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UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA FACULTAD DE ESTOMATOLOGA DEPARTAMENTO DE CIRUGA ORAL Y MAXILOFACIAL

ANALGSICOS ANTIPIRTICOS Y ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs) Alumno : Dr .Ludea Manco, Marco

LIMA PER 2003

INTRODUCCIN Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacolgicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa debido a que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin. En farmacologa existen dos grupos importantes de agentes

antiinflamatorios: a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los ms potentes antinflamatorios b) Los analgsicos, antipirticos, antinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina. Las drogas tipo aspirina son los agentes ms vendidos en el mundo, son muy comnmente utilizadas por prescripcin o automedicacin.

Se expenden toneladas por ao. Existe una alta prevalencia de enfermedades reumticas en el mundo. Aproximadamente un 8% de la poblacin tiene un sndrome reumtico alguna vez. Sin embargo se sabe poco sobre cuales AINEs son realmente necesarios para un ptimo tratamiento de estas afecciones. Hasta la fecha se sigue buscando el analgsico ideal, es decir que posee gran potencia y mnimos efectos indeseables. Esta familia de drogas est compuesta por innumerables agentes, cuya sntesis e incorporacin al mercado farmacolgico se realiza permanentemente. Existe una gran variacin interindividual en la respuesta a estos agentes a los efectos adversos y txicos que aparecen en un porcentaje de pacientes. La potencia analgsica, antiinflamatoria, antitrmica y antiagregante plaquetaria, es vari ables con los distintos agentes. El nuevo conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, salicilato y nimesulida, abre un camino para la teraputica ms segura en pacientes con riesgos de hemorragia gastrointestinal o deterioro de la funcin renal. Adems seran de utilidad en pacientes con trastornos de la coagulacin, que reciben anticoagulantes o estn programados para ciruga, es decir cuando se necesita la funcin plaquetaria intacta. La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se ms txicas a nivel GI y renal.

El dolor de origen dentario es la urgencia odontoestomatolgica de ms frecuente consulta, tanto en servicios de urgencia hospitalarios como

extrahospitalarios. Adems constituye la mayor demanda de consulta en una clnica dental fuera de las citas programadas. El dolor en la regin orocervical es relativamente frecuente y posee una serie de connotaciones especiales debidas a las peculiaridades de la regin anatmica. La inervacin sensitiva orofacial procede fundamentalmente del V par craneal o nervio trigmino, aunque tambin coadyuvan el VII par o nervio facial (reas profundas de la cara), el IX par o nervio glosofarngeo ( orofaringe, paladar blando, epiglotis, fauces y amgdalas, y pared farngea hasta su unin con el esfago, tercio posterior de la lengua, odo medio), el X par o nervio vago (cara inferior de la epiglotis, laringe, conducto auditivo externo) y el plexo cervical (C1C4) superficial y profundo (piel cervical y parte del cuero cabelludo). La inervacin simptica muy importante por su participacin en los

fenmenos de vasodilatacin/vasoconstriccin asociados al dolor procede del ganglio estrellado para toda la cabeza. En el caso del nervio trigmino, el componente sensitivo emerge del troncocerebral en la protuberancia y se dirige hasta el ganglio de Gasser. Este, est situado en la cara anterolateral del peasco, en la confluencia del suelo de la fosa craneal y el seno cavernoso, rodeado de un repliegue de la duramadre y baado en lquido cefalorraqudeo. Del ganglio de Gasser salen las tres ramas, los nervios oftlmico, maxilar y mandibular. El nervio oftlmico, el ms craneal de los tres, asciende hasta la hendidura esfenoidal y se divide en sus tres ramas terminales: nervios lacrimal, frontal y nasal, que recogen la sensibilidad de la parte superior de la cara. El nervio maxilar sale del crneo por el agujero redondo mayor a la fosa pterigomaxilar y entra en la rbita por la hendidura esfenopalatina. Ramas suyas son los nervios esfenopalatino, temporomalar, y den-tales o alveolares posteriores, medios y anteriores. Recogen la sensibilidad de la mejilla, prpado inferior, labio y dientes superiores, paladar, amgdalas y techo de la boca. El nervio mandibular sale del

crneo por el agujero oval. Entre sus ramas se encuentran los ner-vios pterigoideo externo e interno, maseterino, temporal superficial, dental o alveolar inferior y lingual.

Recoge sensibilidad de la porcin inferior de la cara (mandbula, labio y dientes inferiores, glndulas sali-vales), conducto auditivo externo, articulacin tempo-romandibular y regin temporal

El origen del mayor nmero de dolores orofaciales son las piezas dentarias. Las ramas terminales de los nervios maxilar (alveolares anterior, medio y posterior, palatino posterior y nasopalatino) y mandibular (nervios bucal largo o buccinador, lingual, dentario inferior y mentoniano) penetran en los dientes a travs de sus races (foramen apical) y viajan, dividindose, a travs de la pulpa dentaria en direccin a la corona. Parte de ellas llegan a la porcin interna de la dentina. Tanto los estmulos trmicos como los elctricos, qu-micos y los cambios osmticos pueden producir dolor dental. La forma en que estos estmulos producen dolor no est clara y, de hecho, se han postulado dife-rentes teoras para su explicacin. La ms aceptada, la hidrodinmica, establece la existencia de tbulos capi-lares en la dentina, en contacto con las terminaciones nerviosas, y llenos de lquido extracelular. Los cam-bios de este lquido (por presin, temperatura, pH, etc.) estimularan a su vez la terminacin nerviosa.

El dolor bucodental se produce por un exceso de afluencia nociceptiva procedente de la periferia. Este hecho es un fenmeno fsico y psquico que resulta de la suma de varios factores, como es el caso del estado psquico y personal del paciente y el equilibrio de las reas nerviosas centrales. Desde el punto de vista etio-lgico, el dolor de esta localizacin puede producirse por: pulpitis, alveolitis, pericoronaritis, periodontitis, abscesos periodontales y celulitis, entre los procesos ms importantes

La Asociacin Internacional para el Estudio y Tra-tamiento del Dolor establece cinco categoras de dolor dental: 1) Los relacionados con defectos de esmalte y la dentina. 2) Los originados en la pulpa dental (pulpitis). 3) Los originados en reas vecinas al diente (perio-dontitis). 4) El sndrome del diente roto. 5) Aquellos dolores dentales no asociados a lesin dental objetivable alguna.

Las caractersticas de una odontalgia son plurales: desde un dolor agudo y sostenido, irradiado a la cara, occipucio y crneo, hasta otro difuso, sordo, localiza-do en mandbula o maxilar.

MECANISMO DEL DOLOR E INFLAMACION

La inflamacin se divide comnmente en tres fases: inflamacin aguda, la respuesta inmunolgica, e inflamacin crnica. La inflamacin aguda es la respuesta inicial a la lesin tisular y es por la libracin de autacoides. Esta fase generalmente precede a la respuesta inmune.

Algunos de los autacoides implicados en esta respuesta son:

La respuesta inmune ocurre cuando las clulas inmunocompetentes se activan ante organismos extraos o sustancias antigenicas liberadas durante la respuesta inflamatoria aguda o crnica. El resultado de esta inmunorespuesta es benfico para el huesped ya que los organismos invasores son fagocitados o neutralizados.

El resultado de este proceso puede ser deletreo si conduce una inflamacin crnica sin resolucin del proceso perjudicial subyacente.

