Decoding the Patterns of Self and Nonselfby the Innate Immune System

Descodificacin de los patrones de s mismo y no-propio Por el sistema inmune

innato

El sistema inmune innato desarroll varias estrategias De s mismo / no-propio,

discriminacin que se basan en el reconocimiento de patrones moleculares
Demarcando el yo no infeccioso, as como el yo normal y anormal. Estos
Patrones son descifrados por receptores que inducen o inhiben una
Respuesta inmune, dependiendo del significado de estas seales.

El sistema inmune innato de los animales vertebrados utiliza tres estrategias de

reconocimiento inmunolgico que se pueden describir en trminos de reconocimiento del
"no-microbiano", reconocimiento del "yo desaparecido" y reconocimiento del "yo inducido o
alterado". La base del reconocimiento microbiano no-mismo Radica en la capacidad del
husped de reconocer productos conservados del metabolismo microbiano que son nicos
para los microorganismos y que no son producidos por el husped. Esta estrategia permite
que el sistema inmune innata discrimine entre el "yo no infeccioso" y el "yo no infeccioso".
La segunda estrategia, el reconocimiento del "yo desaparecido", se basa en la deteccin de
"marcadores del yo normal". Este reconocimiento se combina con varias vas inhibitorias
que bloquean la iniciacin de respuestas inmunes contra el yo. Los marcadores del yo
normal son productos gnicos dedicados y productos de vas metablicas que son nicas
para el husped y ausentes de los microorganismos. La tercera estrategia, el
reconocimiento del yo inducido se basa en la deteccin de marcadores del yo anormal que
son inducidos por la infeccin (en particular, la infeccin viral) y la transformacin celular.
Marcadores de auto-etiqueta anormal de las clulas afectadas para su eliminacin por el
sistema inmunolgico.

Recognition of Microbial Nonself / Reconocimiento del no Microbiano

Recognition of microbial nonself, which evolved early in metazoan evolution, plays a crucial
role in host defense (1).El reconocimiento del no microbiano, que evolucion temprano en
la evolucin de los metazoos, desempea un papel crucial en la defensa del husped (1).
This recognition strategy is based on the detection of conserved molecular patterns that
are essential products of microbial physiology. Esta estrategia de reconocimiento se basa
en la deteccin de patrones moleculares conservados que son productos esenciales de la
fisiologa microbiana. These invariant structures are referred to as pathogen- associated
molecular patterns (PAMPs), although they are not unique to pathogens and are produced
by all microorganisms, pathogenic or not (see below). Estas estructuras invariantes se
denominan patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs), aunque no son nicos a
patgenos y son producidos por todos los microorganismos, patgenos o no (ver ms
abajo). PAMPs are unique to microbes (and are not produced by the host), and invariant
among microorganisms of a given class (1, 2). Los PAMPs son nicos para los microbios (y
no son producidos por el husped), e invariantes entre los microorganismos de una clase
dada (1, 2). The best known examples of PAMPs include lipopolysaccharide (LPS) of gram-
negative bacteria and peptidoglycan of gram-positive bacteria. Los ms conocidos ejemplos
de PAMP incluyen lipopolisacrido (LPS) de bacterias gram-negativas y peptidoglicano de
bacterias gram-positivas. These and other PAMPs are recognized by receptors of the innate
immune system called pattern recognition receptors (PRRs). Estos y otros PAMPs son
reconocidos por los receptores del sistema inmune innato llamados receptores de
reconocimiento de patrones (PRRs). Because PAMPs are produced only by microorganisms,
they are perceived by the innate immune system as molecular signatures of infection, and
their recognition by PRRs leads to the induction of an immune response (1, 2). Debido a
que los PAMPs son producidos solamente por microorganismos, son percibidos por el
sistema inmune innato como las firmas moleculares de la infeccin, y su reconocimiento
por PRRs conduce a la induccin de una respuesta inmune (1, 2). Recognition of PAMPs
thus allows the immune system to distinguish self from microbial nonself. El reconocimiento
de los PAMPs permite as al sistema inmunitario distinguir a s mismo del no microbiano.
