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Sintesisorganicafundamentos 30322 PDF
Sintesisorganicafundamentos 30322 PDF
SNTESIS ORGNICA
BIBLIOGRAFA
Organic Synthesis: Strategy and Control Organic Synthesis: The Disconnection
By Paul Wyatt, Stuart Warren Approach
ISBN-13: 9781118681442 By Stuart Warren, Paul Wyatt
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013 ISBN-13: 9781119965534
Wiley, 2011
3 EXMENES PARCIALES
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Deltametrina
piretroide insecticida y acaricida
De gran uso en el mercado de los insecticidas
(S)-L-(-)-DOPA
Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Se hace uso de una hidrogenacin cataltica durante su sntesis comercial
Hay dos campos de investigacin principales dentro del campo de
la sntesis orgnica:
la sntesis total
la sntesis parcial
SNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura ms
compleja.
Objetivos
1) Llevar a cabo la sntesis de productos naturales que presentan
un especial inters.
Taxol
Un antitumoral
Objetivos
2) Llevar a cabo la sntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes
campos como el farmacutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.
Fluoxetina (Prozac)
Un antidepresivo.
Objetivos
3) La sntesis de compuestos para el estudio de propiedades fsicas o
qumicas (investigacin bsica)
NanoPutianos
SNTESIS ORGNICA
Materias primas
Comercialmente
accesibles
Sntesis ideal
Medio ambientalmente aceptable
Evitar la problemtica de los residuos (ruta
sostenible). Evitar la generacin de
Econmicamente aceptable
QUMICA SOSTENIBLE
intermediarios txicos (la ruta menos txica)
MEDICINA
CIENCIA DE BIOLOGA
MATERIALES
NUEVAS
MOLCULAS
ORGNICAS
FSICA NANOTECNOLOGA
Tipos de sntesis
Sntesis total
Una sntesis total es la sntesis qumica de molculas orgnicas complejas partiendo de
molculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petrleo.
En una sntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta
que se obtiene la molcula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura
simple. A los compuestos qumicos producidos en cada paso se les denomina intermedios
sintticos.
APLICACIONES INDUSTRIALES
Fungicida FLUTRIAFOL
AstraZeneca
molcula objetivo
Flutriazol
Fungicida
intermedios sintticos
SNTESIS LINEAL
Para molculas ms complejas una sntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es as
cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a
continuacin unidas, a menudo cerca del final del proceso de sntesis.
sntesis convergente
Flexibileno
Rendimiento 76%
Rendimiento 52%
Tipos de sntesis
Sntesis parcial o semisntesis
Sntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente
sintetizado, sino extrado y purificado de organismos por mtodos de separacin de
mezclas, que s es fcilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una
sntesis total. Un ejemplo sera la sntesis del LSD (TAREA).
Aproximacin directa asociativa
El qumico reconoce directamente dentro de la estructura de la molcula
objetivo un nmero de subunidades estructuras fcilmente accesibles, las
cuales se unen en forma apropiada usando reacciones estndar
En la sntesis de pptidos, se pueden reconocer con facilidad en forma
inmediata. Sin embargo, el llevar a cabo dicha sntesis en el laboratorio puede
llegar a ser uno de los temas ms arduos con las cuales se enfrenta un qumico
orgnico
Historia de la sntesis orgnica en un vistaso
Era pre Segunda Guerra Mundial
Clorhidrato de
Piridoxina
Terpineol Haemina (Fischer, 1929) (Folkers, 1939)
(Perkin, 1904) Tropinona (Robinson, 1917)
Premio Nobel de Qumica
Premio Nobel de Qumica
(1929)
(1947)
Longifoleno
( 1961) Eritronlido B
( 1975)
(+)-Biotina
( 1988)
Prostaglandina
F2a
( 1969)
El logro del mtodo de Corey en la sntesis total, fue marcado por dos
elementos distintivos: el anlisis retrosinttico y el desarrollo de nuevos
mtodos de sntesis como parte integral de la aproximacin, a pesar de
que Woodward (consciente o inconscientemente) debi hacer uso de
tales prcticas
Diseo de la sntesis
El diseo de una sntesis se basa en el anlisis retrosinttico, que es un enfoque del
diseo de sntesis aportado por el qumico estadounidense Elas James Corey.
