Felix Hoffmann is known for having synthesized

acetylsalicylic acid (ASA) for the first time in a stable

Analgsicos form usable for medical applications (August 10 1897).
Frmacos Antipirticos
Bayer marketed this substance as Aspirin

antiinflamatorios Antiinflamatorios
no esteroideos Antirreumticos
Antigotosos
(AINEs) Antiagregantes
Resfriado comn
Ao 2006:
34 Principios activos Queratolticos
368 Especialidades Farmacuticas .

Profa. Mercedes Salaices

Departamento de Farmacologa.
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid 7 de Febrero 2012 Advertisement for Aspirin,
The New York Times (1917) 1923 advertisement Heroin, Lycetol, and Salophen

Clasificacin de los AINES

Evolucin del uso de AINEs en Espaa 34 principios activos y 368 especialidades farmacuticas
(1992-2006)

Grupo farmacolgico Frmaco prototipo

cidos:
Salicilatos cido acetilsaliclico
Enlicos:
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
En 2006 se utilizaron, con cargo al SNS, 47 dosis diarias por 1.000 habitantes y da.
Este uso es equivalente a si 5 habitantes de cada 100 tomaran diariamente un AINE.
En estos datos no se contempla el uso de AINEs sin receta.

Grupo farmacolgico Frmaco prototipo

Actico:
Indolactico Indometacina
Pirrolactico Ketorolaco Grupo farmacolgico Frmaco prototipo
Fenilactico Diclofenaco COXIB Celecoxib
(Inhibidores selectivos Parecoxib
Piranoidoactico Etodolaco
de la COX-2) Lumiracoxib
Propinico Naproxeno ibuprofeno
Naproxeno,
Etoricoxib
Antranilico cido mefenmico
Rofecoxib (retirado)
Nicotnico Clonixina
Valdecoxib (retirado)
No cidos:
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol

1
 Acciones farmacolgicas Acciones farmacolgicas
Accin antiinflamatoria
Accin analgsica + Accin analgsica
Accion antihiperalgsica
PGE2
Accin AINES Opiaceos
En las astas dorsales, la farmacolgica
PGE2 induce
hiperexcitabilidad
Analgesia:
reduciendo
l accin
la i inhibidora
i hibid de
d Efi i
Eficacia M d d
Moderada I t
Intensa
la glicina

Usos clnicos Cefalea, artralgias Dolores

PGE2 mialgias, dolores viscerales
moderados dolores intensos
Perifricamente, la PGE2 Otras acciones: Antitrmica, Narcosis, sueo,
aumenta la excitabilidad de los antiinflamatoria, dependencia,
nociceptores, facilitando la
activacin de canales de Na+ antiagregante, tolerancia
Florez, 5 Edicin uricosrica

Acciones farmacolgicas Acciones farmacolgicas

Accin analgsica Accin analgsica

s
Accin antitrmica
Accin antitrmica LPS IL-1 PG Fiebre
Accin antiinflamatoria
Accin antiinflamatoria Accin uricosrica
Fenilbutazona, salicilatos (dosis altas)
- Todos los AINEs son analgsicos y antipirticos
Accin antiagregante plaquetaria
- Todos excepto paracetamol son antiinflamatorios Aspirina (dosis bajas)
- Algunos (indometacina y piroxicam) tienen mucha
actividad antiinflamatoria

Raju et al. Am J Med 124:621-629,2011

Estmulos fisiolgicos Estmulos inflamatorios

Ischemic cardiovascular
events in participants AA Macrfagos/otras clulas Citocinas:
treated with and without Il-1,
TNF-
aspirin. COX-1 constitutiva COX-2 inducible
100,076 patients
AINES
TXA2 PGI2
G PGE2
G
Endotelio
P t
Proteasas PG
PGs Otros
plaquetas rin
Aspirin prevents Mucosa Mucosa mediadores
gstrica gstrica, inflamatorios
deaths, myocardial Intestino, etc
infarction, and etc

ischemic stroke when

used in the primary Funciones fisiolgicas Inflamacin
prevention of
Efectos colaterales Efectos antiinflamatorios
cardiovascular disease.