Several structurally and functionally distinct classes of PRRs evolved to recognize PAMPs
and to induce various host defense pathways. Varias clases estructural y funcionalmente
distintas de PRRs evolucionaron para reconocer PAMPs y para inducir varias vas de defensa
del husped. Secreted PRRs bind to microbial cells and flag them for destruction either by
the complement system or by phagocytosis Los PRRs secretados se unen a las clulas
microbianas y las indican para su destruccin por el sistema del complemento o por
fagocitosis. Toll-like receptors (TLRs), which comprise the class of PRRs expressed on the
cell surface, activate signaling pathways that induce antimicrobial effector responses and
inflammation upon recognition of PAMPs (3). Los receptores Toll-like (TLRs), que
comprenden la clase de PRRs expresados en la superficie celular, activan vas de
sealizacin que inducen respuestas efectoras antimicrobianas e inflamacin tras el
reconocimiento de PAMPs (3). In addition, activation of TLRs expressed on specialized
antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells, plays a critical role in the initiation
of the adaptive immune responses (3). Adems, la activacin de los TLRs expresados en
las clulas presentadoras de antgeno (APCs) especializadas, como las clulas dendrticas,
juega un papel crtico en el inicio de las respuestas inmunes adaptativas (3). Triggering
TLRs on these cells induces the expression of costimulatory molecules on the cell surface,
which is necessary for the activation of nave T cells specific for antigenic peptides
expressed on the same APC in complex with major histocompatibility complex (MHC)
molecules. El desencadenamiento de TLRs sobre estas clulas induce la expresin de
molculas coestimuladoras en la superficie celular, que es necesaria para la activacin de
clulas T nave especficas para pptidos antignicos expresados en la misma APC en
complejo con molculas de complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Because the
costimulators are induced by PAMPs, their expression on APCs flags the antigenic peptides
presented by the same APC as being of microbial origin and activates antigen- specific T
cells. Debido a que los coestimuladores son inducidos por PAMPs, su expresin en APC
seala los pptidos antignicos presentados por la misma APC como de origen microbiano
y activa clulas T especficas de antgeno. Self-peptides expressed and presented by APCs
are not recognized as nonself, because T cells specific for these peptides are eliminated
during negative selection in the thymus. Auto-pptidos expresados y presentados por APC
no se reconocen como no-mismo, porque las clulas T especficas para estos pptidos se
eliminan durante la seleccin negativa en el timo. Thus negative selection and microbial
induction of costimulatory molecules together ensure that the adaptive immune response
is generated against infecting pathogens but not against self antigens (Fig. 1). Por lo tanto,
la seleccin negativa y la induccin microbiana de molculas coestimuladoras juntas
aseguran que la respuesta inmune adaptativa se genera contra patgenos infectantes pero
no contra antgenos propios (Figura 1).
Evolution of Recognition in Host-Pathogen Interactions / Evolucin del
reconocimiento en las interacciones husped-patgeno
Host-pathogen interactions involve multiple molecular recognition events that are required
for productive infection by the pathogen or for resistance against infection by the host. Las
interacciones husped-patgeno implican mltiples eventos de reconocimiento molecular
que son requeridos para la infeccin productiva por el patgeno o por la resistencia contra
la infeccin por el husped.These recognition events involve one or more components
encoded by the pathogen (lets call themP) and one or more components encoded by the
host (lets call them H). Estos eventos de reconocimiento implican uno o ms componentes
codificados por el patgeno (llammoslosP) y uno o ms componentes codificados por el
anfitrin (llammoslos H). It is important to distinguish between two alternative
evolutionary scenarios that led to these interactions.Es importante distinguir entre dos
escenarios evolutivos alternativos que llevaron a estas interacciones. In one scenario, H
evolved to recognize P, while P evolved to perform functions unrelated to hostpathogen
interactions. En un escenario, H evolucionado para reconocer P, mientras que P
evolucionado para realizar funciones no relacionadas con hostpathogen interacciones. In
this scenario, H is typically a PRR (for example, TLR4), and P is a PAMP (for example, LPS).
