin, debido a su potencial capacidad para impedir o desfavorecer
las interacciones intermoleculares que pueden causarla [18,21,25].

Los sistemas de control del plegamiento

Todos los organismos vivos poseen complejos sistemas multiproteicos, presentes en los
diferentes compartimientos celulares donde ocurre sntesis de protena, los cuales controlan y
asisten el plegamiento de estas molculas y eliminan a las que no consiguen plegarse
correctamente, as como a las que habiendo alcanzado previamente su estado nativo, lo han
perdido por el efecto de condiciones ambientales adversas [19,20,26]. Estos sistemas de control
del plegamiento de las protenas se caracterizan por ser redundantes y muy dinmicos, pudiendo
responder a los cambios en el microambiente intracelular, ajustando la concentracin de varios
de sus componentes de acuerdo a la demanda de la clula. Aunque varias de las protenas que
componen estos sistemas son expresadas constitutivamente a alta concentracin an en
condiciones fisiolgicas, la expresin de otras es inducida intensamente cuando la cantidad de
molculas de protenas que no pueden alcanzar su plegamiento nativo tiende a incrementarse.
Esto ltimo ocurre bajo ciertas condiciones de estrs celular. Este complejo proceso de ajuste de
ciertos componentes en respuesta a condiciones de estrs celular se denomina respuesta a las
protenas no plegadas [27,28].

Uno de los componentes fundamentales de los sistemas de control del plegamiento son
las chaperonas moleculares [20]. Esta clase de protenas, muy conservadas entre las diferentes
especies, unen reversiblemente a las molculas de protena de reciente sntesis y, mediante
mecanismos diversos que pueden requerir la hidrlisis de ATP, las ayudan a plegarse en su
estado nativo [29-31]. Algunas chaperonas pueden revertir el plegamiento de las molculas que
estn plegadas incorrectamente, dndoles una nueva oportunidad de iniciar el proceso y
potencialmente alcanzar su estado nativo funcional [32].

81
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

Adems de las chaperonas moleculares, los sistemas de control del plegamiento se

componen de varias proteasas muy especializadas cuya distribucin intracelular semeja a la de
las chaperonas. Estas proteasas, cuya funcin est coordinada con la de las chaperonas,
degradan a las molculas de protenas plegadas incorrectamente, generalmente una vez que
chaperonas especficas las han desplegado convenientemente [33]. La va fundamental de
eliminacin de las protenas incorrectamente plegadas en el compartimiento citoplasmtico es el
complejo del proteosoma. Este sistema degrada a las protenas que han sido marcadas para tal
fin mediante la unin covalente a su estructura de un nmero variable de molculas de ubiquitina
[33,34]. La va del proteosoma es tambin el destino de algunas de las protenas sintetizadas en
los ribosomas unidos al retculo endoplsmico y que por alguna razn no alcanzaron su estado
nativo [19,26,35].

Las enfermedades por plegamiento anormal de las protenas

La existencia en todos los organismos vivos de complejos sistemas de control del

plegamiento es evidencia de que las protenas enfrentan condiciones hostiles en el medio
intracelular, que con frecuencia impiden que se plieguen exitosamente. Tambin sugieren la
magnitud de los riesgos que entraa para las clulas la acumulacin de molculas plegadas
incorrectamente [6,14,18,36]. El plegamiento incorrecto puede ser causado por mutaciones en la
protena que, como se mencion antes, pueden modificar la cintica del plegamiento o disminuir
la estabilidad del estado nativo [37,38]. Adicionalmente, pueden acumularse molculas con
plegamiento incorrecto en ciertas condiciones de estrs celular que cursan con el incremento
sostenido de la sntesis de protenas y/o provocan la disminucin de la capacidad funcional de
los sistemas de control del plegamiento [36,39]. Los estados de plegamiento incorrecto
generalmente se asocian a la prdida parcial o total de la funcin de la protena involucrada, lo
cual puede ser causa de enfermedad; como en los errores congnitos del metabolismo
[36,40,41]. Adems, como se coment antes, estos estados se relacionan con frecuencia a la
acumulacin de agregados en los diferentes compartimientos celulares, as como en el espacio
extracelular. En ciertas circunstancias, las protenas pueden formar agregados que son muy
diversos, tanto por su morfologa al microscopio electrnico como por su orden interno. Estas
diferencias se reflejan en sus propiedades bioqumicas y en su capacidad para interactuar, con
muy diversas consecuencias, con diferentes estructuras y componentes celulares
[6,14,17,18,24,36].

