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PROPSITO DE LA REVISIN
Hay una persistente controversia sobre el tratamiento tocoltico para el trabajo de parto
prematuro. Esta revisin aborda esta controversia valorando lo mas recin en literatura clnica.
HALLAZGOS RECIENTES
Encuestas de obstetras indican un alto uso de toclisis para trabajo de parto prematuro, pero la
evidencia de que este tratamiento confiere un beneficio general an falta. Los betamimticos son
ahora, correctamente abandonados en favor de nifedipina, que tiene propiedades superiores y
mejores resultados neonatales como tocolitico. No hay evidencia de la eficacia del sulfato de
magnesio como tocoltico. El atosiban es el agente ms reciente, que parece ser eficaz en el
retraso parto prematuro con un perfil de seguridad materna favorable, pero hay persistentes
preocupaciones sobre la falta de resultados sobre la mortalidad y la morbilidad perinatal.
Investigaciones actuales se dirigen a los inhibidores de la COX-2, rofecoxib, que tiene ventajas
tericas con respecto a la seguridad del feto.
RESUMEN
Para la relativa pequea proporcin de mujeres trabajo de parto prematuro no complicado antes
de 34 semanas de gestacin, parece que hay un lugar para la toclisis a corto plazo para ganar
tiempo de modo que los corticosteroides pueden administrarse para mejorar la maduracin
pulmonar fetal y, si es necesario, transferir a la mujer a una instalacin de una unidad de cuidados
intensivos neonatales. La nifedipina es un agente tocoltico efectivo y barato. El atosiban parece
ser tambin efectiva, pero es caro y no est universalmente disponible.
Los betamimticos y el sulfato de magnesio deben ser abandonados como agentes tocolticos. Hay
una necesidad de ms ensayos clnicos para establecer una base de evidencia inequvoca para la
toclisis, que requiere ensayos controlados con placebo, y para los ensayos comparativos para
identificar el agente con caractersticas superiores.
PALABRAS CLAVE
Toclisis, bloqueadores del canal de calcio, atosiban, magnesio sulfato, betamimticos
INTRODUCCIN
Aunque un nmero creciente de ensayos se puede encontrar en la reciente literatura cientfica
que trata la prevencin del parto prematuro mediante la intervencin prenatal, mucho menos se
puede encontrar que se refieran a la eficacia de los intentos de inhibir el progreso del trabajo de
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parto prematuro una vez que ha comenzado. El papel de la infeccin en la etiologa de parto y
nacimiento prematuro es objeto de un intenso inters, ya que abre nuevas posibilidades para el
diagnstico precoz y el tratamiento preventivo. Sin embargo, la evidencia para apoyar la deteccin
de la infeccin y el tratamiento vaginal aunque prometedora, sigue siendo escasa y espera a gran
escala una confirmacin. La mayora de los artculos de revisin sobre partos prematuros seala
que las tasas de nacimientos prematuros no son en decayendo, pero que estn, de hecho,
aumentando lentamente. Esto es debido a una variedad de razones, incluyendo las caractersticas
cambiantes de las mujeres de dar a luz y el impacto de la asistencia en produccin. Estos artculos
de revisin comnmente tambin sealan con acierto que el nacimiento prematuro es una de las
principales contribuyente a la mortalidad perinatal. Sin embargo, la contribucin a la mortalidad
por parto prematuro espontneo parece que se han sobre estimado. La Sociedad Perinatal de
Australia y Nueva Zelanda ha desarrollado y aprobado un sistema para la clasificacin de la
mortalidad perinatal, que identifica la contribucin a la mortalidad perinatal de parto prematuro
espontneo. En el Estado de Victoria, para ejemplo, en 2002, 135 muertes perinatales, de un total
de 672 (20 %) fueron clasificados como prematuros espontneos. Aproximadamente la mitad de
estos casos no habra sido elegibles para toclisis, por lo que la proporcin de muertes perinatales
son prevenibles por hipottico tocoltico ideal es probablemente en el orden de 10%, mucho
menor que el anteriormente citado. La carga de morbilidad por parto prematuro espontneo es,
por supuesto, mucho mayor, y se refleja en una enorme carga personal y econmica .El costo de
parto prematuro para la economa de EE.UU. es estimado en 5 dlares billones de dlares anuales.