En este escenario, H es tpicamente un PRR (por ejemplo, TLR4), y P es un PAMP (por
ejemplo, LPS). In animals with adaptive immune systems, H can also be an antigen
receptor, in which case P can be any microbial antigen. En animales con sistemas inmunes
adaptativos, H puede ser tambin un receptor de antgeno, en cuyo caso P puede ser
cualquier antgeno microbiano. In the second scenario, P evolved to recognize H, while H
evolved to perform functions unrelated to this interaction. En el segundo escenario, P
evolucion para reconocer H, mientras que H evolucion para realizar funciones no
relacionadas con esta interaccin. In this scenario, P interacts with H because this
interaction is necessary for the productive infection of the host by the pathogen. En este
escenario, P interacta con H porque esta interaccin es necesaria para la infeccin
productiva del husped por el patgeno. In this case, P is usually referred to as a virulence
factor (especially in the case of bacterial pathogens). En este caso, P se denomina
usualmente un factor de virulencia (especialmente en el caso de patgenos bacterianos).
Examples of interactions of this type are the recognition of human E cadherin by internalin
A (a virulence factor of Listeria monocytogenes), and the recognition of CD4 by HIV gp120.
Ejemplos de interacciones de este tipo son el reconocimiento de la caderina E humana por
internalin A (un factor de virulencia de Listeria monocytogenes) y el reconocimiento de CD4
por gp120 de HIV. In a distinct class of host-pathogen interactions in which the host and the
microorganism both benefit from an interaction, P and H may have coevolved to interact
with each other. En una clase distinta de interacciones husped-patgeno en la que tanto el
husped como el microorganismo se benefician de una interaccin, P y H pueden haber
evolucionado para interactuar entre s.
It is important that PRRs do not distinguish between microorganisms that colonize the host
( pathogenic or commensal) and microorganisms that evolved to occupy habitats other
than the host, because all of them produce PAMPs (3).. Es importante que los PRRs no
distingan entre los microorganismos que colonizan el husped (patgenos o comensales) y
los microorganismos que evolucionaron para ocupar hbitats distintos del husped, ya que
todos ellos producen PAMPs (3). However, only pathogens evolved the means to gain
access to the compartments within the host where the hosts PRRs can detect them and
can induce immune responses Sin embargo, slo los patgenos desarrollaron los medios
para acceder a los compartimentos dentro del husped, donde los PRRs del husped
pueden detectarlos y pueden inducir respuestas inmunes.
Molecular Passwords of Self-Identity / Contraseas moleculares de la
autoidentidad
The concept of missing self was proposed to explain why natural killer (NK) cells
preferentially kill target cells that express few or no MHC class I proteins on the cell surface
(4). El concepto de falta de s mismo se propuso explicar por qu las clulas asesinas
naturales (NK) preferentemente matan las clulas diana que expresan pocas o ninguna
protena MHC de clase I en la superficie celular (4). On the basis of these studies, it has
been suggested that NK cells recognize the lack of self MHC-I as a signal for target cell lysis
(4). Sobre la base de estos estudios, se ha sugerido que las clulas NK reconocer la falta de
auto MHC-I como una seal para la lisis de clulas diana (4).As MHC-I is constitutively
expressed on all nucleated cells and is often down-regulat-ed as a result of viral infection
or cellular transformation, recognition by NK cells of a missing self-ligand allows them to
selectively eliminate infected and transformed cells and to spare normal, healthy cells).