Anlisis retrosinttico
Desconexiones
Fostriecina (Cl-920)
Con esta tcnica el diseo de la sntesis se planifica hacia atrs partiendo desde el
producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una
secuencia de pasos lgicos donde cada vez las estructuras precursoras son ms sencillas.
ANLISIS RETRO SINTTICO
Un sintn se define como una unidad estructural, sin ser una molcula pero que est
ntimamente relacionada con una reaccin sinttica.
Propuso en 1967 que la palabra sintn fuese usada para denominar un bloque de
construccin en sntesis de una manera ms sencilla que nombrarles "estructuras de
fragmentacin retrosinttica".
". . . the grand thing is to be able to reason
backwards. Una gran cosa es ser capaz de
That is a very useful accomplishment, and razonar hacia atrs . Eso es un
a very easy logro muy til, y uno muy fcil, pero
one, but people do not practice it much." la gente no lo practica mucho
Sherlock Holmes, in "A Study in Scarlet"
" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podra pensarse
aunque puede ser el espritu prctico del da, que la sntesis por su propio bien
continuar. En la sntesis orgnica hay emocin, aventura, desafo y puede haber gran
arte. Esto por si mismo debera ser suficiente. La qumica orgnica ser ms triste
cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estmulos " .
Hay alguna estrategia estndar para analizar cualquier
molcula objetivo?
Hay alguna manera preferencial a proceder?
Lgica Intuicin
Anlisis Emocin
Organizacin Espiritualidad
Conocimiento / Creencia
hechos
Panorama
Detalle Arte / msica
Matemticas &
ciencia
Tctica Estrategia
El objetivo final de Sntesis Orgnica es ensamblar un
compuesto orgnico (molcula objetivo) a partir de materiales
de partida fcilmente disponibles y reactivos de la manera ms
eficiente. Este proceso suele comenzar con el diseo de un
plan sinttico (Estrategia)
Definiciones
Molcula objetivo (TGT, de target)
El compuesto final deseado.
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Definiciones
Desconexin
Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces
de una forma lgica dando lugar a fragmentos o sintones.
Una desconexin se puede considerar lgica si:
Reaccin: A B
Transformada: B A
Retrn
Flechas de retrosntesis
Sintn
Fragmento, idealizado, de la molcula. El compuesto orgnico (o
reactivo) equivalente al sintn sera su equivalente sinttico.
sintn
equivalente sinttico
Corey defini al sintn en 1967 como: unidades estructurales
dentro de una molcula que se relacionan con posibles
operaciones sintticas o unidades que se pueden formar y/o
ensamblar por medio de operaciones sintticas concebibles
Corey, E. J. Pure & Appl. Chem. 1967, 14, 19.
1 2 1 1
Sintones " d "
(C=O enmascarado)
Reformasky
(C=O
enmascarado)
Sintones aceptores
Sintn Equivalente (s) sinttico (s) Sintn Equivalente (s) sinttico (s)
(C=O
enmascarado)
Sintones a1 Especies equivalentes
Las iminas estn muy relacionadas Las sales de iminio se prepararn con
con aldehdos, pero muestran una facilidad (i.e. Mannich) y son muy
baja reactividad reactivas
CO2
Sintones naturales Equivalente sinttico
NaBr
NaN3
RONa a partir de ROH
RSNa a partir de RSH
O Cuprato para
Alquilo, allico o benclico Alquilo, allico o benclico
adicin de Michael
o o
o o
Br2
O2+ o HO+ SeO2 o dimetildioxirano
RSCl o RSSR
Anin acilo
Homoenolato (C=O
enmascarado)
Homoenolato o
"Retron", termino propuesto por EJ Corey, se puede utilizar para referirse a
una porcin particular de una molcula que indica lo que la transformada
retrosinttica ( lo contrario de una reaccin sinttica en sentido directo ) se
puede utilizar para reducir la complejidad estructural. As, por ejemplo,
acetoacetato de etilo presenta el Retron (es decir, el 1,3 -dicarbonilo) para
una transformada de una condensacin de Claisen.
