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Fisiologa
9Sl~~t:Qi !1~~~ij lJl
Kim E. Barrett, PhD
Professor ofMedicine
Vice-Chair for Research
Department ofMedicine
University of California, San Diego, School of Medicine
San Diego, California
Traduccin:
Dra. Martha Elena Araiza
Librosmedicospdf.net
Nota
FISIOLOGA GASTROINTESTINAL
ISBN 970-10-6117-9
1234567890 09865432107
Impreso en India Prinred in India
Impreso por Gopsons Papers Ltd Printed by Gopsons Papers Ltd
.~
Contenido
Prefacio xiii
vii
viii / CONTENIDO
ndice 291
Prefacio
Este libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer
curso de fisiologa humana en los aspectos ms crticos de la fisiologa gastrointes-
tinal en trminos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos
fisiolgicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades
digestivas o hepticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatolgicos y
vnculos con trastornos especficos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte,
adems de los aspectos habituales de la fisiologa gastrointestinal, como la motili-
dad, secrecin, digestin y absorcin de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido
tambin incluir temas ms actuales. stos se disaron para permitir la comprensin
de las actividades fisiolgicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema
intestinal, as como las funciones de transpone y metabolismo del hgado. Tambin
se presenta un enfoque significativo de la anatoma funcional. Esto sirve como base
para comprender cmo los diversos segmentos del tubo digestivo y los rganos que
drenan a l colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestin
de una comida.
El libro comienza con una revisin general de la respuesta integrada del tubo
digestivo a una comida, as como la introduccin a la anatoma funcional del sis-
tema digestivo y los mecanismos para su regulacin. La parte principal del texto se
divide en captulos que tratan las funciones de secrecin y absorcin; inmunologa
y ecologa intestinales; motilidad; transpone y funciones metablicas del hgado;
y digestin. Los captulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de
aprendizaje; una presentacin general del tema que se desarrolla; los aspectos fisio-
lgicos relevantes a nivel orgnico; las bases celulares y moleculares subyacentes al
proceso fisiolgico; }' los vnculos con trastornos clnicos y los mecanismos fisiopato-
lgicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisin
rpida de los temas ms importantes de cada captulo. El aprendizaje tambin se
facilita con la inclusin de preguntas de estudio referentes a los aspectos bsicos
del material presentado y a la aplicacin de los principios a situaciones clnicas,
tal y como se encontrarn ms tarde en los exmenes de licenciatura. Para el lector
interesado se incluye tambin una lista de referencias que pueden consultarse para
obtener descripciones ms detalladas de temas especficos de las que pueden lograrse
con un formato de monografa.
El sustento de esta obra proviene de casi 20 aos de experiencia en la enseanza
de la fisiologa gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School
o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, as como a estudiantes de
posgrado en ciencias biomdicas y residencias de especialidad en gastroenterologa.
Espero que este libro sea til a todos estos grupos, as como a otros estudiantes de
ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisin com-
pacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por
mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseado que la comprensin real
del sistema digestivo, con su gran cantidad de rganos constituyentes, as como sus
mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar
un desafo. Mi intencin al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema.
xiii
xiv / PREFACIO
LA RESPUESTA
INTEGRADA
AUNACOMIDA
Anatoma funcional del tubo
digestivo y los rganos
que drenan en l
OBJETIVOS
~ Comprender las funciones bsicas del sistema digestivo y las carader(sticas
estructurales que las posibilitan.
~ Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que
contribuyen a su funcin.
~ Glndulas
~ Epitelio
~ Mucosa
~ Msculo
~ Esfnteres
~ Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada
uno.
~ Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que
ocu"en durante las comidas.
~ Describir la anatom(a bsica de los sistemas neuromusculares del intestino.
3
4 / CAP(TULO 1
Excrecin
El sistema digestivo tambin tiene una funcin importante en la excrecin de
sustancias fuera del cuerpo. Dicha funcin se extiende no slo a los residuos no
absorbibles evidentes de la comida, sino tambin a clases especficas de sustancias
que no pueden salir del cuerpo por otras vas. Por consiguiente, en contraste con la
funcin excretora del sistema renal, que acta en particular sobre residuos metabli-
cos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar
molculas hidrfobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacolgicos.
Como se describe ms adelante, el intestino tambin aloja un complejo ecosistema
de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta
comunidad mueren todos los das y se pierden con las heces. Por ltimo, las mismas
clulas del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal con-
tiene tambin residuos de estas clulas muertas que se desprenden del recubrimiento
cuando terminan de cumplir su funcin.
Defensa del.husped
El intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superfi-
cie interna se contina con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esencil para
ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5
la funcin de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo;
empero, esto tambin supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta
potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota
esta propiedad para administrar frmacos por la va oral. Adems, el intestino es
vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el
agua ingeridos. Para protegerse a s mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un
complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el rgano linfoide
ms grande del cuerpo, con muchos ms linfocitos de los que se encuentran en el
sistema inmunolgico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal tambin
se distingue por sus capacidades funcionales especficas, la ms notable de las cuales
es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraos"; establece defensas
inmunitarias contra los patgenos al tiempo que tolera a los antgenos de la dieta y
las bacterias comensales benficas.
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
En virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se
~ consideran las caractersticas anatmicas necesarias para sostener estas fun-
ciones. En esta explicacin puede concebirse el sistema digestivo como una
mquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos
necesarios para la asimilacin de una comida sin captar cantidades significativas de
sustancias o microorganismos nocivos.
Trituradora
Ucuadora
Esterilizador cido
Proveedor de enzimas
Proveedor Neutralizador
de detergente
_ Superficie catalftica
y absorbente
Incinerador de residuos
Desecador y empacador
Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una mquina que realiza
funciones de digestin, absorcin, inmunidad y excrecin.
6 / CAPiTULO 1
Especializacin celular
~
El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celu-
lares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento
ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo
digestivo, las glndulas y los rganos que drenan al tubo. El epitelio es un colabo-
rador crucial para la funcin intestinal porque lleva a cabo la captacin selectiva de
nutrimentos, electrlitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos.
La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposicin en criptas y vello-
sidades (fig. 1-3). Las primeras son anlogas a las glndulas descritas antes, mientras
que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un
recubrimiento de clulas epiteliales. En el intestino grueso slo hay criptas que se
intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas.
La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilndrico, formado por
una sola capa de clulas altas y cilndricas que separa la luz intestinal de las capas
ms profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilndrico puede
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7
Luz
MUCO~
Epitelio
~- Membrana basal
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] Lmina propia
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Plexo mientrico
M~sculo longitudinal
Mesotelio (SEROSA)
MUSCULAR
PROPIA
Intestino delgado
LUZ
~r--- Vellosidades
g.ot-- Cripta
Colon
Superficie
Cripta
Figura 1-3. Comparacin morfolgica de las capas epiteliales del intestino delgado y
el colon.
8 / CAPrTULO 1
compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las
clulas y el plstico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una
barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las clulas.
Una excepcin de la fisonoma cilndrica del epitelio intestinal se halla en la primera
parte del tubo, el esfago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso
estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas mltiples, como la estructura de
la piel, con clulas que migran hacia la luz desde una capa germinal basal.
En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovacin constante,
a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podra conjeturar
que este recambio continuo est disefiado para prevenir la acumulacin de mutacio-
nes genticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales,
aunque esta proteccin tambin podra suponer un mayor riesgo de malignidad.
Las clulas epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres das
en los seres humanos y se someten a un ciclo de divisin y diferenciacin antes de
sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz
o asimilarse en las vecinas. Las clulas epiteliales provienen de clulas primordiales
que mantienen una fijacin permanente en posiciones especficas del recubrimiento
epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia
de las glndulas gstricas. Despus de varios ciclos de divisin, las clulas epiteliales
tambin se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares
en el proceso digestivo.
Algunas clulas epiteliales del estmago migran a sitios ms profundos de las gln-
dulas y se convierten en las clulas principales o parietales que suministran productos
especficos del jugo gstrico o en clulas endocrinas que regulan la funcin de estas
clulas secretoras. El resto de las clulas epiteliales gstricas migra hacia arriba para Y'
Estmago - - - . /
~-.."r-- Ploro
Hgado
9H'tIf-Z-~~-- Esffnter de Oddi
""'-...J04---- Pncreas
Colon
Intestino delgado
Figuro 1-4. Anatoma general del sistema digestivo y la divisin del tracto
gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfnteres y vlvulas.
10 / CAPITuLO 1
para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos
celulares, ingresen al intestino grueso. Por ltimo, el esfnter de Oddi se relaja en
conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancretica
hacia la luz intestinal.
La figura 1-4 muestra la localizacin de los principales esfnteres del tubo
digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfnteres del
tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de
relajacin y contraccin sin un estmulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas
durante el progreso de la ingestin y digestin del alimento. Muchos tambin fun-
cionan de modo casi autnomo en relacin con el sistema nervioso central y estn
subordinados al sistema nervioso entrico. Por otro lado, el esfnter anal externo
puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el
entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfnteres esofgicos sufren la
regulacin del sistema nervioso central.
~
Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en
forma apropiada a la ingestin de una comida. En conjunto, estos tejidos
pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestin de alimentos con
un cambio funcional (cap. 2). Adems, los tejidos y sus funciones son interactivos
y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos
reguladores del sistema digestivo. A continuacin se presenta un recorrido por todo
el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las caractersticas
estructurales que las posibilitan. En los captulos siguientes se analiza de forma ms
detallada la funcin de cada segmento. Tambin se consideran las caractersticas
especficas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos
a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la moti-
lidad y la regulacin.
Estmago
El estmago es una bolsa muscular que acta sobre todo como reservorio y controla
el ritmo de progresin de la comida a los segmentos ms distales del tubo diges-
tivo. Desde el punto de vista anatmico, se divide en tres regiones: el cardias (que
-', se superpone con el esfnter esofgico inferior), el fondo y el antro, cada una con
estructuras distintivas que posibilitan sus funciones especficas (fig. 1-5).
El cardias comienza en la lnea Z, donde el epitelio escamoso del esfago da
origen al epitelio cilndrico del resto del tubo digestivo; su funcin principal es
secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gstrico
corrosivo. La superficie general del estmago est plegada por arrugas, las cuales
son fciles de ver a simple vista. En el plano microscpico, la superficie gstrica se
ampla mucho ms por hoyuelos; son la entrada a las profundas glndulas gstri-
cas. Las estructuras especficas de estas glndulas difieren en las tres regiones del
estmago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios
profundos) en el antro y las ms profund3s en el fondo.
Las glndulas fndicas (o gstricas) estn ms especializadas; contienen clulas
secretoras especficas que liberan los componentes caractersticos del jugo gstrico,
cido y pepsina, productos de las clulas parietales y principales, respectivamente.
12 / CAPrrULO 1
.. /:arcilas
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: - Fondo y cuerpo
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Por 10 tanto, la funcin predominante del fondo es servir como regin secretora. Por
su parte, el antro (tambin conocido como zona pilrica) posee amplios patrones de
motilidad, mezcla el contenido gstrico, muele y tamiza las partculas ingeridas. Al
final, la comida se vaca de manera gradual al intestino delgado a travs del ploro.
Las funciones de motilidad del estmago incluyen un rasgo importante adicio-
nal conocido como relajacin receptiva. Esta caracterstica permite la relajacin de
la musculatura gstrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que
asegura que la presin dentro del estmago no se eleve mucho mientras aumenta
su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la
comida no regrese al esfago y es una propiedad primordial para la funcin del
estmago como reservorio. El estmago no es indispensable para la digestin de
una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea
por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mrbida. Sin embargo,
una persona que careciera de un porcentaje significativo del estmago no tolerara
comidas abundantes por la prdida de la funcin de reservorio.
Complejo duodenal
El primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se
conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al ploro.
Junto con el pncreas y el sistema biliar, la porcin proximal del duodeno constituye
el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario comn. Dicho
segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crtico de la digestin y
la absorcin. La pared duodenal tiene clulas endocrinas y terminaciones nerviosas
sensibles a estmulos qumicos y mecnicos que vigilan las caractersticas del con-
tenido luminar y emiten sefiales que coordinan la funcin de regiones ms distantes
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13
del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido
gstrico. Como se indic antes, la porcin exocrina del pncreas y la vescula biliar
drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones est controlada por la abertura
del esfnter de Oddi.
Intestino delgado
El resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el leon. El yeyuno es el sitio
donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene
una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues
de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno tambin se
amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la
superficie apical de las clulas epiteliales de las vellosidades. En la parte ms distal,
el leon tiene menos pliegues y vellosidades ms cortas y escasas; su participacin en
la absorcin de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos especficos como
los cidos biliares conjugados, que se recuperan tan slo mediante transportadores
expresados en la parte terminal del leon. Sin embargo, si la absorcin yeyunal se
altera, como en el caso de un defecto de la digestin, el leon representa una reserva
anatmica que puede activarse para la absorcin. Como resultado, el intestino del-
gado tiene una gran de capacidad para la digestin y la absorcin, por lo que la
malabsorcin es un fenmeno relativamente raro.
Colon
El colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de
residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecacin. En gene-
ral, las clulas epiteliales colnicas (o colonocitos) no expresan transportadores de
absorcin para nutrimentos convencionales, como monosacridos, pptidos, ami-
nocidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captacin de
otros elementos luminales. Como su nombre seala, el intestino grueso tiene un
dimetro mucho mayor que el delgado, con una pared ms gruesa y pliegues cono-
cidos como haustros.
El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y
sigmoide, que se definen por sus rasgos anatmicos, si bien tienen tambin funciones
distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es ms intensa
la recuperacin del lquido restante del proceso de digestin. En este segmento
tambin se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorcin de
cidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentacin bacteriana de los
carbohidratos, incluida la fibra diettica. Otros solutos luminales, como los cidos
biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bac-
teriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante
formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones
notorias al estado nutricional integral.
El msculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entrico
y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorcin de
lquido y otros solutos tiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular
como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando stos se
14 / CAPITULO 1
Ciego
Colon slgmoide
Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.
impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi
siempre como respuesta a reflejos como el ortoclico al levantarse o el gastroclico
activado por sefiales de la comida en el estmago), los receptores de estiramiento
inducen una relajacin refleja del esfnter anal interno y tambin envan impul-
sos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No
obstante, la defecacin puede posponerse hasta un momento conveniente mediante
la contraccin del esfnter anal externo y los msculos elevadores del ano, que estn
bajo el control voluntario. En comparacin con otros segmentos del tubo digestivo,
la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo
suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecacin. El contenido
colnico puede permanecer en el intestino grueso durante das.
(..
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15
Vena heptica
primero los lechos capilares esplcnicos del intestino. Esta disposicin anatmica de
la irrigacin sangunea intestinal y heptica asegura que las sustancias absorbidas en
el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias
txicas en caso necesario. Esta lnea de defensa tambin disminuye la biodisponibi-
lidad de los frmacos administrados por va oral si son susceptibles a un alto grado
de metabolismo de "primer paso".
Otro rasgo notable del flujo sanguneo gastrointestinal es el intervalo de su regu-
lacin dinmica. Incluso en estado de ayuno, la circulacin esplcnica recibe un flujo
sanguneo desproporcionado (25% del gasto cardaco) en relacin con la masa de
los rganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hgado recibe casi 65% de su
apone sanguneo por el sistema ponal. Adems, en el perodo posprandialla sangre
se desva de los msculos esquelticos y otros sistemas corporales, de tal manera
que el flujo sanguneo que pasa por vasos especficos que llegan al intestino puede
aumentar ms de cinco veces. En consecuencia, el hgado recibe ms de 850/0 de su
suministro sanguneo por el sistema portal. Estos cambios drsticos en la distribu-
cin sangunea se producen por estmulos hormonales y neurgenos inducidos por
la ingestin de una comida. Tambin son el origen de las advenencias de las madres
a suS hijos sobre los peligros de nadar justo despus de comer y tal vez. tambin de
la somnolencia experimentada en el perodo posprandial.
16 / CAP[TULO 1
Sistema neuromuscular
Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutri-
mentos ingeridos por el conducto alimentario y tambin para controlar el tiempo
disponible para la digestin y absorcin. Como se mel)cion antes, los patrones de
motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contraccin y relajacin
de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales estn bajo la influencia de
las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los
sistemas autnomo y entrico.
La inervacin extrnseca del intestino procede de las ramas simptica y, ms
importante an, parasimptica del sistema nervioso autnomo. La inervacin sim-
ptica incluye en especial nervios adrenrgicos posganglionares que se originan en
los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros
nervios del sistema entrico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a
las clulas secretoras de varias glndulas (sobre todo las salivales) y las clulas muscu-
lares lisas de los vasos sanguneos, donde producen vasoconstriccin. Por otro lado, la
inervacin parasimptica proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen
sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientrico. Muchas de estas fibras estn
contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguneos para inervar al
estmago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El
resto del colon recibe la inervacin parasimptica del nervio plvico.
Muchos de los nervios parasimpticos que terminan en el plexo mientrico son
colinrgicos y excitatorios, pero tambn hay evidencia notoria de que algunos ner-
vios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nrgicos ni colinrgicos
y son inhibitorios. Una de las funciones de estos l~imos nervios es la relajacin del
esfnter anal i"nterno y el ploro. ,
~
Pese a ello, el aspecto ms llamativo de la neurofisiologa intestip.al es el I
Plexo mientrico
submucosa
.A Muscular
de la mucosa
Plexo mientrico
Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entrico y su relacin con otras capas
funcionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el
B es un corte transversal. (Adaptado con autorizacin de Furness y Costa, Neuroscience
5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)
18 / CAPiTULO 1
CONCEPTOS CLAVE
El sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y
defensa del husped.
! PREGUNfAS DE ESTUDIO
1-1. Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un anti-
inflamatorio no esteroideo tambin toma un inhibidor de la bomba de protones
para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su mdico y se
queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo
a Guatemala. Lo ms probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a
las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n
secretora del6rgano siguiente:
A. Est6mago
B. Pncreas
C. Ves/cula biliar
D. Glndulas salivales
E. Linfocitos
1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado
humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los
enterocitos se ve uborrosa~ lA cul de las siguientes caracter/sticas ultra-
estructurales de las clulas epiteliales puede atribuirse este efecto?
A. Uniones estrechas
B. Microvellosidades
C. Uniones comunicantes
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19
LECTURAS SUGERIDAS
Furness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In:
Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy.
4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32.
Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7.
N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins; 2003:151-165. .
Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C.
Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins;
2003:92-116.
Reg.ulacin neurohumoral
de la funcin gastrointestinal
OBJETIVOS
~ Comprender la reaccin integrada a una comida y la necesidad de mecanismos
que regulen la funcin del tubo digestivo como unidad.
~ Describir los modos de comunicacin en el tubo digestivo.
~ Caracterfsticas generales de la regulacin neurohumoral.
~ Propiedades de las seales qurmicas.
~ Comprender los principios de la regulacin endocrina.
~ Definicin de una hormona.
~ Identificacin de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su
mecanismo de acdn.
~ Comprender la estructura del sistema nervioso entrico y la regulacin neurocrina.
~ Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas.