En los ltimos 20 aos se ha acumulado abundante evidencia que indica que numerosas
enfermedades humanas tienen su causa, o estn relacionadas de alguna forma, con alteraciones
del plegamiento de protenas especficas y su acumulacin en forma de agregados insolubles.
Tanto la prdida de la funcin debido al plegamiento incorrecto como la ganancia de propiedades
citotxicas, una vez agregadas, son dos mecanismos patognicos fundamentales de estas
enfermedades, que se renen bajo el trmino de enfermedades por plegamiento incorrecto de
las protenas [17,24,36]. Al lector interesado en ampliar sus conocimientos sobre este grupo de
enfermedades se le recomienda leer tres magnificas revisiones recientemente publicadas [42-
44].

Dentro de este grupo de enfermedades, las amiloidosis han sido extensamente

estudiadas debido a que muchas de ellas representan problemas de salud de primer orden para
los humanos [45]. A continuacin describiremos en sus caractersticas generales, a este grupo
de enfermedades.

Amiloidosis: caractersticas generales

Las amiloidosis son un grupo de enfermedades degenerativas del hombre y los

animales, clnica y bioqumicamente muy heterogneas, que se caracterizan por la deposicin
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 Del Pozo Yauner y cols.

extracelular de agregados fibrilares insolubles de naturaleza proteica. A este grupo pertenecen

enfermedades muy relevantes de la patologa humana como la diabetes mellitus tipo II, las
enfermedades de Parkinson y Alzheimer, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob -variante en
humanos de la encefalopata espongiforme bovina-, la polineuropata familiar amiloidtica, la
amiloidosis asociada a la dilisis renal crnica y la amiloidosis derivada de las cadenas ligeras
(AL), entre otras [45,46].

La heterogeneidad clnica de las amiloidosis deriva de la amplia y diversa distribucin

tisular de los depsitos amiloides. En las variantes localizadas, como el trmino lo indica, estos
se limitan a un nico rgano o tipo de tejido; por ejemplo, en la diabetes mellitus tipo II y la
enfermedad de Alzheimer los rganos afectados son el pncreas y el cerebro, respectivamente.
En contraste, varios rganos estn involucrados en las variantes sistmicas, como la amiloidosis
AL [45,46].

La deposicin amiloide se asocia a la aparicin de un conjunto de signos y sntomas que

reflejan el grado de disfuncin del rgano u rganos involucrados, condicin que generalmente
se profundiza con el tiempo si no se modifica mediante acciones teraputicas. La distribucin y
cuanta de los depsitos varan notablemente de un tipo de amiloidosis a otro, e incluso, pueden
diferir entre pacientes afectados por la misma variante, lo cual determina considerable
heterogeneidad en la evolucin clnica de los pacientes afectados por estas entidades. Muchas
amiloidosis afectan rganos vitales, como el corazn, los riones, el hgado y el cerebro, por lo
que su evolucin suele ser generalmente fatal [45,46].

Los precursores de amiloide

El componente fundamental de los depsitos en cada tipo de amiloidosis son agregados

fibrilares insolubles de una protena particular o sus fragmentos. Al presente, se han identificado
veinticuatro protenas diferentes cuya agregacin fibrilar se asocia a alguna forma clnica de
amiloidosis. A estas protenas se les denomina precursores de amiloide y es notable que no
compartan similitud de funcin, secuencia ni estructura (Tabla I) (45-48). Algunos, como la
transtiretina, o prealbmina, la cual est asociada a diversas formas de amiloidosis, tanto de
aparicin espordica como hereditaria [49], son protenas con plegamiento estable en
condiciones fisiolgicas (Figura 1). En contraste, otros, como el pptido insular amiloide, o
amilina, asociado a la diabetes mellitus tipo II, carecen de plegamiento estable, aun en
condiciones fisiolgicas. A esta clase singular de protenas se les denomina pptidos
desordenados en condiciones nativas [50].