Reaccin
aldol
Reaccin
Michael
Anillacin de
Robinson
Rearreglo de
Claisen
Molcula objetivo Retrn Transformada Precursores
(TGT) (materias primas)
Oxidacin
allica
O-Metalacin
y
carboxilacin
cis-hidroxilacin y
dihidroxilacin de
Sharpless
Epoxidacin de
Sharpless
Molcula objetivo Retrn Transformada Precursores sintticos
Anillacin de
Robinson
Aldol
TAREA
CUL SERA EL RETRN PARA LAS SIGUIENTES MOLCULAS?
Hidrogenacin Reaccin de
cataltica Simmons-Smith
rbol retrosinttico
Representacin grfica en forma de rbol de varias de las
posibles rutas retrosintticas.
Sintn
Sintn
O Equivalente sinttico
rbol retrosinttico
Favorecido
Regioismeros
SELECTIVIDAD
Favorecido
TIENE 2 ENLACES p
SELECTIVIDAD
Diastereoselectividad (cual diastereoismero)
Favorecido
Diastermeros
SELECTIVIDAD
Enantimeros
Qu esta descrito en la literatura?
Qu tan cercana es la analoga a la reaccin que se quiere hacer?
Si se acerca, considere:
FG
tamao del anillo
Sustituyentes
estereoqumica
Todo puede afectar el resultado
Residuo generados
Costo
Toxicidad
Contaminantes
Seguridad
Escala
Materiales de partida disponibles
Cuestiones de propiedad intelectual
Estrategia para el ensamblaje de compuestos cclicos
Ciclizacin
Anillacin
Cicloadiciones concertadas
Anillacin no concertada un sola operacin
Estrategias de anillacin en varios pasos
LA REACCIN DE DIELS-ALDER
Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . .
. . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us
that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural
products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the
near prospect.
. . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to
the solution of such problems.
Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98
Benceno, 10 oC
Aqu la reaccin de
Dienfilo Diels-Alder es
Doble enlace-cis apropiada debido a
que es una reaccin
enlaces estereoespecfica
sin
Reaccin 1-fenil-
DESCONEXIN
antittica 1,3-butadieno
desconexin cercana al
grupo -OH
mala
buena
desconexin bastante
alejada del grupo -OH
Cmo puedo reconocer una buena desconexin?
Una buena desconexin simplifica visiblemente la molcula objetivo.
De lo contrario, el reto de la sntesis no ser nada fcil !.
buena
mala
Equivalente
Sintn Sintn sinttico
Desconexin
Reaccin
Equivalente Este equivalente sinttico
antittica
sinttico esta muy relacionado con la
forma de resonancia del
sintn
Reaccin antittica:
la opuesta a la reaccin
sinttica
Cmo se podra obtener el siguiente compuesto?
Nomenclatura de Seebach para sintones: d2, a3,
etc.