~
Como se describi en el captulo anterior, el sistema digestivo realiza varias
funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimi-
lacin de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones especficos
del sistema digestivo deben percibir y emitir seales y responder a la ingestin de
una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo
sea lo ms eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo
tanto, las actividades del tubo digestivo y los rganos que drenan en l se coordinan
en tiempo mediante la accin de un conjunto de mediadores qumicos. El conjunto
de este sistema se conoce como regulacin neurohumoral e implica la combinacin de
vas solubles y neuronales. La regulacin integrada de la funcin gastrointestinal es
la base de la eficiencia del sistema, como se describi en el captulo 1, Y su capaci-
dad para llevar a cabo la captacin efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de
stos es escaso.
20
REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 21
Nutrimentos
Sentidos
/~ Terminaciones nerviosas
~
Se reconocen cuatro modelos de comunicacin en el sistema digestivo:
regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es
un caso especial) y yuxtacrina, ms a menudo adjudicada a las clulas del
sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representacin esquemtica de cada
una de estas formas de regulacin. Ntese que estos tipos satisfacen distintas necesi-
dades de comunicacin. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la
regulacin "por transmisin de radio" que influye en la funcin de varios sistemas
de m~era simultnea. La especificidad de este modelo de comunicacin depende
o
0 0
O O
b
Neurocrina Inmunitarialyuxtacrina
t
Figura 2-2. Modos de comunicacin del sistema digestivo. La informacin se transmite
por vas endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulacin
autocrina es una clase especial de regulacin paracrina.
24 / CAPiTULO 2
-
de la distribucin de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar
con la analoga de la transmisin en medios electrnicos, los que tienen el receptor
de radio sintonizado en la estacin especfica que transmite los datos.
Por otra pane, la comunicacin neurocrina tambin puede transmitir infor-
macin a largas distancias, pero es similar a la comunicacin por telfono, no de
radio; la especificidad depende de la delimitacin espacial del sitio al que se enva el
mensaje segn sean las sinapsis de las clulas blanco. Por supuesto que tambin se
necesita que la clula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor
enviado, pero en general los nervios no se conectan con clulas que sean incapaces
de responder a los mensajeros del emisor.
Por ltimo, la regulacin paracrina e inmunitaria slo suele ser efectiva en la
proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede
considerarse un modo de comunicacin anloga a la conversacin en vivo entre
unos cuantos individuos.
COMUNICACiN ENDOCRINA
Por su capacidad para regular mltiples sitios en forma simultnea, la regulacin
endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los rga-
nos que drenan en l como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro
muy abundante de tipos celulares encargados de la sntesis y liberacin de mediadores
endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las clulas endocrinas del .
intestino se organizaran en una sola estructura, constituiran el rgano endocrino ms
grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales tambin fueron las primeras en
descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902.
Las hormonas endocrinas estn empacadas en grnulos secretores de clulas particu-
lares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reaccin a la actividad nerviosa,
as como a sefiales qumicas y mecnicas coincidentes con la ingestin de alimen-
tos. Las clulas endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su
contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y pptido insulinotrpico
dependiente de glucosa (tambin conocido como pptido inhibidor gstrico o PIG)
se almacenan en las clulas G, S, 1 Y K, respectivamente. Las clulas que contienen
motilina an no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este
pptido se almacena en una clula endocrin~ o una terminacin nerviosa.
Algunas clulas endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el
contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a caracte-
rsticas especficas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutri-
mentos, como los aminocidos y cidos grasos libres. En otros casos tambin puede
activarse la liberacin de la hormona como respuesta a cambios de la composicin
del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activacin de
una terminacin nerviosa entrica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores
especficos cerca de la superficie de la clula endocrina para estimular la exocitosis.
Otras clulas endocrin~ ms reaccionan a las condiciones existentes en el espacio
intersticial.
Se dice que las clulas endocrinas que estn en contacto con la luz tienen una
morfologa "abierta; las que no lo estn se conocen como cerradas. La figura 2-3
presenta una micrografa electrnica de una clula enteroendocrina abierta tpica.
Obsrvese cmo el polo apical de la clula se halla en contacto con la luz y los gr-
REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 25
nulos secretores se localizan hacia la base de la clula, en un sitio vital para liberar
su contenido a la lmina propia y de ah a la corriente sangunea.
Las hormonas que se liberan de estas clulas endocrinas se difunden a la lmina
propia y luego a la circulacin portal. A continuacin se desplazan hasta los rganos
blanco y modifican la secrecin, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte
. de las hormonas emite seales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio
donde se liberan, pero tambin pueden propagarse seales de retroalimentacin.
Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir
seales de regreso al estmago para retrasar su vaciamiento.
~
Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son ppti-
3 dos, pero no todos los pptidos aislados del tubo digestivo son hormonas.
En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de pptidos con
26 / CAPITuLO 2
Duodeno
Yeyuno
leon
Colon
COMUNICACiN INMUNITARIA
Una ltima clase de comunicacin e~ el sistema digestivo que adquiri imponan-
cia en los ltimos aos es la que media la liberacin de sustancias en las clulas del
sistema inmunitario de la mucosa. Estas clulas se activan por sustancias antig-
nicas o productos de microorganismos patgenos y liberan diversos mediadores
qumicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La
regulacin inmunitaria es esencial para cambiar la funcin se~retora y motora del
sistema digestivo durante perodos de amenaza, por ejemplo la invasin de la mucosa
por microorganismos patgenos. Los mediadores inmunitarios tambin pueden ser
causa de la disfuncin intestinal en caso de inflamacin o trastornos como alergias
alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas
para el husped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por ltimo, las clulas de
tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lmina
propia, pueden activarse por sustancias endgenas como los cidos biliares en la luz
intestinal o por neurotransmisores peptdicos especficos. Por 10 tanto, existe por 10
menos la posibilidad de que la regulacin inmunitaria contribuya a la regulacin
gastrointestinal, no slo en circunstancias patolgicas, sino tambin como respuesta
a fenmenos fisiolgicos normales.
~~!~'?_------------------------------~---------~---------_!_-------~-------~------
~!i~~~a~!~~ _n_~~r~! __________________ J _________ ! __________~ _______ ~________ t _____ _
cipio como propptidos largos que luego se someten a una divisin secuencial para
generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a
estmulos fisiolgicos. Es posible que los productos intermedios compartan la activi-
dad biolgica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transpor-
tarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera
efectiva de la circulacin portal durante un primer paso por el hgado, mientras que
las formas ms largas permanecen en la circulacin sistmica, por lo que afectan la
funcin de sitios ms distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK
y gastrina comparten el pentapptido terminal C, que se une con un radical amida
en el paso final del procesamiento en las clulas 1 y G, respectivamente.
Se cree que la amidacin aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el
bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura
de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con
actividad biolgica de la gastrina son pptidos con 17 y 34 aminocidos que pueden
o no estar sulfatados; esta modificacin postraslacional posee una funcin descono-
cida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia
equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media ms prolongada que la
G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de
las clulas G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que
puede medirse en la circulacin. La CCK tambin se encuentra como una familia
de pptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero
a diferencia de la gastrina, todos los pptidos liberados estn sulfatados. Al parecer,
la sulfatacin de los pptidos CCK es crucial para su interaccin de gran afinidad
con su receptor, como se describe con mayor detalle ms adelante.
Del mismo modo que la gastrina, la forma ms corta de la CCK, CCK-8, se elimina
con ms rapidez de la circulacin y es probable que la mayor parte se pierda despus de
un solo paso por el hgado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos
Coleclstoclnlna
CCK-A
r--------------------------------------------
I 1----------.c.c~=~-----------1 :
I 1 11
I I 11
1 11
Tyr Gly I Trp NH21 I
1 1 11
:1 HS0 1
I _________________________ ...J11:
l ___________________________________________ _
3
MOTILlNA
La comprensin completa de la biologa de la motilina est retrasada respecto de las otras
hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este pptido
que hay entre las especies. La motHina humana es un pptido lineal de 22 aminoci-
dos que se libera de manera cclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de
estimular un patrn especfico de motilidad gastrointestinal que se conoce como com-
plejo motor migratorio y que se describe con detalle en un captulo ulterior. Durante
muchos aos, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva,
aunque se reconoca como un blanco importante para el tratamiento farmacolgico, ya
que se una con varios de los llamados agentes procinticos que pueden suministrarse
en la clnica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente
se logr la clonacin del receptor, lo cual condujo tambin al descubrimiento
de un segundo ligando endgeno relacionado con la motilina, la ghrelina. sta se
produce sobre todo en el estmago, su concentracin plasmtica se eleva con el
ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador
importante de las sefiales entre el intestino yel hipotlamo para aumentar la eficiencia
metablica en pocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado.
Aunque ninguno de estos pptidos ha cumplido an todos los criterios necesarios para
clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro.
Las clulas intestinales L producen pptidos que tienen una relacin estrecha
con el glucagon pancretico y se derivan del procesamiento diferencial del mismo
gen. Uno de estos pptidos, el pptido-l similar al glucagon, es una molcula de 30
aminocidos que inhibe la secrecin y vaciamiento gstricos, adems de que tal vez
estimule la liberacin de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta
a los azcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las
concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorcin siguiente a
una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porcin endocrina del
pncreas. En gran proporcin, estos agentes actan junto con el GIP. .
Las clulas de los islotes pancreticos sintetizan polipptido pancretico como
una molcula lineal de 36 aminocidos que tiene una estructura tridimensional
globular. Se libera como respuesta a la ingestin de una comida, tal vez por efecto
de diversos constituyentes, como protenas, carbohidratos y grasas, aunque an no
se han definido las seales que median entre el intestino y el pncreas. De igual
manera, aunque puede demostrarse que este pptido inhibe la secrecin pancretica
de enzimas y carbohidratos, todava no se conoce su importancia fisiolgica porque
la infusin de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipptido pancretico
durante la digestin y absorcin de una comida no t~ene efecto en la intensidad de
la secrecin pancretica. Por consiguiente, an se desconoce el papel preciso de este
pptido. En realidad, su propiedad ms til por ahora parece ser la de marcador
diagnstico clnico. Muchas neoplasias derivadas de las clulas del islote liberan
niveles altos de este pptido, por lo que su elevacin en el plasma es un marcador
de un posible tumor de clulas del islote.
Por ltimo, un pptido relacionado con el polipptido pancretico, el pptido
YY, se sintetiza y libera en las clulas enteroendocrinas de la parte distal del intestino
delgado y el colon como reaccin a la presencia de grasa en la luz leal. Sus accio-
nes principales son inhibitorias y atenan la motilidad gastrointestinal, as como
la secrecin de cido en el estmago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han
propuesto que el pptido YY puede considerarse un freno leal esto es, una sustancia
que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se
han absorbido cuando el bolo llega al leon, lo que maximiza el tiempo de contacto
y la capacidad para absorber nutrimentos.
~
El sistema nervioso entrico se denomina a menudo el "pequeo cere-
bro" (en oposicin al "gran cerebro" del sistema nervioso central) porque
muchas de sus respuestas son autnomas respecto de las sefiales centrales.
En realidad, el sistema nervioso entrico contiene tantos nervios como la mdula
espinal y el sistema digestivo es nico en tanto que no hay otro sistema del cuerpo
con una red tan extensa de circuitos neurales intrnsecos. Puede considerarse que
las neuronas del sistema nervioso entrico realizan funciones en dos reas primarias
(fig. 2-6). Primero, los circuitos de programa reciben informacin sobre el estado
fisiolgico del intestino y la traducen en los cambios apropiados de la funcin del
REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 33
Epitelio
Msculo liso
SNE
Figura 2-6. Diagrama del sistema nervioso entrico (SNE) y sus interacciones con el
sistema nervioso central (SNC). Cp, circuito de programa; CI, circuito de integracin.
Neurotransmisores entricos
Las diversas neuronas del sistema nervioso entrico pueden clasificarse en varios
subtipos con base en su morfologa. Estos tipos parecen corresponder a la codifi-
cacin qumica y su funcin. Si no todas, la mayor parte de las neuronas entricas
almacena mUltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores de un nervio
determinado tienen la misma importancia en trminos de transferencia de infor-
macin. Tambin hay algunos patrones generales aparentes. En consecuencia, los
nervios excitatorios dependen en buena medida de la neurotransmisin colinrgica
y la acetilcolina se libera de estos nervios y acta sobre los receptores muscarnicos.
Los efectos de la acetilcolina en las vas estimulantes para inducir contraccin muscu-
lar o secrecin en la mucosa pueden amplificarse mediante taquicininas, como la
sustancia P y la neurocinina A, que se liberan junto con el mensajero colinrgico. La
acetilcolina sirve tambin para transmitir informacin de la rama parasimptica del
sistema nervioso autnomo, en particular mediante el nervio vago, a las neuronas
entricas, aunque en este caso acta sobre los receptores nicotnicos.
Por otro lado, los nervios inhibitorios del plexo mientrico ejercen sus efectos sobre
todo a travs de la liberacin de xido ntrico, si bien existen otros neurotransmisores
que tambin participan segn sean la especie yel segmento del intestino que se considere.
Estos neurotransmisores inhibidores adicionales incluyen al polipptido intestinal vaso-
activo (VIP), ATP y pptido hipofisario activador de la ciclasa de adenilato (PACAP). El
VIP tambin es un neurotransmisor crucial para las neuronas no colinrgicas del plexo
submucoso que estimulan las funciones secretora y motora y la vasodilatacin.
Las neuronas intermedias del plexo mientrico utilizan varios neurotransmisores
para transmitir informacin a lo largo de un eje vertical, pero la serotonina, o
5-hidroxitriptamina (5-HT), es un transmisor comn de estos nerv~os. Al menos en
parte, esto puede explicar la eficacia clnica de los antagonistas especficos para
5-HT en trastornos caracterizados por anormalidades de la motilidad gastrointesti-
nal, como el sndrome de intestino irritable. Otras neuronas intermedias (interne u-
ronas) que contienen acetilcolina y somatostatina se han referido en la generacin
de un patrn de motilidad que se conoce como complejo motor migratorio, que
se propaga desde el duodeno hasta el leon durante el ayuno, pero no al colon. La
distribucin de este fenmeno de la motilidad se corresponde con las interneuronas
que contienen los neurotransmisores mencionados.
Por ltimo, las vas aferentes primarias intrnsecas que transmiten informacin
a los circuitos entricos de programa e integracin utilizan al parecer taquicininas
para la transmisin sensitiva. Al final, estas neuronas controlan los movimientos
intestinales, el flujo sanguneo y la secrecin como respuesta a la distensin, las
condiciones qumicas de la luz intestinal y la deformacin mecnica de la superficie
mucosa. Por otro lado, las sensaciones dolorosas discurren por las vas aferentes
espinales que pasan por los ganglios de las races dorsales.
Como ya se mencion, en su mayor parte la comunicacin vagal con el tubo diges-
tivo tiene la mediacin del sistema nervioso entrico e implica transmisin colinrgica.
La informacin vaga! parasimptica y los reflejos vasovagales poseen un papel crtico en
la regulacin de muchas funciones intestinales, sobre todo durante l~ fases iniciales de la
respuesta a una comida. El nervio plvico ejerce una funcin anloga en la parte distal
del colon y el recto. Por otra parte, la inervacin simptica del intestino, que media la
REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 35
~
La regulacin paracrina e inmunitaria de la funcin gastrointestinal supone la
~ liberacin de sustancias de tipos celulares no excitables, como las clulas ente-
roendocrinas, clulas enterocromafines y similares a las enterocromaflnes (ECL),
adems de elementos inmunitarios de la lmina propia, que luego actan sobre los tipos
celulares que se encuentran en el ambiente inmediato. El cuadro 2-5 resume los mediadores
paracrinos e inmunitarios de importancia, junto con sus fuentes principales.
Ntese que algunas sustancias paracrinas tambin se almacenan en nervios, por lo
que tienen un papel doble en las seales intestinales. Por ejemplo, la somatostatina,
un pptido inhibidor esencial en el intestino, se sintetiza en las clulas enteroen-
docrinas D y se almacena en las interneuronas del sistema nervioso entrico. Otros
compuestos paracrinos tambin provienen de mltiples tipos celulares. La histamina
se libera de las clulas ECL de las glndulas gstricas como tpica sustancia paracrina,
pero tambin de los mastocitos, como respuesta a la estimulacin antignica, en la
que acta como mediador inmunitario.
Otros compuestos paracrinos de consideracin son las prostaglandinas, la 5-HT
que se libera de las clulas enterocromafines y la adenosina, la cual se elabora en
varias clulas como reaccin al estrs oxidativo u otros estmulos y cuyas funciones
son vitales en la regulacin del flujo sanguneo y la secrecin intestinal.
Mecanismos de activacin
Los reguladores paracrinos e inmunitarios son los principales encargados de los
ajustes finos en las respuestas fisiolgicas que se activan mediante la regulacin hor-
monal y neural; casi siempre se liberan en respuesta a estmulos que tambin actan
en el ambiente inmediato. Por consiguiente, las clulas endocrinas y las inmunita-
rias que liberan estas sustancias pueden considerarse como el equivalente intestinal
de las papilas gustativas de la lengua que perciben los diversos componentes del
alimento ingerido y envan informacin sobre su palatabilidad. En consecuencia,
en una regin ms distal, las clulas enteroendocrinas se activan como reaccin a
componentes especficos de la comida o solutos potencialmente nocivos en la luz
intestinal, en el caso de las clulas inmunitarias. Este ltimo mecanismo casi siempre
se produce despus de la sensibilizacin de un husped susceptible.
Sin embargo, algunas veces las clulas que liberan productos paracrinos y efecto-
res inmunitarios tambin reciben informacin neural o son sensibles a las acciones
de las hormonas gastrointestinales circulantes. La clula ECL gstrica de la regin
fUndica es un excelente ejemplo de esto, ya que secreta histamina como respuesta
a la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas entricas o a la gastrina que
viaja en la corriente sangunea desde su origen en las clulas G situadas en el antro
gstrico. El papel relativo de las sustancias paracrinas en las respuestas fisiolgicas
tambin se observa en el hecho de que la secrecin cida gstrica basal y estimulada
por una comida se atena en gran proporcin cuando se administra un antagonista
del receptor H 2 para histamina que media los efectos de la amina en las clulas
parietales, a pesar de que estas clulas tambin reciben otras seales estimulantes
que se describen con ms detalle en el captulo siguiente.
secretoras intestinales cuando ya no son necesarias para asimilar una comida, conser-
var recursos y, en algunos casos, minimizar las posibles consecuencias adversas de la
exposicin demasiado prolongada a las secreciones gastrointestinales.
CONCEPTOS CLAVE
...(fJf La comunicacin entre los diversos segmentos del tubo digestivo y los rganos que
, drenan en l es vital para la respuesta integrada a una comida.
~
La comunicacin se logra con mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e
~' inmunitarios que actan en sitios distantes al que se estimula y tambin en forma
~ local.
~ Todas las hormonas gastrointestinales son pptidos, pero no todos los pptidos son
, hormonas.
..tJ)f Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actan en forma local para modular las
, seales endocrinas y neurocrinas.
.(I)f Las v(as de comunicacin del intestino son interactivas y redundantes e incluyen la
, transferencia de seales positivas y negativas
PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
Oockray GJ, The brain-gut axis. In: Yamada T, Alpers OH,. Kaplowitt N, Laine L, Owyang e, PowelI ow, eds.
Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:n-91.
Miller LJ. Gastrointestinal honnones and receptors. In: Yamada 1: Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang
C, Powdl Ow, eds. Ttxtboolt of Gastromterology, 4th ed. Philaddphia: Uppincott Williams and Wdkins;
2003:48-76.
Raybould HE, Pandol SJ, Yec. H. The integrated response of the gastrointestinal tract and liver to a meal. In:
Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy,
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and stress./mmunoL &v. 2001;179:61-73.
SECCiN 11
FUNCIONES
SECRETORAS
INTESTINALES
Secrecin gstrica
OBJETIVOS
~
El estmago es un reservorio muscular en el que entra la comida despus de su
, deglucin. Aunque cierta digeStin limitada puede iniciar en la cavidad bucal
por efecto de las enzimas que contiene la saliva, los jugos gstricos represen-
tan la primera fuente significativa de capacidad digesti~. Sin embargo; las funciones
digestivas del estmago no son necesarias para la asimilacin de 'una comida mixta; en
realidad, la extirpacin quirrgica de la mayor parte del estmago por alguna enferme-
dad o como un esfuerzo para tratar la obesidad mrbida no imposibilita la nutricin
adecuada. No obstante, se requiere cierto grado de funcin secretoria gstrica para la -
absorcin de UIa vitamina esencial, la B12, yel cido gstrico tambin es importante
para la absorcin del hierro diettico no derivado de hem.
Las secreciones gstricas tambin sirven para esterilizar la comida. Adems de los
individuos que reciben productos radiados por razones mdicas, los seres humanos
pueden ingerir cantidades significativas de microbios con las comidas. Esto ocurre
sobre todo en pases en vas de desarrollo, en los cuales las condiciones sanitarias
son inadecuadas y muchas personas no tienen acceso a alimentos o agua limpios.
Sin embargo, siempre que la carga microbiana no sea excesiva, las secreciones del
estmago destruyen a muchos de los patgenos que contiene la comida, por lo que
mantienen la esterilidad relativa del intestino delgado.
41
42 I CAPrTULO 3
_
~~p_t!~~ !i~~_~~~! ~_e_ ~~~~!I!~ !,!~ry~,!~ ___________________ ~~~~!~~i~!1_~~ ~~~~~i~!1_~~~t!~~___ _
~_c~~~~,!~~~ ~~~~) ___________ !,!~ry~~~ ___________________ ~~~!~~j~!1_~~ ~~~~~~j~!1_~~~!i_~ ___ _
Somatostatina Clulas O Regulacin de secrecin gstrica
trifolios, que interactan con las cadenas laterales de carbohidratos de las molculas
de mucina. Tambin se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de
moco, los cuales representan un mecanismo de proteccin para la superficie gs-
trica contra el pH demasiado bajo y nocivo mediante la neutralizacin simple. Se
considera que la capa de moco proporciona un sustrato en el que puede establecerse
un gradiente de pH.
Por ltimo, el estmago libera varios productos a la mucosa que tienen funciones
crticas en la regulacin de las funciones secretora y motora del estmago, incluidas
la gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se describen
ms adelante con mayor detalle.
CONSIDERACIONES ANATMICAS
Regiones funcionales del estmago
El estmago es un saco muscular con una curvatura mayor y una menor. Se encuen-
tra entre el esfago y el duodeno y lo delimitan el esfnter esofgico inferior y el
ploro, respectivamente (fig. 1-5). La pared del estmago contiene gruesos pliegues
vasculares conocidos como arrugas y en el plano microscpico puede verse que la
superficie del epitelio se invagina en una serie de hoyuelos gstricos. Cada orificio
se abre a cuatro o cinco glndulas gstricas de extremo ciego. El estmago tambin
puede dividirse en tres regiones principales, sea por su estructura o su funcin. En la
parte ms distal, el cardias representa cerca de 50/0 de la superficie gstrica y es la zona
de transicin en la que el epitelio escamoso del esfago da lugar al epitelio cilndrico
que recubre el resto del estmago y el intestino. El fondo o cuerpo del estmago con-
tiene cerca de 750/0 de las glndulas gstricas; en esta regin, las glndulas, llamadas
oxnticas, consisten en tipos celulares especializados que producen las secreciones
caractersticas del estmago (fig. 3-1). Por ltimo, el antro del estmago, en la
proximidad del ploro, es el sitio donde se secreta la gastrina, el principal regulador
de la secrecin gstrica posprandial. El antro tambin posee funciones importantes de
motilidad que se describen en el captulo 8.
Clulas mucosas
superficiales
(moco, pptido trifolio,
~
@
(j)
'"
O secrecin de bicarbonato)
Clulas mucosas
del cuello (compartimiento
de clulas primordiales)
Figura 3-7. Estructura de una glndula gstrica del fondo y cuerpo del estmago. Estas
glndulas productoras de cido y pepsingeno se conocen como glndulas "oxfnticas"
en algunos textos.
Inervacin
El estmago tiene una inervacin abundante con fibras eferentes y aferentes parasim-
pricas derivadas del nervio vago. Las aferentes vagales transmiten informacin del
complejo vagal dorsal, que se integra con las seales provenientes de centros supe-
riores, como el hipotlamo, para establecer el nivel de funcin secretora en cualquier
momento determinado. Las seales viscerales tambin contribuyen a la regulacin
gstrica. Es notable que la informacin de los receptores gustativos se propague a
una regin cerebral llamada ncleo del tracto solitario, donde esta informacin se
traduce de nueva cuenta en seales que regulan la secrecin y otras funciones gs-
Complejo de Golgi
Membrana
tubulovesicular
Canalrculo
intracelular
Pliegues basales
Lmina basal
Complejo de Golgi
Membrana
tubulovesicular
Pliegues basales
Lmina basal
Figura 3-3. Aspecto ultraestructural de una clula parietal durante la secrecin activa.
La membrana apical se amplifica enormemente por la fusin de las tubulovesfculas
y los canalrculos secretores. (Reproducido con autorizacin de Ito, Functional gastric
morphology. En: Johnson LR ed. Physio/ogy o( the gastrointestinal tracto 2nd ed. Raven
Press, New York, 1987.)
Estratos reguladores
REFLEJOS CORTOS Y LARGOS
Complejo
vagal dorsal
Reflejo
vagovagal
Gastrina
!
Corriente sangunea
ANTRO FONDO
Pptidos/aminocidos
l
Clula D
final comn de la secrecin cida, con base"en parte en la observacin clnica de que
los antagonistas del receptor H 2 para histamina causan inhibicin profunda de la
secrecin cida. Sin embargo, ahora se sabe que las clulas parietales expresan recep-
tores no slo para la histamina, sino tambin para la acetilcolina (ACh) (receptor
muscarnico m 3) y la gastrina (CCK-B) (fig. 3-6). Como los receptores H 2 para his-
tamina se vinculan sobre todo con las vas de sealizacin por AMP cclico, mientras
que la acetilcolina y la gastrina emiten seales mediante el calcio, cuando una clula
parietal recibe los tres estmulos se obtiene un efecto potenciado, ms que aditivo, en
la secrecin de cido. La implicacin fisiolgica de esta potenciacin, o sinergismo,
es que puede inducirse una mayor secrecin de cido con aumentos relativamente
pequeos de cada uno de los tres estmulos. La relevancia farmacolgica radica en
que la simple interferencia con la accin de cualquiera de ellos puede inhibir la
secrecin cida en forma significativa. En realidad, el sinergismo es un fenmeno
frecuente en el control de distintas funciones en todo el sistema digestivo.
La secrecin de cido tambin est sujeta a la regulacin negativa por mediadores
especficos. En particular, la somatostatina se libera de las clulas D en la mucosa
antral cuando el pH luminal desciende a menos de 3 e inhibe la liberacin de gas-
trina en las clulas G. En otra parte del estmago, la somatostatina tambin ejerce
influencias inhibitorias en las clulas ECL, parietales y principales. Aunque se han
identificado distintos receptores para la somatostatina, en ~pariencia el SSTR2 es el
encargado de los efectos inhibidores del pptido en el estmago.
REGULADORES LUMINALES
REPOSO SECRETORA
CanalTculo
Tubulo-
vesrcula .,
Histamina
FASE CEFALlCA
Incluso antes de ingerir la comida, el estmago est preparado para recibirla mediante
la llamada fase ceflica (esto es, relacionada con la cabeza) de la secrecin. En verdad,
durante la fase ceflica se inicia la regulacin de varias funciones del sistema digestivo
adems del estmago, incluidos el pncreas y la vescula biliar. Los centros cerebrales
superiores responden a la vista, olfato, sabor, e incluso a la idea misma del alimento,
y relevan la informacin al complejo vagal dorsal. A su va.., la seal vagal inicia la
actividad motora y secretora en el estmago y los segmentos ms distales. La secre-
cin gstrica que ocurre durante la fase ceflica prepara al estmago para recibir la
comida. La seal vagal activa los nervios entricos, los que a su va.. liberan GRP y
acetilcolina. La liberacin de GRP en la proximidad de las clulas G antrales induce
la liberacin de gastrina, la cual viaja en la corriente sangunea para activar a las
clulas parietales y principales por mecanismos endocrinos.
La existencia de una fase ceflica de secrecin se demostr con los experimentos
denominados "alimentacin simulada". Se midi la produccin gstrica de cido
en voluntarios expuestos a la. observacin y olor de la preparacin de comida en el
SECRECiN GSTRICA / 51
laboratorio; luego se les pidi que masticaran el alimento, pero sin deglutirlo. Los
experimentos de este tipo tambin pueden emplearse para demostrar la importan-
cia de factores cognitivos y las preferencias aprendidas en la regulacin de la magnitud
de la fase ceflica de secrecin. Las respuestas secretoras del estmago son mucho
mayores en sujetos que anticipan, huelen y prueban una comida que ellos mismos
eligieron como su favorita, en comparacin con una comida estndar de prueba.
Por el contrario, la alimentacin simulada con una comida blanda induce poca o
ninguna respuesta secretora gstrica por arriba de la basal. De igual manera, los
experimentos de Pavlov, en los que se condicion a perros para relacionar el sonido
de una campana con una comida, mostraron que la anticipacin del alimento es
un desencadenante potente para aumentar la secrecin gstrica.
FASE GAsTRICA
FASE INTESTINAL
A medida que el bolo alimenticio avanza desde el estmago hasta el duodeno, se
reduce la capacidad amortiguadora de la luz y el pH empieza a descender. Cuando
52 / CAPiTULO 3
-----=-"T""'--. 3Na+
----.,,~-- Na+
NHE-1
H+, K+ ATP-asa
H+-~-4---
- - - - - - - , " - - - - HCOi
H - - - - - - - - - cr --..,----
---r---~ Intercambiador
CrlHCOi
Canal
del cloro
APICAL BASOLATERAL
Figura 3-7. Protenas transportadoras de iones de las clulas parietales. Los protones
se generan en el citosol por la accin de la anhidrasa carbnica 11 (C.A.!I). Los iones de
bicarbonato se exportan del polo basolateral de la clula por fusin vesicular o por
intercambiador de cloro/bicarbonato.
54 / CAPiTULO 3
canales para cloro especializados en este sitio y sirven para posibilitar la salida apical
de iones cloro que se unen con los protones bomheados de la clula. En consecuen-
cia, el producto final de la secreci6n es cido clorhdrico y el proceso total no causa
variaciones elctricas por las cargas complementarias de estos dos solutos.
Los ndices masivos de secreci6n que mantienen las clulas parietales representan
un desafo considerable a la hemostasia celular. Esto se debe a que se generan iones
bicarbonato por cada prot6n secretado y, si se permitiera que stos se acumularan
en el citosol, habra efectos nocivos en el metabolismo celular por el aumento con-
secuente del pH. Por lo tanto, los protones se secretan en el extremo apical, pero
las clulas parietales tambin descargan iones bicarbonato a travs de la membrana
basolateral para mantener el pH del citosol dentro de lImites estrechos. Por lo menos
una parte de este transporte de bicarbonato ocurre a cambio de los iones cloro que se
necesitan para la secreci6n apical a travs de un intercambiador cloro-bicarbonato.
Es probable que parte del bicarbonato se pierda por el bombeo a las vesculas intra-
celulares (distintas de las tubulovesculas), que luego se desplazan a la membrana
basolateral y se fusionan con sta para vaciar su contenido. El bicarbonato que sale
de la clula por cualquiera de estos mecanismos llega a la corriente sangunea, lo que
produce un aumento mensurable del pH circulante cuando se activan los procesos
secretores gstricos. La disposici6n de la microvasculatura de la mucosa gstrica tam-
bin transporta parte de este bicarbonato al polo basolateral de las clulas epiteliales
superficiales, las cuales secretan Ilicarbonato para defenderse contra los posibles efec-
tos nocivos del cido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia la corriente
sangunea durante la secreci6n gstrica se conoce como marea alcalina.
La figura 3-7 muestra los mecanismos de transporte que existen en las clulas
parietales. Adems de los ya mencionados antes, la membrana basolateral contiene
un intercambiador de sodio-hidr6geno, NHE-l, que expulsa protones de la clula a
cambio de iones sodio, un proceso que impulsa en forma secundaria la baja concen-
traci6n intracelular de sodio establecida por la Na+,K+ ATP-asa. A primera vista, esto
podra parecer contrario a la 16gica, ya que se esperara que los flujos basolaterales
de protones se opusieran a la secreci6n normal de cido a travs de la membrana
apical. Sin embargo, la funci6n de NHE-l no es participar en la secreci6n de cido,
sino desempear las funciones de "mantenimiento domstico", es decir, permitir la
salida de protones generada en las clulas en reposo por las actividades metab6licas
constantes. Tambin se identific6 ya un canal basolateral para potasio en las clulas
parietales; es probable que tambin tenga un papel homeosttico similar. Ahora se
conoce la estructura de muchas de estas protenas transportadoras al nivel molecular
y esto ha proporcionado informaci6n sobre posibles blancos teraputicos. En par-
ticular, ya se demostr6 que la H+,K+ ATP-asa se compone de dos subunidades. La
subunidad transportadora alfa contiene muchas regiones que cruzan la membrana
y sitios para uni6n y translocaci6n de protones y potasio, as como para la hidr6lisis
de ATP. Por otro lado, la sub unidad beta, ms pequea, s610 pasa por la membrana
una vez y carece de funciones catalticas o de transporte. Al parecer, la subunidad
beta es crucial para la direcci6n apropiada de las subunidades alfa recin sintetizadas
hacia las tubulovesculas, as como de la estabilizaci6n de la bomba en la membrana
apical. Los frmacos capaces de inhibir la bomba, conocidos como inhibidores de la
bomba de protones, se han convertido en la base para el tratamiento de trastornos
digestivos que incluyen secreci6n inapropiada de cido. Estos frmacos se unen en
SECRECiN GSTRICA / 55
de las glndulas gstricas bajo presin hidrosttica puede salir como un chorro
discreto a travs del gel, lo que limita el acceso del cido a la superficie gstrica. Las
clulas secretoras de moco tambin empacan fosfolpidos que se secretan al mismo
tiempo que las mucinas, en forma anloga a la secrecin del factor tensoactivo en
los pulmones. Se cree que estos fosfolpidos confieren una naturaleza hidrfoba a
la superficie del moco gelatinoso, lo que limita la difusin retrgrada de los solutos
apicales, como los protones, hacia el epitelio, aunque esta atractiva hiptesis an no
se ha comprobado. Pese a ello, la secrecin de los componentes de la capa de moco se
incrementa con diversos secretagogos y se presume que est bajo el control de vas
de sefializacin colinrgicas y dependientes de gastrina, as como de reflejos locales
que podran incluir al CGRP y taquicininas. De igual forma, las prostaglandinas
son secretagogos potentes del moco, lo que podra explicar por qu los antiinflama-
torios no estero ideos, que previenen la sntesis de prostaglandinas, predisponen a la
mucosa gstrica a lesiones y ulceracin. Un frmaco que explora el efecto protector
de las prostaglandinas es el misoprostol, una prostaglandina sinttica que se usa a
menudo para contrarrestar los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) en pacientes que necesitan consumirlos en forma crnica.
Enfermedad ulcerosa
La enfermedad ulcerosa, cuyo nombre ms preciso es enfermedad ulcerosa pptica
(porque refleja su patogenia relacionada con los efectos nocivos dd cido gstrico y la
pepsina), puede subdividirse en enfermedad por lceras gstrica y duodenal. Los nom-
bres se refieren al sitio en d que se encuentran las lceras,. es decir, erosiones dd epitelio
de recubrinento que al final pueden ocasionar hemorragia por los vasos sanguneos de
la mucosa. Ambos trastornos estn vinculados, pero no comparten mecanismos pat-
genos idnticos. Existe cierta evidencia sugestiva de que la secrecin gstrica de cido
es demasiado elevada en los pacientes con lcera duodenal, sea en la fase interdigestiva
o durante la estimulacin mxima de una comida. Por el contrario, es posible que los
individuos con lcera gstrica tengan niveles medidos de cido menores de lo normal
despus de la estimulacin; se cree que esto se debe en parte a la difusin retrgrada del
cido secretado a travs de la mucosa gstrica lesinada. Sin embargo, muchos sujetos
con lcera gstrica o duodenal experimentan respuestas secretoras de cido normales.
Por lo menos para la enfermedad por lcera duodenal, es probable que el defecto pato-
gnico subyacente sea la falla de los mecanismos de defensa de la mucosa. Por lo tanto,
los pacientes con lcera duodenal tienen nivdes muy bajos de secrecin duodenal de
bicarbonato, tanto en reposo como despus de la estimulacinj esto reduce su capacidad
para neutralizar la carga de cido gstrico que se presenta en d intestino delgado. fu
probable que al principio las lceras gstricas se deban a la falta de factores protectores,
como las alteraciones del flujo sanguneo.
Hay dos causas exgenas principales de las lceras gstricas y duodenales: la
ingestin de antiinflamatorios no esteroideos o la colonizacin gstrica con una
SECRECiN GSTRICA / 57
Gastrinoma
Una enfermedad ms rara que afecta la funcin secretora dd estmago es d gastrinoma,
tambin conocido como sndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). En los individuos que pade-
cen este trastorno se desarrolla un tumor endocrino (casi siempre fuera dd tubo digestivo)
ruyas clulas secretan grandes cantidades de gastrina en forma descontrolada. Estas personas
tienen ndices extremadamente devados de secrecin de cido gstrico, sea en reposo o en
respuesta a la comida. Ambos valores pueden incrementarse cinco a 10 veces por arriba
de los niveles normales. Adems, como las clulas tumorales no reaccionan a la retroali-
mentacin negativa normal que reduce la liberacin de gastrina en las clulas G ruando
disminuye d pH luminal, los nivdes de gastrina se incrementan an ms.
Los pacientes con gastrinoma presentan a menudo sntomas de dispepsia, incluida
la ulceracin gstrica o duodenal. En particular, la lesin duodenal se debe a que la
carga de cido y pepsina constante del estmago rebasa las capacidades de defensa.
Esto posibilita que la pepsina se mantenga activa por ms tiempo y degrade las
clulas epiteliales del duodeno, que no estn especializadas para soportar el dafio
acidopptico. Si se puede identificar la tumoracin en estos casos, la intervencin
quirrgica casi siempre es curativa. Sin embargo, otros sujetos pueden tratarse en
forma sintomtica, las ms de las veces con inhibidores de la bomba de protones.