Como el MHC-I se expresa constitutivamente sobre todas las clulas nucleadas y suele
estar regulado a la baja como resultado de una infeccin vrica o transformacin celular, el
reconocimiento por las clulas NK de un auto-ligando faltante les permite eliminar
selectivamente las clulas infectadas y transformadas y para ahorrar clulas normales y
sanas.. The mechanism of missing-self recognition was worked out in studies that
demonstrated that MHC-I is recognized by various inhibitory receptors, that upon binding to
their ligands block the lytic activity of NK cells (5, 6). El mecanismo de falta de auto-
reconocimiento se resolvi en estudios que demostraron que MHC-I es reconocido por
varios receptores inhibidores, que al unirse a sus ligandos bloquear la actividad ltica de las
clulas NK (5, 6). Inhibitory receptors expressed on NK and other cell types are
characterized by a sequence motif called ITIM (immunoreceptor tyrosine inhibitory motif ).
Los receptores inhibidores expresados en NK y otros tipos de clulas se caracterizan por un
motivo de secuencia llamado ITIM (motivo inmunoreceptor tirosina inhibitorio). When the
tyrosine in the ITIM is phosphorylated, it recruits protein tyrosine phosphatases SHP-1 and
SHP-2, which in turn inhibit cytotoxic activity by dephosphorylating tyrosine residues
critical for activating NK cells (58). Cuando la tirosina en el ITIM es fosforilada, recluta la
protena tirosina fosfatasas SHP-1 y SHP-2, que a su vez inhiben la actividad citotxica
desfosforilando los residuos de tirosina crticos para activar las clulas NK (5-8).
Recognition of missing self is not unique to NK cell function and is in fact widely used by
the innate immune system. El reconocimiento del yo perdido no es exclusivo de la funcin
de las clulas NK y de hecho es ampliamente utilizado por el sistema inmune innato.
Another wellknown example of the use of this strategy is the regulation of the alternative
complement pathway (9). Otro ejemplo bien conocido del uso de esta estrategia es la
regulacin de la va alternativa del complemento (9). A key component of the complement,
a serum protein called C3, can covalently and indiscriminately attach itself to the surfaces
of autologous and microbial cells. Un componente clave del complemento, una protena
srica llamada C3, puede unirse covalente e indiscriminadamente a las superficies de
clulas autlogas y microbianas. This attachment occurs as a result of a spontaneous
hydrolysis of a highly labile thioester bond in C3. Esta unin se produce como resultado de
una hidrlisis espontnea de un enlace tioster altamente lbil en C3. However, the
formation of an active protease complex of the alternative pathway, the C3 convertase,
occurs only on the surfaces of microbial cells and not on autologous cells (9). Sin embargo,
la formacin de un complejo de proteasa activo de la va alternativa, la C3 convertasa, se
produce slo en las superficies de clulas microbianas y no en clulas autlogas (9). This is
because all self cells ubiquitously express several gene products, including CD46 and
CD55, which inhibit formation of the active C3 convertase (9).Esto se debe a que todas las
clulas auto expresan de forma ubicua varios productos gnicos, incluyendo CD46 y CD55,
que inhiben la formacin de la C3 convertasa activa (9). As cells of nonself origin, including
pathogens, lack these host gene products, activation of the complement cascade can
proceed uninhibited on their surfaces and results in lysis or phagocytosis of microbial cells
(9). Como las clulas de origen no humano, incluidos los patgenos, carecen de estos
productos gnicos husped, la activacin de la cascada del complemento puede proceder
sin inhibirse en sus superficies y da como resultado la lisis o fagocitosis de las clulas
microbianas (9). Because these inhibitors of complement are encoded exclusively by the
genome of the host, they function as markers of self, or molecular passwords known only
to the host. Debido a que estos inhibidores del complemento estn codificados
exclusivamente por el genoma del husped, funcionan como marcadores del yo o de las
contraseas moleculares conocidas nicamente por el husped.Another example of a
molecular signal that functions as a marker of normal self is the carbohydrate structures
that decorate glycoproteins and glycolipids on the cell surface. Otro ejemplo de una seal
molecular que funciona como un marcador del yo normal es las estructuras de
carbohidratos que decoran glicoprotenas y glicolpidos en la superficie celular. In
vertebrate animals, these usually terminate with sialic acids, which can be recognized by a
variety of receptors involved in intercellular communication (10, 11).En animales
vertebrados, estos terminan habitualmente con cidos silicos, que pueden ser reconocidos
por una variedad de receptores implicados en la comunicacin intercelular (10, 11).