El enfoque en la prevencin es el resultado de un aumento del conocimiento de la etiologa
compleja y multifactorial del trabajo de parto prematuro, lo que lleva a la ineludible conclusin
que el fundamento bsico de la toclisis en trabajo de parto prematuro es, al menos en general,
simplista. Este razonamiento postula que debido a que el parto prematuro (en particular en las
gestaciones de menos de 34 semanas) es muy peligroso para los recin nacidos inmaduros, los
riesgos se reducirn mediante la supresin la contractilidad uterina, reteniendo as el feto en el
tero, para que pueda crecer y madurar. La epidemiologa de parto prematuro, sin embargo,
demuestra que aproximadamente la mitad los nacimientos prematuros espontneos se asocian
con patologas significativas en la madre o el feto, que puede ser discutido y constituir una
contraindicacin (con diferentes grados de carcter absoluto) para mantener al feto en el tero.
Esto es, por supuesto, debido a que tales esfuerzos, si tuviera xito, es casi seguro que suponen un
riesgo inmediato y creciente para el feto y para la mujer al prolongar su exposicin a estas
influencias adversas.
De esta fraccin de los trabajos prematuros, un medio ms presentar ruptura de las membranas,
la introduccin de ms incertidumbre sobre el lugar (si existe) para toclisis, ya que existe
preocupacin por el aumento morbilidad neonatal como resultado de retener el feto en un
entorno que contiene microorganismos infecciosos y citoquinas pro inflamatorias. Sin embargo,
aproximadamente el 25% de los casos de parto prematuro ocurre en un edad gestacional menor
de 34 semanas (que representa el aproximadamente 1% de los nacimientos), el parto es precedido
por contracciones uterinas con las membranas fetales intactas en las mujeres cuyos embarazos
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aparecer sin otras complicaciones, y cuyos fetos se ven afectadas por anomalas congnitas, la
restriccin del crecimiento, infeccin, o hemorragia antes del parto, y en el que la dilatacin del
tero no es superior a 4 cm.
Existe un aumento cada vez mayor sobre un consenso entre los obstetras y neonatlogos que slo
esta categora relativamente infrecuente de trabajo de parto prematuro, que se produce antes de
la semana 34 de gestacin, lo que podra beneficiarse de la detencin del proceso de trabajo y
prolongar el embarazo, por lo menos a corto plazo. Si el parto puede ser pospuesto durante al
menos 48 h, lo que permitir a los corticosteroides que se administran a la madre mejorar la
maduracin pulmonar fetal. Adems, permitir la transferencia de la madre con el feto en el tero
a un centro con instalaciones neonatales de cuidado intensivo. As que, aunque la proporcin de
trabajos prematuros que se consideran elegibles para toclisis est disminuyendo, todava hay una
necesidad percibida de un seguridad y medios eficaces para la supresin de la contractilidad
uterina en los seleccionados para el tratamiento. El ochenta por ciento de los encuestados en una
encuesta de los obstetras en Australia y Nueva Zelanda en 2002, indic que se comprometi una
rutina de supresin farmacolgica para el trabajo de parto prematuro. As la toclisis parece
haber llegado para quedarse, y el siguiente requisito es encontrar pruebas que apoyen el uso de
un agente tocoltico que pueden el parto, al menos en el a corto plazo, sin efectos adversos
significativos sobre la madre o el beb.
Esta revisin se centrar en la literatura reciente, abordando los siguientes agentes:
betamimticos, sulfato de magnesio, bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas, y antagonistas de la oxitocina.
BETAMIMTICOS
Los betamimticos han estado cayendo cada vez ms en desgracia como primera lnea de agentes
tocolticos, debido a la alta incidencia de efectos adversos maternos y la falta de evidencia de la
mejora de los resultados neonatales. Una encuesta de los obstetras canadienses realizadas en
2002 no logr encontrar apoyo para los betamimticos como agentes tocolticos. Los efectos
secundarios de los betamimticos son bien conocidos por ser frecuentes y, como resultado de b-1
estimulacin, causa una serie de sntomas y signos desagradables y a veces graves para la madre,
incluyendo taquicardia, hipotensin, temblores y una gama de alteraciones bioqumicas. Por otra
parte, se ha informado del tratamiento con betamimticos est asociado con al menos 25 muertes
maternas, principalmente de edema pulmonar.