La inflamacin crnica implica la liberacin de un nmero de mediadores que no son prominentes en la respuesta aguda tales como: Interleuquinas (1, 2 y 3), factor de necrosis tumoral alfa2, Inferferones y factores de crecimiento derivados de las plaquetas. La artritis reumatoidea es un claro ejemplo clnico de este fenmeno, ya que en esta entidad, la inflamacin crnica produce dolor y lleva a la destruccin del hueso y el cartlago que pueden conducir a la inhabilidad severa y a cambios sistemicos que pueden acortar la vida.

El dao celular asociado a la inflamacin acta en las membranas celulares produciendo liberacin de enzimas lisosmicas en los leucocitos.

Posteriormente se produce la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2. Estas son inhibidas por los antiinflatorios esteroideos (como los corticoesteroides).

Este cido araquidnico es fundamental para la sntesis de varios eicosanoides que participan directamente en el proceso inflamatorio.

Productos de la Lipoxigenasa

El metabolismo del cido araquidnico por las lipooxigenasas (principalmente la en 5-Lipooxigenasa) derivados da como resultado (HETES) la produccin y de cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rpidamente se convierten hidrxidos Leucotrienos.

La 5-Lipooxigenasa est presente en las clulas inflamatorias (PMN, mastocitos, basfilos, macrfagos y eosinfilos) y est involucrada en la fisiopatologa del asma y el shock anafilctico. Esta enzima produce el Leucotrieno A4 que se convierte en Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se conjuga con glutatin). Este a su vez puede convertirse en LTD4 y LTE4, mediante peptidasas.

Los LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores y hoy en da se reconocen como los componentes primarios de la sustancia de reaccin lenta en la anafilaxia (SRS-A), que se secretan en el asma y en la anafilaxia. Por esta razn las ltimas investigaciones farmacolgicas han ido dirigidas a buscar inhibidores de los leucotrienos en estas patologas.

Productos de la Cicloxigenasa

Solo se han descubierto dos isoenzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el cido araquidnico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa 1 (llamada COX-I) y la PGH Sintetasa 2 (llamada COX-II). La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida. La COX-I tiene funciones de "mantenimiento" principalmente (por ejemplo la proteccin gstrica), mientras que la COX-II se produce tempranamente y de forma masiva por las clulas inflamatorias e inmunes y su produccin se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas.

El conocimiento de estas isoenzimas es importante para el manejo farmacolgico de la inflamacin con agentes no esteroideos, ya que ellos actan precisamente inhibiendolas. la Por ejemplo la Aspirina (Acido AcetilSaliclico) inhibe ambas isoenzimas, mientras que la nabumetona inhibe prefencialmente COX-II.

Los medicamentos que inhiben exclusivamente la COX-II pueden ser tiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crnicas, ya que no comprometen las prostaglandinas que participan en la proteccin gstrica (mediada por la COX-I).

Las prostaglandinas que se producen por esta va tienen una gran variedad de efectos en los vasos sanguneos, las terminaciones nerviosas y en las clulas involucradas en el proceso inflamatorio.

Las kininas, los neuropeptidos, y la histamina tambin se liberan en el sitio de lesin tisular, al igual que los componentes del complemento, las citoquinas, y 10

otros

productos

leucocitarios

plaquetarios.

El estmulo de las membrana del neutrofilo produce radicales libres derivados del oxgeno. La interaccin de estas sustancias con el cido araquidnico da lugar a la generacin de sustancias quimiotcticas, que perpetuan el proceso inflamatorio. En esta sesin estudiaremos los frmacos anti-inflamatorios no esteroideos. Como veremos mas adelante este grupo de medicamentos actan precisamente en este punto de la inflamacin es decir de las ciclooxigenasas.

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MECANISMO DE ACCIN DE LOS AINES

Mecanismo de accin: Inhibicin de la enzima cicloxigenasa La COX, tambin conocida como H2-sintetasa, cataliza el primero de los dos pasos en la sntesis de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas (colectivamente conocidos como prostanoides) a partir del cido araquidnico.

Prostaglandinas

Prostanoides

Prostaciclinas

Tromboxanos

Las prostaglandinas estn implicadas en muchos procesos hemostticos y son mediadores importantes de la inflamacin. La COX es una enzima bifuncional la cual cataliza la oxidacin del cido araquidnico a endoperxido cclico PGG2 y la reduccin peroxidativa de la PGG2 a PGH2. La PGH2 es convertida luego a una variedad de prostaglandinas y otros compuestos por sintetasas celulares.

La inhibicin de la COX puede explicar muchos de los efectos farmacolgicos y de los adversos de los AINEs.

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Se muestran los sitios donde los AINEs inhiben a la COX

La variabilidad en las propiedades inhibitorias de los AINEs en los diferentes tejidos del cuerpo, y las aparentes discrepancias entre la eficacia clnica de ciertos AINEs y su potencia inhibitoria sobre la COX, sugiri que podran existir diferentes formas de la isoenzima. Los cambios en la produccin de prostaglandinas no siempre se asociaron, por ejemplo, con cambios similares en la sntesis de prostaglandina ARNm. Este punto se aclar cuando en 1991 se describieron dos tipos distintos de la enzima COX: la COX-1 y la COX-2. La COX-1 es la forma constitutiva responsable de la produccin de prostaglandinas comprometidas en las seales de clula a clula y en las 13

funciones celulares de mantenimiento, tales como la regulacin de la homeostasis vascular y la coordinacin de las acciones de las hormonas circulantes.

La COX-2 es inducida en clulas activadas por la exposicin a mediadores de la inflamacin tales como citokinas y endotoxinas, y es responsable de la produccin de prostanoides que median la inflamacin, el dolor y la fiebre. La COX-2 se expresa tambin constitutivamente en los riones y el partes del sistema nervioso central (SNC).

COX-1

Prostaglandinas

Funciones mantenimiento celular

de

COX Median en inflamacin, dolor y fiebre

COX-2

Prostanoides

Luego de la lesin o inflamacin de los tejidos perifricos, las prostaglandinas sintetizadas por los COX-2 sensibilizan receptores perifricos por medio de activacin de los nociceptores localizados en la terminaciones nerviosas perifricas. Esto da como resultado un comportamiento exagerado frente al dolor que incluye: hiperalgesia y alodinia.

Hiperalgesia

Respuesta aumentada al estmulo doloroso Dolor en respuesta a un estmulo que normalmente es inocuo

Alodinia

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Esto contribuye a elevar la sensibilidad en el sitio donde los tejidos han sido daados, hiperalgesia primaria, a travs de la proteinkinasa A que media la fosforilacin de los canales sdicos en las terminales nociceptivas.

Durante mucho tiempo se ha pensado que los efectos analgsicos de los AINEs son mediados primariamente a travs de la inhibicin de las prostaglandinas en la periferia. Evidencias recientes sugieren que acciones en el SNC pueden tambin contribuir a su actividad analgsica.

Aunque los niveles de COX-2 en el SNC son normalmente bajos, la regulacin de la enzima es estimulada en la mdula espinal por la inflamacin perifrica, conduciendo a la produccin de prostaglandina E2 (PGE2).