Gastritis atrfica
La inflamacin crnica de la mucosa gstrica con lesin y destruccin de las clulas del
epitelio se reconoce en diversas infecciones gastrointestinales, sobre todo ruando el est-
mago se coloniza con microorganismos. Es probable que una reaccin de este tipo expli-
que d hecho de que un subgrupo de pacientes infectados con H. pylori tenga produccin
de cido menor de la normal. No obstante, la gastritis atrfica tambin se desarrolla en
ausencia de infeccin, en particular en la anemia perniciosa. Esta ltima enfermedad se
describe aqu porque ilustra las diversas facetas de la fisiologa gastrointestinal.
La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes
desarrollan anticuerpos contra las clulas parietales o el factor intrnseco, o ambos. El
ataque inmunitario que median estos antiruerpos induce una inflamacin limitada
al ruerpo gstrico, disminucin de la masa de clulas parietales y destruccin de las
clulas principales, tal vez por un mecanismo accesorio o serundario a la aparente
capacidad de las clulas parietales para controlar el nmero de otros tipos celulares en
las glndulas oxnticas. Esta enfermedad es progresiva y es posible que las manifesta-
ciones clnicas no aparezcan hasta que la cantidad de clulas parietales descienda (de
manera irreversible) por debajo de un nmero crtico. La secrecin cida del estmago
se reduce en gran proporcin, tanto la basal como la observada despus de las comidas;
en los casos avanzados es inexistente. Por lo tanto, en virtud de la prdida de la retroa-
limentacin reguladora, los niveles de gastrina en sangre se elevan demasiado y en los
casos graves se aproximan incluso a las cifras de las personas con gastrinoma.
La prdida de la fupcin de las clulas parietales y principales en la anemia per-
niciosa reduce de forma notoria la magnitud de la digestin que puede iniciarse en
la luz gstrica. No obstante, por lo general esto no tiene importancia nutricional
porque la capacidad digestiva de las enzimas pancreticas es ms que adecuada para
digerir por completo las macro molculas de la dieta. Por otro lado, la consecuencia
de mayor relevancia clnica de la atenuacin de la funcin de las clulas parietales es
la deficiencia de cobalamina, la cual se manifiesta en la forma de anemia perniciosa
SECRECiN GSTRICA / 59
CONCEPTOS CLAVE
.o;, La secrecin g6strica tiene una funcin esencial en la digestin, absorcin de nutri-
" ' me~tos especlficos y defensa del husped. .
PREGUNTAS DE ESTUDIO
3-1. Un varn de 40 aos de edad acude con el mdico por dolor epigstrico. La
endoscopia superior revela erosiones duodenales y una prueba de la funcin
secretora gstrica evidencia elevacin notoria de los niveles de secrecin 6cida
basal que slo muestran un incremento modesto con la infusin intravenosa de
pentagastrina. Cu61 es el diagnstico m6s probable?
A. Slndrome de Zollinger-E/lison
8. Infeccin con H. pylori
C. Enfermedad por reflujo gastroesofgico
D. Gastroparesia
E. Acalasia
60 / CAP(rULO 3
3-2. En un experimento se administra a conejos un agonista colinrgico, pentagastrina
o histamina por vla intravenosa y luego se mide la secrecin cida del estmago.
Qu frmaco, suministrado con cada uno de estos agentes, se esperarla que blo-
queara la secrecin de cido gstrico producida por cualquiera de los estImulas?
A. Antagonista H2 de la histamina
B. Anticuerpos contra gastrina
C. Agente anticolinrgico
D. Antagonista H1 de la histamina
E. Inhibidor de la bomba de protones
3-3. Un paciente que sufre anemia acude al mdico por brotes frecuentes de gastro-
enteritis. Una prueba sangulnea revela anticuerpos circulantes contra las clulas
parietales del estmago. A la deficiencia de cul de los productos secretores
gstricos puede atribuirse la anemia de este enfermo?
A. Histamina
B. Gastrina
C. Pepsingeno
D. Acido clorhldrico
E. Factor intrlnseco
3-4. Dos estudiantes de medicina que preparan su examen final de fislologla deciden
tomar un descanso y comer una hamburguesa. Antes de llegar a la cafeterla,
los impulsos nerviosos del complejo vagal dorsal activan la secrecin de cido
gstrico por la induccin de la liberacin del siguiente neurotransmisor del
sistema nervioso entrico.
A. Noradrenalina
B. Polipptido intestinal v(lsoactivo
C. Sustancia P
D. Pptido liberador de gastrina
E. xido nltrico
3-5. En comparacin con la fase ceflica, la fase gstrica de la secrecin de cido se
caracteriza por el siguiente patrn.
Secrecin de cido Secrecin de gastrina Secrecin de gastrina
A. Aumento Aumento Aumento
B. Aumento Aumento Descenso
C. Sin cambio Aumento Sin cambio
D. Descenso Descenso Aumento
E. Descenso Descenso Descenso
F. Sin cambio Descenso Sin cambio
LECTURAS SUGERIDAS
Del Valle J, Todisco A Gastric sccrerion. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e,
Powell Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins;
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Del Valle J, ehey WD, Scheiman JM. Acid-peptic disorders. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine
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disorders, and acid hypersecrerlon. CU" GastromtmJl &p. 2004;6:45~63.
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Samuelson Le, Hinkle KL. Insights into me regulation of gastric acid secretion through analysis of genetically
engineered mice. Annu Rev Physio/2003;65:383-400.
Secreciones pancretica.y salival
OBJETIVOS
~
El pncreas es la fuente de la mayor parte de las enzimas necesarias para la
~ digestin de una comida mixta (carbohidratos, protenas y grasas). Las enzi-
mas pancreticas se producen en exceso, lo que subraya su importancia en el
proceso digestivo. Sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas que libera el est-
mago y las que contiene la saliva, es necesario cierto nivel de funcin pancretica para
la digestin y absorcin adecuadas. En general, la nutricin se afecta si la produccin
de enzimas pancreticas disminuye a menos de 10% respecto de los niveles normales
o si se obstruye el flujo del jugo pancretico hacia el intestino delgado.
61
62 / CAP(TULO 4
Hay que distinguir entre las porciones del pncreas exocrina, encargada de liberar
las secreciones que fluyen fuera del cuerpo, y endocrina, el sitio donde se sintetizan
varias hormonas importantes que regulan la homeostasis total del cuerpo. La ms
notable de estas hormonas es la insulina (fig. 4-1). Las dos funciones secretoras del
pncreas se realizan en sitios anatmicos distintos. Las funciones y la regulacin
del pncreas exocrino son parte de la fisiologa gastrointestinal, mientras que las
funciones endocrinas son ms bien parte de la endocrinologa general y por tanto
no se describen aqu.
ACINO
de 400/0 del peso de los productos que secreta el pncreas. Es probable que esto sea
un reflejo de una funci6n central de la tripsina en el inicio de la digesti6n de las
protenas, lo cual se describe de modo ms pormenorizado en el captulo 15.
Como ya se explic6 acerca del pepsin6geno en el est6mago, las proteasas sinte-
tizadas en el pncreas estn empacadas y almacenadas en la forma de precursores
inactivos. Esto tambin se aplica por lo menos a una enzima lipoltica, la profosfo- .
lipasa~. La necesidad de almacenar estas enzimas en su forma inactiva se debe a la
toxicidad de las formas activas para el propio pncreas. Por consiguiente, en condi-
ciones normales el pncreas no se digiere a s mismo. S610 en caso de enfermedad,
sobre todo si se retienen las secreciones en el pncreas por un perodo prolongado,
las enzimas se activan de forma inapropiada y esto ocasiona un trastorno muy dolo-
roso, la pancreatitis.
Clulas acinares
Las acinares pancreticas son clulas secretoras exocrinas especializadas que
producen la mayor parte de los componentes proteicos del jugo pancretico.
Al cone transversal tienen ciena forma triangular, con el ncleo desplazado
hacia la regin basolateral. La membrana basolateral se dirige hacia la corriente san-
gunea y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales encargados de
regular la secrecin pancretica. Por otro lado, el polo apical de la clula en reposo
est lleno con grandes cantidades de grdnu/os de cimgeno que contienen las enzimas
digestivas y otros factores reguladores. Estos grnulos se contraponen a la membrana
apical y, en consecuencia, a la luz del acino. Cuando los secretagogos estimulan a la
clula, los grnulos inician un proceso de exocitosis compuesta y se fusionan entre
s y con la membrana apical, con lo que descargan su contenido hacia la luz.
Funcin de la colecistocinina
La CCK puede considerarse un regulador maestro del complejo duodenal, del cual
el pncreas es un componente esencial (fig. 4-2). La CCK es un estmulo potente
para la secrecin acinar y acta en forma directa sobre los receptores de CCK-B loca-
lizados en las membranas basolaterales de las clulas acinares y tambin mediante la
estimulacin de las aferentes vagales cercanas a su sitio de liberacin en el duodeno.
Esto induce reflejos vagovagales que estimulan la secrecin de clulas acinares a
travs de neurotransmisores colinrgicos y no colinrgicos (estos ltimos incluyen
GRP y VIP). Adems de sus efectos en el pncreas, la CCK coordina la actividad de
otros segmentos del tubo digestivo y rganos que drenan en l, como la contraccin
I I
l
Digestin y absorcin de protenas, carbohidratos y Ifpidos
Equilibrio entre suministro de nutrimentos y capacidad de absorcin
de la vescula biliar (la funcin por la que esta hormona recibi su nombre), rdaja-
cin dd esfnter de Oddi y disminucin de la morilidad dd estmago para retrasar
d vaciamiento gstrico y controlar as d ritmo de suministro de los nutrimentos
parcialmente digeridos a los segmentos ms distales dd intestino. Esta ltima acti-
vidad permite equilibrar la disponibilidad luminal de nutrimentos con la capacidad
de digestin y absorcin dd intestino delgado. Por ltimo, la CCK puede modificar
la actividad de otros reguladores neurohumorales en forma sinrgica. Un hecho
notable es que mientras la CCK es por s misma un agonista dbil de la secrecin
de bicarbonato en los conductos pancreticos, potencia en buena medida d efecto de
la secretina en este mecanismo de transpone. En consecuencia, durante la respuesta
integ~da a una comida es probable que la capacidad de la secretina para inducir la
secrecin pancretica de bicarbonato se amplifique porque tiene lugar sobre d fondo
de cieno "tono" de colecistocinina.
La CCK afecta en panicular la secrecin acinar. Por consiguiente, durante la
respuesta inicial a una comida (fases ceflica y gstrica), las secreciones pancreticas
tienen volumen bajo con alta concentracin de enzimas y precursores enzimticos.
La administracin intravenosa de CCK en cantidad equivalente a la concentracin
posprandial reproduce la produccin de enzimas pancreticas, pero no de bicar-
bonato. Esta situacin debe contrastarse con el flujo secretor que ocurre en la fase
intestinal, en d cual participa la secretina, como se explica ms addante.
FACTORES QUE INDUCEN LA UBERACIN DE COLECISTOCININA
La colecistocinina se sintetiza y almacena en clulas endocrinas localizadas sobre
todo en el duodeno; en algunos textos se las denomina clulas "1" (fig. 4-3). El
control de la liberacin de CCK se halla bajo una regulacin estricta para cubrir
o o
o CCK
CORRIENTE SANGUrNEA o
o
Figura 4-3. Mecanismos encargados de controlar la liberacin de colecistocinina (CCK)
en las clulas duodenales 1. CCK-Rp, pptido liberador de CCK; ACh, acetilcolina; GRp,
pptido liberador de gastrina. Las flechas continuas representan efectos estimulantes; las
incontinuas indican inhibicin.
SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 67
Funcin de la secretina
El otro regulador principal de la secrecin pancretica es la secretina, que se libera
de las clulas S en la mucosa duodenal. Cuando el bolo alimentario llega al intestino
delgado proveniente del estmago, el volumen de secreciones pancreticas aumenta
con rapide:r., cambia de un lquido rico en protenas, pero en bajo volumen, a una
secrecin voluminosa en el que las enzimas estn presentes en menor concentracin
(aunque en cantidades absolutas mayores, lo cual refleja la accin de la CCK y los
efectores neurales en la secrecin de las clulas acinares). A medida que aumenta
el ritmo secretor, tambin lo hacen el pH y la concentracin de bicarbonato de los
jugos pancreticos, con un descenso recproco de la concentracin de iones cloro
(fig. 4-4). Estos ltimos efectos en la composicin del jugo pancretico tienen la
mediacin sobre todo de un agente endocrino, la secretina. La respuesta secretora
posprandial de bicarbonato puede reproducirse con la administracin intravenosa
de secretina, en particular si se aplica con una dosis baja de CCK que potencie la
secrecin de los conductos, como se explic antes.
68 / CAPrTULO 4
pH7.2 pH8.0
160
140 Na+
~
O'" HC03-
Q) 120
.
e
-o 100
'0
e 80
1:
Q)
(,)
e 60
o
O 40
CI-
20
K+
Enzimas lavadas al
duodeno por la secrecin
de los conductos
Fosforilacin de las
proternas estructurales
y reguladoras
BASOLATERAL APICAL
Figura 4-6. Receptores de la clula acinar pancretica y regulacin de la secrecin. La
flecha gruesa indica que las vras de sealizacin dependientes del calcio tienen el papel
ms prominente en la secrecin enzimtica. Vlp, polipptido intestinal vasoactivo; GRp,
pptido liberador de gastrina; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina.
que se activan por efecto del calcio o el cAMp, median estos cambios; en este grupo
se incluyen la cinasa de protena dependiente de calmodulina, cinasa de protena e
y cinasa de protena A. El cambio de la fosforilacin de las protenas estructurales y
reguladoras, en especial las del citoesqueleto, induce el movimiento de los grnulos
de cimgeno hacia el polo apical de la clula y su fusin final con la membrana
plasmtica apical. Los efectos en el citoesqueleto incluyen disolucin de una red rica
en actina en el polo apical de la clula que puede limit~ el acceso de los grnulos a la
membrana en estado de reposo. Los fenmenos de fusin tambin incluyen la inter-
accin de protenas especficas llamadas SNARE, que permiten la identificacin de
las vesculas destinadas a fusionarse con la membrana apical en los sitios blanco.
Tambin se presume que los fenmenos de sealizacin que 'se originan en los
receptores para secretagogos regulan la sntesis de enzimas pancreticas y el creci-
miento de las clulas acinares. Los detalles precisos de esta regulacin an son tema
de activa investigacin, pero es posible que intervenga la comunicacin entre los
receptores para secretagogos vinculados con protena G y los receptores para facto-
res de crecimiento comunes, que emiten seales mediante las cinasas de tirosina y
cinasas de protena activadas por mitgeno, capaces de regular en forma directa a
los factores de trascripcin nuclear.
"---....,.a.....--- 3Na+
Na+, K+
ATP-asa
Canal del K+
Figura 4-7. Vras de transporte inico presentes en las clulas de los conductos
pancreticos. C.A., anhidrasa carbnica; NHE-1, intercambiador 1 de sodio/hidrgeno;
NBC, cotransportador de sodio-bicarbonato.
72 / CAPrTULO 4
Fibrosis qustica
Con base en la descripcin de los mecanismos que subyacen a la secrecin de bicar-
bonato en los conductos pancreticos, no debe resultar sorprendente que la funcin
pancretica se altere en la fibrosis qustica, un trastorno gentico en el que las muta-
ciones producen una funcin anormal del canal CFTR para el cloro. En realidad, la
enfermedad recibe su nombre por las anormalidades histolgicas caractersticas que
se reconocen en el pncreas de los pacientes afectados. Aunque la sntesis y secre-
cin de las enzimas pancreticas son normales en los sujetos con fibrosis qustica,
la incapacidad relativa de los conductos para secretar bicarbonato y agua hace que
las enzimas no puedan vaciarse en forma adecuada y pocas cantidades llegan a la
luz intestinal. Adems, las enzimas que alcanzan la luz estn inactivas por la inca-
pacidad para neutralizar el cido gstrico. Estos hallazgos resaltan la funcin de las
clulas de los conductos para mantener la funcin pancretica normal. En verdad,
en individuos con mutaciones graves de CFfR que causan disminucin marcada de
la funcin del canal, la porcin exocrina del pncreas sufre una destruccin notoria
durante la vida fetal por la accin de las enzimas proteolticas retenidas que se activan
y dafian el tejido. Se dice que estos pacientes son "insuficientes pancreticos" y deben
recibir complementos de enzimas pancreticas junto con anticidos para permitir la
nutricin adecuada. Las personas con mutaciones ms leves conservan cieno grado de
funcin pancretica, por 10 menos en edades tempranas, pero tienen mayor riesgo
de desarrollar inflamacin del pncreas (pancreatitis) conforme crecen.
Pancreatitis
{(!
Adems de los sujetos que sufren fibrosis qustica, otros que experimentan
~ retencin de enzimas pancreticas dentro de la glndula sufren consecuen-
cias dolorosas por la autodigestin del tejido pancretico. Las secreciones
pancreticas pueden retenerse dentro del rgano por alguna obstruccin (p. ej., un
clculo que ocluye el conducto pancretico o un tumor maligno) o inflamacin del
tejido, 10 que ocurre a menudo en individuos que abusan del alcohol. En virtud de
la posibilidad de efectos nocivos de las enzimas pancreticas, en panicular las pro-
teinasas como la tri psi na, el pncreas tiene varias lneas de defensa para minimizar
la autodigestin en circunstancias normales, siempre que las enzimas no permanezcan
en el sistema de conductos. Estos mecanismos de defensa incluyen el almacenamiento
de las enzimas con mayor potencial nocivo (proteinasas, fosfolipasa A) en formas
precursoras ina:tivas, que en condiciones normales no se activan hasta que llegan a sus
sustratos en la luz intestinal. De igual manera, el pncreas secreta diversos inhibidores
de tripsina de bajo peso molecular que pueden anragonizar una pequea cantidad de
enzima activada de manera prematura. Por ltimo, la tripsina puede degradarse a s
misma si se activa antes de llegar al intestino. En una forma de pancreatitis hereditaria,
los pacientes expresan una molcula de tripsina mutada de tal modo que es resistente a
la divisin por otras molculas de tripsina. En estas condiciones, si se rebasan las otras
lneas de defensa, estos sujetos desarrollan lesin pancretica recurrente por la accin
de la tripsina en los tejidos circundantes.