Los precursores de amiloide tambin difieren en la proporcin de elementos de

estructura secundaria que caracteriza su plegamiento. Por ejemplo, la insulina, slo posee
estructura secundaria de tipo
-hlice, mientras otros, como la 2-microglobulina, son molculas
todo-; un tercer grupo, como la lisozima y la anteriormente mencionada transtiretina, se
caracterizan por una proporcin diferente de ambas formas de plegamiento [45-49] (Figura 1).

Caractersticas generales de los amiloides

Al margen de la diversidad estructural de los precursores, los amiloides poseen

propiedades de apariencia microscpica y sub-microscpica, as como tintoreales y
espectroscpicas comunes, lo cual sugiere que comparten elementos estructurales
fundamentales [47]. Al microscopio ptico los depsitos tisulares de amiloide tienen aspecto
hialino y homogneo y producen una caracterstica birrefringencia verde manzana cuando son
observados al microscopio de luz polarizada, una vez teidos con Rojo Congo [51]. La unin del
colorante rojo Congo a los amiloides determina un cambio en sus propiedades pticas, lo cual
puede usarse para cuantificar los agregados mediante espectroscopia convencional [52] (Figura
83
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

2A). Otra caracterstica comn de los amiloides es la de unir al colorante tioflavina T, lo cual
modifica las propiedades de fluorescencia de esta molcula [53] (Figura 2B). Al microscopio
electrnico, los depsitos de amiloide estn compuestos por manojos de fibras no ramificadas,
de aspecto recto y rgido, de longitud variable, pero con dimetro en el orden de los 75 a los 120
[54] (Figura 2C).

Tabla I. Amiloidosis humanas.

Tipo de plegamiento Sistmica (S) o

Precursor Amiloide Sndrome
(Estructura secundaria) localizada (L)
Primario y
Cadena ligera de
Inmunoglobulinas (Todo-) AL S, L secundario a
inmunoglobulinas
mieloma mltiple
Primario y
Cadena pesada de
Inmunoglobulinas (Todo-) AH S, L secundario a
inmunoglobulinas
mieloma mltiple
S
Asociado a
2 microglobulina Inmunoglobulinas (Todo-) A2M L?
hemodilisis
(Articulaciones)
Transtiretina
S Familiar
(Mutantes) Prealbmina (
+) ATTR
Senil sistmico
(Silvestre)
Apoprotena srica Secundario a
Desconocido (Todo-
) AA S
AA inflamacin crnica
Apolipoprotena AI
No estructurado en
(Fragmento N- AApoAI S Familiar
condiciones nativas
terminal)
Apolipoprotena II
(Fragmento N- Desconocido AApoAII S Familiar
terminal)
Apolipoprotena IV Espordico,
(Fragmento N- Desconocido AApoAIV S asociado al
terminal) envejecimiento
No estructurado en Familiar (Variante
Gelsolina (Mutantes) AGel S
condiciones nativas finlandesa)

Lisozima (Mutantes) Lisozima (
+) ALys S Familiar

Cadena
del
Desconocido AFib S Familiar
Fibringeno

Cistatina C
Cistatina (
+) ACys S Familiar
(Mutantes)

No estructurado en Demencia familiar

Polipptido ABri ABri S
condiciones nativas (Variante Britnica)

No estructurado en Demencia familiar

Polipptido ADan ADan L
condiciones nativas (Variante Danesa)

Protena precursora Enfermedad de

No estructurado en
A L Alzheimer,
A condiciones nativas
demencia senil
No estructurado en
condiciones nativas Encefalopatas
Protena prion APrP L espongiformes
(segmento 1-120) y

transmisibles
hlice (121-230)

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 Del Pozo Yauner y cols.