La PGE2 puede facilitar la transmisin nociceptiva a travs de la alteracin de la excitabilidad neuronal del asta dorsal. Se ha visto que la administracin intratecal de AINEs, en animales, estimula el aumento de PGE2 espinal y la hiperalgesia inducida por la inflamacin perifrica. Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioqumicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibicin de la cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de ac-cin de estos agentes y por lo tanto la inhibi-cin de la sntesis de prostaglandinas. El orden de potencia como inhibidores de la sntesis de prostaglandinas in vitro refleja su poder antiinflamatorio in vivo. La mayora de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigena-sa, mientras que el cido acetil saliclico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes ms tiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa pla-quetaria

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(COX1) por toda la vida de la pl a-queta (7-11 das), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sinte-tizar nueva enzima. Algunos estudios sugieren que existen otros mecanismos de accin , sobre todo para sus acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teoras se vio que algunos AINEs in-hiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofe-nac e indometacina, estos 2 agentes dismi-nuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y clulas sinoviales por estimular la reincorporacin de cido araquidnico libre en los triglicridos de las membranas.

FARMACOLOGIA MOLECULAR

Las isoformas COX-1 y COX-2 derivan de genes diferentes, los que en el ser humano se localizan en el cromosoma 9 y 1, respectivamente. El orden de las porciones intron/exon es idntico, excepto que los exones 1 y 2 de la COX-1 se condensan en un exon simple en la COX-2.

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Ambas enzimas tienen en comn entre el 60 y 80% de su secuencia de aminocidos, dependiendo de la especie que se trate, pero los sitios residuales activos se encuentran altamente conservados y difieren en slo dos localizaciones. El sitio de unin activo para el cido araquidnico se localiza en la mitad superior de un canal largo, estrecho e hidrfobo que se extiende desde la superficie externa de la membrana, lo cual permite que el cido araquidnico tenga acceso a los sitios catalticos directamente desde la membrana.

Figura . Secuencia de aminocidos en canal COX Diagrama que representa el extremo de un canal COX, demostrando la localizacin de los aminocidos que estn comprometidos en el proceso cataltico, lo mismo que el sitio del canal que participa en la actividad de la COX2. El aminocido en posicin 523 es la isoleucina para la COX-1 y la valina para la COX-2

El cido araquidnico, liberado desde las membranas daadas, es "chupado" hacia dentro del canal, se le insertan dos tomos de oxgeno y se le extraen radicales libres, lo que da por resultado un anillo de 5 tomos de carbono, caracterstico de las prostaglandinas.

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Los AINEs COX-1 bloquean ste canal a la mitad de su recorrido. Este bloqueo ocurre por el hidrgeno ligado a la arginina polar en posicin 120. Sin embargo, es el aminocido vecino, en posicin 523, el que resulta crtico para la selectividad. En los COX-1 es el aminocido isoleucina el que est en posicin 523, mientras que en los COX-2 es la valina (ms pequea por poseer simplemente un grupo metilo).

Isoleucina

COX-1

Aminocido 523

Valina

COX-2

La pequea molcula de valina en los COX-2, deja en la pared del canal una brecha, dando acceso a un bolsillo lateral el que se piensa que es el sitio de unin para los frmacos selectivos COX-2. La abultada isoleucina, en posicin 523 en la COX-1 es lo suficientemente grande para bloquear el acceso a este bolsillo lateral. Simplemente la sustitucin del aminocido isoleucina por la valina permite que la enzima COX-1 sea inhibida por los agentes selectivos COX-2. La punta del canal contiene una tirosina en posicin 385, la que se piensa que est comprometida en la actividad de la COX. Los sitios donde el cido araquidnico se une a la enzima son la serina en posicin 530 y la arginina en posicin 120.

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Acido Araquidnico

La aspirina inhibe de manera irreversible a la COX por acetilacin de la serina 530, la que se sita por debajo de la tirosina 385, previniendo el contacto del cido araquidnico con la tirosina 385.Todos los inhibidores de la COX-2 que se disponen en la actualidad carecen del grupo cido carboxlico que se encuentra presente en los inhibidores de la COX-1, pero poseen una extensin especfica sulfuro que contiene una cadena lateral, ya sea un grupo sulfonamida, sulfonilo o sulfona. Esta extensin lateral rgida puede acceder a la cadena lateral de la COX-2.

Mientras ambas isoformas de la COX usan el mismo sustrato, el cido araquidnico, y forman los mismos productos por igual reaccin cataltica, difieren de manera marcada en sus funciones fisiolgicas.

Mientras que la actividad de la COX-1 est restringida al cido araquidnico, la COX-2 es capaz de metabolizar un rango amplio de sustratos, incluyendo varios cidos grasos.

La COX-1 se expresa continuamente en casi todos los tejidos, mientras que la COX-2 es una enzima inducible que es casi indetectable en la mayora de los tejidos en condiciones fisiolgicas. Sin embargo, se expresa constitutivamente en pequeas cantidades en la mucosa gstrica, en las neuronas y el los riones. La COX-2 se localiza en la vasculatura renal, en la mcula densa cortical, y el las

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clulas intersticiales medulares, y aparece ligada a la produccin de renina. Por el contrario, la COX-1 se encuentra en la vasculatura, en los tbulos colectores y en la asa fina de Henle. En muchos tejidos humanos ambas isoformas se expresan en una extensin similar.

Mientras que la expresin de la COX-1 puede aumentar 2 y 3 veces por encima de su valor basal durante la estimulacin, la de la COX-2 puede aumentar de 20 a 80 veces cuando es inducida por productos bacterianos como las endotoxinas, las citokinas (ejemplo: IL-1 y TNF) el factor de crecimiento, importante en el proceso de curacin.

La induccin de la COX-2 se caracteriza por la produccin sbita de una gran cantidad de prostaglandinas en un perodo relativamente corto de tiempo La induccin de COX-2 tarda en iniciarse 1 hora, alcanza su pico a las 3 horas y amaina a las 6 horas. La induccin de COX-2 es suprimida por los antinflamatorios esteroides, y por aquellas citokinas que inhiben la inflamacin.

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CLASIFICACION DE LOS AINES

1. Salicilatos: cido acetil-saliclico (AAS) 2. Derivados Pirazolnicos Dipirona o Metamizol Fenilbutazona Azapropazona

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3. Derivados del Paraminofenol Acetaminofn o Paracetamol 4. Derivados del cido Propinico Ibuprofeno Ketoprofeno Flubiprofeno Naproxeno cido Tiaprofnico 5. Derivados del cido N-Acetil Antranlico o Fenamatos Ac. Mefenmico Ac. Niflmico Meclofenmico Clonixiato de lisina 6. Derivados del cido Fenilcetico Diclofenac sido y potsico 7. Derivados del cido Indolactico Indometacina Sulindaco Glucametacina 8. Derivados del cido Pirrolactico

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Ketoralaco

9. Derivados Enlicos Peroxicam Tenoxicam 10. Inhibidores especficos de la Ciclooxigenasa 2 (COX2) Nimesulide Celecoxib Rofecoxid 11. Derivados del cido Fenil Propinico Loxoprofn sdico

Existen AINEs que bloquean, tanto la va de la Ciclooxigenasa como la de la Lipooxigenasa como el Diclofenac y el Ketoprofeno, los cuales pueden tener una ventaja por lo menos en trminos de seguridad y eficacia, frente a los que solamente bloquean la va de la ciclooxigenasa.

