CAPTULO 4

Sobrecarga de hierro
No hay un mecanismo fisiolgico para la eliminacin de exceso
de hierro del cuerpo, por lo que la absorcin de hierro es
normalmente regulada para evitar la acumulacin. La sobredosis
de hierro (haosiderosis) ocurre en trastornos asociados con absorcin
excesiva o en pacientes con anemias refractarias severas que reciben
transfusin sangunea regular. La deposicin excesiva de hierro en los
tejidos puede ocasionar graves daos a los rganos, particularmente
al corazn, al hgado ya los rganos endocrinos. Las causas de la
sobrecarga de hierro se enumeran en la Tabla 4.1 y de la hemocromatosis gentica en la Tabla 4.2.

Evaluacin del estado de hierro y la funcin del rgano

Las pruebas que se pueden realizar para evaluar la sobrecarga de hierro
y el grado de dao causado por el hierro se enumeran en la Tabla 4.3. La
ferritina srica es el ensayo ms utilizado y se utiliza para evaluar la
sobrecarga de hierro y para controlar su tratamiento. El porcentaje de
saturacin de transferrina (que es una medida de hierro - capacidad de
unin) tambin es valioso.Suero no - ligado a transferrina de hierro es
una forma txica de hierro que se producen sobre todo en s severa
sobrecarga de hierro transfusional. La biopsia heptica con tincin para
hierro (Fig. 4.1) y el anlisis qumico del contenido de hierro son tiles
para la evaluacin de la fibrosis y del hierro parenquimal (dentro de las
clulas hepticas) y
del hierro
reticuloendotelial
(dentro de las clulas
de Kupffer). Fibroscan
es un no - invasiva
mtodo de evaluacin
de la fibrosis heptica
y la resonancia magntica (MRI) es la mejor no - gua invasivo para el
hgado y el hierro cardiaco, medida en la tcnica T2 *. Una tcnica
comercial de resonancia magntica de Ferriscan es ampliamente
utilizada para medir el hierro del hgado. La alfafetoprotena srica y la
ecografa heptica se utilizan para la deteccin del carcinoma
hepatocelular.

Hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria (tambin denominada hemocromatosis
gentica o primaria) es un grupo de enfermedades en las que hay una
absorcin excesiva de hierro del tracto gastrointestinal que conduce a la
sobrecarga de hierro de las clulas parenquimatosas del hgado (Figura
4.1), de los rganos endocrinos y, Casos, el corazn. La mayora de los
pacientes son homocigotos para una mutacin sin sentido en el
gen HFE que conduce a la insercin de un residuo de tirosina en
lugar de cistena en la protena madura (C282Y). El alelo tiene una
prevalencia de aproximadamente 1 en 300 dentro de la poblacin blanca
del norte de Europa. Slo una pequea proporcin de personas que son
homocigticas para la mutacin realmente presentan caractersticas
clnicas de la enfermedad, y estos suelen mostrar una ferritina srica
mayor de 1000 g / L. Una segunda mutacin que resulta en una
histidina a sustitucin de cido asprtico H63D se encuentra con la
mutacin C282Y en aproximadamente el 5% de los pacientes, pero los
homocigotos para la mutacin H63D no tienen la enfermedad.
 HFE est implicado en la sntesis de hepcidina y por lo tanto la hemocromatosis hereditaria causada por
mutacin HFE es debido a los bajos niveles de hepcidina suero (vase la Fig. 3.4). Los niveles bajos de hepcidina en suero
conducen a altos niveles de ferroportina y, por lo tanto, a una mayor absorcin de hierro y una mayor liberacin de hierro
de los macrfagos. Por lo tanto, la sobrecarga de hierro desarrolla y da~na las clulas parenquimatosas de forma que los
pacientes pueden presentar en la vida adulta con enfermedad heptica (fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular),
trastornos endocrinos tales como diabetes mellitus, hipotiroidismo o impotencia, pigmentacin melanina de la piel (Fig.
Resultante de la deposicin de pirofosfato). En algunos casos graves hay insuficiencia cardiaca o arritmia. Se sospecha el
diagnstico de niveles elevados de hierro srico, saturacin de transferrina srica y ferritina. Se confirma mediante anlisis
para detectar la mutacin HFE. La biopsia del hgado puede cuantificar el grado de sobrecarga de hierro y evaluar el dao
heptico. La RM tambin se puede usar para medir el hgado y el hierro cardaco.
El tratamiento es con sangra regular, inicialmente a 1-2 - intervalos de una semana, con cada unidad de sangre
eliminacin de 200-250 mg de hierro. Hay diferencias de opinin en cuanto a si los pacientes sin evidencia de disfuncin
de rganos debido a la sobrecarga de hierro deben ser tratados, pero por lo general esto se hace cuando la ferritina se
plantea. La veneseccin es monitorizada por la ferritina srica y el objetivo es restablecerla a la normalidad.
Las formas ms raras de hemocromatosis gentica son causadas por mutaciones en los genes de hemojuvelina,
receptor de transferrina 2 y hepcidina (Tabla 4.2). Los tres estn involucrados en la sntesis de hepcidina y las mutaciones
se asocian con bajos niveles de hepcidina en el suero. A menudo presentan como sobrecarga grave de hierro con
miocardiopata en nios, adolescentes o adultos jvenes. Gentica sobrecarga de hierro en las poblaciones de Asia es
generalmente debido a estas mutaciones en lugar de la mutacin de HFE. Por otro lado, las mutaciones del gen de la
ferroportina generalmente causan sobrecarga reticuloendotelial pero no parenquimatosa de hierro celular, pero rara vez
causan sobrecarga parenquimatosa, dependiendo del sitio de la mutacin en el gen de la ferroportina. Las mutaciones del
gen de la cadena ligera de ferritina causan una ferritina suero monoclonal elevada con cataratas resultantes de la
deposicin de ferritina en el ojo pero sin sobrecarga de hierro de tejido.