No estructurado en Carcinoma medular

Pro-Calcitonina ACal L
condiciones nativas del tiroide

Polipptido amiloide No estructurado en Diabetes mellitus

AIAPP L
insular (Amilina) condiciones nativas tipo II

Polipptido atrial No estructurado en Deposicin en

AANF L
natriurtico condiciones nativas Aurculas (Atrios)

Cuatro hlices de Senil (Glndula

Prolactina APro L pituitaria)
citoquinas (Todo-
)
Prolactinomas
Iatrognico (Sitio
Insulina Insulina (Todo-
) AIns L
de inyeccin)

Lactaderina (Medina) Desconocido AMed L Senil artico

Keratoepitelina Desconocido AKer L Familiar (Crnea)

Protena periplsmica de
Lactoferina ALac L Crnea
unin (
+)

Figura 1. Estructura tridimensional de precursores de amiloide. A) Transtiretina o

prealbmina (PDB 1G1O). B) Lisozima (PDB 1LYY). C) 2 microglobulina (PDB 2F8O) y
D) Insulina (PDB 2C8Q). Las regiones plegadas en hebras  y hlice
se representan en
forma de cintas, en color amarillo y rojo, respectivamente. El resto de la molcula,
incluyendo las regiones plegadas en asa, se representa como cordones. Ntese que las
molculas se representan con diferente escala.

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MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

El carcter insoluble y la talla de las fibras amiloides ha impedido hasta el presente

dilucidar su estructura interna a nivel atmico, pues no son aplicables en su anlisis los mtodos
estructurales convencionales como la difraccin de rayos X de monocristales y la resonancia
magntica nuclear (RMN) en fase lquida. Los estudios de difraccin de rayos X de fibras
alineadas, obtenidas tanto de muestras ex vivo como producidas in vitro, dan un patrn comn
aunque poco informativo que se caracteriza por reflexiones perpendiculares, situadas alrededor
de los 4.7 en la direccin meridional y alrededor de los 10-12 en la direccin ecuatorial. Este
patrn denominado
cruzado, indica que las fibras amiloides estn formadas por hojas

extensas orientadas paralelamente al eje longitudinal de la fibra, mientras las hebras que las
forman se disponen perpendicularmente a ste eje. Las reflexiones meridionales en 4.7
corresponden al espaciado de las hebras
adyacentes, mientras que las reflexiones ecuatoriales
a los 10-12 corresponden a la separacin cara-cara de las hojas
y slo se presentan si la
unidad estructural menor de la fibra posee dos o ms de estas hojas [55] (Figura 3). El estudio,
mediante diversos mtodos bioqumicos y espectroscpicos, incluyendo la RMN en fase slida,
de los agregados fibrilares producidos in vitro por varios precursores ha aportado informacin
que soporta este modelo estructural de la fibra amiloide [56-59].

Figura 2. Propiedades espectroscpicas y morfolgicas de los agregados fibrilares

obtenidos in vitro. Espectro de absorcin de luz de rojo Congo (A) y de emisin de
fluorescencia de tioflavina T (B) en presencia de agregados fibrilares (
) y de la forma
soluble (
) de un dominio variable recombinante de cadena ligera. Ntese en (A) el
incremento de la absorcin del colorante en presencia de las fibras, con el caracterstico
corrimiento del mximo de absorcin de 500 nm a 550 nm. En (B) es evidente el
aumento de la emisin de fluorescencia de tioflavina T unido a las fibras, con un mximo
en 482 nm. En (C) se muestra micrografa electrnica de los agregados fibrilares
analizados en (A) y (B).

Adems del pptido o la protena precursora respectivos, otras protenas y compuestos

de naturaleza no proteica estn generalmente asociados a las fibras amiloides, por lo que son
parte integral de los depsitos. A estas sustancias, entre las que destacan la polipoprotena E, la
protena srica del amiloide (SAP, por sus siglas en ingls) y los glicosaminoglicanos, entre
otros, se les denomina molculas accesorias y se les han atribuido diversas funciones. Se cree
que algunos pueden actuar como moduladores de la cintica de agregacin, aportando sitios de

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 Del Pozo Yauner y cols.

anclaje en la matriz extracelular para los agregados fibrilares. Otros, pueden estabilizar de los
agregados, incrementando su resistencia a la accin de las proteasas extracelulares. Tambin
se ha sugerido que pueden contribuir a su citotoxicidad [60].

Figura 3. Patrn de difraccin de rayos X y estructura
cruzada de las fibras amiloides.

(A) Bosquejo simple del patrn de difraccin de rayos X
cruzado. Los componentes
tpicos del patrn son reflecciones perpendiculares, situadas a aproximadamente 4.7 y
10 en las direcciones meridional y ecuatorial, respectivamente. La flecha vertical indica
el eje longitudinal de la fibra. (B) Representacin esquemtica de la estructura
-cruzada
de las fibras amiloides. Ver texto para descripcin ms detallada.