Cualquier tomo de carbono funcionalizado en la molcula objetivo (es ms comn
un grupo carbonilo) se numera como 1 y a partir de el se numeran el resto de los
carbonos de la cadena
3
2 1 2
1
Reactivo
Sinton: a3 Sinton: d2 =
enolato
Reactivo = enona
Sintn d2:
Representado por un enolato o su equivalente
1
2
Sintn a3:
Representado por un compuesto cabonlico a,b-insaturado
3 1
2
sinton a1
Vinil metlicos
Agente acilante
(X = Cl OR)
Aproximadamente
a la mitad de la
molcula
Desconexiones que involucran alquilacin de enolatos: sintones d2 y d4
sinton a1
sinton d2
sinton d2
sinton a1
sinton d4 sinton a1
Desconexiones que involucran la acilacin de compuestos organometlicos:
sintones a1 y d1
1) Maximice la convergencia
2) Minimice el nmero de pasos
a)Busque multiples ruta
b)Evite la interconversin de grupos funcionales (FGI) y
grupos protectores, tanto como sea posible
3) Adiciones FG si estos pueden ayudar
4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas
desconexiones
5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (eliminelos)
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
Anillacin de Robinson
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
7) Desconecte los grupos inestables (lbiles) al principio
Indolizomicina
inestable a pH 7,
25 oC
N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil
8) Reconozca la simetra interna
()carpanona
2 pasos
9) Identifique molculas complejas dentro de la estructura
Ambiguina
(S)-carvona
LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtencin de los centros quirales
ya existentes en materias primas fcilmente disponibles como en los productos naturales a
menudo se llama estrategia de "pool quiral"
10) Use la topologa (forma) de la molcula para guiar desconexiones
(-)-morfina
reaccin
tandem
Pd-p-alilo
Faranal
Feromona de rastro de la hormiga faran
(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena
Es necesario
Faranal, Feromona de rastro de la hormiga proteger
faran
3. Objetivo de la simplificacin:
Desconexin en un punto de ramificacin
El uso de la simetra
El uso de la simetra
Tropinona
El uso de la simetra
Nonactina
El uso de los rearreglos (transposiciones)
Claisen Ciclizacin
aninica
Oxi-Cope
Oxi-Cope
Arthur Clay Cope
1909 - 1966
Oxi-Cope
CALOR
trans:cis 1:1
AZA-COPE MANNICH
METATESIS TRANSPOSICIN DE CLAISEN
ALQUILACIN OXI-COPE
REACCIN DE METATESIS DE GRUBS
C6H6, 0 OC, 1 h
C6H6, 0 OC, 1 h
Metatesis con cierre de
anillo (RCM)
Metatesis de enino
(intramolecular)
Polimerizacin por
metatesis Dieno acclica
(ADMET)
Catalizador de Schrock Catalizador de Grubs Catalizador de Grubs
1990 muy sensible 1996 muy usado, comercial 1999 muy usado, comercial
Ms1estable
generacin
y ms 2 generacin
Catalizador de Schrock Tolerante frente a otros
Ms reactivo que el grupos funcionales Uno de los ms eficientes
catalizador de Grubs Menos reactivo
Cy = ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenilo
Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid
Qiang Liu, Yu-An Zhang, Ping Xu, and Yanxing Jia*
METATESIS OLEFNICA
1. Es la reaccin perfecta
2. El proceso es cataltico (1 5 % mol)
3. Altos rendimientos bajo condiciones suaves
4. Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad
5. La reaccin es reversible
6. Materias primas fcilmente accesibles
7. Los productos olefnicos son apropiados para una posterior
elaboracin en su estructura
Hay 3 variaciones principales en el tema de metatesis:
a) Metatesis cruzada
b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anilllo (RCM & ROM)
c) Metatesis enino
(RCM = RING FORMING METATHESIS)
Dobles enlaces
Ciclizacin Domino mediada por metatesis: Grubbs
Desconexin en un enlace C-X (R-C(=O)-X)
Cuadrona
sesquiterpeno
Desconecte anillos de cadenas
4. Anillos carbocclicos
Si uno o ms unidades carbocclicas de 6 miembros estn presentes en la
molcula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles
para la construccin de anillos de 6 miembros:
Reaccin de
1. Diels -Alder,
2. Anillacin de Robinson
3. Aldolica intramolecular
4. Dieckmann (Claisen intramolecular)
5. SN2 interna
6. Reduccin de Birch, etc.
Algunos tipos de desconexiones de Diels -Alder :
5. Ejemplos de ruptura del enlace C-C como una reconexin sinttica
Rearrangements- Shapiro reaction
Eschenmoser fragmentation
Desconexin de molculas de acuerdo con los GF
presentes en la molcula:
(Adicin-1,4 a enonas)
(Adicin-1,2)
(via el enolato)
Polaridad latente
es el patrn imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en
la eleccin de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor
opcin de sintones.