A pesar de la conclusin del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecologa del Comit de Prctica
(2003), que no fueron capaces de identificar un tocoltico de eleccin y recomend que "las
circunstancias clnicas y las preferencias del mdico deben dictar al tratamiento", al parecer, en la
actualidad la base de las evidencias, apoyan muy dificilmente el uso de los betamimticos, que
tienen una alta incidencia de efectos secundarios tales. Aunque estos frmacos hacen retrasar el
parto a corto plazo, no hay ningn beneficio demostrable para el recin nacido.
SULFATO DE MAGNESIO
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El sulfato de magnesio se utiliza raramente como tocoltico en Europa. Es sorprendente que el
sulfato de magnesio es an ampliamente utilizado por los obstetras en los EE.UU. en la supresin
de un parto prematuro, a pesar de una recomendacin en 1993, sobre la base de una revisin de
las pruebas de los ensayos controlados aleatorios, que su uso como un tocoltico debe
abandonarse. El sulfato de magnesio se sigue utilizando en los EE.UU. como un tocoltico debido a
su perfil de renombre de alta seguridad, pero su uso es difcil de apoyar o defenderse sobre la
base de la evidencia para la eficacia o la seguridad. En el 2004 una revisin actualizada de
Cochrane sobre sulfato de magnesio no encontr ningn efecto a favor de sulfato de magnesio a
travs de los controles (otros tocolticos o placebo) en la prolongacin a corto o largo plazo del
parto, pero si un mayor riesgo de muerte (fetal e infantil) cuando sulfato de magnesio se utilizada
como un tocoltico.
El uso de sulfato de magnesio como tocoltico debe ser distinguido de su uso para la neuro
proteccin inmediatamente antes del nacimiento prematuro, donde hay beneficios, pero todava
incertidumbre, sobre su papel. Los resultados de un ensayo multicntrico australiano de sulfato de
magnesio (versus placebo) utilizado inmediatamente antes del nacimiento prematuro (30 semanas
de gestacin) indica efectos perjudiciales y una tendencia hacia mejores resultados neonatales.
Estos resultados estn en contraste con uno anterior (1997) estudio de los EE.UU., el ensayo
MAGNET, que fue interrumpida cuando un anlisis provisional indica un aumento de la mortalidad
infantil en los lactantes expuestos. Los resultados se esperan de un estudio multicntrico ms
grande en los EE.UU. frente a la posibilidad de que el sulfato de magnesio como agente
neuroprotector para el nacimiento muy prematuro, el ensayo efectos beneficiosos prenatales del
Magnesio (BEAM) (Institutos Nacionales de Salud, Rockville, Maryland). Hasta entonces, el uso de
sulfato de magnesio para esta indicacin debe ser considerado experimental.
Sobre la base de pruebas convincentes de la ineficacia y de la persistencia de las preocupaciones
sobre la seguridad, hay an ms razones en 2004 para repetir la recomendacin de 1993 de que el
uso de sulfato de magnesio como agente tocoltico debe ser abandonada.
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Los efectos de los bloqueadores de los canales de calcio en la relajacin de las contracciones del
miometrio humano se conocen desde hace muchos aos. Su eficacia en el tratamiento del trabajo
de parto prematuro se ha evaluado en 11 ensayos controlados aleatorios y en varias revisiones
sistemticas , incluyendo una revisin Cochrane. El agente ms comnmente utilizado es la
nifedipina, seguido por la nicardipina. Aunque estos agentes tambin son relajantes no especficos
para el tero, la evidencia es persuasiva que son preferibles a los betamimticos desde varios
puntos de vista . La revisin Cochrane demostr que los bloqueadores de los canales de calcio
mostraron efectos superiores para retrasar el parto y una reduccin en el riesgo de varias
morbilidades neonatales. El nmero necesario a tratar para reducir un caso de sndrome de distrs
respiratorio agudo fue de 14 , y 13 para la hemorragia intraventricular. La revisin Cochrane
seal que no hubo ensayos en los que los antagonistas del calcio se compararon con placebo;
casi todas las comparaciones fueron entre nifedipina y los betamimticos . As que la
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demostracin de superiores rendimiento de los bloqueadores de los canales de calcio en
comparacin con los betamimticos todava deja la pregunta sin respuesta - son los bloqueadores
de los canales de calcio superior al placebo o ningn tratamiento ? Dentro de los informes de los
ensayos controlados aleatorios que hubo tasas muy bajas de efectos secundarios adversos de la
madre, aunque han habido informes de casos de complicaciones graves, como edema agudo de
pulmn, ms con la administracin parenteral de nicardipina que con la administracin oral de
nifedipina.