Sobrecarga de hierro africano

Esto ocurre en el frica sub - Sahariana a travs de una combinacin de aumento de la absorcin de hierro debido a un
defecto gentico, posiblemente en el gen de la ferroportina, y el consumo de bebidas con alto contenido de hierro debido
a la utilizacin de utensilios de cocina tabla de planchar.

Talasemia intermedia
Las formas moderadamente graves de talasemia pueden conducir a un aumento de los niveles de hierro incluso en
pacientes que no necesitan transfusiones sanguneas regulares. Esto se debe a una mayor absorcin y puede conducir a
mayores niveles de hierro en el hgado. La quelacin de hierro est indicada si la concentracin de hierro en el hgado es
superior a 5 mg / g de peso seco, cuando la ferritina srica alcanza los 800 g / L o cuando el hierro causa dao orgnico
(vase tambin el captulo 7).

Sobrecarga de hierro transfusional

Esto se desarrolla en pacientes con anemia crnica que necesitan tener transfusiones sanguneas regulares. Cada 500 ml
de sangre transfundida contiene aproximadamente 250 mg de hierro y la sobrecarga de hierro es inevitable a
menos que la terapia de quelacin del hierro se da (Tabla 4.4).
 Para empeorar las cosas, la absorcin de hierro de los
alimentos es mayor en - talasemia mayor, y muchas otras anemias
secundarias a la eritropoyesis ineficaz debido a niveles
inadecuadamente bajos de hepcidina srica. Se cree que esto se
debe a la liberacin de protenas de eritroblastos tempranos que
inhiben la sntesis de hepcidina (ver Fig. 3.4b). No - ligado a
transferrina de hierro puede aparecer en el plasma, debido a la
transferrina es 100% saturado, y causar acumulacin de hierro en
los tejidos del parnquima generalizada.
Daos de hierro en el hgado (Fig. 4.3) y los rganos
endocrinos con insuficiencia de crecimiento, el retraso o ausencia
de la pubertad, diabetes mellitus, hipotiroidismo e
hipoparatiroidismo. La pigmentacin de la piel como resultado del
exceso de melanina y haosiderina da un aspecto de pizarra gris incluso en una etapa temprana de sobrecarga de hierro.
Lo ms importante, el hierro puede daar el corazn. En ausencia de quelacin intensa de hierro, la muerte ocurre
en la segunda o tercera dcada en talasemia mayor, usualmente por insuficiencia cardaca congestiva o arritmias
cardacas. T 2 * La RM es una medida importante de cardiaca y heptica carga de hierro (Fig. 4.4). Puede detectar el
aumento del hierro cardaco antes de que las pruebas sensibles detecten la funcin cardaca alterada. Cuanto ms corto
sea el tiempo de relajacin, mayor ser la carga de hierro cardaco y mayor riesgo de insuficiencia cardiaca o arritmia (Fig.
4.5). La ferritina srica y el hierro heptico se correlacionan mal con el hierro cardaco (Figs. 4.4 y 4.5). Por otra parte la
ferritina srica se eleva en la hepatitis viral y otras enfermedades inflamatorias y por lo tanto debe interpretarse en relacin
con las pruebas ms precisas de los niveles de hierro, tales como T 2 * resonancia magntica o una biopsia del hgado.