One group of receptorsthat can bind to sialated glycoproteins and glycolipids, but not to
their desialated counterparts, comprise a family of proteins known as Siglecs (10). Un
grupo de receptores que se pueden unir a glicoprotenas sialadas y glicolpidos, pero no a
sus homlogos desialados, comprenden una familia de protenas conocida como Siglecs
(protenas inmuno-represoras que se ligan a los cidos silicos, azcares complejos encontrados en el exterior de las
clulas) (10).Similar to other inhibitory receptors, Siglecs are transmembrane proteins that
contain ITIM motifs in their cytoplasmic regions. Similar a otros receptores inhibidores,
Siglecs son protenas transmembrana que contienen motivos ITIM en sus regiones
citoplsmicas. Although the function of most Siglecs is unknown, their structure and
specificity for sialic acids suggest that they negatively regulate the function of leukocytes
by monitoring the expression of sialic acids on normal self-tissues and antigens (10).
Aunque la funcin de la mayora de Siglecs es desconocida, su estructura y especificidad
para los cidos silicos sugieren que regulan negativamente la funcin de los leucocitos
mediante el control de la expresin de los cidos silicos en los tejidos y antgenos
normales (10).Lack of sialic acid expression on most microorganisms, and in some cases,
on virally infected and transformed cells may be recognized as a missing-self signal. La
falta de expresin de cido silico en la mayora de los microorganismos y, en algunos
casos, en las clulas transformadas y viralmente infectadas puede ser reconocida como
una se~nal faltante. Siglecs expressed on macrophages, dendritic cells, and neutrophils
may direct these cells to phagocytose microbial nonself (which lacks biosynthetic pathways
for sialic acids) and abnormal self (which lost sialic acid expression because of infection,
transformation, or senescence).Las siglec expresadas en macrfagos, clulas dendrticas y
neutrfilos pueden dirigir estas clulas a fagocitosis microbiana sin s mismo (que carece
de vas biosintticas para los cidos silicos) y auto anormal (que perdi la expresin de
cido silico por infeccin, transformacin o senescencia). Another Siglec called CD22 is
expressed on B cells and presumably helps to
prevent unwanted antibody responses against self-antigens by blocking B cell receptor
signaling (12). Otro Siglec llamado CD22 se expresa en clulas B y presumiblemente ayuda
a prevenir respuestas de anticuerpos no deseados contra los autoanticuerpos bloqueando
la sealizacin del receptor de clulas B (12). Sialic acids also regulate the activation of the
alternative complement cascade by binding to a serum protein called factor H, which upon
binding to sialic acids on autologous normal cells inhibits formation of the C3 convertase
(9). Los cidos silicos tambin regulan la activacin de la cascada alternativa
complementaria al unirse a una protena srica llamada factor H, que al unirse a cidos
silicos en clulas normales autlogas inhibe la formacin de la C3 convertasa (9). Another,
more recently discovered marker of self that regulates macrophage phagocytosis is CD47
(13). Otro marcador, ms recientemente descubierto, del yo que regula la fagocitosis de los
macrfagos es CD47 (13). CD47 is constitutively expressed on many cell types, including
erythrocytes, and was found to be a ligand for SIRPa, an ITIM-containing inhibitory receptor
expressed on macrophages (13). Ligation of SIRPa by CD47 prevents phagocytosis of
normal cells. El CD47 se expresa constitutivamente en muchos tipos de clulas, incluyendo
eritrocitos, y se encontr que era un ligando para SIRPa, un receptor inhibidor que contiene
ITIM expresado en macrfagos (13). La ligadura de SIRPa por CD47 previene la fagocitosis
de las clulas normales.Senescent erythrocytes, however, down-regulate CD47 expression
and are effectively phagocytosed and removed from the circulation by splenic
macrophages (13). Los eritrocitos senescentes (tambin llamado envejecimiento biolgico),
sin embargo, disminuyen la expresin de CD47 y son efectivamente fagocitados y
eliminados de la circulacin por los macrfagos esplnicos (13). The above examples