Protocolos basados en la evidencia subrayan que estos agentes no deben ser utilizados en las
mujeres donde hay evidencia de enfermedad cardiovascular o en los que estn
hemodinmicamente inestable. En un reconocimiento de que las contracciones de parto
prematuro son como resultado diferentes vas o causas, y que podra dar lugar a la polifarmacia en
tocolisis sea ms eficaz que la inhibicin en una sola va o causa, un ensayo multicntrico grande
est en marcha en Australia para examinar nifedipina sola versus nifedipina combinada con
rofecoxib (el ensayo BORN; S. Cole, comunicacin personal, 2004; detalles disponibles de
steve.cole @ rwh.org.au). Los resultados de este ensayo no estarn disponibles durante varios
aos, pero se sumar a nuestra comprensin acerca de la efectividad y seguridad de estos
agentes.
A pesar de estas preocupaciones, en ausencia de evidencia por lo contrario, los antagonistas del
calcio (especialmente nifedipina) pueden considerarse como seguro y eficaz que cualquiera de los
agentes tocolticos actualmente disponibles.
INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PROSTAGLANDINA
El descubrimiento de que las prostaglandinas juegan un papel en la iniciacin y el mantenimiento
del labor de parto llevaron a coronarlo de inmediato a los agentes inhibidores de la sntesis de
prostaglandinas tales como la indometacina podra inhibir las contracciones del trabajo de parto
prematuro, y la indometacina se ha reportado como tocoltico desde 1970. A diferencia de la
nifedipina , indometacina ha sido probada con placebo en ensayos controlado con placebo, y
mientras que la indometacina parece ser ms eficaz que el placebo en la prolongacin del
embarazo , los ensayos son demasiado pequeos como para disipar las preocupaciones acerca de
la seguridad del feto que han aparecido en informes de estudios de casos y de casos y controles.
Lo ms preocupante es la preocupacin por el cierre prematuro de ductus , que parece ser menos
probable antes de la feto alcanza una edad gestacional de 32 semanas. El reciente reconocimiento
de la existencia de dos formas separadas de la ciclooxigenasa (COX) ( inhibidores de la COX - 1 y
COX - 2 ) ha llevado al desarrollo de los inhibidores especficos de la COX - 2 que pueden ser
agentes tocolticos ms eficaz con menos efectos secundarios fetales y maternos que los agentes
no selectivos .Un reciente ensayo de pruebas de rofecoxib contra sulfato de magnesio no encontr
diferencia entre los dos agentes en la eficacia como tocoltico, pero en el que el rofecoxib parece
ser bien tolerado. El ensayo fue demasiado pequeo para determinar la seguridad del feto , y
estudios neonatales y fetales de pruebas hemodinmicas no fueron incluidos en el estudio .
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El hallazgo de los resultados iguales en retrasar el parto para rofecoxib como para Sulfato de
magnesio y tiene que ser visto en la luz de la evidencia global, lo que indica que sulfato de
magnesio es ineficaz y potencialmente perjudicial cuando se utiliza en un intento de inhibir el
parto prematuro. Aunque estos agentes tienen ventajas tericas relacionada con la facilidad de
administracin y relativamente pocos efectos adversos secundarios maternos, su uso debe ser
restringida a los ensayos controlados aleatorios hasta mejor se dispone de datos de seguridad.