2
 Selectividad relativa de AINES por Los AINEs no selectivos bloquean ambos canales
COX-1 y COX-2 (mediante la unin a la Arg 120)
Slo la aspirina bloquea irreversiblemente la COX-1 (acetila Ser 530 de
COX-1) y menos la COX-2 (acetila Ser 516 de COX-2)

CITOSOL

COX-1 COX-2

Ser (516)
Arg (120) Iso (523) Arg (120) Val (523)
Punto de unin Ser (530) Punto de unin
no selectivo en el bolsillo
Canal ms ancho lateral

cido
araquidnico

Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770 RETICULO ENDOPLASMICO

Copyright 2005 American Heart Association Adaptado de Rang y Dale (2003)

Los AINEs selectivos por la COX-2 bloquean el canal de la

COX-2, pero pueden ser demasiado grandes para entrar
Efectos adversos AINEs
en el canal de la COX-1
Los AINES causan el 46,3 % de los ingresos
Lumiracoxib>etoricoxib>rofecoxib>valdecoxib>>celecoxib hospitalarios por efectos adversos de frmacos
CITOSOL

COX-1 COX-2
Aspirina
31%
Efectos
adversos
50,2% Resto
53,7% AINES
Punto de unin Punto de unin Resto de
no selectivo en el bolsillo Intoxicaciones 3,3% 15,3%
Canal ms ancho lateral frmacos

Fracaso
teraputico 46,5%

0 10 20 30 40 50 60
% de ingresos hospitalarios por frmacos
RETICULO ENDOPLASMICO
Datos de Josep Ribas. Hospital Cnico de Barcelona
Adaptado de Rang y Dale (2003)

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas,
vmitos, gstritis, diarrea, lceras gstricas o duodenales,
hemorragias digestivas) (34-46 %).
Paracetamol y Coxib apenas los produce.
El resto de AINES los producen en mayor o menor
medida.
El
El riesgo aumenta con:
AINEs potentes
De accin prolongada
Dosis altas
Tratamientos largos
Uso de varios simultneamente
Cuando se asocian con esteroides o anticoagulantes
Figure 14-3 The risk of gastrointestinal complications with various non-steroidal anti-inflammatory drugs. The risk is shown relative
to ibuprofen (relative risk = 1). Ibuprofen, given in a dose of 1200 mg daily, itself carries a risk double that of placebo. The lines
represent 95% confidence intervals. (From a figure by Hawkey, 2001; data derived from a meta-analysis of 12 comparative studies in
Henry et al., 1996.)
Downloaded from: StudentConsult (on 15 February 2010 04:59 PM)
2005 Elsevier

3
 Mecanismo de la gastrotoxicidad
Profilaxis de la gastrotoxicidad
LESIN EPITELIAL LESIN
MICROVASCULAR
Efectos directos Efectos por inhibicin PG, Leucotrienos
de COX Citocinas Identificar los pacientes de alto riesgo
Retrodifusin de H+
Secrecin
S i cida
id E
Expresin
i de
d molculas
l l de d
Metabolismo Secrecin de moco adhesin Utilizar AINEs con proteccin entrica
oxidativo Secrecin de HCO3-
Flujo sanguneo Adherencia de neutrfilos
a la mucosa Utilizar Misoprostol, omeprazol o
Proliferacin Isquemia microvascular
epitelial
Liberacin radicales antihistamnicos H2
libre/proteasas

Efectos adversos AINEs Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, Gastroerosivos (gastropata por AINEs,
nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales, nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales,
hemorragias digestivas). hemorragias digestivas).
Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad
-urticaria, eritema, petequias, fotosensibilidad, Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal,
shock anafilctico (pirazolonas)
retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crnica)
Alteraciones renales (reduccin de la funcin Alteraciones hepticas (paracetamol)
renal, retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal
crnica) Alteraciones respiratorias (asma) (AAS)
Alteraciones hepticas (paracetamol) Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con
Alteraciones respiratorias (asma) fenilbutazona, dipirona; anemia aplsica con fenilbutazona,
indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido
Alteraciones hematolgicas mefenmico, AAS e ibuprofeno)

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective
COX-2 Inhibitors. VIGOR Trial
selectivos de la COX-2 (Mukherjee et al., JAMA. 2001;286:954-959)
8076 pacientes con artritis reumatoide
Efecto Inhibidores Inhibidores
no selectivos selectivos Efectos adversos:
hipertensin arterial,
Gastrointestinales Si No insuficiencia cardiaca,
insuficiencia ventricular izquierda
infarto de miocardio
Alteraciones Si No
hepticas
Alteraciones Si No
hematolgicas
Alteraciones renales Si Si

Reacciones de Si ?
hipersensibilidad Figure 1. Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial
Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 (1.39-4.00); P<.001.
VIGOR indicates (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research).