En el caso particular de las molculas accesorias de naturaleza glucdica -

glucosaminoglicanos y proteoglicanos- su presencia en los depsitos indujo de inicio a una
apreciacin errnea sobre la naturaleza qumica de los amiloides. Por su naturaleza, estos
componentes confieren propiedades tintoreales similares a los depsitos de almidn, como la de
colorearse de azul plido cuando se les trata con soluciones de iodo y cambiar
subsecuentemente esta coloracin a violeta cuando se les adiciona cido sulfrico. Esta
propiedad llev al mdico alemn Rudolph Virchow a introducir el trmino amiloide derivado
del Latn amylum y del Griego amylon- para identificar los depsitos anormales, con las
propiedades antes descritas, que l observ en lesiones del cerebro de pacientes afectados de
enfermedades neurodegenerativas, no bien identificadas entonces. l supuso que la sustancia
responsable de tales propiedades era del tipo de la celulosa o el almidn [61,62].

La amiloidognesis como consecuencia del plegamiento anormal de las protenas

Las evidencias aportadas por numerosos estudios acerca de los factores y condiciones
que modifican la fibrilognesis in vitro de las protenas globulares, unido al conocimiento sobre
las caractersticas clnico-biolgicas de los pacientes con amiloidosis, han dado lugar a la
hiptesis conformacional. El postulado fundamental de esta hiptesis refiere que la agregacin
amiloide implica la ganancia de un estado de plegamiento total o parcialmente diferente del
nativo, el cual puede ser alcanzado a travs de vas diferentes dependiendo de la protena
implicada [6,18,24,45-48]. En soporte de esta hiptesis, se ha demostrado que la fibrilognesis
de ciertas protenas puede promoverse in vitro si se les somete a condiciones que desestabilizan
su estructura nativa, como la adicin de sustancias de efecto desnaturalizante (cloruro de
guanidinio y urea), altas temperaturas, pH extremos, protelisis parcial, presencia de iones
metlicos, etc. [64-68]. Adems, se han identificado numerosas mutaciones que estn asociadas

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MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

a formas prematuras y/o de evolucin ms grave de ciertas amiloidosis, las cuales, como regla
general, desestabilizan de la estructura nativa de la protena precursora. Se propone que estas
mutaciones favorecen formas de plegamiento no nativo que pueden ser proclives a la agregacin
fibrilar [14,17,24,69-71]. Como cabra esperase, las mutaciones que estabilizan el plegamiento
nativo de la protena precursora, as como la unin de ligandos especficos o la presencia de
ciertos solutos que ejercen el mismo efecto, por lo general disminuyen su tendencia a agregarse
en forma fibrilar in vitro [72-75].

El estudio sistemtico del efecto de las mutaciones sobre las propiedades biofsicas de
los precursores de amiloide permiti reconocer la relacin entre la estabilidad termodinmica y la
amiloidognesis. Algunas observaciones sugieren que las mutaciones tambin podran promover
la agregacin a travs de su influencia en otras propiedades de la molcula como la solubilidad,
las propiedades cido-bsicas, la distribucin de cargas de su superficie y la propensin de
ciertas regiones a adoptar estructura secundaria de tipo
[76].

En algunas formas de amiloidosis los agregados fibrilares estn compuestos exclusiva o

mayoritariamente por fragmentos de la protena precursora. Por ejemplo, en la amiloidosis AL, si
bien la cadena ligera monoclonal puede estar formando parte de los depsitos fibrilares, es ms
frecuente encontrar que el componente fundamental de estos son fragmentos de la protena que
incluyen el dominio variable (VL), o este ms una porcin del dominio constante (CL) [77]. Se ha
demostrado, mediante experimentos en un modelo in vivo, que el potencial fibrilognico de las
cadenas ligeras reside en el VL y que los fragmentos que incluyen este dominio poseen
generalmente mayor propensin a la agregacin fibrilar in vitro que la molcula ntegra [78].
Estos hallazgos sugieren que, en el caso de la amiloidosis AL, la escisin del precursor podra
ser un evento importante en el mecanismo de agregacin. Sin embargo, al presente no se
demostrado inequvocamente el origen de estos fragmentos, o si resultan de la accin de alguna
proteasa sobre el precursor.