ANTAGONISTAS DE LA OXITOCINA
Un lgico anlisis de la apreciacin de que, tanto en trabajo de parto prematuro o a trmino se
produce un aumento de los receptores de oxitocina donde los antagonistas de receptores de
oxitocina podran ser agentes tocolticos efectivos. Varios de estos agentes han sido estudiados
hasta cierto punto, pero el atosiban, ha sido el nico antagonista de la oxitocina hasta la fecha que
ha sido objeto de animales, preclnicos y ensayos clnicos como un tocoltico para uso en trabajo
de parto prematuro humano. El atosiban tiene varios ventajas tericas sobre los otros agentes
tocolticos , en que se es un inhibidor especfico de la contractilidad del miometrio como la
relajacin de los msculos lisos en general, con los efectos ubicuos inherentes . Por otra parte, el
atosiban parece tener un paso limitada en la circulacin fetal, y por lo que no parece que existan
efectos directos sobre la feto. Aunque el atosiban se ha estudiado ampliamente en ensayos
controlados aleatorios, en contra de ambos placebo y los betamimticos (pero no nifedipino u
otro tocolticos) , todava existe controversia acerca de su eficacia y seguridad a largo plazo . Varios
panoramas recientes han abordado los resultados al azar de ensayos controlados, los cuales
indican que existe un buenas pruebas de un perfil de seguridad materno preferible para atosiban
en comparacin con los betamimticos, con poca diferencia en la prolongacin de la gestacin. Sin
embargo, en un gran estudio multicntrico, comparando con atosiban placebo , hubo ms
muertes neonatales para el atosiban. Estas muertes se produjeron en los bebs de embarazos
multiples de menos de 26 semanas, ms de los cuales (al azar) fueron reclutados para el ensayo
del atosiban. Se requiere seguimiento a largo plazo de estos cohortes para dar confianza en la
seguridad relativa de atosibann. Esta advertencia se aplica por igual a los otros agentes
aparentemente "seguros" tales como nifedipina , sobre la que no parece haber ningn datos de
seguridad infantil a largo plazo. Un ensayo controlado aleatorio de atosiban vs nifedipina
(preferiblemente con placebo) de tamao suficiente para estudiar los puntos finales tales como
mortalidad , y que incluye a 2 aos de seguimiento, lo hara resolver muchas de estas
incertidumbres. La Revisin de Cochrane de los ensayos controlados aleatorios que evaluaron
atosiban versus placebo y otros tocolticos espera terminacin.
Una desventaja de atosiban es que su administracin es ms complicada que los frmacos
administrados por va oral o por va rectal, ya que requiere una infusin intravenosa empleando un
bolo y diferentes tasas de infusin. Esta desventaja puede ser particularmente importante en las
regiones donde las mujeres en trabajo de parto prematuro requieren transferencia a larga
distancia por el transporte areo a las unidades de cuidados intensivos neonatales
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Adems, el agente es mucho ms caro que los bloqueadores de los canales de calcio. El atosiban
(Tractocile, Ferring) tiene licencia para su uso como un tocoltico en la Unin Europea y en Nueva
Zelanda, pero no en Australia o los EE.UU., donde medicamentos como nifedipina, los inhibidores
de la COX y sulfato de magnesio son usados sin licencia.
CONCLUSIN
Aunque hay alguna promesa de progreso con respecto a algunos aspectos de la prevencin del
parto prematuro, a travs de la deteccin y el tratamiento prenatal, en particular para las mujeres
con antecedentes de parto prematuro previo, el tema de la toclisis sigue siendo un rea de gran
controversia. Esta controversia incluye las diferencias de opinin acerca de qu categoras de
mujeres (en su caso) podran beneficiarse de la toclisis, y qu medicamento es preferible en
trminos de seguridad, eficacia y costo en comparacin con ningn tratamiento o con otro agente.
Estas diferencias de opinin reflejan la falta de pruebas de ensayos controlados aleatorios bien
realizados de tamao suficiente, dirigindose a los puntos finales clnicamente importantes. Estos
puntos finales deben incluir los resultados a corto plazo, tales como la mortalidad y la morbilidad
grave, pero tambin deben hacer frente a los resultados del desarrollo neurolgico a largo plazo
En 2004 hay confianza generalizada entre los mdicos de que hay un lugar para la toclisis a corto
plazo para algunas mujeres en trabajo de parto prematuro en edades gestacionales tempranas a
fin de ganar tiempo para que los corticosteroides prenatales para tener efecto y para transferir a
la mujer a su feto todava en el tero a una unidad de cuidados intensivos neonatales.
Esta confianza, sin embargo, no se apoya en pruebas de alto nivel para indicar que en cualquier
situacin de trabajo de parto prematuro no es una ventaja probada para el beb de los esfuerzos
farmacolgicos para retrasar el parto prematuro. La ausencia de prueba no constituye una prueba
de la ausencia y, mientras tanto, los dos candidatos ms seguros para toclisis parecen ser
nifedipina y atosiban. Hay una necesidad de mejores datos sobre sus mritos, tanto con respecto
al otro y para no toclisis.