Adicin de un nuclefilo
o As:
Sintones naturales
Desprotonacin para dar un enolato
As:
Sintones naturales
Aplicando esto a diferentes grupos funcionales
Polaridad latente de un grupo carbonilo Obtenga estos dos a partir de un grupo carbonilo
POLARIDADES LATENTES
Clase E:
Grupos que confieren carcter electroflico al carbono unido (+): -NH2 , -OH , -OR, = O, =
NR , -X ( halgenos)
Clase G:
Grupos que confieren carcter nuclefilo al carbono unido (-): -Li , -MgX , -AlR2 , -SiR3
Clase A:
Los grupos funcionales que presentan carcter ambivalente (+ o -) : -Br2 , C = CR2 , CCR3 ,
-NO2 , N , -SR , -S (O ) R, -SO2R
Patrn Consonante :
La carga positiva se colocan en el tomo de carbono unido a los grupos de la clase E .
Patrn Disonante : Una clase E est unido a un carbono con una carga positiva,
mientras que el otro grupo de clase E reside en un carbono con una carga
negativa.
Sntesis simple
De acuerdo con estas ideas, es posible identificar las relaciones
difuncionales (consonante o disonante) entre los grupos
funcionales en una TGT
Relacin
disonante
(no concuerdan)
Disponible
comercialmente
Utilice: RCH=O
Solucin: disee un reactivo para el sinton que se requiere o bien, evite el problema
empleando una estrategia diferente
Usar el anin
Usar: RCH=O
acilo apropiado
Aniones acilo
A partir de aniones acetiluros
Oximercuracin de
acetileno
A partir de tioacetales
Hidrlisis tioacetal
Equivalentes de aniones acilo
Compuestos Nitro
Ion cianuro
Usar: RCH=O
SNTESIS
EJEMPLOS DE DESCONEXIONES CONSONANTES
COMPESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
+ - + - +
Reaccin de
Reactivo de Michael
Reformatsky
(enolato de zinc
nucleoflico)
b-hidroxicetonas
Sintones
Reaccin
antittica
Usar
Reaccin sinttica
Compuestos carbonlicos a,b-insaturados
cido o base
eliminacin
Por lo tanto
Epxidos
Sintones
Usar
epxido
Usar
Reaccin sinttica
calor
Si se necesita:
Se puede usar:
Reaccin de Nef
La reaccin de ciclizacin da la
enona ms estable
COMPESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS
DESCONEXIN A
LA MITAD
-
+ - +
REACTIVIDAD USUAL SINTON CON
ENOLATO INVERSIN
(UMPOLUNG)
ALGUNOS ACEPTORES UMPOLUNG
a-HALOCARBONILOS
SE NECESITA UN
C=O ACIDO DURO
EQUIVALENTE DE ENOLATO
C-Br CIDO BLANDO
QUE SEA BLANDO
Reaccin
sinttica
ENAMIMA
NUCLEOFILO
BLANDO
COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Se requiere enolato
suave
Se usa un grupo
activante para
Con frecuencia se asegurar la
genera in situ enolizacin y la
adicin de Michael
(ster)
Es necesario un grupo activante
Desconexin en el
(hidrgeno a ms cido)
punto de
ramificacin
Usar
Malonato de dietilo
COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Reaccin sinttica
Estrategia alterna:
Una reconexin de grupo funcional, ms que una desconexin:
MOLOZNIDO OZNIDO
OZNIDO PRIMARIO OZNIDO SECUNDARIO
GEM-DIOL
IGF RECONECTAR
IGF
Reaccin sinttica
ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES
nitro ciano
cidos, X = OH
Aldehdos, R = H
steres, X = OR
Cetonas, R H
Amidas, X = NR2
2. nivel: los FG menos importantes
fosfonio
enamina enona
Pueden estar asociados en grandes familias, dependiendo de su comportamiento electrnico
EWG (Electroatractores: CO, CN, -SOR. NO2) o EDG (Electrodonadores: OR, NR2)
ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES
Eliminacin de un grupo
FGI interconversin de
grupo funcional
Rearreglo o transposicin
2) Transformadas que requieren dos FG
A travs de una
desconexin C-C
Formacin de una
nueva estructura
Modificacin de
funcionalidad sin alterar la
cadena
Si se toma en cuenta que la mayora de las reacciones sintticas son polares, el proceso de
formacin de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una
combinacin de sintones donadores, d y aceptores a
Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una
molcula conteniendo n FG hay:
Alquilo a + Alquilo d
Producto no funcional
Alquilo a + d1 Alquilo d + a1 Producto monofuncional
a1 + d1 Producto 1,2-difuncional
a1 + d2 a2 + d1 Producto 1,3-difuncional
a1 + d3 a2 + d2 a3 + d1 Producto 1,4-difuncional