Cuando el pncreas se lesiona, puede haber malabsorcin y mala digestin por
la falta de actividad enzimtica en la luz. Estos sntomas pueden ocurrir sobre todo
74 I CAPiTULO 4
Funcin e importancia
La saliva tiene varios papeles en la fisiologa digestiva (cuadro 4-2). Su funcin prin-
cipal es lubricar el alimento ingerido y as permitir la formacin de una porcin lisa
y redondeada (conocida como bolo) que es adecuada para deglutir. Sin embargo,
tambin realiza otras funciones. Por ejemplo, la capacidad de la saliva para solubilizar
molculas de la comida permite que stas se difundan hasta las papilas gustativas de
la lengua, donde afectan el apetito y la ingestin de alimento. Esto tiene un efecto
en la funcin de los segmentos ms distales del tubo digestivo. Por ejemplo, mientras
la masticacin de una sustancia blanda estimula cierto grado de secrecin gstrica,
Olfato
Gusto
Sonido
Imgenes
Ncleo
Paraslmpticos
salivatorlo
del bulbo
raqufdeo
Ganglio
submandibular e
Sueo
Fatiga
Aumento Temor
de secrecin
salival por
efectos en
Secrecin aclnar
Vasodilatacin
Constituyente Fundones
Aga ------------------------------------Facllita-efgStoyia dlsolci de utrime~tos; ---
__________________________________________f~~~~~~: ~~ ~~~!~~i~!,_~:! ~~?~~ ______________ _
~!~~r~~~t~_______________________________~~~!~!i~ _e~~~!~~ ~t_~~i~~!~~~!~~ ____________ _
Mucinas Lubricacin
~_~~~~~ __________________________________~iJte_s!~_~ ~~_~I~i~?_~ _______________________ _
se obtiene una respuesta mucho mayor cuando un sujeto mastica un alimento que
considera sabroso. La secrecin salival tambin inicia el proceso digestivo.
La saliva tambin ejerce funciones importantes en la defensa del husped. Contiene
diversas sustancias antibacterianas que protegen la cavidad bucal de la colonizacin
microbiana. La saliva posee un pH alcalino ligero; esta propiedad es importante para
eliminar cualquier cido gstrico que regrese al esfago, lo que posibilita prevenir ero-
siones y lesiones esofgicas. Por ltimo, est claro que la saliva ayuda al habla, como
sabe cualquiera que debi hacer una presentacin sin la ayuda de un vaso con agua.
REGULACiN PARASIMPATICA
Los nervios que forman parte del sistema nervioso parasimptico son cruciales para
iniciar la secrecin salival y sostener los altos ndices de secrecin. Estos nervios se
originan en el ncleo salivatorio del bulbo raqudeo y reciben informacin de centros
superiores que integran los requerimientos fisiolgicos y fisiopatolgicos. Los reflejos
condicionados, como los olfatorios y gustativos, as como los reflejos de presin trans-
mitidos de la cavidad bucal misma, ejercen una estimulacin intensa de las seales
parasimpticas, mientras que la fatiga, sueo, temor y deshidratacin suprimen esta
neurotransmisin a las glndulas salivales. En condiciones patolgicas, la sensacin de
nusea propaga otro estmulo importante para el control parasimptico de la secrecin
salival. La nusea estimula la salivacin, tal ve:z. para proteger la cavidad bucal y el
esfago de los efectos nocivos del cido gstrico y otro contenido intestinal regurgita-
dos. La estimulacin parasimptica de las glndulas salivales tiene la mediacin de la
acetilcolina que acta en los receptores muscarnicos. Adems de los efectos sobre las
clulas acinares y los conductos de las glndulas, la inervacin parasimptica produce
dilatacin de los vasos sanguneos que irrigan la glndula, lo que proporciona el lquido
y los elementos metablicos necesarios para sostener los altos ndices de secrecin.
REGULACiN slMPAnCA
Los nervios simpticos que pasan por el ganglio cervical superior tambin terminan
en las glndulas salivales. No se presupone que estos nervios sean capaces de iniciar
o sostener la secrecin de manera independiente, pero pueden potenciar los efectos
de la regulacin parasimptica mediante la liberacin de noradrenalina y la activa-
cin de los receptores adrenrgicos beta en las clulas de los acinos. La inervacin
simptica tiene un efecto bifsico en el flujo sanguneo de las glndulas. Al princi-
pio, los receptores adrenrgicos alfa de la vasculatura inducen vasoconstriccin. Sin
embargo, como las glndulas mismas liberan sustancias vasodilatadoras, el flujo san-
78 / CAP(TULO 4
guineo aumenta sobre los niveles en reposo. Estas sustancias vasodilatadoras incluyen
calicrena, la cual induce un aumento de los niveles locales de bradicinina. Pese a ello,
an no se comprenden bien las seales ms intensas al sistema simptico que tienen
efectos en la secrecin salival por esta va; es probable que intervengan reflejos locales
que se originan en la cavidad bucal. Tambin se cree que la inervacin simptica
estimula respuestas motoras que ayudan a expulsar la saliva de la glndula.
160
140
~Q)
120
.. 100
e Na+
-o
'(3
e 80
'E
o
Q)
60
HCO a
e
o
()
40
cr
20 K+
O 2 3 4
Flujo de saliva (ml/mln)
que la del plasma. Estos cambios del contenido inico se producen por fenmenos
de transporte activo que ocurren en las clulas del conducto (fig. 4-10). El sodio y
el cloro se resorben a travs de la membrana apical a cambio de protones y bicar-
bonato, respectivamente. Los protones se reciclan para transferir el potasio a la luz
del conducto. En la membrana basolateral, la fuerza impulsora para la captacin de
sodio la proporciona una ATP-asa de sodio-potasio y un canal para potasio aporta
el potasio para secretario hacia la saliva. Como el epitelio del conducto tiene una
permeabilidad pasiva baja, el agua no puede cruzar a travs de las uniones interce-
lulares hermticas con la rapidez suficiente a ritmos moderados de secrecin salival
para mantenerse al paso con la resorcin activa de sodio y cloro, por lo que la saliva
se vuelve hipotnica. Adems, debido a la secrecin de bicarbonato hacia la luz sin
un protn acompaante, el pH de la saliva aumenta en forma progresiva a lo largo
del conducto, se eleva hasta cerca de 8 cuando la saliva entra a la boca en condiciones
con flujo estimulado.
Con ndices de secrecin salival muy altos, las concentraciones de sodio y pota-
sio se parecen ms a las del plasma. La concentracin de cloro tambin aumenta a
medida que se eleva la velocidad de flujo de la saliva. Estos cambios de la composi-
cin se deben al hecho de que el tiempo de residencia de la saliva en los conductos
es demasiado corto para que las clulas puedan modificar en gran medida la com-
posicin salival, sobre todo cuando la saliva se impulsa con la actividad contrctil
Intercambiador HCOi
CI-/HCOi cr
cr ------------
3Na+
Na+
NHE
2K+
H+ Na+, K+
ATP-asa
H+
K+
Intercambiador
K+
H+/K+
Figura 4-10. Vras de transporte inico en las clulas epiteliales del conducto
salival.
80 / CAPITULO 4
CONCEPTOS CLAVE
La secrecl6n pancredtlca permite la digesti6n de una comida,
~
Los acinos pancreticos aportan enzimas, mientras que los conductos proporcionan
lIquido; los principales reguladores de cada tipo celular son la colecistocinina y la
secretina, respectivamente.
~ La secrecin pancretica se inicia durante la fase ceflica, pero es ms abundante
" ' cuando la comida se halla en el duodeno
~
La secrecin salival tiene sobre todo la mediacin de se.ales parasimpticas que se
originan en centros cerebrales superiores. La regulacin hormonal es mucho menos
importante. .
SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 81
PREGUNTAS DE ESTUDIO
4-1. Un nio de cuatro aos de edad acude con el pediatra para una evaluacin por
falta de progreso y diarrea frecuente caracterizada por heces plidas, volumino-
sas y ftidas. Se miden las concentraciones de cloro en el sudor y se encuentran
elevadas. Cul es el producto pancretico que se libera en cantidades insufi-
cientes y la causa ms probable de la aparente malabsorcin de grasas en este
individuo?
A. Lipasa
B. Procolipasa
C. Pptido monitor
D. Colecistocinina .
E. Bicarbonato
4-2 En un experimento se obtienen registros de la actividad elctrica en los nervios
aferentes que se originan en la mucosa del intestino delgado durante la perfusin
luminal secuencial con solucin salina, una solucin de caselna hidrolizada y una
solucin de caselna intacta. Los Indices de emisiones neuronales aumentan en
gran medida durante el tercer perlado. Lo ms probable es que las emisiones de
estos nervios se estimulen por un incremento de la concentracin mucosa de la
siguiente sustancia.
A. Gastrina
B. Secretina
C. Somatostatlna
D. Acetilcolina
E. Colecistocinina
4-3. Un varn de 50 aos de edad con antecedente de abuso de alcohol se presenta en
la sala de urgencias con dolor abdominal, clico intenso y fiebre. Una prueba san-
guInea revela aumento de los niveles de ami/asa srica y un estudio endoscpico
muestra estrechamiento del conducto pancretico. Es probable que el dolor sea
atribuible a la activacin prematura de las enzimas pancreticas, capaces de
digerir los nutrimentos siguientes:
A. Triglicridos
B. Fosfollpidos
C. Protelna
D. Almidn
E. Acidos nucleicos
4-4. Un investigador realiza un estudio sobre la regulacin de la secrecin salival en
un grupo de voluntarios normales en varias condiciones. Cul de las situaciones
siguientes se relaciona con los menores ndices de secrecin?
A. Masticar goma de mascar
B. Someterse a un examen dental fingido
C. Sueo
D. Exposicin a un olor nauseabundo
E. Condiciones en reposo de control
82 I CAP(TULO 4
4-5. Una paciente de 50 aos que sufri varios aos por sequedad ocular secundaria
a la produccin insuficiente de lgrimas se refiere al gastroenterlogo para eva-
luacin de pirosis crnica. El examen endoscpico revela erosiones y cicatrizacin
de la parte distal del esfago, justo por arriba del es"nter esofgico inferior. Cul
es el componente salival cuya produccin insuficiente contribuye a la lesin de
este tejido?
A. Lactoferrina
B. Moco
C. IgA
D. Bicarbonato
E. Ami/asa
r
L.:~.;:~~~";'
LECTURAS SUGERIDAS
Owyang c. ehronic pancreatiris. En: Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine 1--, Owyang e, PoweU DW,
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Absorcin y secrecin de agua
y electrlitos
OBJETIVOS
83
84 / CAPrTULO 5
~
Por lo tanto, el control de la fluidez luminal es primordial para la funcin
gastrointestinal. En realidad, el intestino emplea grandes volmenes de
lquido todos los das durante la digestin y absorcin de las comidas.
Aunque parte de este lquido proviene de las bebidas y el alimento mismo, la mayor
parte la aportan el intestino y los rganos que drenan en l. La carga diaria de lquido '
vara un poco segn sean los tipos de alimentos y bebidas que se ingieran, pero en
los adultos normales se aproxima a nueve litros (fig. 5-1). Es obvio que en estado
de salud este volumen no se pierde con las heces, sino que el intestino lo recupera
para evitar la deshidratacin. La mayor parte del lquido se resorbe en el intestino
delgado junto con los nutrimentos, aunque el colon es ms eficiente para conservar
, Ingestin oral
2000 mi
Saliva
_---,.1 500 mi
Jugo
gstrico
2500 ml....----....
'Bilis Jugo
500 mi pancretico
1500 mi
Secrecin
intestinal
1 000 ml_---~
Absorcin
en intestino
delgado
7000ml
(78%) Absorcin
colnica
_ _ _ _ ___.... 1900 mi
(21%)
Heces
100 mi (1%)
Figura 5-1. Equilibrio diario de agua en el tubo digestivo del adulto sano. La cantidad
de ingestin oral vara segn sean los tipos de comidas consumidas. Ntese que incluso
en estado de salud existe un flujo secretor significativo de lquido en el intestino. (Con
autorizacin de Barrett y Dharmsathaphorn, Transport of water and electrolytes in the
gastrointestinal tract: physiological mechanisms, regulation and methods for study. En:
Narins RG, ed.Maxwell and Kleeman's Clin;cal D;sorders of Fluid and Electrolyte Metabolism.
5th ed. New York, 1994.)
ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRUTOS / 85
el lquido y capta casi 900/0 del lquido que recibe. Adems, los intestinos delgado y
grueso tienen una gran capacidad de reserva para la absorcin; slo cuando sta se
rebasa se pierde agua por va fecal y se manifiesta en la forma de diarrea. Por ltimo,
en condiciones normales el intestino no es el principal determinante de la homeos-
tasis corporal total de lquido y electrlitos; esta funcin es propia de los rifiones. Pese
a ello, como grandes volmenes de lquido pueden entrar y salir del intestino, sobre
todo en caso de enfermedad, las anormalidades del transpone de lquido
en el intestino pueden causar desajustes graves en el equilibrio corporal
de lquido.
Eledrlitos
El sitio donde se controla el movimiento intestinal de lquido es el epite-
lio. Las clulas epiteliales tienen varias propiedades especializadas que les
permite controlar el movimiento del lquido. El elemento ms imponante
son las uniones intercelulares hermticas que limitan el flujo pasivo de solutos y
el reflujo de stos una vez que se secretan o absorben. En realidad, a pesar de los
grandes volmenes que se mueven hacia y desde el intestino, el agua se transporta
en forma pasiva a travs del epitelio intestinal como respuesta a los gradientes osm-
ticos establecidos por el transpone activo de los electrlitos y otros solutos. Adems,
existe poca evidencia que sugiera una participacin importante de los canales de
acuaporina para agua en el movimiento de sta por el epitelio intestinal; en lugar
de ello, se cree que el agua pasa alrededor de las clulas epiteliales por la va lla-
mada parace/ular. Sin embargo, algunos indicios nuevos sugieren que pane del agua
absorbida en el intestino se "agrega" a las vas de transporte que atraviesan las clulas
epiteliales (transporte transce/ular), llevada por los transponadores que desplazan
a otros solutos, sobre todo durante la absorcin. No obstante, sin importar cun
precisa sea la va para el movimiento del agua, al final el epitelio debe establecer un
vector osmtico apropiado para impulsar dicho transporte.
Por consiguiente, la comprensin del transpone del agua en el intestino depende
en verdad del conocimiento del transporte inico yen especial del transpone activo
de iones, que tiene lugar por va transcelular y est sometido a mecanismos de con-
trol especficos. Tal y como sucede en otros epitelios transportadores, como el renal,
las vas de transporte electroltico activo comparten varias caractersticas que las
definen (cuadro 5-1). Estas vas de transporte mueven un soluto a travs de una sola
membrana en una clula epitelial polarizada. A su vez, los mecanismos de transpone
transepitelial mueven solutos a travs de todo el epitelio (es decir, dos membranas y
el citosol celular) y estn conformados por varias vas de transporte (casi siempre tres,
como mnimo) dispuestas en forma asimtrica en las clulas epiteliales polarizadas.
Tambin se establece una diferencia entre los mecanismos de transporte transepite-
Hal que son electrognicos (relacionados con el movimiento neto de carga a travs
del epitelio, lo que establece una diferencia de potencial) o electroneutros. Ambos
tipos de mecanismos de transporte pueden impulsar el movimiento paracelular de
agua, pero adems las vas electrognicas promueven el movimiento pasivo de una
va de iones con carga contraria a travs de las uniones intercelulares hermticas para
mantener la neutralidad elctrica. Otro rasgo importante de estas diferencias es que
estos mecanismos de transporte pueden estudiarse en forma experimental.
Las vas de transporte que constituyen los mecanismos de transporte son de tres
tipos. Las bombas utilizan la energa celular que mueve iones contra un gradiente de
concentracin, por lo que se definen como transportadores activos. Por otro lado, los
canales son "poros" de alta capacidad en la membrana plasmtica a travs de los cuales
pueden pasar grandes cantidades de iones cuando el canal se abre en respuesta a los
gradientes electroqumicos prevalecientes. Por ltimo, los transportadores mueven uno
o ms iones contra un gradiente de concentracin al acoplar su movimiento con el de
otros iones cuyo transporte se favorece. Los transportadores pueden ser intercambia-
dores (las especies transportadas se mueven en sentidos opuestos) o cotransportadores
(las especies transportadas se mueven en el mismo sentido). Se dice que los transpor-
tadores realizan "transporte activo secundario", ya que si bien no son transportadores
intrnsecos activos, aprovechan los gradientes electroqumicos establecidos por otras
bombas activas. Muchas veces estas vas de transporte activo secundario se enfocan en
el intestino en iones de sodio, aprovechan la baja concentracin intracelular de sodio
establecida por la ATP-asa de sodio-potasio en la membrana basolateral que existe en
todas las clulas epiteliales del intestino.
Otro principio importante acerca del transporte intestinal de lquido esta-
~ blece que la absorcin y la secrecin pueden ocurrir al mismo tiempo en
cualquier segmento determinado del intestino. Al parecer, esto se debe
en gran medida al principio segn el cual las clulas de las vellosidades (o clulas
superficiales del colon) tienen funcin absorbente, mientras que las clulas epiteliales
de las criptas son secretoras, aunque se sabe que existen algunas excepciones a esta
regla general. Adems, los mecanismos de transporte que se expresan en el intes-
tino delgado y el colon son distintos por la relativa escasez de nutrimentos en este
ltimo segmento (cuadros 5-2 y 5-3). En general, los mecanismos de absorcin
Secrecin de bicarbonato
Absorcin de nutrimentos acoplados con sodio
Absorcin de nutrimentos acoplados con protones
Absorcin electroneutra de NaCI
Secrecin de cloro
Absorcin de cidos biliares acoplados con sodio
Absorcin de calcio y hierro
para lquido se centran en el movimiento activo del sodio, con o sin el transpone
acoplado de cloro, nutrimentos u otros solutos como cidos biliares. Por otro lado,
la mayor pane de los flujos secretores de lquido en el intestino se impulsa por el
movimiento electrognico de los iones cloro, aunque la secrecin de bicarbonato
puede adquirir relevancia en segmentos paniculares del intestino, sobre todo en el
estmago y pane proximal del duodeno, donde tiene una funcin esencial en la pro-
teccin de la mucosa contra los efectos dafiinos del cido y la pepsina. En el intestino
tambin hay secrecin y absorcin de pequeas cantidades de potasio, segn sea el
estado corporal total del potasio, pero no tienen importancia cuantitativa en cuanto
al movimiento relacionado de agua. El intestino tambin es una puerta primordial
para la absorcin del calcio y hierro necesarios para otros sistemas corporales, pero
de igual manera las cantidades referidas slo tienen un papel muy pequeo en la
captacin de lquido.
CONSIDERACIONES ANATMICAS
Amplificacin de la superficie intestinal
La capacidad del intestino para transponar grandes volmenes de agua se vincula
con la enorme amplificacin de su superficie. En realidad, la superficie del intestino
delgado del adulto es mayor que la de una cancha de tenis para jugar dobles. Cmo
es que esta superficie puede acomodarse dentro del cuerpo? La respuesta radica en
el hecho de que el intestino no es un simple cilindro, sino que primero se amplifica
por los pliegues en la mucosa, luego por la presencia de criptas y vellosidades y al
final por la presencia de microvellosidades en los polos apicales de las clulas epi-
teliales individuales, lo cual incrementa la superficie completa 20 veces. En total,
estas estructuras fsicas aumentan la superficie 600 veces. Tal amplificacin de la
superficie no slo permite el control de grandes volmenes de los lquidos necesarios
par el funcionamiento normal del intestino durante la digestin y absorcin, sino
que tambin proporciona la capacidad de absorcin de lquidos en caso de enfer-
medad. Sin embargo, la amplificacin de la superficie, sobre todo en las criptas,
tambin implica que existe una capacidad de reserva correspondiente para la secre-
cin intestinal de lquido. Casi todas las personas han experimentado el resultado
de la estimulacin inapropiada de la secrecin que no puede contrarrestarse con la
absorcin! En verdad, si esta secrecin es abundante y prolongada, puede ocasionar
deshidratacin grave si no se trata.