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INHIBIDORES COX-2 SELECTIVOS

Hay vastas diferencias en la selectividad de los AINEs convencionales para las dos isoformas (Tabla) . Algunos, tales como la aspirina, la indometacina y el ibuprofeno son inhibidores ms potentes para la COX-1 que para la COX-2. El diclofenac, el paracetamol, y el naproxeno son inhibidores equipotentes para ambos tipos. La nimesulida y el meloxicam son inhibidores selectivos de la COX-2.

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La nueva generacin de COX-2 selectivos, los coxibs, tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1.

La selectividad para la COX-2 ha sido medida usando una variedad de ensayos, los que frecuentemente dan valores muy diferentes en la relacin de selectividad COX-2:COX-1.

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Los ensayos bioqumicos usando enzimas recombinantes dan relaciones mucho ms altas, pero ellas no reflejan necesariamente la complejidad de las interacciones droga-enzima in vivo. Los ensayos que se han realizado con sangre entera es ms probable que reflejen de manera ms cierta la selectividad en los pacientes. Estos se basan en la produccin de tromboxano B2 durante la coagulacin de la sangre (un ndice de la actividad plaquetaria de la COX-1) y en la produccin de prostaglandina E2 por lipopolisacridos bacterianos (LPS) en sangre entera (un ndice de la actividad de la COX-2 de los monocitos). Estos procedimientos han demostrado que el rofecoxib y el celecoxib no tienen efectos significativos sobre la actividad de la COX-1 a las dosis recomendadas para su uso teraputico. Sin embargo, el celecoxib, puede inhibir la COX-1 mediante la produccin de TXB2 cuando se le administra en dosis que exceden las teraputicas.

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Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2, los coxibs celecoxib, rofecoxib y parecoxib se encuentran disponibles para su uso clnico. El valdecoxib y el etoricoxib se encuentran en la actualidad sometidos a ensayos clnicos. El extremadamente corto lapso de tiempo transcurrido (aproximadamente una dcada) entre la identificacin de las isoformas de COX-2 y el desarrollo de stas drogas es un logro remarcable

Figura Estructura qumica del Celecoxib, Rofecoxib y Etoricoxib

Disponibles para uso clnico

Celecoxib Rofecoxib Parecoxib

Valdecoxib Etoricoxib An en etapa de ensayos clnicos

1.- CELECOXIB

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Celecoxib, el primer inhibidor especfico de la COX-2 aprobado para uso clnico, es aproximadamente siete veces ms especfico para la COX-2 que para la COX-1. Est disponible slo para administracin oral. El celecoxib es altamente lipoflico con un volumen de distribucin grande ( >400 litros).

Es metabolizado en el hgado por la encima citocromo CYP 2C9 a metabolitos inactivos. La Biodisponibilidad oral es del 22 al 40%. eliminacin es de 11 hs., aproximadamente. plasmticas es >97%. Celecoxib Su vida media de La unin a las protenas

Especificidad COX-2:COX-1 Va de suministro Lipofilicidad / Hidrofilicidad Volumen de Distribucin Metabolizacin Biodisponibilidad oral Vida Media de Distribucin Unin Pts Plasmticas

7:1 Oral Lipoflico >400 litros Heptica 22-40% 11 horas >97%

Aunque varios estudios han sugerido que los coxibs pueden ser bien tolerados en pacientes que padecen asma inducido por aspirina, se han reportado reacciones alrgicas al grupo sulfonamida. En un ensayo clnico grande se investig la seguridad gastrointestinal del celecoxib (estudio CLASS), la incidencia de rash drmico fue ms del doble que con los AINEs comparados. Por lo tanto,

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basado en las evidencias al presente, el celocoxib debera se considerado como contraindicado en pacientes que sean portadores de alergia a la sulfonamida.

2.- ROFECOXIB

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Rofecoxib, el segundo coxib en ser aprobado para uso clnico, es un inhibidor selectivo de la COX-2 cuyos estudios in vivo han demostrado que hasta en dosis de 1000 mg/da, no posee efectos sobre la COX-1. Tanto en estudios in vivo como in vitro ha tenido una selectividad COX-2 ms alta que el celecoxib y el meloxicam.

Al igual que el celecoxib slo se dispone de la presentacin oral. Su Biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 90%, y su concentracin plasmtica mxima se alcanza a las 2-3 horas.

El rofecoxib es metabolizado en hgado por reduccin citoslica, por medio de la flavoprotena reductasa, una va independiente de la citocromo P450. La vida media de eliminacin es de 10-17 horas.

En los pacientes que toman warfarina el rofecoxib puede dar como resultado un aumento en el Porcentaje Normalizado Internacional (INR). Esto puede reflejar un aumento de la concentracin plasmtica de una R(+)warfarina, biolgicamente menos activa.En muchos pacientes que toman warfarina, un pequeo aumento en el INR en estado de equilibrio es probable que no tenga significacin clnica importante.

Sin embargo, se debe tener la conducta de monitoreo estndar del INR en los pacientes que estn medicados con warfarina y que inician tratamiento con rofecoxib o cambian el mismo, particularmente durante los primeros das.

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Lo mismo que otros AINEs, el rofecoxib puede reducir la efectividad de la teraputica antihipertensiva.

La coadministracin de rofecoxib con el inductor enzimtico de la citocromo P-450, rifampicina, puede producir una disminucin del 50% de la concentracin plasmtica de rofecoxib, por lo que debe considerarse aumentar la dosis inicial en los pacientes que estn tomando inductores enzimticos.

En ensayos clnicos controlados el rofecoxib fue ms efectivo que el celecoxib, y similar a los AINEs convencionales, para el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea. Tambin se ha asociado con una significativamente menor incidencia, endoscpicamente confirmada, de lcera duodenal y de eventos adversos gastroduodenales, en comparacin con los AINEs convencionales.

Rofecoxib Especificidad COX-2:COX-1 Va de suministro Concentracin Plasmtica Mxima Metabolizacin Biodisponibilidad oral Vida Media de Eliminacin 35:1 [53] Oral 2-3 hs Heptica 90% 10-17 horas

3.- PARECOXIB 31

El parecoxib sdico es una pro-droga, soluble en agua, del valdecoxib un inhibidor potente y selectivo de la COX-2. Recientemente ha sido aprobado para su uso clnico en Europa

El parecoxib es el nico inhibidor de la COX-2 disponible para ser usado por va endovenosa e intramuscular. En los humanos y en las ratas el parecoxib es llevado rpida y completamente a valdecoxib por hidrlisis amdica. Luego de la inyeccin venosa a las 0,5 horas alcanza la mxima concentracin plasmtica; mientras que si se suministra por va intramuscular aquella se logra en 1,5 horas.

El valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib, es 28.000 veces ms selectivo COX-2 que COX-1 en los ensayos en humanos usando enzimas recombinante.