Relacin consonante
Combinacin de sintones
No funcional
Alquilo a Alquilo d
Monofuncional
1,2-Difuncional
1,3-Difuncional
1,4-Difuncional
a1 d3
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1
Sntesis de Strecker
cido ciclopentilasprtico
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1
Sistemas 1,3-difuncionales:
Combinacin a1 + d2
Reaccin aldlica
Reaccin Wittig
Reaccin retro-Claisen
Sintones d2: enol, enolato y equivalentes sintticos
Garsubelina A
d2 d2
d 2 + a3 d 2 + a1
d 2 + a1
d 1 + a1
d 2 + a2
d 0 + a3
La estrategia marca el camino, pero la tctica explica el xito: regiocontrol en la
formacin de enolato
ms estable pero no se
forma por impedimento
estrico
Pasos finales
El enlace Si-Si bond en hexametildisilano es rompe tanto por
nuclefilos fuertes como por electrfilos. <los compuestos de
alquil-lito reaccionan de la siguiente manera:
Si2Me6 + RLi RSiMe3 + LiSiMe3
Con yodo se obtiene el yoduro de trimetilsilicio
Me3SiSiMe3 + I2 2 SiMe3I
Fleming-Tamao Oxidation
Tamao-Kumada Oxidation
periodinano
DessMartin
Adicin
nucleoflica
Eliminacin de hidruro b
tautomera
(Eliminacin de hidruro de
paladio)
Procesos catalizados con metales de transicin
Reacciones de entrecruzamiento
Metatesis: meta (cambio) & tesis (posicin)
Reacciones catalizadas con Pd (0)
(X = OTf Hal. Ar = Arilo. Y = O NH. L-Grupo saliente)
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
i.e.
Reaccin de Heck
O
O Pd(PPh3)4
CCH3
CCH3
+ CH2 CH2 (CH3CH2)3N CH CH2
Br
Pd(PPh3)4 CH3O
(CH3CH2)3N
Br Pd(Ph3)4 CH CH2
+ H2C CHSn(CH 2CH2CH2CH3)3
THF
228
Acoplamiento de Suzuki
CH2 CH2
Pd(PPh3)4
O CH2CH2CH3
Br
+ CH3CH2CH2 B
O NaOH
229
Acoplamiento de Stille
Garsubelina A
[1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)
METATESIS DE OLEFINAS
Garsubelina A
El poder de las reaccion es de metatesis: sntesis de laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer
Cul debe ser el anlisis en el caso de las relaciones disonantes?
Reconectar anillos
Sintn formilmetilo
Con frecuencia
reacciones no
deseadas
Sintn formiletilo
Las espongistatinas: Productos Naturales arquitectnicamente complejos.
Anlisis por concepto umpolung
Wittig
Macrolactonizacin
Alquilacin
Espongistatina 1
Relaciones 1,3 -consonante: La reaccin Aldol podra ser la respuesta? Si podra ser, pero
se puede imaginar otra desconexin
Fragmento C-D
Fragmento A-B
1760
Louis Claude Cadet
Sintetiz metil arsnico, relacionado con cacodilo
1827 COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
Edward Frankland
(1825 1899)
1863
Prepararon organoclorosilanos
SiCl4 + (k/2)ZnR2 RkSiCl4-k + (k/2)ZnCl2
Ludwig Mond
(1839 1909)
1899
Catalizador de Ni
Paul Sabatier
(1854 1941)
1909
Paul Ehrlich introduce
Salvarsan en el tratamiento de
la Sifilis
1912
Premio Nobel de Qumica a Victor Grignard y Paul Sabatier
1930
Henry Gilman trabaj en qumica de cuprato de litio
1951
Walter Hieber recibi el premio Alfred Stock por su trabajo
en qumica de metal carbonilo
1951
Descubrimiento del Ferroceno
Se prepar primero involuntariamente . En 1951 , Pauson y Kealy de la Universidad de
Duquesne informaron de la reaccin de bromuro de magnesio ciclopentadienilo y
cloruro frrico con el objetivo de acoplar oxidativamente el dieno para preparar
fulvaleno
1963
Premio Nobel de Qumica a Karl Ziegler y Giulio Natta por el catalizador Ziegler-Natta
Reaccin de Heck
Richard Heck
( 1931 )
1973
Premio Nobel de Qumica a Geoffrey Wilkinson y Ernst Otto Fischer por los compuestos
sandwich
Akira Suzuki
Eiichi Negishi (1930,)
(1935,)
A partir de la dcada de 1920 se patenta su uso mezclndolo con la gasolina como
un refuerzo octanaje, gracias a lo cual la compresin del motor se eleva
sustancialmente, lo que a su vez aumenta el rendimiento del vehculo o el ahorro de
combustible
Algunas propiedades comunes de los compuestos organometlicos son puntos de
fusin relativamente bajos, insolubilidad en agua, solubilidad en ter y en otros
disolventes relacionados, toxicidad, oxidables y una alta reactividad.