4
Incidencia de acontecimientos trombticos en el ensayo
clnico APPROVe (tomado de Bresalier et al. 2005)

Acontecimiento Rofecoxib Placebo RR (IC 95%)

Cardiovascular (N=1287) (N=1299)
(Incidencia por 100 aos-p) (Incidencia por 100 aos-p)

Acontecimientos 46 (1,50) 26 (0,78) 2,8 (1,4-5,5)

cardiacos
Infarto 23 12

Muerte sbita 3 3

Angina inestable 7 4

Accidentes 15 (0,49) 7 (0,21) 2,3 (0,9-6,7)

cerebrovasculares

Consequences of COX
inhibition for prostacyclin
1 de octubre de 2004 and thromboxane A2
NOTA INFORMATIVA de la Agencia Espaola del Medicamento: production in normal and
atherosclerotic arteries
Ref. 2004/10 - COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE
MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS . Antman, E. M. et al. Circulation
2005;112:759-770
Suspensin de comercializacin de
ROFECOXIB (VIOXX y CEOXX). Platelets: COX-1

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Sanitarios, a solicitud del Endothelial cells: COX-1 , COX-2
laboratorio titular, y en coordinacin con el resto de agencias de la Unin
Europea, ha procedido a suspender la comercializacin de las especialidades
farmacuticas VIOXX y CEOXX, cuyo principio activo es ROFECOXIB.
Esta decisin ha venido precipitada por los resultados de un ensayo clnico en
el que se demuestra que rofecoxib en tratamientos prolongados
incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves Copyright 2005 American Heart Association

(especialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparacin con

placebo

Recomendaciones de la Agencia Europea

Valdecoxib (Bextra) presenta un riesgo aadido de
reacciones cutneas graves y potencialmente fatales
del Medicamento sobre el uso de Coxib
(2005)

Contraindicados en pacientes con patologa

coronaria isqumica o cerebrovascular y en
pacientes con arteriopata perifrica.
Usarlos con precaucin en pacientes con factores
de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensin,
diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo). Etoricoxib est
contraindicado en pacientes hipertensos
Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de
tiempo mas breve posible
Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante
la primera manifestacin de reaccin cutnea adversa

5
 Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo

31 trials
116429 patients

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086 Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

2011 by British Medical Journal Publishing Group

Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo.

Efectos adversos AINEs

31 trials
116429 patients Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas, vmitos,
diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas).
Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, eritema, petequias,
fotosensibilidad, shock anafilctico)
Cardiovascular risk needs to be Alteraciones hepticas (paracetamol)
taken into account when Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal, retencin de agua y
sodio, edemas, alteraciones cardacas, toxicidad renal crnica)
prescribing
ibi any non-steroidal
t id l Alt
Alteraciones
i respiratorias
i t i (asma)
Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con pirazolonas; anemia
antiinflammatory drug. aplsica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido
mefenmico, AAS e ibuprofeno
Incremento del riesgo cardiovascular (celecoxib,
rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, diclofenaco,
ibuprofeno.)
Reacciones cutaneas graves -eritema multiforme, dermatitis
exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica,
Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086 (valdecoxib)
2011 by British Medical Journal Publishing Group

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no

selectivos de la COX-2
INDICACIONES TERAPUTICAS
Efecto Inhibidores Inhibidores
de los AINEs
no selectivos selectivos Analgesia moderada
Gastrointestinales Si No Antipiresis AAS (no en nios), paracetamol, ibuprofeno
Alteraciones Si No Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica,
hepticas
p osteoartritis, espondilitis) COXIB, otros AINEs
Alteraciones Si No Profilaxis cardiovascular AAS
hematolgicas Ataque agudo de gota indometacina, fenilbutazona,
Alteraciones renales Si Si piroxicam
Reacciones de Si Si Resfriados (por su accin antitrmica y analgsica)
hipersensibilidad Cierre del conducto arterioso indometacina
Incremento riesgo Si? Si Dermatologa (AAS es queratoltico)
cardiovascular Prevencin cncer colorectal (AAS, COXIB )

6
Burn et al., The Lancet, Early Online Publication, 28 October 2011
doi:10.1016/S0140-6736(11)61049-0 1000 patients Recomendaciones para el uso de AINEs en funcin
Ten years
del riesgo cardiovascular y gastrointestinal

Riesgo gastrointestinal
Riesgo
cardiovascular Bajo Intermedio Elevado

Bajo AINEs AINEs + IBP COXIB +

COXIB IBP

Elevado AINEs + AINEs + IBP Evitar AINEs

IBP y COXIB
IBP : Inhibidores de la bomba de protones

Adaptado de Farmacologa Humana. Flrez. 5 Ed.