illustrate the common features of the missing-self strategy of immune recognition. Los
ejemplos anteriores ilustran las caractersticas comunes de la estrategia de auto-
reconocimiento del reconocimiento inmunolgico.Specialized markers of self are expressed
constitutively on normal healthy cells of the host and, by engaging inhibitory receptors,
prevent phagocytosis of these cells by macrophages, killing by NK cells, and perhaps
phagocytosis and presentation of antigens derivedm from normal healthy cells by dendritic
cells. Los marcadores especializados de uno mismo se expresan constitutivamente en
clulas sanas normales del husped y, al acoplar receptores inhibidores, previenen la
fagocitosis de estas clulas por macrfagos, la muerte por clulas NK y tal vez fagocitosis
y presentacin de antgenos derivados de clulas sanas normales por clulas
dendrticas.Conversely, the absence of these markers on microbial cells and their down-
regulation on infected, transformed, and senescent host cells render these targets
susceptible to NK-mediated cytotoxicity or phagocytosis by macrophages (Fig. 2). Por el
contrario, la ausencia de estos marcadores en las clulas microbianas y su regulacin a la
baja en las clulas husped infectadas, transformadas y senescentes hacen que estos
objetivos sean susceptibles a la citotoxicidad mediada por NK oa la fagocitosis por los
macrfagos (Figura 2). Although the missing-self strategy is an efficient way to distinguish
normal self from nonself or from abnormal self, it is not resistant to fraud. Aunque la
estrategia de auto desaparecido es una manera eficiente de distinguir el self normal de uno
mismo o de uno mismo anormal, no es resistente al fraude. Indeed, in multiple examples of
stolen identity, pathogens acquire by horizontal transfer the genes encoding self-markers
and thus protect themselves from detection and destruction by the host. De hecho, en
mltiples ejemplos de "identidad robada", los patgenos adquieren por transferencia
horizontal los genes que codifican los auto-marcadores y por lo tanto se protegen de la
deteccin y destruccin por el husped.
Signals for Assisted Cellular Suicide / Seales para el Suicidio Celular Asistido
Induction of apoptosis in virally infected or transformed cells is an important mechanism of
host defense, as it ensures the survival of the host by preventing viral spread and the
development of cancer. La induccin de apoptosis en clulas viralmente infectadas o
transformadas es un mecanismo importante de defensa del husped, ya que asegura la
supervivencia del husped mediante la prevencin de la propagacin viral y el desarrollo
del cncer.Apoptosis of infected or transformed cells can be induced either by a cell-
autonomous mechanism, or by extracellular signals derived from other cells (14, 15). La
apoptosis de clulas infectadas o transformadas puede ser inducida por un mecanismo
autnomo de clulas, o por seales extracelulares derivadas de otras clulas (14, 15). For
example, viral infection or excessive DNA damage trigger apoptosis in the affected cells
through PKR/RNaseL- and p53-dependent pathways, respectively. Por ejemplo, la infeccin
viral o el dao excesivo del ADN desencadenan la apoptosis en las clulas afectadas a
travs de las vas PKR / RNaseL y p53-dependientes, respectivamente. Cellautonomous
cell death is presumably also part of the early host defense against cellular transformation
(16). La muerte celular autnoma es presumiblemente tambin parte de la defensa
temprana del husped contra la transformacin celular (16). In other cases, infection,
transformation, and excessive stress do not induce apoptosis directly, but instead induce
the expression of molecular markers that flag the affected cells for killing by specialized
executioners, most commonly, NK cells. En otros casos, la infeccin, la transformacin y el
estrs excesivo no inducen la apoptosis directamente, sino que inducen la expresin de
marcadores moleculares que marcan las clulas afectadas para su muerte por verdugos
especializados, ms comnmente, clulas NK. Several of these markers have been