1
323.44 gmol
Masa Molar
Apariencia Lquido incoloro
3
Densidad 1.653 g cm
Punto de fusin 136 C (213 F; 137 K)
Punto de ebullicin 84 C (183 F; 357 K)
15 mmHg
ndice de Refraccin 1.5198
Propiedades Fsicas:
los compuestos organometlicos generalmente se mantienen en disolucin en
disolventes orgnicos debido a su alta reactividad (especialmente con H2O , O2 etc.)
Estructura:
organosodio y compuestos organopotasio son esencialmente compuestos inicos.
Organolitiados y organomagnesio tienen como enlace entre un tomo de C y el metal:
C-M Estos son enlaces covalentes polares debido al carcter electropositivo de los
metales. Observe las electronegatividades de los metales Li , Na, K y Mg comparado
con C y los otros tomos ( por ejemplo, N , O, F , Cl , etc ). Vea cmo el tomo de C es
ms electronegativo que el metal
Tabla peridica de parcial con Electronegatividades de Pauling
Hidrocarburo Carbanin
2-metilpropano 71
Etano 62
Metano 60
Eteno 45
Benzeno 43
Amoniaco 36
Etino 25
Etanol 16
Agua 15.7
La tabla muestra los pKa de una seleccin de representante sistemas. Tenga en cuenta que los
hidrocarburos son cidos muy dbiles, lo que implica que los carbaniones sern bases fuertes.
Los compuestos organolitiados se forman por la reaccin
de haluros de alquilo con el metal de litio.
Los disolventes tpicos son ter dietlico anhidro pero
normalmente pentano o hexano tambin se pueden
utilizar.
El grupo alquilo puede ser primario , secundario o
terciario.
Reactividad del haluro : I> Br > Cl
R puede ser alquilo , vinilo o arilo
Se pueden utilizar otros metales del Grupo I (Na, K) en
lugar de Li
Los compuestos organomagnesio se forman por la
reaccin de haluros de alquilo con magnesio metlico.
Los disolventes tpicos son normalmente ter dietlico
anhidro o tetrahidrofurano.
El grupo alquilo puede ser primario, secundario o terciario.
Reactividad de haluro : I> Br > Cl
R puede ser alquilo, vinilo o arilo.
En presencia de cidos dbiles (como los alcoholes), RLi y RMgX se
protonan dando el hidrocarburo .correspondiente (cido conjugado)
Preparacin de Reactivos de organocobre
1941
Kharash descubri la reaccin de un reactivo de Grignard
con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adicin-1,4 en
lugar de una adicin-1,2
1952
Gilman investig por primera vez los dialquilcupratos
Preparacin de Reactivos de organozinc
2. Adicin nucleoflica
2) Organocupratos , R2CuLi,
a) Sustitucin nucleoflica aliftica
Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin
eliminacin.
b) Reacciones de adicin.
Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehdos,
c) Sustitucin nucleoflica sobre el grupo acilo.