Otro caso en el que la protelisis del precursor parece jugar un papel trascendental es en
la enfermedad de Alzheimer. Acorde a la hiptesis de la cascada amiloide [79], el complejo
proceso patolgico que da lugar a esta enfermedad se inicia con la deposicin extracelular
amiloide de los pptidos A
, fundamentalmente el A
42. Estos depsitos forman el ncleo de la
placa senil, lesin que caracteriza la neocorteza y el hipocampo de los pacientes afectados por
esta enfermedad neurodegenerativa. Los pptidos A
se producen durante el procesamiento
proteoltico secuencial de la protena precursora A
PP, por las
y  secretasas, complejos
proteicos asociados a la membrana de las clulas de los mamferos [80]. A
PP es una protena
de membrana de 695 residuos de aminocidos que es escasamente amiloidognica in vitro, en
contraste con la alta tendencia de los pptidos A
a formar agregados fibrilares [81]. Se propone
que el incremento en la concentracin local de los pptidos A
, particularmente el A
42, el de
mayor potencial fibrilognico, inicia la cadena de eventos que causan la enfermedad [79,80]. En
apoyo de esta hiptesis, se ha observado que mutaciones cerca de los sitios de procesamiento
de la A
PP y/o en los genes de las presenilinas 1 y 2, componentes catalticos del complejo de la
secretasa , se asocian al incremento en la produccin del pptido A
42 y causan una forma
hereditaria, autosmica dominante, de la enfermedad de Alzheimer [82-84]. Similarmente, los
individuos con sndrome de Down, causado por trisoma del cromosoma 21, donde se localiza en
gen de A
PP, sufren de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, debido a la sobre-
expresin del precursor [85].

En algunas formas de amiloidosis de aparicin espordica, la protena precursora no

posee mutacin alguna ni ha sufrido escisin proteoltica, lo cual indica que este tipo de
modificaciones no son la nica causa de agregacin amiloide. En algunas de estos estados, es
la alteracin de la va normal de catabolismo del precursor y el subsecuente incremento de su
concentracin sistmica, lo que parece exacerbar su propensin a la agregacin fibrilar [46].

88
 Del Pozo Yauner y cols.

En los pacientes que sufren de insuficiencia renal crnica que han sido sometidos a
hemodilisis por muchos aos, es frecuente encontrar depsitos amiloides que se localizan
preferentemente en la membrana sinovial y los tejidos periarticulares, aunque eventualmente
puede detectarse deposicin en algunos rganos [86,87]. El componente fibrilar de estos
depsitos es la 2 microglobulina, protena que forma parte del antgeno mayor de
histocompatibilidad de clase I (MHC-I) y que es catabolizada en los riones, por lo que su
concentracin se incrementa varias veces la normal en estos pacientes [86,87]. Algunos
hallazgos sugieren que, adems del incremento en su concentracin, la interaccin de la 2
2+
microglobulina con iones de Cu presentes en las membranas y las soluciones de dilisis y
probablemente con componentes especficos de la sustancia extracelular, como
glucosaminoglicanos y el colgeno, podran promover la agregacin [88-91]. En el caso de los
2+
iones de Cu , se ha demostrado que disminuyen la estabilidad del estado nativo del precursor,
lo cual se propone como base molecular de su efecto [88,89].

La amiloidognesis es un proceso complejo en el que, adems de las causales antes

mencionadas, influyen probablemente muchos otros factores como los estados que cursan con
insuficiencia de los mecanismos celulares de control del plegamiento de las protenas y de
remocin de los agregados que estas tienden a formar cuando no se pliegan correctamente. Las
mutaciones que alteran el funcionamiento de protenas relacionadas al metabolismo y/o la
fisiologa de los precursores de amiloide tambin han sido sealadas como parte de las causas
moleculares de este grupo de enfermedades [17,24,36,39,46,48].

La demostracin de que algunos precursores pueden adoptar estados de plegamiento no

nativo bajo condiciones que disminuyen su estabilidad termodinmica y promueven su
agregacin fibrilar in vitro ha dado lugar a la teora sobre los intermediarios semi-plegados como
componentes claves de la cintica de agregacin amiloide, la cual ha constituido el paradigma
central en este campo en los ltimos 15 aos [65-68,92-94].