described, including human MICA and ULBP proteins, and mouse RAE-1 and H-60 proteins
(1719). Se han descrito varios de estos marcadores, incluyendo protenas MICA y ULBP
humanas, y protenas RAE-1 y H-60 de ratn (17-19). Intriguingly, all these proteins are
distant relatives of the MHC class-I proteins and all of them serve as signals for assisted
suicide by triggering an activating receptor, NKG2D, expressed on NK cells, CD8-positive T
cells and myeloid cells (1720). Intrigantemente, todas estas protenas son parientes
lejanos de las protenas del MHC de clase I y todas ellas sirven como seales para el
suicidio asistido desencadenando un receptor activador, NKG2D, expresado en clulas NK,
clulas T CD8 positivas y clulas mieloides (17-20 ). Unlike inhibitory receptors, the
activating receptors lack ITIM motifs but generally are coupled with adapters that trigger
either ZAP-70/Syk tyrosine kinases, or activation pathways that are dependent on
phosphatidylinositol 3-kinase (21). A diferencia de los receptores inhibidores, los receptores
activadores carecen de motivos ITIM, pero generalmente estn acoplados con adaptadores
que activan quinasas de tirosina ZAP-70 / Syk, o vas de activacin que dependen de
fosfatidilinositol 3-quinasa (21). These pathways are subject to negative regulation by the
SHP-1/SHP-2 tyrosine phosphatases recruited by inhibitory receptors (8). Moreover, the
susceptibility of the target cell to killing by NK cells depends on the balance of the ligands
for activating and inhibitory receptors (21).
Estas vas estn sujetas a regulacin negativa por las fosfatasas de tirosina SHP-1 / SHP-2
reclutadas por receptores inhibidores (8). Adems, la susceptibilidad de la clula diana a la
muerte por clulas NK depende del equilibrio de los ligandos para los receptores
activadores e inhibidores (21).
This is reminiscent of the balance between proapoptotic and antiapoptotic members of the
Bcl-2 family proteins that control intrinsic apoptosis (15) and presumably reflects the fact
that fuzzy decision- making mechanisms are more resistant to errors than discrete, all-or-
none processes. Esto es una reminiscencia del equilibrio entre los miembros proapoptticos
y antiapoptticos de las protenas de la familia Bcl-2 que controlan la apoptosis intrnseca
(15) y presumiblemente refleja el hecho de que los mecanismos de toma de decisiones
"difusos" son ms resistentes a los errores que los discretos, Ningunos procesos. The
existence of inducible markers of abnormal self that flag cells for assisted apoptosis raises
an important question: because infection, stress, and transformation can induce cell-
autonomous apoptosis, why do cells bother with expressing these ligands and requesting
NK cell assistance at all? There are several possible answers to this question. La existencia
de marcadores inducibles del yo anormal que las clulas de bandera para la apoptosis
asistida plantea una cuestin importante: porque la infeccin, el estrs y la transformacin
pueden inducir la apoptosis autnoma de la clula, por qu las clulas se molestan con
expresar estos ligandos y solicitar asistencia de clulas NK en absoluto? Hay varias
respuestas posibles a esta pregunta. First, recognition of these ligands by NK and CD81 T
cells does not lead just to apoptosis of the target cell; it also activates the NK and CD81 T
cells to produce cytokines such as interferon-g. En primer lugar, el reconocimiento de estos
ligandos por las clulas T NK y CD81 no conduce slo a la apoptosis de la clula diana;
Tambin activa las clulas T NK y CD81 para producir citoquinas tales como interfern-g.
The second possibility is that the involvement of the extrinsic apoptotic pathway may help
to counteract viral strategies of blocking the intrinsic pathway (22) and to bypass possible
blocks in the cell autonomous pathway caused by mutations in tumor cells. La segunda
posibilidad es que la participacin de la va apopttica extrnseca puede ayudar a
contrarrestar las estrategias virales de bloqueo de la va intrnseca (22) y evitar los posibles
bloqueos en la va autonmica de la clula causada por las mutaciones en las clulas
tumorales.