Terapia de quelacin de hierro

La terapia de quelacin de hierro se usa para tratar la sobrecarga de hierro transfusional y hay disponibles tres frmacos
eficaces. La talasemia mayor es la indicacin ms frecuente en todo el mundo, pero la quelacin tambin se utiliza para
los pacientes con transfusiones intensas con las otras anemias enumeradas en la tabla 4.4.
Deferasirox se administra por va oral una vez al da y conduce a la prdida de hierro en las heces. Erupciones en la
piel y los cambios transitorios de las enzimas hepticas y aumento de la creatinina srica son la parte ms importante - los
efectos. La facilidad de administracin y su falta de lateral principal - efectos han dado lugar a su uso generalizado como
primera eleccin.
 Deferiprona es tambin un quelante oral y provoca la excrecin de hierro predominantemente urinaria. Por lo general
se administra en tres dosis diarias. Puede ser utilizado solo o, si es inadecuado, en combinacin con deferoxamina
infundida en uno o ms das a la semana, ya que los frmacos tienen un efecto aditivo o incluso sinrgico sobre la excrecin
de hierro. Solo es ms eficaz que la deferoxamina en la eliminacin del hierro cardiaco (Fig. 4.6). Side - efectos incluyen
una artropata, agranulocitosis (en alrededor del 1%), neutropenia, trastornos gastrointestinales y, en los diabticos, la
deficiencia de zinc. La monitorizacin del hemograma inicialmente semanal es necesaria en todos los pacientes que
reciben deferiprona.
El tercer frmaco, deferoxamina, ha sido utilizado por ms tiempo, durante ms de 40 aos, pero no es activo por va
oral. Por lo general se administra por infusin subcutnea durante 8-12 horas durante 5-7 das cada semana; La vitamina
C se puede administrar para aumentar la excrecin de hierro. La mayor parte del hierro se pierde en la orina, pero hasta
un - tercio tambin se excreta en las heces. Debido a la difcil administracin, el cumplimiento es un problema
importante. Puede administrarse en 1 o ms das cada semana en combinacin con deferiprona diaria y se utiliza por va
intravenosa en pacientes con hierro grave sobrecargado con riesgo de morir por insuficiencia cardaca. Efectos secundarios
incluyen sordera tono alto, dao en la retina, anomalas seas y retraso del crecimiento. Los pacientes deben someterse a
exmenes auditivos y fundoscpicos a intervalos regulares.
Los tres quelantes se pueden administrar en nios. El deferasirox es el ms frecuentemente usado y una formulacin
lquida de deferiprona est disponible.
La quelacin se inicia en la talasemia mayor despus de 10-15 unidades han sido transfundidas.
La quelacin se administra para mantener el nivel de ferritina srica entre 1000 y 1500 g / L, cuando las reservas de
hierro corporal son aproximadamente 5-10 veces normales. La RM mide el hgado cardaco y el hgado con mayor precisin
(Fig. 4.5), pero la medicin de la ferritina srica es til para monitorear los cambios en las reservas de hierro. Tambin se
necesitan pruebas seriadas de la funcin del corazn, del hgado y de los rganos endocrinos si hay deterioro de rganos
(Tabla 4.3).
 La esperanza de vida ha mejorado dramticamente para los pacientes con talasemia mayor desde la introduccin de
quelacin de hierro. La quelacin puede incluso revertir el dao heptico, endocrino y cardaco en los casos en que esto
se ha desarrollado antes de iniciar la quelacin o se debe a una terapia quelante inadecuada (Tabla 4.4).

La sobrecarga de hierro es causada por la absorcin excesiva de

hierro de los alimentos (gentica h aemochromatosis) o
por transfusiones de sangre repetidas en ients Pat con anemias refractarias.
Cada unidad de sangre contiene 200 - 250 mg de hierro.
El exceso de hierro que se absorbe en el tracto gastrointestinal se acumula en
las clulas parenquimatosas del hgado, los rganos endocrinos y, en casos graves,
el corazn.
Transfusional sobrecarga de hierro causa dao a estos rganos, y
tambin la acumulacin de hierro en los macrfagos del sistema reticuloendotelial.
Hromatosis haemoc gentica generalmente es causada por la mutacin
homocigtica del gen HFE C282Y causando el cambio de protenas y un bajo nivel
de hepcidina srica. Existen formas ms raras causadas por mutaciones de otros
genes que codifican para protenas (hemojuvelina, hepcidina, receptor de
transferrina 2 y ferroportina). Venesections repetidas se utilizan para Reducir la
carga de hierro del cuerpo.
Sobrecarga de hierro transfusional se presenta con mayor frecuencia en
la talasemia majo r sino tambin en otras anemias dependientes
de transfusiones REFRA ctory (por ejemplo, algunos casosde un myelodysplasi, la
anemia de clulas falciformes, mielofibrosis primaria, aplasia de glbulos rojos
y anemia aplsica).
Insuficiencia cardaca o arritmia cardiaca causada por la siderosis, detectar
mejor cado por resonancia magntica, es la causa ms frecuente de muerte
por sobrecarga de hierro transfusional.
El tratamiento es con medicamentos hierro c helating: deferasirox y deferiprona,
que son activos por va oral, o deferoxamina, administrada por va subcutnea o por
va intravenosa.
La vida expectan cy ha mejorado de manera espectacular en la talasemia mayor
como consecuencia de la quelacin del hierro terapia y el u so de resonancia
magntica para medir con precisincardaca y heptica de hierro.