En los ensayos con sangre entera en humanos, los valores de la IC50 los valores para la produccin de LPS inducido por PGE2 (una funcin de la actividad de COX-2) y la produccin de TBX2 (una funcin de la actividad COX-1) fueron de 0,89 0,033 M y 25,4 1,2 M, resultando en una selectividad COX2 de 28,5. El valdecoxib es metabolizado primariamente por las enzimas hepticas citocromo P-450, CYP 2C9 y CYP 3A4. Tanto el parecoxib como el valdecoxib son inhibidos por la CYP 2C9y por lo tanto, potencialmente, hay probabilidades

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de que interacten con otras drogas metabolizadas de manera similar como es el caso del propofol. Parecoxib Especificidad COX2:COX-1 Va de suministro Concentracin Plasmtica Mxima 28,5:1 EV - IM 0,5 hs (EV) 1,5 hs (IM) Heptica Metabolizacin a Valdecoxib (metabolito activo)

Ibrahin y colaboradores han demostrado que el parecoxib, en las dosis que se usa perioperatoriamente, no altera la disponibilidad, la magnitud, ni el tiempo de accin de los efectos clnicos del propofol. Cuando se suministran 20 a 80 mg por va endovenosa el parecoxib , y antes del inicio de la ciruga de boca, es efectivo como analgsico. No se presentaron diferencias significativas entre las dosis de 40 y 80 mg, lo que ha sugerido que se alcanza un efecto analgsico plateau a los 40 mg preoperatorios, en ste modelo. Tambin se ha evaluado al parecoxib a dosis de hasta 100 mg, tanto en estudios de dosis nicas como mltiples para el tratamiento del dolo agudo postoperatorio en una variedad de cirugas. Tanto en el comienzo de la accin, en el efecto pico como en la duracin de la analgesia, 40 mg parecoxib son comparables a 30 mg de ketorolac, pero con menos efectos colaterales. 40 mg de parecoxib ha sido superior a 4 mg de morfina.

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Figura Va metablica para la formacin de valdecoxib desde su prodroga, parecoxib. El metabolismo del valdecoxib ocurre va de la glucuronidacin del grupo sulfonamida y la hidroxilacn, mediante la P-450, del grupo metilo, a una forma menor de metabolito (SC-66905), el que tambin posee actividad inhibitoria COX-2

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4.- ETORICOXIB

El etoricoxib es un coxib de segunda generacin, potente y de accin rpida que se encuentra actualmente bajo ensayos clnicos.

Es el ms altamente COX-2 selectivo de todos los coxibs.

En los ensayos con sangre entera la razn de la selectividad de la COX-2 fue de 106, haciendo que el etoricoxib sea aproximadamente 3 veces ms selectivo que el rofecoxib y el valdecoxib, y 15 veces ms selectivo que el celecoxib.

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Cun Seguros son los Inhibidores Selectivos de la COX-2?

Los inhibidores selectivos de la COX-2 tambin han recibido la denominacin de "aspirinas mejoradas" y no estn asociadas a los efectos colaterales de los AINEs convencionales. Esta afirmacin se bas en la premisa de que los inhibidores selectivos de la COX-2 no interferiran con las funciones fisiolgicas relacionadas con la COX-1. La toxicidad asociada con la teraputica con AINEs se debe, principalmente, a la inhibicin de la COX-1, mientras que los efectos teraputicos beneficiosos derivan de la inhibicin de la enzima inducible COX-2.

Los compuestos que inhiben de manera selectiva a la COX-2 son analgsicos y anti-inflamatorios, y presentan menor toxicidad gstrica y renal, las que normalmente se asocian al uso de los AINEs. Existe considerable evidencia con respecto a que los inhibidores selectivos COX2 causan significativamente menos complicaciones gastrointestinales que los AINEs no selectivos.Asimismo, debido a que la nica isoforma presente en las plaquetas es la COX-1, los inhibidores selectivos de la COX-2 no tendran que tener implicancias sobre la hemostasia.

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Analgsicas acciones AINEs selectivos menor Toxicidad gstrica Toxicidad renal COX-2 Antiinflamatorias

Sin embargo, a pesar de que las evidencias sugirieron que la inhibicin selectiva de la COX-2 seran muy beneficiosas, van apareciendo nuevas evidencias que llevan a pensar que la inhibicin de la funcin fisiolgica de las prostaglandinas podra no ser tan beneficiosa como se crey.

La idea de que existe una clara distincin entre los roles fisiolgicos y patolgicos de las dos isoformas de la COX est comenzando a ser menos sustentable ya que sus acciones se entremezclan considerablemente. De hecho, en algunas circunstancias, las prostaglandinas podran ser beneficiosas en la resolucin de la inflamacin y del dao tisular.As, mientras que los inhibidores selectivos de la COX-2 son eficaces en la inflamacin aguda, podran exacerbar una fase tarda en la que se producen prostaglandinas anti-inflamatorias por mediacin de la ciclo-oxigenasa

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Mediante estudios recientes se ha demostrado que la COX-2 se encuentra expresada constitutivamente en las neuronas y en las clulas epiteliales gstricas, y que podra ser importante en la transmisin neural de la proteccin gstrica.

La COX-2 del endotelio vascular tambin podra ser importante para la vasoconstriccin. En estudio reciente ha sugerido que la COX-2 podra tener un rol crucial en la proteccin contra el dao de la mucosa gstrica.

Las prostaglandinas desempean un papel importante en la cicatrizacin de las lceras estomacales y el RNAm que codifica la sntesis de la COX-2 es intensamente inducido en la mucosa gstrica vecina a una lcera.En la rata, la inhibicin de la COX-2 tiene una influencia negativa sobre la cicatrizacin de la lcera gstrica.La administracin en las ratas de celecoxib y el rofecoxib durante cinco das no provoc lesiones en las mucosas gastrointestinales sanas. Por el

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contrario, cuando se les administr a ratas con mucosas gastrointestinales daadas, se agravaron y complicaron las lceras gstricas y provocaron, adems, necrosis del intestino delgado.

La inhibicin completa de la COX-2 en los humanos podra implicar riesgos an desconocidos.

Las prostaglandinas desempean un rol fisiolgico importante en los riones manteniendo la perfusin renal, especialmente ante una disminucin de la presin de perfusin o del volumen plasmtico. En pacientes susceptibles, los AINEs pueden provocar trastornos de la hemodinamia renal que terminen en insuficiencia renal aguda. Las prostaglandinas tambin regulan la liberacin de ADH e inhibirlas puede resultar en retencin de sal, edema y en una reduccin del efecto antihipertensivo de los diurticos.

Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmente atribuidos a la inhibicin de la COX-1, ahora se reconoce que la COX-2 desempea un rol fisiolgico en la homeostasis renal. La COX-2 es la nica isoforma que ha sido detectada en la mcula densa y su expresin se dispara ante la restriccin de sal. Podra tener tambin un rol en el desarrollo ya que los ratones privados de COX-2 (knock out) desarrollan una nefropata progresiva en la medida que van envejeciendo.

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Hasta hoy no existe evidencia slida en humanos sobre los efectos renales adversos con los AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 que se disponen actualmente. Sin embargo, la experiencia limitada con stas drogas en la actualidad hace recomendable su uso con precaucin en pacientes susceptibles.

Como se seal antes, los AINEs pueden desestabilizar el control de la presin en pacientes tratados por hipertensin, efecto en parte debido a sus acciones sobre la funcin renal. Los pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo, especialmente

inhibidores de la enzima de conversin, e inhibidores selectivos de la COX-2, deberan ser vigilados en cuanto al desarrollo de eventos cardiorrenales.

Los pacientes que recibieron celecoxib experimentaron menos edema y menos desestabilizacin del control de su presin arterial que los que recibieron rofecoxib.

Los ratones privados de COX-2 tambin desarrollaron fibrosis cardaca y murieron precozmente. Las hembras son infrtiles.