Modelos moleculares de los amiloides

No existe un modelo estructural nico que explique las propiedades individuales de todas
las fibras amiloides. En base a la informacin estructural obtenida mediante diversos mtodos
biofsicos, se propusieron tres modelos bsicos, con sus variantes, que explican las propiedades
identificadas en algunos tipos particulares, desde la perspectiva de los posibles mecanismos de
conversin del estado de plegamiento inicial, representado por el estado nativo del precursor, en
el estado fibrilar [95]. Uno de estos modelos, denominado de replegamiento, postula que el
estado nativo y el fibrilar del precursor son esencialmente diferentes, siendo el primero una
entidad definida por las interacciones mediadas por las cadenas laterales de sus residuos
constituyentes, mientras que en el segundo son las interacciones intra e intermoleculares,
dependientes del esqueleto peptdico, las determinantes. Para que esta transicin ocurra, la
protena debe desplegarse totalmente para luego adoptar el estado fibrilar, rico en estructura .
En algunos casos, como en el de la protena prion, se cree que el proceso de replegamiento slo
afecta una regin de la molcula [96]. Este modelo tambin se ha propuesto tambin para
explicar la estructura de la fibra amiloide de la insulina, cuya deposicin amiloide se ha
observado en el sitio de inyeccin en pacientes con diabetes mellitus [97,98]. La insulina posee
plegamiento mayoritariamente de tipo hlice-
(Figura 1C), sin embargo, forma agregados
fibrilares de naturaleza amiloide cuando es incubada in vitro a altas temperatura y pH cido [99].
El anlisis de estos agregados mediante espectroscopia de infrarrojo (FTIR) indica que su
contenido de estructura  alcanza el 90% [100]. Como se aprecia en la Figura 4A, a pH 2.0 y
o
60 C, condiciones que promueven su agregacin fibrilar, la insulina adopta una conformacin
parcialmente desplegada caracterizada por prdida del plegamiento en hlice-
del extremo N-
terminal de ambas cadenas, fundamentalmente de la A [99]. Fink y cols. han obtenido evidencias
sobre la presencia de al menos dos poblaciones de intermediarios no nativos, enriquecidos en

89
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

estructura  que participan en la va cintica de formacin de las fibras de insulina [101]. Estos
hallazgos en su conjunto dan soporte al modelo de fibrilognesis por replegamiento de esta
protena.

Algunos de los pptidos y protenas que clasifican como desordenados, o de estructura

no definida en condiciones nativas, como el pptido A, la amilina, la huntintina y los priones de
levadura Ure2p y Sup35p, forman amiloides in vivo. Se ha propuesto que la incorporacin en la
estructura -cruzada fibrilar implica que las regiones desordenadas de esta clase de molculas,
o parte de ellas, adopten previamente un plegamiento compacto [95]. En los modelos propuestos
para la estructura de las fibras A40 y A42 , basados en datos aportados por diferentes
mtodos, incluyendo la RMN en fase slida, ambos pptidos adoptan una conformacin
denominada hebra  - giro -hebra , diferente a la colapsada, pero poco definida que los
caracteriza en solucin acuosa [56,57]. Estudios experimentales indican que una especie de
estructura relativamente compacta, con plegamiento de hlice
, es un intermediario clave en la
transicin entre la forma desordenada en solucin y la fibrilar [102]. En el caso de la amilina, los
estudios in vitro sugieren que su agregacin fibrilar cursa a travs de intermediarios oligomricos
ricos en estructura , sin embargo, se ha propuesto que la interaccin del precursor con las
membranas lipdicas puede modificar la cintica, con la participacin de intermediarios ricos en
estructura
[103].

Un tercer grupo de modelos, reunidos bajo la denominacin comn de modelos de

ganancia de interacciones, propone que la formacin de la fibra amiloide requiere un reajuste
estructural en el precursor que se limita a un segmento menor de su estructura, mientras que el
resto de la molcula conserva su estado nativo [95].