88 / CAPiTULO 5
Absorcin/secrecin inica
derivadas del estado fsico del contenido intestinal, como ocurre mediante la acti-
vacin de los receptores de estiramiento. Adems de estos reflejos "largos", cada vez
se reconoce mejor el papel que tienen los reflejos "cortos" o locales para mediar la
secrecin intestinal de cloro. El ms estudiado de estos reflejos se inicia con el frota-
miento de la mucosa, que puede considerarse un modelo del paso local de un bolo
alimentario. A su vez, esto induce la liberacin de 5-hidroxitriptamina en las clulas
enterocromafines locales, seguida de la activacin de las eferentes colinrgicas que
estimulan una descarga correspondiente en la secrecin de cloro y por consiguiente,
de lquido. Este reflejo puede ser importante para proteger al epitelio del dao fsico
por el paso de los componentes de la comida.
CONTROL HUMORAL
Aunque parece que las hormonas endocrinas tpicas tienen una participacin relati-
vamente limitada en la induccin de cambios de la funcin intestinal de transporte,
por lo menos en el corto plazo, existen otros efectores solubles que tienen acciones
claras y provienen de fuentes paracrinas o inmunitarias. Por ejemplo, la produccin
local de prostaglandinas, que tal vez se site en elementos subepiteliales como los
miofibroblastos, tiene una funcin esencial en la estimulacin de la secrecin de cloro
y bicarbonato. Tambin se ha demostrado que la histamina, liberada por los mastocitos
que se encuentran en la lmina propia, es un secreragogo efectivo de cloro, aunque
su efecto es transitorio. Resulta interesante que en lugar de inducir en forma activa la
secrecin de bicarbonato, la histamina inhiba este proceso mediante su efecto en los
nervios entricos para estimular la supuesta liberacin de un neurotransmisor antise-
cretor. Las clulas efectoras inmunitarias que liberan sustancias capaces de regular el
epitelio pueden considerarse clulas "sensoriales" especializadas que alteran la funcin
de transporte como respuesta a condiciones luminales especficas, como la presencia de
sustancias alimentarias a las cuales el individuo es alrgico. El cuadro 5-4 relaciona estos
y otros presuntos reguladores humorales de la secrecin y absorcin intestinales.
Los reguladores humorales del transporte intestinal casi siempre se unen con
receptores localizados en el polo basolateral de las clulas epiteliales del intestino. Sin
embargo, hay que subrayar que tales efectores pueden alterar la funcin epitelial, no
slo por la unin directa, sino tambin por activacin secundaria de otros elementos
subepiteliales, como nervios y la vaina de miofibroblastos que se encuentra justo por
debajo de la capa epitelial (fig. 5-2). De esta manera, la funcin secretora o absor-
bente del intestino puede integrarse mejor con otras actividades fisiolgicas, como
la motilidad y el flujo sanguneo. A su vez, los agonistas que alteran estas ltimas
funciones pueden tener efectos indirectos en la secrecin y absorcin intestinales.
Oral
," .
" :
'- - - - - - - - +-----'
Depende
, , ,, de la
\.~ superficie
ltimo, los cidos biliares que se sintetizan en el hgado para ayudar a la digestin y
absorcin de grasa (se explica ms sobre este tema ms adelante) son efectivos como
estmulos apicales de la secrecin de doro en el colon. En circunstancias normales,
los cidos biliares se resorben en la parte terminal del leon cuando ya no se necesitan
para solubilizar los productos de la digestin de grasa. Sin embargo, si esta rea de
absorcin se pierde por enfermedad o una intervencin quirrgica, los cidos biliares
pueden llegar' hasta el colon y ocasionar diarrea. No obstante,. ~n no se sabe si en
condiciones normales los cidos biliares tienen importancia funcional para impulsar
la secrecin de lquido en el intestino delgado.
Regulacin aguda
La regulacin aguda del transporte intestinal de lquido y electrlitos equilibra las
necesidades de fluidez luminal minuto a minuto, casi siempre en el contexto de
la respuesta a la ingestin de una comida. Tambin puede alterarse el transporte
intestinal de manera independiente a la comida, cuando recibe el estmulo de sefia-
les provenientes del sistema nervioso central en momentos de .a,m.enaza o estrs. En
cualquier caso, aunque la secrecin y la absorcin ocurren al mismo tiempo, en
estado de salud predomina la absorcin y la mayor parte del lquido que se usa para
la digestin y absorcin se recicla (fig. 5-4).
Los neurotransmisores liberados de las neuronas secretoras y motoras entricas,
as como los efectores paracrinos de las clulas enteroendocrinas locales u otros
elementos subepiteliales, modifican la capacidad funcional de las clulas epiteliales
transportadoras para realizar el transporte a travs de sus membranas apical y baso-
lateral. Para el caso de la regulacin aguda, el cambio de la capacidad de transporte
no es reflejo de los cambios en la sntesis de los transportadores participantes. En su
lugar, las vas de segundos mensajeros activadas por los reguladores neurohumorales
modifican el estado de activacin de los transportadores para aumentar o disminuir
el suceso de membrana correspondiente. Esto puede ser resultado de una interaccin
directa de un efector intracelular con un transportador o de una modificacin
posterior a la traduccin (p. ej., fosforilacin) mediada por una protena intracelular
(p. ej., una cinasa de protena) que se activa corriente abajo en la va del mensajero
movilizado. La regulacin aguda del transporte epitelial intestinal tambin es resultado
de la redistribucipn de transportadores dentro de las clulas epiteliales mismas. Hay
evidencia de que varios transportadores se reciclan entre las vesculas de membrana y
la membrana plasmtica como respuesta a las cascadas de un segundo mensajero. La
llegada de ms transportadores preformados a la membrana incrementa la capacidad de
transporte, en tanto que la recuperacin endocrica la reduce.
Adaptacin crnica
El intestino tambin es capaz de hacer alteraciones crnicas en su capacidad para
efectuar el transporte de agua y electrlitos a fin de adaptarse a los cambios del estado
corporal total de electrlitos. Con la clonacin de varias protenas de transporte y los
esbozos moleculares de su estructura gentica, se empieza a conocer la forma en que la
expresin de los transportadores intestinales puede adaptarse a la necesidad para captar
o excretar el soluto que transportan. Esta regulacin crnica del transporte ocurre en
un perodo de das a semanas, en contraste con los fenmenos agudos ya descritos.
ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 93
NaCl, nutrimentos
Salud
NaCI
~
Enseguida se describe la distribucin de los mecanismos de transporte de
. electrlitos en los diversos segmentos intestinales y el modo en que se dis-
ponen las protenas de transporte individuales para permitir la absorcin y
secrecin de electrlitos en el intestino. Los mecanismos de transporte desplegados
por los principales segmentos del intestino estn diseados para cumplir sus acti-
vidades fisiolgicas especficas, al tiempo que aprovechan los elementos luminales
prevalecientes. Por ejemplo, los mecanismos de absorcin del intestino delgado se
enfocan en los nutrimentos, mientras que en el colon, cuya funcin crucial es con-
servar el lquido y los electrlitos, pueden depender de pocos nutrimentos luminales
en estado de salud para ayudar a este proceso de absorcin.
Mecanismos de absordn
Los mecanismos de absorcin expresados en el intestino delgado y el colon se resu-
men en los cuadros 5-2 y 5-3. A todo lo largo del intestino delgado, el sodio se capta
junto con diversos nutrimentos. Estos procesos se ejemplificari con la absorcin de
sodio y glucosa, que se muestra en el diagrama de la figura S-S. ste y los mecanis-
mos de transporte relacionados acoplados con nutrimentos, como los que impulsan
algunos aminocidos especficos, dependen de la baja concentracin intracelular de
sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral. La captacin apical de sodio y
glucosa es un proceso acoplado que se lleva a cabo mediante un cotransportador,
SGLT-I. Al acoplar el desplazamiento de la glucosa al del sodio, este carbohidrato
puede moverse "colina arriba", incluso cuando las concentraciones luminales de este
nutrimento sean bajas. La glucosa se absorbe y la utiliza el enterocito, o se transporta
a la corriente sangunea para usarse en otra parte del cuerpo mediante la va de difu-
sin facilitada llamada GLUT-2. El proceso general se conoce como electrognico
glucosa
glucosa
3Na+
porque no hay transporte activo de un ion con carga contraria para contrarrestar la
carga del sodio transportado por inecanismos activos. En lugar de ello, los aniones
(sobre todo cloro) yel agua le siguen en forma pasiva por las uniones intercelulares
hermticas (zonas de oclusin). Es notable que la absorcin acoplada de glucosa
y sodio no se inhiba por el aumento de los niveles intracelulares de cAMp, lo que
contrasta con la absorcin de cloruro de sodio electroneutra que se explica ms ade-
lante. Esta circunstancia fortuita permite el uso de soluciones de rehidratacin oral
en el clera. El transporte acoplado de sodio tambin permite la captacin activa de
cidos biliares conjugados, aunque en este caso el mecanismo de transporte se limita
a la porcin terminal del leon. En el colon, donde casi no hay glucosa luminal, un
mecanismo similar permite la captacin electrognica de sodio mediante la sustitu-
cin de SGLT-l por el canal epitelial del sodio ENaC (fig. 5-6).
Los mecanismos de absorcin del intestino tambin pueden enfocarse alrededor de
los protones. ste es el caso de la captacin de pptidos cortos que son productos
de la digestin de las protenas dietticas. Se absorben mediante el transportador apical
conocido como PepTl, acoplado con la captacin de protones. PepTl es un transpor-
tador notable, ya que puede recibir una gran variedad de sustratos, incluidos dipptidos,
tripptidos y tal vez incluso tetrapptidos formados por diversas combinaciones de los 20
aminocidos naturales. Esto contrasta en gran medida con el alto grado de especificidad
que casi siempre presentan las protenas transportadoras de membrana; se desconoce la
base estructural de la especificidad tan amplia del PepTI. Sin embargo, tiene importancia
nutricional porque, como se explica en el captulo 15, algunos aminocidos, incluidos los
esenciales que no pueden sintetizarse en el cuerpo, slo se absorben de manera eficiente
en forma de pptido por la falta relativa de transportadores relevantes de aminocidos.
El PepTl tambin puede servir como puerta de entrada para los frmacos llamados
"peptidomimticos", incluidos varios antibiticos.
Entre las comidas, cuando no hay nutrimentos disponibles en la luz intestinal, la
absorcin de lquido puede continuar en el intestino delgado mediante un mecanismo
Figura 5-6. Absorcin electrognica de sodio en el colon. El sodio entra a las clulas
epiteliales a travs de canales del sodio (ENaC). (Con autorizacin de Montrose et al,
Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N,
laine l, Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenterolbgy. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
96 / CAPiTULO 5
3Na+
..........
' ~ ......~I,+
cr --....... : KCC1 I ,,-
....
...... \ ?,'
,.
........~cr
~~--~~--------------
como acetato, propionato y butirato. Las clulas epiteliales del colon captan estos cidos
grasos y es posible que contribuyan a la salud de este segmento intestinal. En particular,
el butirato parece ser un combustible metablico importante para el colonocito.
Mecanismos secretores
Los mecanismos secretores del tubo digestivo se centran en el transporte activo de los
iones cloro. El mecanismo para la secrecin del cloro mismo se muestra en la figura
S-8. El cloro se absorbe a travs de la membrana basolateral de las clulas epiteliales de
la cripta mediante un cotransportador de sodio/potasiol2 cloro llamado NKCC 1. Este
transportador realiza la captacin activa secundaria del cloro hacia el citosol celular
mediante el aprovechamiento del gradiente favorable para el movimiento del sodio que
establece la Na,K-ATP-asa basolateral. El potasio que se transporta en forma conjunta
se recicla a travs de la membrana basolateral por canales que pueden activarse por
cAMP o calcio. De esta manera, el cloro se acumula en el citosol, listo para salir de la
clula por la membrana apical cuando los canales del cloro se abran en respuesta a las
vas de un segundo mensajero. La va de mayor importancia cuantitativa para la salida
del cloro es el canal CFfR, que ya se mencion en los conductos pancreticos; existe
cierta evidencia que tambin sugiere un papel accesorio de otros canales del cloro,
como los integrantes de la familia CLCA que se activan por los cambios en el calcio
intracelular. El efecto neto es el movimiento electrognico del cloro de la corriente
sangunea a la luz; el agua y el sodio le siguen en forma pasiva a travs de las uniones
intercelulares hermticas para mantener la neutralidad.
Tal va como consecuencia de la influencia combinada de los sistemas de modelo
disponibles y del intenso inters en el mecanismo secretor de cloro originado por su
relac~n con la fibrosis qustica, existe considerable informacin sobre la manera en
APICAL
1
~----. @]
r--:lnasa
I ~rotefna
de A
1
IcAMP ~
Citoesqueleto R':::l
Trnsito
de
vesfculas
BASOLATERAL
VIP
PGE2
que en verdad ocurre la secrecin (fig. 5-9). Como respuesta a los agonistas como
VIP o las prostaglandinas, los niveles de cAMP aumentan en el citosol de las clulas
de la cripta, 10 que a su vez induce la activacin de PKA. Esta enzima puede fosfo-
rilar, y por tanto abrir el canal CFTR del cloro, lo que produce una descarga inicial
de la secrecin de cloro. Otro rasgo que hace notables a los agonistas dependientes de
cAMP de este proceso es que inducen respuestas secretoras sostenidas de gran mag-
nitud hasta que su efecto se termina con la degradacin del agonista. Esto puede
atribuirse, al menos en parte, al hecho de que al parecer las sefiales dependientes
de cAMP, tal vez por los efectos en el citoesqueleto, incrementan la capacidad de la
membrana basolateral para la captacin de cloro mediante NKCCI. Es probable
que esta respuesta implique el trfico vesicular que se describi antes. La secrecin de
cloro tambin es notoria porque, a diferencia de muchos otros procesos biolgicos,
los efectos del cAMP Y el cGMP son comparables, en lugar de opuestos. El cGMP
es un mediador importante de un secretagogo clave que acta en la regin apical de
ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 99
~
Las enfermedades diarreicas an representan un problema grave de salud
pblica, en especial en los pases en vas de desarrollo en los que las condicio-
nes sanitarias son inadecuadas y las infecciones entricas son frecuentes. Las
enfermedades diarreicas representan una causa importante de mortalidad infantil en estos
pases y ocupan el segundo lugar despus de las infecciones respiratorias. Las enfermeda-
des diarreicas tienen tambin un efecto notorio en los pases desarrollados, aunque ms
bien en trminos de incomodidad, inconveniencia y prdida de la productividad, no
tanto en relacin con la mortalidad. Sin embargo, cada afio se registran miles de muertes
por enfermedades diarreicas, incluso en Estados Unidos; muchas de estas suceden aun si
el sujeto llega a una institucin de salud debido a la subestimacin del ritmo con el que
la diarrea puede causar deshidratacin y trastornos metablicos.
Malabsorcin
Como el agua se absorbe en forma pasiva en el tubo digestivo, su captacin depende de
la absorcin adecuada de las sustancias luminales. Si estas sustancias permanecen en la luz
intestinal por defectos de la digestin o la absorcin, pueden causar diarrea "osmtica".
En este caso no hay estimulacin excesiva de la secrecin de cloro, como se observa en
el clera y otras enfermedades mencionadas antes. En cambio, se altera el vector de
absorcin del lquido y no todo el gran volumen de lquido que se utiliza cada da para
los procesos digestivos puede recuperarse. Un ejemplo frecuente de diarrea osmtica es
la intolerancia a la lactosa, que se describe con ms detalle en el captulo 15. Por ahora
basta decir que las personas que sufren este trastorno no pueden digerir por completo el
disacrido lactosa que~ encuentra en la leche y otros productos lcteos. En consecuen-
cia, cuando se ingieren lcteos, permanecen en la iuz intestinal cantidades suficientes de
lactosa para atraer agua de la corriente sangunea por smosis.
Hay dos trastornos genticos raros que ilustran mejor la importancia del equilibrio
entre la secrecin y la absorcin para la homeostasis del lquido intestinal. Los individuos
con diarrea congnita por cloro tienen una mutacin en el gen DRA que codifica el inter-
cambiador cloro-bicarbonato que participa en el mecanismo de absorcin elearoneiltra
del cloruro de sodio. Esta enfermedad se manifiesta en el perodo neonatal en la forma
de diarrea cida grave abundante en cloro, que puede causar deshidratacin en poco
tiempo e incluso la muerte, si no se trata. De manera similar, la diarrea congnita por
102 / CAPiTULO 5
CONCEPTOS CLAVE
.,trJJ El Intestino emplea grandes volmenes de Ifquldo para realizar sus actividades fislo-
" lgicas.
.tIJI El agua se desplaza en forma pasiva como respuesta al transporte activo de elec-
" trlitos
.tlJI Los mecanismos de transporte son heterogneos en todo el trayecto del intestino y
" tam~in entre las clulas ,de las criptas y las vellosidades.
Las enfermedades diarreicas son todavla un problema de salud mayor, sea en paIses
desarrollados o en los del Tercer Mundo.
ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 103
PREGUNTAS DE ESTUDIO
5-1. Muchas de las personas refugiadas en un campamento del sureste asidtico sufren
diarrea acuosa despus de un desastre natural. El aumento de la actividad de una
prote{na de transporte podrfa aprovecharse en el tratamiento para reducir las
prdidas de liquidos, cudl de las siguientes es esa protefna?
A. SGLT-l
B. CFTR
C. NHE3
D. Na,K-ATP-asa
E. NKCCl
5-2. Un varn de SO aos de edad realiza un viaje de trabajo a un pafs en vfas de
desarrollo, donde padece diarrea grave y toma loperamida en un intento por
atenuar los sfntomas. Lo mds probable es que cualquier alivio que obtenga puede
adjudicarse al aumento de lo siguiente:
A. Tiempo de trdnsito intestinal
B. Flujo sangufneo mucoso
C. Secrecin de e/oro
D. Peristalsis
E. Proliferacin epitelial
5-3. Una mujer de 30 aos de edad con enfermedad de Crohn se somete a una resec-
cin quirrgica de la parte terminal del fleon. Despus de recuperarse de la
operacin desarrolla diarrea crnica, con un gasto fecal diario aproximado de
dos litros (10 veces lo normal). Cudl de las siguientes sustancias es la causa
mds probable de sus sfntomas?
A. Prostaglandinas
B. Citocinas inflamatorias
C. Polipptido intestinal vasoactivo
D. Acidos biliares
E. Acidos grasos de cadena corta
5-4. Un lactante desarrolla diarrea crnica y falta de progreso. Las pruebas revelan glu-
cosuria. Los estudios adicionales muestran que la excrecin urinaria de lactulosa
oral y la captacin de alanina oral son comparables a los de un nio normal, pero
la absorcin de la galactosa oral estd muy alterada. Lo mds probable es que la dia-
rrea de este paciente se deba a una mutacin en el gen de la protefna siguiente:
A. CFTR
B. ENaC
C. NHE3
D. PepT1
E. SGLT-l
s-s. En el adulto saludable, el volumen de Ifquido que se presenta al intestino todos los
dfas se aproxima a ocho litros. Si se asume que la dieta es normal, la resorcin de
/0 mayor parte de este liquido en el intestino delgado se impulsa sobre todo por:
A. Absorcin electrognica de sodio acoplada con nutrimentos
B. Absorcin electroneutra de e/oruro de sodio
C. Absorcin de protones acoplada con nutrimentos
D. Absorcin de potasio
E. Absorcin electrognica de sodio mediante cana/es ENaC
104 / CAPfTULO 5
LECTURAS SUGERIDAS
Barren KE, Keely 5J. Chloride sccrction by the intestinal epithelium: molecular basis and rcgu1atory aspects.