Los R2CuLi no la presentan, an con steres
Revisin reactivo de Grignard
Mg / ter
medio cido
CH2CH=CH2
CH2=CH - CH2MgBr
Detalles necesarios
Li CuI
R-Li R2CuLi
Formacin del R-X
reactivo de Gilman
electrfilo
R'-X
Siguiente paso: R2CuLi R - R'
Restricciones en el proceso
Dietil ter
O THF
trans
Se retiene la estereoqumica del alqueno
REACTIVOS DE GILMAN
En general son:
Solubles
Trmicamente inestables
Es usual generarlos in situ
Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer
el reactivo y / o llevar a cabo la reaccin con el
sustrato es crtica para el buen xito
Se han descubierto su reactividad en forma
emprica
Se pueden utilizar y para transferir prcticamente
cualquier carbono con hibridacin sp2 o sp3
Debido a su baja basicidad, los diorganocupratos pueden llevar
a cabo reacciones de alquilacin con una gran variedad de
electrfilos; generalmente con altos niveles de inversin y poca
eliminacin
ORDEN DE REACTIVIDAD
RCOCl > aldehdos > tosilatos ~ epxidos > yoduros > cetonas > steres > nitrilos
Algunos ejemplos
REACTIVOS DE GILMAN
Presentan reacciones de adicin electrfilos conjugados ,-insaturados; el
enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrfilos
posibilidades OH
OH
OH
o
Ph
Ph
A la izquierda, localizado aqu.
Apertura del oxirano por aqu A la derecha, localizado aqu
El Nucleofilo forma este enlace La apertura del oxirano por
este lado.
O
LiCu(CH2CH3)2
Ph
M = Li, MgBr o Cu
Rendimiento altos, adicin-1,4 con >99 %
Tiempos de reaccin cortos (< 1h)
Ejemplo de Sntesis
Proponga como llevar a cabo la siguiente transformacin,
empleando tantos pasos como sean necesarios
Br O
OCH3
Br
O
OH TGT MO
O
OCH3
OCH3
1.
carbeno
2.
diclorocarbeno
Mecanismo de la a-eliminacin
diclorocarbeno
Reacciones de Carbenos, :CH2 (no para sntesis)
Adicin a dobles
enlaces
liquid
Insercin en un enlace
C-H
Dietil ter
Metilnciclopentano Espiro[4.2]heptano
Plantilla para reacciones
OH OH Por que razn es
H
CH2I2
H estereoespecfica,
al estar el anillo
Zn(Cu)
del mismo lado
que el grupo OH?
H H
estereoespecfica,
stereospecific as shown
H
Estructura Electrnica carbeno
Orbital p vaco:
semejante a un
carbocatin
Estructura del orbital de
CH2 (metileno)
CH2N2
Carbeno
singlet carbene Carbeno
triplet carbene La rotacin puede
singulete
triplete
ocurrir alrededor
de este enlace
pi electrons
Electrones p
CH2
+
stereospecific
addition
Adicin diradical
estereoespecfica non-stereospecific
diradical Adicin no
estereoespecfica
En general, la transformacin C=C a H-C-C-OH
La reaccin no es estereoselectiva
La reaccin procede a traves de la
formacion del ion mercurinio
Azcares como materiales de partida quirales: algunos ejemplos
de enfoque retrosntesis
D-glucosa
TROMBOXANO B2
SWAINSONINA D-manosa
Elaboracin de la glucosa en la sntesis de tromboxano B2
Formacin
Elongacin enlace C-C
de la cadena
inversin
desoxigenacin
Tromboxano B2 Elongacin
de la cadena
D-glucosa
Sntesis de tromboxano B2
Retrosntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona
ozonlisis
Retrosntesis de un intermediario para la carbaprostaciclina
Retrosntesis de Minaprina (antidepresivo)
Swainsonina, sntesis descrita por Fleet
Swainsonina
Se requieren dos
inversiones
D-manosa
D-glucosa
(+)-Meroquinona
AMINOCIDOS
CEFALOSPIRINA Cistena
HIDROXICIDOS
Leucina
d,l-sirenina Geraniol
Obtencin de Cefalosporina C, sintetizada por Woodward
Cistena
CEFALOSPIRINA
Esta posicin requiere de una
posterior funcionalizacin