Other Markers of Abnormal Self the inducible signals that recruit specialized killers are not
the only markers of abnormal self. Otros marcadores del yo anormal las seales inducibles
que reclutan asesinos especializados no son los nicos marcadores del yo anormal. Other
important and frequently used signals have to do with recognition of the two types of cell
deathnecrosis and apoptosis. Otras seales importantes y frecuentemente usadas tienen
que ver con el reconocimiento de los dos tipos de muerte celular-necrosis y apoptosis.The
enormous number of apoptotic cells produced during the life of a metazoan animal
indicates that the recognition and removal of apoptotic cells is a highly efficient and vitally
important process El enorme nmero de clulas apoptticas producidas durante la vida de
un animal metazoario indica que el reconocimiento y la eliminacin de clulas apoptticas
es un proceso altamente eficiente y de vital importancia.. Apoptotic cells are phagocytosed
by neighboring cells, or more commonly by macrophages, because they express a number
of cell surface markers recognized by cells that phagocytose them. Las clulas apoptticas
son fagocitadas por las clulas vecinas, o ms comnmente por los macrfagos, porque
expresan una serie de marcadores de superficie celular reconocidos por las clulas que las
fagocitan. The most important marker appears to be phosphatidylserine (PS), which in
normal live cells is found on the inner leaflet of the plasma membrane, but inm apoptotic
cells is localized to the outer leaflet where it can be recognized by a PS receptor (23) (Fig.
2). El marcador ms importante parece ser la fosfatidilserina (PS), que en las clulas vivas
normales se encuentra en el fololo interno de la membrana plasmtica, pero en las clulas
apoptticas se localiza en el fololo externo donde puede ser reconocido por un receptor de
PS (23) (Figura 2). Recognition of PS by the PS receptor leads to phagocytosis of apoptotic
cells, while sparing healthy, live cells (23). Reconocimiento de PS por el receptor PS
conduce a la fagocitosis de las clulas apoptticas, mientras que el ahorro sano, las clulas
vivas (23]. Recognition of necrotic cells is more complicated because the markers of
necrosis have yet to be characterized in detail. El reconocimiento de clulas necrticas es
ms complicado debido a que los marcadores de necrosis an no se han caracterizado en
detalle. During necrosis, intracellular components that are normally hidden inside the cell
are released and induce inflammation. Durante la necrosis, los componentes intracelulares
que estn normalmente ocultos dentro de la clula son liberados e inducen la inflamacin.
There is, however, a substantial difference in opinion regarding the purpose and the
outcome of necrosis-induced inflammation. Sin embargo, hay una diferencia sustancial en
la opinin con respecto al propsito y al resultado de la inflamacin inducida por
necrosis.One model maintains that necrosis, and tissue damage in general, provides a
danger signal that functions as the major inducer of immune responses (24).
Un modelo sostiene que la necrosis, y el dao tisular en general, proporciona una seal de
peligro que funciona como el principal inductor de las respuestas inmunes (24).
The problem with this model, in our opinion, is its inherent tautology. According to this
hypothesis, the immune response is induced by a danger signal, but the danger signal is
defined as just about anything that can induce an immune response. El problema con este
modelo, en nuestra opinin, es su inherente tautologa. Segn esta hiptesis, la respuesta
inmune es inducida por una seal de peligro, pero la seal de peligro se define como casi
cualquier cosa que pueda inducir una respuesta inmune.We believe that the major
physiological role of necrosis-induced inflammation is to induce a tissue repair response, as
tissue repair seems to be the most logical response to tissue damage. Creemos que el
papel fisiolgico principal de la inflamacin inducida por necrosis es inducir una respuesta
de reparacin tisular, ya que la reparacin de tejidos parece ser la respuesta ms lgica al
dao tisular. The induction of an immune response, on the other hand, is controlled by the
innate immune system, which detects the signs of infection by decoding the patterns of
self and nonself.
La induccin de una respuesta inmune, por otra parte, es controlada por el sistema inmune
innato, que detecta los signos de infeccin mediante la decodificacin de los patrones de s
mismo y no mismo.