Annu. RnI. PhysioL 2000;62:535-572.
Cooke HJ. Neurotransmitters in neuronal reflexes regulating intestinal sccretion. Ann. NY Acad. Sd.
2000;91:77-80.
Eggemont E. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis. EurJ GastromtmJl HqJatol 1996;8:731-
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Field M. Intestinal ion transpon and the pathophysiology of diarrhca. ] Clin Inv~t. 2003; 111 :931-943.
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Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powcll Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy.
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Sentongo TA. The use of oral rehydration solutions in children and adults. Curr GastromtnYJl Rep. 2004;6:
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Zachos NC, Tse M, Oonowitz M. Molecular physiology ofintcstinal Na/H+ exchange. Annu. RnJ. PhysioL
2005;67:411-443.
Inmunologa y ecologa
de la mucosa intestinal
OBJETIVOS
~ Comprender la funcin que desempea el sistema inmunitario de la mucosa en la
proteccin del husped contra infecciones adquiridas por la v(a oral sin reaccionar
a los ant(genos inocuos.
~ Definir los mecanismos y los papeles relativos de la inmunidad Innata y la
adaptativa.
~ Comprender las caracterfsticas especializadas del sistema inmunitario de la
mucosa en comparacin con la inmunidad expresada en I~ periferia.
~ Identificar las poblaciones celulares que contribuyen a la inmunidad en el intestino
y sus localizaciones.
~ Describir los mecanismos que permiten dirigir las clulas al intestino y las
mucosas desde otros sitios.
~ Describir las caracterfsticas de la IgA que la hacen adecuada para funcionar en
el intestino.
~ Describir las reacciones inmunitarias que ocurren ante los ant(genos que llegan al
intestino.
~ Comprender el concepto de tolerancia oral.
~ Comprender los or(genes, constitucin e importancia fisiolgica de las poblaciones
microbianas del intestino normal.
~ Definir las consecuencias de las respuestas inmunitarias anormales en el Intestino.
105
106 / CAPiTULO 6
lnea de defensa no es perfecta. Por ltimo, durante milenios los seres humanos y
otros animales se han expuesto a una multitud de patgenos intestinales provenien-
tes de alimentos y agua contaminados; las condiciones sanitarias inadecuadas an
persisten en muchas regiones subdesarrolladas del mundo. Esta exposicin constante
ha conducido al desarrollo de una rama muy especializada del sistema inmunitario,
que se conoce como sistema inmunitario mucoso, y comprende los tejidos linfoides
relacionados con la mucosa (MALT, por sus siglas en ingls).
El intestino representa el compartimiento inmunitario ms grande del cuerpo y
tambin posee barreras no inmunitarias contra la invasin patgena. Estas ltimas
incluyen la secrecin de cido en el estmago; las acciones antimicrobianas potenciales
de otros componentes de los jugos digestivos, como las enzimas y los cidos biliares;
la capa mucosa que recubre gran pane del epitelio y limita la adhesin microbiana a
la superficie epiteli3I; los productos antibacterianos especficos secretados por clulas
epiteliales especializadas o las glndulas salivales; y el epitelio mismo, que representa
(cuando se encuentra intacto) una barrera fsica al flujo descontrolado de microbios al
interior del cuerpo. Las barreras inmunitarias incluyen el sistema inmunitario innato
y el adaptativo, es decir, la inmunidad adquirida. La inmunidad innata consiste en
mecanismos que responden a estructuras moleculares especficas de algunas clases
de microbios, pero que no se expresan en las clulas del husped. Estas estructuras
se conocen como patrones moleculares "relacionados con patgenos y se identifican
mediante los receptores de reconocimiento de patrones. Dicho fenmeno activa varias
respuestas rpidas cuya finalidad es repeler a los patgenos invasivos. En contraste, la
inmunidad adaptativa se desarrolla con ms lentitud, pero tiene una gran especificidad,
puede ser ms efectiva y genera una "memoria" en el husped que le permite establecer
una reaccin amplificada si se presenta de nueva cuenta el mismo patgeno. La inmu-
nidad adaptativa tiene la mediacin de clulas linfoides, en particular linfocitos T y B,
as como anticuerpos solubles. En conjunto, la actividad combinada del sistema innato
ms primitivo, o ancestral, y la inmunidad adaptativa es muy efectiva para proteger el
husped contra los peligros potenciales de las infecciones intestinales.
~
El sistema inmunitario intestinal, en especial la parte adquirida, tambin
forma parte de un sistema inmunitario ms amplio que protege a otras
superficies mucosas del cuerpo, incluidas las vas respiratorias, ojos, vas
genitourinarias y glndulas mamarias. Los linfocitos especficos para los antgenos
encontrados en cualquiera de estas vas mucosas mantienen un trnsito regulado que
les permite regresar no slo al sitio donde se estimul su expansin, sino tambin
a todos los dems puntos mucosos mencionados. Esto establece un sistema comn
de proteccin mucosa. El concepto de sistema inmunitario mucoso comn tam-
bin es relevante para la proteccin inmunitaria de los recin nacidos mediante los
anticuerpos maternos. Casi todos los anticuerpos secretados en la leche materna son
especficos para antgenos que la madre recibi por va intestinal y suministran una
proteccin similar al neonato, cuyo sistema inmupitario no est maduro al nacer.
productos cito txicos que incluyen una enzima, la grancima, y una sustancia capaz
de formar poros en las membranas de las clulas blanco, la perforina.
rea de la clula T
rea de la clula B
Figura 6-1. Estructura de una placa de Peyer en la mucosa del intestino delgado. El
epitelio relacionado con el foUculo contiene clulas M, o clulas de micropliegue, que
tienen un saco subapical en el que presenta antrgenos a las clulas inmunitarias. Los
linfocitos se agregan bajo el epitelio; los linfocitos T y B se restringen a reas definidas.
Las placas de Peyer tambin contienen clulas dendrrticas (no se muestran) que
presentan antrgenos a los linfocitos.
110 / CAPfTULO 6
Degradacin
lisosmica
Clula epitelial
~
/
~
>'
.....
". '.".
. >
- - -- .. '
>+< plgR
\ cadenaJ
IgA dimrica ~
J: Clula plasmtica IgA
Figura 6-2. Secrecin de IgA a travs del epitelio intestinal. Las clulas plasmticas de la
lmina propia secretan IgA como dfmero, con dos molculas de IgA unidas por una cadena J
ijoining).A la cadena J la reconoce el receptor polimrico para inmunoglobulinas (plgR) que
se expresa en la membrana basolateral de las clulas epiteliales; una vez unido, este complejo se
interioriza y se traslada por el citosol hasta la membrana apical. Las proteasas apicales separan
la porcin extracelular de plgR, la cual permanece relacionada con el dfmero de IgA como
componente secretor. El remanente de plgR se interioriza y se degrada.
a la membrana apical, con lo que se elimina. Por ltimo, no hay duda de que algunas
molculas de 19A secuestran antgenos capaces de penetrar en la lmina propia.
La 19A tiene una especializacin adicional relacionada con otras clases de anti-
cuerpos que se adapta en forma especial a la funcin intestinal. El anticuerpo no
es capaz de fijar el complemento por la va comn, lo que lo vuelve relativamente
no inflamatorio cuando se une con un antgeno. Es probable que esto sea una
consideracin importante en virtud de la enorme carga antignica que se presenta
al intestino constituida por la combinacin de protenas alimentarias con potencial
antignico y los productos microbianos.
112 / CAPITuLO 6
Actividades fisiolgicas
La IgA secretora que predomina en el intestino sirve para proteger al cuerpo de sus-
tancias potencialmente nocivas que, de 10 contrario, podran estimular una reaccin
inmunitaria e inflamatoria ms generalizada en la periferia. Ntese que el sistema
de la IgA no est bien desarrollado en los recin nacidos. El lactante que se alimenta
con leche materna puede obtener proteccin de los anticuerpos IgA que su madre
secreta en la leche. Este es un beneficio del sistema inmunitario mucoso comn que
se describi antes, en el que los linfocitos activados por los antgenos que llegan al
intestino tambin se trasladan a otros sitios mucosos, incluidas las glndulas mama-
rias. El sistema de IgA madura hacia los cinco a seis meses de edad, impulsado en
parte por la adquisicin gradual de la flora bacteriana.
Tolerancia oral
La tolerancia oral se refiere a una reaccin inmunitaria mucosa en la que
se produce IgA, pero no hay una reaccin inmunitaria detectable en la
periferia. La tolerancia oral es el resultado ms frecuente ante los antge-
nos que se presupone inocuos, como los andgenos alimentarios y los derivados de
microorganismos comensales que habitan el intestino en condiciones normales. La
activacin de la tolerancia oral depen~e del tipo de antgeno, la cantidad de ste, la
frecuencia de la exposicin y factores del husped, incluida la edad.
~
Al parecer, la falta de respuesta en la periferia requiere mecanismos supre-
sores, pero an se desconocen los detalles precisos del modo en que se
controla la respuesta. No obstante, el mecanismo es muy especfico porque
slo se extiende a la sustancia en cuestin y no a otros antgenos. Adems, a pesar de
que no se comprenda el mecanismo, el fenmeno de la tolerancia oral se explora en
el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias sistmicas. Por lo tanto, la
ingestin de un antgeno propio capaz de inducir una enfermedad sistmica en un
paciente, como la colgena en el caso de la artritis o la protena bsica de mielina en
la esclerosis mltiple, ha permitido cierta disminucin de los sntomas acompafiada
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 113
Autoinmunidad
Durante el desarrollo de la inmunidad se elimina de manera activa la mayor parte de
las clonas de clulas T y B capaces de reaccionar contra antgenos propios. Pese a ello,
se cree que incluso en personas sanas persisten unos cuantos de estos linfocitos en
el sistema inmunitario mucoso y tal vez sean necesarios para responder a microbios
que recurren al "mimetismo molecular", que es la expresin de antgenos parecidos
a protenas del husped en un intento por evadir los mecanismos inmunitarios. En
circunstancias normales, es probable que estas clonas autorreactivas se mantengan
bajo control mediante mecanismos supresores, incluidos los mediados por clulas T
reguladoras y citocinas inhibidoras. De igual manera, los antgenos propios pueden
presentarse en ausencia de molculas coestimulantes apropiadas, lo cual ocasiona
anergia en lugar de una reaccin inmunitaria. Por otro lado, es probable que en
circunstancias patolgicas se pierda esta regulacin con el surgimiento resultante de
autorreactividad, con inflamacin y lesin hsticas. Es factible que estos mecanis-
mos sean contribuyentes notorios de trastornos como las enfermedades intestinales
inflamatorias, enfermedad celiaca y gastritis atrfica.
MICROECOLOGrA INTESTINAL
~
El tubo digestivo tambin representa un compartimiento corporal nico
en lo referente a la relacin recprocamente benfica que establece durante
toda la vida con una comunidad microbiana residente que se conoce como
flora entrica. Las especies que conforman esta flora se conocen como microorga-
nismos "comensales" y se adquieren del medio ambiente.
114 / CAPITuLO 6
------------------------------------~~~~~~----~~~~~------~~~------~-~~y-~~~~~-
~~~~~I~~ !~!~I~~~~ ______________________'!:!~________'!:!~ _____ !~:!~_______ ~ p~~:!~1_2__ _
~:!~~~~~y_~~~~r~_~i~~~~~~~!iy~~~~ _______'!:!~ _______'!:!~ _____ !~:!~________ !~~:!~~ __ _
~_~~~~pJ~~~~ ____________________________~ ___________~~ ______ !~~:!~~ ______ ~p~~:!~~__ _
lquido y electrlitos que pueden barrer las bacterias de la luz antes que tengan la
oportunidad de organizarse en biopelculas poco adherentes. La secrecin de 19A
tambin limita el crecimiento de algunos comensales, aunque en circunstancias
normales el sistema inmunitario de la mucosa no establece una reaccin inmunitaria
de importancia contra los microbios nativos.
Por otra parte, en el colon la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento
de grandes cantidades de bacterias. stas se mantienen en el intestino grueso sobre todo
por la accin de la vlvula ileocecal. Se pueden encontrar ms de 10 12 bacterias por cada
gramo de contenido colnico, y despus del agua, la mayor parte de la masa fecal con-
siste en bacterias muertas. En realidad, el nmero de bacterias colnicas en la persona
promedio es mayor que la cantidad de clulas del cuerpo humano. Esto lleva a la
pregunta: quin es el husped y quin el comensal? La constitucin de la flora colnica
es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que representa un
combustible para las bacterias anaerobias (como se explica ms adelante) puede inducir
un incremento de la cantidad total de bacterias. Por el contrario, la colonizacin intestinal
puede reducirse en forma drstica en los pacientes que toman antibiticos de amplio
espectro, lo cual altera la funcin intestinal, al menos por un tiempo.
inactiva mediante un enlace resistente a las enzimas intestinales del husped. Las.
enzimas bacterianas tambin pueden eliminar algunos carcingenos, pero de la
misma forma pueden ser las generadoras de carcingenos a partir de compuestos
que se encuentren en la luz y que de otra manera seran inocuos. Esta participacin
de la flora bacteriana es otra razn por la que el cncer de colon es relativamente
frecuente.
Una ltima funcin, tambin crucial, de la microflora es aumentar la resis-
~ tencia de la mucosa intestinal a la colonizacin con microorganismos pat-
genos. Los animales libres de grmenes tienen una sensibilidad extrema a
los patgenos entricos y sucumben a la infeccin con slo unas cuantas bacterias
patgenas que ingresen por va oral, en comparacin con los millones necesarios
para causar enfermedad en un animal normal. De igual manera, la flora entrica
protege al husped del crecimiento excesivo de bacterias inocuas cuando se pre-
sentan en bajas cantidades, pero que pueden causar enfermedad si se permite que
e
dominen la flora. El mejor ejemplo de esto es la bacteria diffici/e, la cual sintetiza
una toxina que daa el epitelio colnico, causa diarrea y colitis.e diffici/e prolifera
a menudo cuando se afecta la flora normal por algn tratamiento antibitico y es
el agente causal identificado con mayor frecuencia en la diarrea relacionada con
antibiticos.
Gases traza:
cido sulfhfdrico ]
Indol Olorosos
Escatol (3-metil indol)
Infecciones intestinales
A pesar del sistema inmunitario mucoso tan especializado y la proteccin que pro-
porciona la microflora residente, la gran superficie del tubo digestivo y su necesidad
inherente de permitir la captacin selectiva de sustancias de la ruz
permiten que el
intestino sea vulnerable como va de entrada para los microbios patgenos. En rea-
lidad, las enfermedades diarreicas secundarias a las infecciones intestinales ocupan
el segundo sitio como causa de mortalidad infantil en los pases en desarrollo, slo
despus de las infecciones respiratorias.
Los agentes infecciosos recurren a diversas formas para establecerse en el intestino
y desencadenar diarrea. Algunos residen slo en la luz, pero secretan productos que
alteran la fisiologa intestinal (p. ej., el clera, como se explic con ms detalle en el
captulo previo). Otros microorganismos invaden la pared intestinal y luego producen
disfuncin en el transporte, barrera y motilidad intestinales porque atraen grandes can-
tidades de clulas inflamatorias al sitio de infeccin, adems de tener efectos directos en
el epitelio yel msculo liso. El cuadro 6-3 enlista algunos de los agentes infecciosos ms
importantes que ocasionan enfermedad intestinal en los seres humanos. En general,
los sntomas ms frecuentes de las infecciones gastrointestinales son diarrea y el dolor
relacionado, clico y distensin. En verdad, la diarrea puede considerarse una respuesta
primitiva del husped ideada para barrer al microorganismo agresor fuera de la luz;
muchos padecimientos diarreicos infecciosos son agudos y se limitan por s solos. Pese
a ello, sobre todo en sujetos vulnerables, como los muy jvenes, los ancianos y los
inmunocomprometidos, esta "defensa del husped" se establece algunas veces a costa
de deshidratacin grave y trastornos del estado electroltico general del cuerpo.
En virtud del papel de la flora comensal en la proteccin del epitelio contra la
colonizacin con patgenos, en aos recientes ha aumentado la popularidad de los
llamados "probiticos" para restaurar el equilibrio saludable del ecosistema intes-
tinal. Los probiticos son preparaciones de bacterias vivas, algunas de las cuales
pueden ser comensales normales; ya se ha demostrado que tienen cierta eficacia,
no slo para reducir los sntomas de las infecciones intestinales, sino tambin en
algunos trastornos inflamatorios del intestino, como las enfermedades intestinales
inflamatorias descritas antes. Una medida relacionada consiste en consumir "pro-
biticos", alimentos que en apariencia promueven la colonizacin del colon con
bacterias benficas al proporcionar sustratos adicionales para la fermentacin. An
est lejos la comprensin del mecanismo de accin de los probiticos o prebiticos,
pero su aparente eficacia en varios trastornos digestivos subraya la importancia del
ecosistema intestinal en la promocin de la salud y la homeostasis intestinales.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario mucoso tiene una especializacin nica para proteger la
enorme Interfaz entre el husped y el ambiente que representa el tubo digestivo.
La presentacin de antlgenos por la vio oral induce a menudo una respuesta cono-
cida como tolerancia oral, en la que hay una reaccin inmunitaria local sin respuesta
sistmica.
La tolerancia oral protege a las personas de reacciones inapropiadas a los antlgenos
alimentarios. Esta respuesta tambin puede explotarse con beneficios teraputICos
en las enfermedades autoinmunitarias.
122 / CAPITULO 6
El intestino mantiene una relacin mutuamente benfica durante toda la vida con
una microflora compleja que se encuentra sobre todo en el colon
PREGUNTAS DE ESTUDIO
6-4. Una paciente con una infeccin tordcica grave recibe tratamiento con un anti-
bitico de amplio espectro. Poco despus de iniciar este tratamiento, la persona
desarrolla diarrea grave. Lo mds probable es que las muestras fecales revelen
evidencia de crecimiento excesivo del microorganismo siguiente.
A. Shigella dysenteriae
B. Vibrio cholerae
C. Lactobacillus acidophilus
D. Campylobacter jejuni
E. Clostridium difficile
6-5. Una cientffica que trabaja para desarrollar una nueva prueba diagnstica admi-
nistra una solucin de lactulosa oral a un grupo de voluntarios, asl como a un
paciente con sIn tomas de malabsorcin. Luego mide la concentracin de hidr-
geno en el aire espirado de cada grupo. La cantidad de hidrgeno es insignifi-
cante en ambos grupos antes de la administracin de lactulosa y aumenta en el
grupo control slo despus de una espera de 1a 2 h. No obstante, en el paciente
los niveles espirados de hidrgeno se elevan casi de inmediato. Cudl es la causa
mds probable de esta aparicin mds rdpida?