Las prostaglandinas estn involucradas en diversos estadios de preez. Se cree que tanto la COX-1 como la COX-2 son importantes para la implantacin del huevo y para la angiognesis necesaria para el establecimiento de la placenta.

Inmediatamente antes del comienzo del parto la expresin de la COX-2 se incrementa significativamente en el amnios y en la placenta y se cree que las

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prostaglandinas derivadas de la COX-2 son necesarias para la iniciacin del trabajo de parto.

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EFECTOS FARMACOLGICOS DE LOS AINES Efecto analgsico: Los AINEs son leves a moderados analgsicos. Como vimos, el efecto analgsico parece depender la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulacin mecnica o a otros media-dores qumicos (ej: bradiquinina, histamina). Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con maniobras como la estimulacin mecnica que comunmente no lo produce. Los analgsicos antipirticos no modifican el umbral del dolor y no previenen el dolor causado por prostaglandinas exgenas o ya formadas, estas drogas pueden producir analgesia por prevenir la sntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. Parecera que los efectos analgsicos son principalmente perifricos, aunque estas drogas pueden tener actividad semejante u otro mecanismo de accin similar en el SNC, posiblemente en el hipotlamo. Adems su mecanismo de accin antinflamatorio puede contribuir a sus efectos analgsicos. No existen evidencias que durante el uso crnico de los AINEs se desarrolle dependencia psquica o fsica a estos agentes. Efectos antinflamatorios: Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria, el mecanismo exacto de los efectos antinflamatorios no est totalmente aclarado. (Ver acciones no dependientes de prostaglandinas de los AINEs). Las prostaglandinas parecen mediar muchos efectos infla-matorios y han mostrado producir directa-mente muchos de los sntomas y signos de

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la inflamacin, los efectos antiinflamatorio pueden deberse en parte a la inhibicin de la sntesis y liberacin de estos autacoides durante la inflamacin. Sin embargo pareceran existir, como vimos, otros mecanismos que contribuyen a este efecto. La patologa inflamatoria es atenuada por los AINEs, aunque en los procesos reumticos no se evitan las lesiones de los tejidos (articulares) ni se detiene el progreso de la enfermedad. Efectos antipirticos: La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada, mientras que la temperatura corporal normal es solo suavemente afectada. La disminucin de la temperatur generalmente se relaciona por un incremento en la disipacin causado por vasodilatacin de vasos sanguneos superficiales y puede acompaarse de sudoracin profusa. El mecanismo de accin antipirtico es por inhibi-cin de sntesis y liberacin de prostaglandi-nas en el hipotlamo. Prostaglandinas y fiebre de este Volmen). Casi todas las prostaglandinas con excepcin de la I2 son piretgenas. Paradjicamente la intoxicacin con salicilatos puede producir elevacin de la temperatura corporal, por aumento del consumo de xigeno y de la tasa metablica, aparente-mente por desacople de la fosforilacin oxidativa. Efectos antiagregantes plaquetarios: La aspirina y los dems agentes antiinflama-torios no esteroides inhiben la agregacin plaquetaria y prolongan el tiempo de sangra debido a una inhibicin de la sntesis de tromboxano A2 en las plaquetas. En general, el agente de eleccin para este efecto es la aspirina por ser inhibidor irreversible de la cicloxigenasa, es decir, que acetila la enzima. Como las plaquetas son fragmentos celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por el resto de la vida de esas plaquetas (7-11 das) hasta que nuevas plaquetas son forma-das, sin embargo la PGI2 o prostaciclina que se sintetiza en el endotelio vascular puede seguir liberandose y

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produciendo su efecto antiagregante y vasodilatador, sobre todo cuando se utilizan dosis bajas de aspirina (350 y hasta 100 mg/da). Numerosos ensayos clnicos han aportado evidencias que la aspirina reduce la incidencia de trombosis arterial coronaria; en un prolongado estudio multicntrico fue observado que 325 mg de aspirina por da redujeron en un 40% la incidencia de infarto en mdicos varones. Esta accin de los AINEs como antiagregantes, muchas veces puede ser un efecto colateral sobre todo cuando los pacientes deben ser sometidos a ciruga. Efectos a nivel vascular: Los AINEs inhiben la sntesis de prostaciclina (PGI2) PGE2 que poseen propiedades vasodilatadoras, pudiendo de este modo disminuir el efecto hipotensor de bloqueado-res beta, inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina (IECA), diurticos, entre otros.

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AINES UTILZADOS EN ODONTOLOGIA Existen similitudes y diferencias entre los AINEs, aunque en general estos agentes se absorben completamente por va oral. Tienen escasa dependencia del aclaramiento hep-tico y del metabolismo de primer paso heptico. Se unen con alta afinidad a la albmina (el de menor unin es el paracetamol) y tienen volumen de distribucin pequeo. Fue observado que el naproxeno y el ibuprofeno tienen acciones antiinflamatorias semejantes, dependiendo de la dosis y la concentracin plasmtica, en la artritis reumatoidea, sin embargo, esto no explica la variacin individual en la respuesta a estos y otros agentes. No se puede demostrar an una diferencia farmacocintica entre los pacientes que responden a AINEs y los que no responden. Con respecto a la vida media de estos agentes, podemos dividirlos en dos grupos de acuerdo a su vida media de eliminacin. Los de vida media corta (menos de 6 horas) y los de vida media larga (ms de 10 horas)

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PARACETAMOL El uso de paracetamol como antipirtico increment cuando la fenacetina fue sacada del mercado y ms recientemente cuando se acept ampliamente a la aspirina como agente etiolgico del sndrome de Reye, lo cual hizo que este agente (la aspirina) se restri n-ja en su utilizacin en nios sobre todo en fiebre y enfermedades virales. Es un agente con pocos efectos colaterales, pero tambin pobres efectos antiinflamatorios y efectos analgsicos y antipirticos semejantes a la aspirina. Por ser bien tolerado y carecer de muchos de los efectos colaterales de la aspirina ha ganado un lugar como analgsico casero, aunque las sobredosis agudas de este agente pueden causar dao heptico fatal, en los ltimos aos ha aumentado el nmero de intoxicaciones por automedicacin. En general, se debe dejar bien claro que el paracetamol posee dbiles acciones antinflamatorias, por ms que se aumenten las dosis.

Farmacocintica El paracetamol es un agente que se absorbe rpido y completamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media es de aproximada-mente 2 horas despus de dosis teraputicas. La unin a protenas plasmticas es escasa. Cerca de un 60% de la drogas se conjuga con cido glucurnico, el 35% con cido sulfrico y cerca del 3% con cistena, tambimn se producen metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los nios poseen me-nor capacidad para la glucuronoconjugacin.

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Una pequea proporcin sufre N-hidroxilacin por el citocromo P450 y forma un metabolito intermedio de alta reactividad, en condiciones normales este metabolito reacciona con los grupos sulfhifrilos del glutatin pero en sobredosis se agota el glutatin heptico y los metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de otras protenas hepticas y se puede producir necrosis hepticas. Usos Teraputicos paracetamol El paracetamol es un sustituto de la aspirina en las indicaciones como analgsico o antipirtico, o cuando la prolongacin del tiempo de sangra que produce la aspirina sera una desventaja.