Figura 4. Estructura de intermediario proamiloidognicos de la insulina (A) y la 2-

microglobulina (B). Ver explicacin en el texto para mayor detalle. La estructura en A fue
determinada mediante RMN (PDB 1SF1) y en B mediante cristalografa de rayos X (PDB
2F8O). Las regiones con diferente tipo de plegamiento de ambas molculas se
representan como se describe en la Figura 1. La flecha horizontal en B seala la regin
de la molcula que adopta un plegamiento diferente.

Se ha propuesto que la consecuencia es la exposicin de regiones de la cadena

polipeptdica que normalmente no son accesibles en el estado nativo y que, por la naturaleza de
su secuencia, pueden establecer interacciones autocomplementarias, caracterizadas por la
interdigitacin estrecha de las cadenas laterales de los residuos implicados, formndose un

90
 Del Pozo Yauner y cols.

zipper estrico. Se afirma, basado en datos cristalogrficos, que interacciones de esta

naturaleza, denominadas espina
, son la base de la estructura
-cruzada [104]. La ganancia
de interacciones parece ser importante en la agregacin amiloide de la
2-microglobulina. Se
demostr, mediante RMN y cristalografa de rayos X, que dos mutantes altamente fibrilognicas
de este precursor poseen plegamiento muy similar al nativo pero con reajustes locales que
implican la eliminacin de un motivo protector de la agregacin, denominado bulbo-
, y la
formacin de una nueva regin de interaccin potencial en forma de una hebra
externa
[93,105,106] (comparar Figuras 1C y 4B). Un mecanismo similar ha sido propuesto para la
transtiretina [107].

Se ha demostrado que otras protenas no asociadas a las enfermedades por deposicin

amiloide tambin forman agregados in vitro que por sus propiedades son indistinguibles de los
agregados amiloides recuperados ex vivo y post-mortem. Este descubrimiento ha llevado a
sugerir que la formacin de este tipo de agregados es una propiedad intrnseca de la cadena
polipeptdica [108,109].

Consideraciones finales

Aunque se ha avanzado en la comprensin de los factores que se asocian a la

agregacin amiloide de las protenas, an no se han esclarecido en detalle el, o los mecanismos
moleculares de formacin de las fibras y tampoco se ha determinado la estructura a nivel
atmico de estos agregados. Esta carencia de informacin ha dificultado el desarrollo de
estrategias teraputicas eficaces que modifiquen el carcter crnico y el pronstico sombro que
tpicamente acompaa a este grupo de enfermedades. Los aspectos clnicos y moleculares de
las amiloidosis y los fenmenos asociados a la amiloidegnesis son, en el presente, campos muy
activos de investigacin cientfica. Esto se debe, como se menciona, a que la evolucin de la
mayora de estas enfermedades es irremediablemente mortal, o cuando no, provocan un alto
grado de invalidez. Ambas caractersticas las convierte en una prioridad para los sistemas de
salud y estimulan la inversin de cuantiosos recursos en su investigacin. Algunas de estas
enfermedades, como la diabetes mellitus tipo II, la enfermedad de Alzheimer y la encefalopata
espongiforme bovina son adems causa de prdidas econmicas de consideracin. Por otra
parte, el reconocimiento de las alteraciones del plegamiento como parte fundamental del
mecanismo molecular de amiloidognesis y el reto que el mismo estado amiloide -como forma
alternativa de plegamiento- implica para la conceptos tradicionales en el campo, han atrado la
atencin de muchos investigadores interesados en desentraar las causas que llevan a una
protena a adoptar un plegamiento diferente del nativo, condicin ltima que se supone es la
favorecida por la evolucin.

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MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

Semblanza del Dr. Baltazar Becerril

El Dr. Baltazar Becerril se titul de la licenciatura en

Biologa en la Universidad Autnoma de Mxico en 1979.
Posteriormente hizo estudios de Maestra y Doctorado en la
misma institucin. Es autor de ms de 30 artculos cientficos y
patentes. Durante varios aos ha trabajado con anticuerpos para
la generacin de sistemas de diagnstico y teraputicos
basados en estas protenas. El Dr. Becerril tambin ha
estudiado la estabilidad termodinmica de la regin variable de
anticuerpos con el fin de establecer correlaciones entre la
estabilidad y la capacidad de ciertas protenas para producir
fibras amiloides, as como para estudiar las propiedades biofsicas de estas ltimas. El Dr.
Becerril es investigador del Instituto de Biotecnologa de la UNAM.

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