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IBUPROFENO El ibuprofeno es el prototipo de los derivados del cido propinico, se absorbe rpdo por va gastrointestinal, alcanzando picos mx imos en 1-2 hs. El alimento afecta poco la biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a protenas plasmticas en un 99%, por lo que puede interaccionar con drogas que tienen alta afinidad por estas protenas. Se meta-boliza en el hgado, los metabolitos se excretan por orina (cerca del 1% de droga libre). Se administra cada 6-8 horas. Efectos colaterales: los efectos colaterales primarios son gastrointestinales (nausea, dolor epigastrico precordialgia). Otros efectos colaterales incluyen discrasias sanguineas, mareos, cefaleas, meningitis asptica, edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reacciones de piel y ambliopa txica. Usos clnicos: se utiliza en el manejo de la artritis reumatoidea, osteoartritis, dismenorrea primaria y sndromes dolorosos modera-dos. Los pacientes que no responden a ibuprofeno pueden responder a otros AINEs. Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual es de 1200 a 3200 mg/da, en dolor modera-do 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis mxima es de 3200 mg/da . Dosis peditrica: 20 mg/kg/da en dosis divididas, no exceder los 500 mg/da en chi-cos con menos de 30 kg. En chicos con fiebre de 6 meses a 12 aos es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a 38..5 C o 10 mg/kg si la temperatura es mayor. La dosis diaria mxima es de 40 mg/kg.

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KETOROLACO El ketorolac es un potente analgsico, antipi-rtico y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs) comparable a los opiceos, aparentemente sin mayores efectos adversos que otros AINEs. Sin embargo, recientemente, la secretara de Salud de Alemania inform al fabri-cante de Ketorolac la intencin de revocar la autorizacin para su produccin y venta, debido a comunicaciones de efectos adversos serios, como insuficiencia renal aguda en pacientes tratados post-operatoriamente, lceras, hemorragias digestivas, perforacin gstrica y duodenal. Y reacciones de hipersensibilidad. El fabricante aunque no estuvo de acuerdo con esta opinin, discontinu la fabricacin del producto en Alemania, lo que llama poderosamente la atencin. El Comit de Medicamentos de la Comunidad Econmica Europea en 1993, ha pro-puesto que la forma inyectable (i.m. o i.v.) debe ser revisada precisando las indicaciones, contraindicaciones y dosis mxima. Su indicacin debe hacerse por muy corto perodo de tiempo (2 das) en su administracin i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio modera-do o severo. A su vez contraindic su utilizacin en: Asma, hipovolemia, deshidratacin, anteceden-tes de lcera pptica o trastornos de la coagulacin, hipersensibilidad a los AINEs, en pacientes con plipos nasales, antecedentes de angioedema, broncoespasmos, tratamiento con litio, embarazo, lactancia, insuficien-cia renal moderada o severa, prdida de sangre en el tracto gastrointestinal , antecedentes de ACV, ditesis hemorrgicas, riesgo de hemorragia postoperatoria, administracin de anticoagulantes. No debe usarse junto con otros AINEs, con terapia anticoagulante (heparina, anticoagu-lantes orales), ni con la pentoxifilina o el probenecid, tampoco en menores de 12 aos. La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, segn necesidad. Dosis diaria mxima en adultos: 90 mg, 60 mg en ancianos.

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La duracin mxima del tratamiento parenteral: (i.m./i.v.): dos das. En caso de ser transferido el tratamiento a la va oral el lmite mximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y no debe administrarse crnicamente. Indicacin: Por va oral: tratamiento a corto plazo del dolor agudo de moderado a grave. Por va parenteral: tratamiento a corto plazo del dolor pos-operatorio agudo de moderado a grave. El Ketorolac no est indicado para el trata-miento de dolores crnicos. Posologa: La dosis diaria se adecuar a la intensidad del dolor aceptndose dosis di aria mxima 90 mg. Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas, no debiendo exceder la duracin del trata-miento los 5 das. Tratamientos ms prolon-gados han sido asociados con un aumentos de la incidencia de efectos adversos graves. Ampollas: uso por va intramuscular o endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis subsiguientes: 10 a 30 mg. cada 8 horas. Duracin mxima del tratamiento: 2 das. En los pacientes que han recibidos el Ketorolac inyectable y que sean transferidos a compri midos de 10 20 mg., la dosis diaria combinada no deber exceder los 90 mg. Uso por venoclisis: Se aconseja administrar Ketorolac por va venoclisis utilizando una dilucin de 60 mg. en 500 ml. de solucin fisiolgica o dextrosa al 5%. La dosis inicial deber ser de 10 mg. (equivalente a 83,33 ml. de la solucin), respetando las dosis diarias mximas especificadas anteriormente.

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TOXICIDAD DE LOS AINEs Toxicidad gstrica La patognesis de la gastropata es multifactorial y depende de la produccin y metabolismo del cido araquidnico, de los tipos de enzimas existentes, de los cambios en el pH, de las propiedades estructurales, bioqumica y funcionales del epitelio gstrico, del flujo sanguneo, del vaciamiento gstrico y de la circulacin entero heptica. Otros estudios muestran que la prdida de sangre en materia fecal es rara. Los AINEs son los nicos culpables de las lesiones gastrointestinales asociadas con su empleo, posiblemente hay factores genticos y ambientales que predisponen el dao. Los AINEs daan el estmago al privarlo del defecto citoprotector de las prostaglandinas pero tambin afectan la mucosa gstrica localmente. Toxicidad renal Los pacientes con riesgo de sufrir toxicidad renal son aquellos que presentan: falla cardiaca congestiva, cirrosis con ascitis, Sndrome nefrtico, estenoides de la arteria renal, hipotensin, hipovolemia, deshidratacin, pacientes que toman inhibidores Eca (ej. Capotn). Los pacientes con funcin renal normal y que reciban AINEs a dosis adecuadas no presentan riesgos de toxicidad. Toxicidad heptica El efecto puede ser hepatocelular (niveles de transaminasas elevadas), colestticos o de ambas categoras. Se presentan ms a menudo con salicilatos, derivados del cido propinico y derivados del cido fenilactico; con salicilatos, los niveles de transaminasas se aumentan de 3 a 4 veces y estn implicadas en la gnesis del Sndrome de reyes. Los derivados del cido fenilactico producen elevaciones asintomticas de las aminotransferasas sricas en cerca del 15% de

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los casos, en general, no superan 3 veces el lmite superior de lo normal y es reversible. Toxicidad hematolgica Las prostaglandinas desempean un papel importante en la funcin plaquetaria y en el tono muscular. Los efectos hematolgicos de los AINEs son relativamente raros. Los mecanismos de reaccin dependen de las propiedades farmacolgicas de los frmacos y de las reacciones dependientes de mecanismos inmunes. De las reacciones hematolgicas las ms comunes son: Anemia aplstica: El riesgo de esta enfermedad aumenta con la edad y con el sexo (mayor en las mujeres). El mecanismo es por dao directo a la clula madre del sistema hematopoytico por el medicamento o sus metabolitos o bien por mecanismo auto inmune. La anemia puede ser debida a las lesiones gastrointestinales y es de tipo hipercrmica o microltica, se ve ms con el cido acetil-salicilco, otra forma de anemia inducida por cido acetil-saliclico es medida por complejo inmune, influyen adems factores como la polifarmacia, el tiempo de uso, el empleo de alcohol, etc. agranulacitosis: Hay tres tipos de causas por frmacos: TIPO I: Mediado por anticuerpos y complejos inmunes dirigidos contra el medicamento que se une a la superficie del granulocito, es la forma clsica y est asociada a Aminopirina, pirazolonas, cido acetilsaliclico, fenacetina, acetaminofn, con una incidencia de 0,05%-1%. TIPO II: Est relacionado con la toxicidad directa sobre la mdula sea dependiendo de la dosis, en estos casos hay: sensibilidad individual, se han asociado pirazolonas y diclofenac. TIPO III: Son mixtas, estn implicadas indometacina, sulindaco, tolmetn, naproxeno. NOTA: De todos modos son eventos raros; se considera que se producen 6,3 casos por milln por ao. Efecto sobre las plaquetas pueden ser: Cuantitativas: Trombocitopenia:

producidos por un mecanismo inmune anlogo a la anemia hemoltica auto inmune, se ha visto con indometacina, tolmetin, cido acetil-saliclico, piroxicam,

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fenilbutazona y diclofenac. Cualitativas: Trombocitopata: se debe a la inhibicin de la sntesis de tromboxano. El cido acetilsalicilico inhibe de forma irreversible la actividad de la ciclooxigenasa, los otros AINEs la inhiben de forma reversible. Para estudiar la funcin plaquetaria se utiliza el tiempo de sangra y agregacin plaquetaria. El efecto antiplaquetario persiste mientras el medicamento es depurado, con el cido acetilacin es irreversible, tanto en el megacariocito como en la plaqueta. Par ala mayora de los pacientes, este efecto antiplaquetario no tiene importancia clnica o se usa para prevenir enfermedades cardiovasculares. En pacientes con defectos hematolgicos previos, debe tenerse cuidado por ejemplo en pacientes con trombocitopenia con recuento plaquetario inferior a 50.000 por ml3, pacientes hemoflicos por defecto de factor VIII y IX y, en pacientes intervenidos quirrgicamente que tengan grandes superficies sangrantes. Hipoprotrombinemia: Se ven en casos de intoxicacin aguda por fenilbutazona, piroxicam, naproxeno y cido mefenmico. En conclusin, la frecuencia de efectos adversos de tipo hematolgico es escasa.

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REACCIONES ALRGICAS Y SEUDOALRGICAS ASOCIADAS CON AINEs Hay dos tipos de reacciones farmacolgicas: TIPO A: Directamente producidas por el medicamento. TIPO B: Indirectamente, como alergas, idiosinerasias e intolerancia. Clasificacin Las reacciones alrgicas se basan en mecanismos inmunes en los cuales anticuerpos o linfocitos sensibilizados inducen la reaccin. Reaccin Tipo I: Son mediadas por IgE: urticaria, angioedema, bronco espasmos, shock anafilctico, rinitis alrgica, conjuntivitis. Reaccin Tipo II: Citotoxicidad inducida inmunolgicamente con aglutinacin o lisis de eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Reaccin tipo III: Por complejos inmunes, por ejemplo fiebre por medicamentos, enfermedad del suero, vasculitis alrgica, fenmeno de Arthus. Reaccin Tipo IV: Reacciones de hipersensibilidad retardada por ejemplo: Dermatitis por contacto, a veces se superponen dos o tres mecanismos diferentes. Estos pacientes deben evitar los AINEs que inhiben fuertemente de ciclooxigenasa y los cidos acetil-saliclicos. Otro tipo de reacciones muy raras son las neumonitis y el edema pulmonar descritos con fenilbutazona, oxifenbutazona, sulindac, naproxeno.

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COMPLICACIONES NEUROLGICAS DE LOS AINEs La mayora son leves, exceptuando las encefalopatas por salicilatos que pueden ser fatales. Los mecanismos son: reacciones alrgicas por idiosincrasia: como la meningitis asptica producia por ibuprofeno, relacionadas con algunos medicamentos como: litio e indometacina, por accin sobre el metabolismo de los cidos grasos, como la enfermedad de Rey, otros son propios de los frmacos por accin sobre serotoninas como la cefalea. Los salicilatos producen: delirio, demencia, sordera, diplopia, miopa, sndrome de Reye, convulsiones. El Diclofenac produce retencin de litio y precipita la porfiria. El Ibuprofeno: Puede producir delirio, meningitis asptica y prdida de la audicin. La Indometacina: Puede causar cefalea, delirio, tencin de litio, prdida de la audicin, neuropata perifrica, depresin, entre otros. El Naproxeno: Puede producir delirio, interaccin con fenotiazinas. El cido Mefenmico: Puede desencadenar convulsiones, disquinesia, torticolis. Se puede producir convulsiones por inhibicin de la sntesis de Gaba.

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REACCIONES DERMATOLGICAS DE LOS AINEs Los productos de la lipooxigenasa y de las prostaglandinas pueden estar comprometidos en enfermedades como la psoriasis, dermatitis por contacto, mastocitosis urticaria al fro y eritema ultravioleta. En general, son comunes pero raramente peligrosos, la incidencia de necrlisis epidrmica txica con diclofenac es de 0,03 casos por milln de dosis diarias, tambin la producen el acetilsaliclico, pirazolonas, indometacina, sulindac, tolmetin, naproxeno y oxianes. Eritema Fijo: Eritema multiforme y Stevens y Johson con cido acetil-saliclico, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofenac. Fotosensibilidad: La puede causar la indometacina, fenilbutazona, piroxicam, ketoprofeno y naproxeno. Pancreatitis: Se puede producir con cido acetil-saliclico y con ibuprofeno. EMBARAZO Y LACTANCIA Segn algunos investigadores, el uso de AINEs en la lactancia no tiene mayores riesgos, excepto con la indometacina, cuando los niveles del frmaco en la leche materna pueden exceder los niveles sricos y el medicamento est contraindicado. Sin embargo, el uso de los mismos debe hacerse con precaucin. El cido acetil-salictico y otros antiinflamatorios no esteroideos, tomados de dos a cuatro semanas antes del parto, pueden producir cierre prematuro del ductus arterioso, provocando efectos adversos sobre la circulacin pulmonar.

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CONCLUSIONES El dolor (algesia) es un problema comn a todas las reas de la odontologa, por lo tanto, es importante entenderlo, reducirlo al mnimo o prevenirlo (analgesia). El dolor clnico es ms fcil de controlar si el analgsico se toma antes de la aparicin del dolor (no est claro si es un mecanismo psicolgico o farmacolgico). Si el dolor post-operativo es tan severo que los analgsicos orales son incapaces de hacerlo tolerable al paciente, ser necesario un mayor tratamiento clnico y no una mayor analgesia. Una de las herramientas de la teraputica moderna en odontologa es el uso de los AINEs como mejor eleccin. Todos los AINEs presentan efectos adversos que deben ser considerados y se estima que, entre 1 y 3% de la poblacin desarrolla efectos secundarios graves, incluso con dosis mnimas. Se destaca el uso de los AINEs en el dolor agudo de tipo leve a moderado y, en casos de dolor moderadamente intenso a severo es til aadir un opioide ligeramente potente a una dosis total de un no opioide. La importancia teraputica de los inhibidores selectivos de la COX2 es que no ocasionan tantas reacciones adversas como los AINEs clsicos. Sin embargo, deben de medicarse con precaucin y evitarlos en pacientes con problemas renales, cardiovasculares y hepticos.

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