A. Enfermedad celiaca
B. Fibrosis qulstica
C. Enfermedad de Crohn
D. Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado
E. Infeccin con H. pylori
LECTURAS SUGERIDAS
Blumberg RS, Stenson WF. The immune system and gastrointestinal inflammation. En: Yamada, T. A1pers OH,
Kaplowitz, N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia:
Lippincon Williams and Wilkins; 2003: 117-150.
Hemt G. Bacterial infections of the colon. In: Yamada T. A1pers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e,
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Novogrudsky A, Plaut AG. The bacterial flora of the healthy gastrointestinal tracto En: Yamada, T, Alpers OH,
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evaluado n of a device purported to reduce this odor. Gut. 1998;43: 100-104.
SECCiN 111
MOTILIDAD
Motilidad esofgica
OBJETIVOS
.. Describir la anatom{a funcional del es6fago, las estructuras relacionadas y su
inervaci6n.
.. Comprender las funciones que tienen la cavidad bucal, las estructuras far{ngeas y
el es6fago en el traslado del alimento de la boca al est6mago durante la degluci6n.
.. Explicar cmo se mantienen separados los contenidos del sistema
respiratorio y el digestivo.
.. Definir los mecanismos y funciones de la peristalsis esofgica, primaria y
secundaria.
.. Describir los papeles de los esf{nteres esofgicos superior e inferior en la motilidad
esofgica.
.. Comprender la forma en que la relajacin de estas estructuras se coordina
con la deglucin.
.. Describir el modo en que el esfnter esofgico inferior protege contra el
reflujo del contenido gstrico.
.. Comprender la manera en que ocurre el eructo.
.. Explicar los trastornos en los que son anormales la motilidad esofgica y la
degluci6n.
~
El esfago es un tubo muscular que sirve para trasladar el alimento de la
~ boca al estmago. En circunstancias normales, el alimento se encuentra en
el esfago slo unos cuantos segundos, por lo que no hay tiempo para que
se modifique por alguna secrecin esofgica. Por lo tanto, el conocimiento de la
fisiologa del esfago se relaciona sobre todo con su motilidad. Adems de desplazar
el alimento a lo largo del esfago en el proceso de la deglucin, los movimientos
de este rgano y las estructuras bucales y farngeas relacionadas deben regularse en
forma precisa para evitar el desplazamiento del alimento en sentido errneo hacia
la vfa respiratoria o el paso del aire al sistema. digestivo. En reposo, el esfago es una
estructura relajada que se cierra en ambos extremos mediante esfnteres: el esfnter
esofgico superior y el inferior. Estos esfnteres no slo cooperan en el acto de la
deglucin, sino que tambin previenen el reflujo del contenido gstrico hacia la luz
126
MOTILlDAD ESOFGICA / 127
~
El proceso de deglucin y otras funciones de la motilidad esofgica estn
bajo un control estricto. L deglucin puede iniciarse en forma volun-
taria, pero despus del principio se convierte en un reflejo automtico
que incluye una secuencia de impulsos del tallo enceflico, procesamiento de esta
informacin en centros vagales del sistema nervioso central, efectos directos de las
eferentes vagales parasimpticas en las capas musculares esofgicas y relevo de la
informacin a travs del sistema nervioso entrico (fig. 7-1). La gravedad favorece el
movimiento de los materiales a lo largo del esfago, pero depende sobre todo de una
serie de contracciones musculares coordinadas que constituyen un patrn de motilidad
propulsor llamado peristalsis.
Glosofarngeo
+ aferentes vagales
Faringe
Seales:
Esfnter
Nervios somticos (S)
esofgico
superior regulan la actividad
del msculo estriado
Nervios autnomos (A)
Msculo estriado
regulan el msculo liso
mediante el sistema
nervioso entrico o
en forma directa
Msculo liso
Esfnter
esofgico
inferior
Estmago
Figura 7-1. Anatoma funcional e inervacin del esfago. Ntese que el tipo de
\nervac\6n difiere entre las porciones del esfago formadas por msculo liso y
estriado.
128 / CAPtruLO 7
~
Otras estructuras relacionadas con el esfago son importantes para la deglu-
cin y el funcionamiento esofgico normal. Ya se menCionaron los esfn-
teres esofgicos superior e inferior, que son reas de msculo especializado
que ocluyen ambos extremos del esfago en reposo. El esfago se encuentra dentro
del trax, que tiene una presin baja, por lo que la presencia de estos esfnteres es
importante para prevenir la entrada de aire y contenido gstrico. La faringe, que
conecta la nariz y la boca con el esfago y la trquea, tambin tiene una partici-
pacin crucial en la deglucin. La faringe se divide en tres regiones: nasofaringe,
buco faringe y laringofaringe. La nasofaringe no es parte del tubo digestivo, pero
los msculos de esta estructura contribuyen a la deglucin al impedir que el bolo
alimentario llegue a la cavidad nasal. La bucofaringe es la encargada de la propulsin
del bolo alimentario hacia el esfago. La laringofaringe, que se extiende desde la
base de la lengua hasta el cartGago cricoides, contiene el esfnter esofgico superior.
En conjunto, la faringe tiene una funcin primordial para separar el alimento del
aire a su paso por esta regin.
Inervacin
La funcin de la faringe est controlada por el sistema nervioso central mediante
las seales de una regin conocida como el centro de la deglucin (fig. 7-1). De
esta manera, la faringe permite la coordinacin compleja de la deglucin voluntaria
con otras funciones superiores, como la respiracin y el habla. Las seales centrales
tambin controlan la funcin contrctil del tercio superior del esfago, correspon-
diente al segmento esofgico que posee msculo estriado. Los nervios somticos que
inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que llegan directamente
a las fibras de msculo estriado. Se originan en regiones cerebrales conocidas como
ncleo retrofacial y ncleo ambiguo. Liberan acetilcolina (ACh), que acta sobre
las clulas musculares estriadas a travs de los receptores nicotnicos. .
El msculo liso del esfago est inervado sobre todo por el nervio vago. Las fibras
eferentes vagales establecen sinapsis con las neuro~as mientricas, con acetilcolina
como neurotransmisor, y con el msculo liso mediante la acetilcolina y la sustancia
P. Las fibras aferentes sensoriales situadas en el esfago tambin se proyectan a travs
del vago hasta una regin del cerebro conocida como ncleo del tracto solitario en el
complejo vagal dorsal. Adems, los cuerpos celulares de esta regin tienen proyeccio-
nes hacia las neuronas motoras del ncleo ambiguo, que controla un generador de
MOTILlDAD ESOFGICA / 129
patrones para los componentes bucal y farngeo de la deglucin. Este circuito neural
garantiza que el control de los grupos musculares participantes en la deglucin se
vincule con las regiones ms distales del esfago, as como con la regulacin de la
abertura del esfnter esofgico inferior.
El esfago tambin tiene un suministro abundante de neuronas entricas. Est
claro que stas contribuyen a la percepcin de la presencia y naturaleza del contenido
esofgico y a coordinar los reflejos locales que complementan el control central de
la deglucin y peristalsis esofgica. Esta red de neuronas entricas puede producir
peristalsis secundaria de la porcin muscular lisa del esfago, incluso en ausencia
de estmulos vagales.
Deglucin
Aunque el trmino deglucin puede referirse al proceso completo necesario para
desplazar el alimento de la boca al estmago, aqu se considera que slo incluye los
fenmenos de motilidad que desplazan el bolo justo despus del esfnter esofgico
superior y los mecanismos que los regulan. Como se indic antes, la deglucin
se inicia cuando la persona percibe que las partculas de alimento en su boca se
redujeron lo suficiente de tamafio para permitir su paso al esfago. Aunque se con-
sidera que..esta es una respuesta voluntaria, en la prctica se convierte en un reflejo
involunt~io que implica informacin significativa del centro de reconocimiento
de patrn en el tallo enceflico. ste reconoce un bolo alimentario como adecuado
para la deglucin y genera la respuesta neuromuscular necesaria. No obstante, es
posible rebasar este sistema de reconocimiento en forma voluntaria, por ejemplo
cuando se traga una pastilla o cpsula. En cualquier caso, los fenmenos siguientes
que contribuyen a la deglucin son involuntarios.
Primero, la lengua forma y lubrica el bolo y luego lo desplaza a la parte
posterior de la boca. Despus ocurre una serie rpida de efectos farngeos
que inician los mecanorreceptores mucosos en la faringe; stos activan fibras
eferentes que se proyectan por el nervio g1osofarngeo hasta el centro de la deglucin.
A su vez, las fibras motoras eferentes que discurren por los nervios vagos controlan el
estado contrctil de los msculos farngeos. La secuencia de contracciones que sigue
se ha observado en experimentacin con sujetos mediante el anlisis fluoroscpico
(imagen por rayos X). Estos estudios muestran que los fenmenos ocurren casi en
forma simultnea, lo cual contrasta con los cambios ms lentos en la motilidad que
suceden en la parte ms distal del esfago, como se explica ms adelante. Primero,
la laringe y el paladar blando ascienden, con lo que se cierran la va respiratoria y la
nasofaringe, respectivamente. A continuacin, la contraccin de varios msculos de
la porcin anterior de la faringe produce desplazamiento anterior de la larmge y la
130 / CAPITULO 7
faringe, adems de ayudar a abrir el esfnter esofgico superior. La abertUra del esfnter
tambin depende de la relajacin del msculo cricofarngeo circundante. Esto se logra
mediante la supresin de los impulsos normales que se mantienen en esta regin, coor-
dinados por el centro de la deglucin a travs del ncleo ambiguo. Las contracciones
longitudinales de la faringe tambin aproximan el esfnter esofgico superior a la base
de la lengua, donde un gradiente de presin generado por la lengua y los msculos
farngeos ayuda a impeler el bolo a travs del esfnter. Por ltimo, la pared posterior
de la faringe se contrae en forma transversal para limpiar el rea de cualquier residuo
alimentario. Estas contracciones transversales se propagan en sentido abora! (es decir,
que se aleja de la boca) y pueden considerarse el origen de la onda peristltica que luego
traslada el bolo por el esfago hasta el estmago. La figura 7-2 muestra un diagrama
de la secuencia de los fenmenos que intervienen en la deglucin normal.
Los nervios que llegan a las estructuras musculares de la faringe y el esfnter esof-
-gico superior liberan ac'etilcolina como neurotransmisor, la cual induce contraccin
muscular al unirse con los receptores nicotnicos. Aunque estos nervios acompafian
al vago en su trayecto anatmico, desde el punto de vista funcional son nervios
Nasofaringe
1.
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3.
'~~
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~:~~t;?~.~
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.. . '" >J.
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Figura 7-2. Etapas de la deglucin, 1, la lengua mueve el bolo hacia atrs yel paladar
blando se desplaza hacia arriba para cerrar la nasofaringe.2, la parte posterior de la lengua
contina el desplazamiento posterior del bolo. 3, el msculo farngeo superior se contrae
en la pared posterior de la faringe, lo que obliga al bolo a bajar por el conducto farngeo
lejos de la nasofaringe. La parte distal de la faringe se relaja para recibir el bolo, el esfnter
esofgico superior se relaja y la trquea se cierra por el movimiento de la glotis. 4, a medida
que el bolo se desplaza hacia el esfago, las diversas estructuras regresan a su posicin
de reposo. (Tomado de Chang ES, Sitrin MO y Slack DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and
Nutritional Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:37.)
MOTILlDAD ESOFGICA / 131
motores somticos que llegan a las placas terminales motoras del msculo estriado
de esta regin. Esto contrasta con los nervios autnomos que controlan la funcin
del msculo liso en el segmento ms distal del esfago.
Peristalsis
~
Una ve:z. que el bolo pasa por el esfnter esofgico superior hacia la luz
~ esofgica, se mueve a lo largo del tubo mediante una serie de contraccio-
nes y relajaciones musculares coordinadas conocidas como peristalsis (fig.
7-3). La secuencia, y por tanto la direccin de este proceso propulsor, parece estar
conectado con la contraccin de segmentos ms distales que ocurren con perodos
de latencia ms prolongados despus de la deglucin respecto de aqullos cercanos
a la faringe. La regin del msculo estriado se contrae uno a dos segundos despus
de la deglucin, el tercio medio del esfago lo hace tres a cinco segundos despus y
el tercio inferior luego de cinco a ocho segundos. Esto significa que la capacidad
del cuerpo para trasladar alimento de la boca al estmago es independiente de la
orientacin del cuerpo: se puede deglutir alimento aun si pende la cabe:z.a, siempre
que se tenga la motivacin suficiente! Sin embargo, la gravedad puede ser un factor
determinante de la velocidad de trnsito, sobre todo cuando se ingieren lquidos.
En realidad, los lquidos pueden llegar al esfnter esofgico inferior antes que la
onda peristltica, que en condiciones normales est coordinada con su relajacin.
Deglucin
Faringe
50 mm H~I ~'-______
Esfrnter esofgico 50 mm H~I ~------
superior
Esfago de
msculo estriado b
5Omm~1 ~,
1'-----
~' ,,
\1\----
I
5OmmH~1 I
I ,
I I
I I
Esfago de 50mmH9, \ 1\
msculo liso o-l--V
:
L ~
: ~
: ~
: \
Estrnter esofgico 50mmH91--.l
I '
\r--
inferior O "----J.
-~B!zta,.,~ : 5se9
:--
Figura 7-3. Peristalsis primaria iniciada por la deglucin en el esfago. Obsrvese que
la onda de presin que desciende por el esfago est coordinada con la abertura del
esfnter esofgico inferior. (Reimpreso con autorizacin de Biancani et al. Esophageal motor
function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang e, and Powell OW (eds.)
Textbook ofGastroenterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
132 / CAPiTULO 7
~
El movimiento del bolo a lo largo del intestino tambin se regula por la
velocidad de los fenmenos de la deglucin que ocurren en un punto ms
proximal. En particular, si se produce una segunda deglucin en los cinco
Bolo
Contraccin proximal
Distensin en
sentido caudal
. Figura 7-4. Control de la peristalsis por los reflejos vagovagales en la parte inferior del
esfago. ACh,acetilcolina; NO, xido nrtrico.
MOTIUDAD ESOFGICA / 133
I globo I
!insuflado!
50mmH91
Faringe # O _-+-__-+-____
Esfago de 50mmH~1
msculo estriado ' -~-~~----
5OmmH~I~
Esfago de 50mmH~1
msculo liso
50mmH~1
-~--!-"'!:I
I
I
I
I
Interneuronas
Neurona
sensorial
ACh
Contraccin
-------
NONIP
Relajacin
del msculo del msculo
circular circular
Distensin
pH bajo
PROXIMAL CAUDAL
Figura 7-6. Control de la peristalsis por el sistema nervioso entrico. La peristalsis puede
activarse cuando un nervio sensitivo percibe la distensin o addez luminal. Las intemeuronas
transmiten la seal a los nervios exdtatorios e inhibitorios,arriba y debajo del sitio de estimuladn,
teSpeC\\vamente.ACh,acetilcolina; NO, xido nftrico;Vlp, pptido intestinal vasoactivo.
134 / CAPiTuLO 7
presin. La onda peristltica impele el bolo en sentido distal, mientras que la presin
negativa de la cavidad gstrica tambin promueve al paso rpido por el esfnter.
Incluso en personas sanas, el esfnter esofgico inferior puede relajarse tambin de
modo ocasional y transitorio, al margen de la deglucin o la peristalsis secundaria.
Es posible que estas relajaciones sean necesarias para facilitar la expulsin del aire
deglutido. Sin embargo, en personas con enfermedad por reflujo es probable que
estas relajaciones transitorias sean ms frecuentes (vase ms adelante) y provoquen
reflujo del contenido gstrico hacia la parte distal del esfago.
~
La disfagia se refiere a la dificultad para deglutir y puede ser resultado de
~ anormalidades en cualquier componente del reflejo de la deglucin o las
estructuras anatmicas afectadas. Por ejemplo, las anomalas de la lengua
pueden ocasionar disfagia porque no puede impulsarse el bolo hacia atrs en direc-
cin de la faringe con la fuerza suficiente. Por lo regular, puede considerarse que
la disfagia se produce por alteraciones de la bucofaringe y la regin de msculo
estriado del esfago, o la porcin esofgica de msculo liso, correspondientes a la
inervacin y mecanismos sensoriales y de control diferentes de estas dos regiones.
De igual manera, la disfagia puede tener orgenes estructurales o funcionales. La
disfagia es un problema mdico frecuente, sobre todo en el anciano, y se acompaa
de mucha angustia, adems del riesgo de aspiracin, atragantamiento y desnutri-
cin. Se estima que hasta 130/0 de los pacientes hospitalizados y hasta 600/0 de los
residentes de asilos tienen problemas para la alimentacin, las ms de las veces como
efecto de disfagia buco farngea. Todos los sujetos con disfagia tienen problemas con
los alimentos slidos y pueden mostrar grados variables de dificultad para deglutir
lquidos tambin, segn sea la gravedad de la anormalidad subyacente.
Las causas estructurales de la disfagia se extienden a los divertculos, que son eva-
ginaciones de la pared farngea o esofgica en las que se atrapa el alimento, o a varias
formas de obstruccin. La obstruccin puede ser consecuencia de anillos mucosos
o musculares que causan una oclusin circunferencial de una seccin de la luz
esofgica. Es frecuente observarlas en personas con hernia hiatal, un trastorno en el
que una parte del estmago sobresale por arriba del diafragma. Los estrechamientos
anulares tambin pueden aparecer como respuesta a la lesin prolongada del tejido
secundaria a la enfermedad por reflujo (vase ms adelante); al final, la inflamacin
provoca cicatrizacin y fibrosis que pueden ocluir la luz. Por ltimo, los tumores
esofgicos pueden impedir asimismo el paso del contenido esofgico.
Las causas funcionales de la disfagia se relacionan con el control neurolgico de la
fase bucofarngea de la deglucin, la peristalsis y la relajacin del esfnter esofgico,
o bien con defectos de las capas musculares mismas. La disfagia es un fenmeno
comn despus de un accidente vascular cerebral, el cual puede interrumpir la fina
coordinacin de la contraccin y relajacin de las estructuras farngeas necesarias
para deglutir sin que se aspiren las partculas de alimento. Otros trastornos neurol6-
gicos, como la esclerosis lateral amiotrfica y la enfermedad de Parkinson, tambin
pueden alterar el control de la regin farngea y ocasionar dificultades para la deglu-
cin. Tambin se han descrito trastornos al nivel del msculo estriado de la faringe y
136 / CAPITULO 7
el tercio superior del esfago, como la miastenia grave, una enfermedad autoinmu-
nitaria que ataca los receptores para acetilcolina en la unin neuromuscular.
El tratamiento de la disfugia depende de la causa subyacente. Cuando hay anorma-
lidades estructurales, muchas veces puede obtenerse cierto alivio con la intervencin
quirrgica para reparar divertculos, cortar msculos demasiado ajustados o retirar algn
tumor obstructivo. Tambin puede intentarse la dilatacin mecnica de algn segmento
estrechado, con grados variables de xito. Por otro lado, en el caso de trastornos funciona-
les, la teraputica efectiva casi siempre depende de que haya alguna correccin disponible
para el trastorno subyacente y la operacin tiene mucho menos utilidad.
Una causa final de disfagia no se relaciona con la motilidad esofgica, sino con
la falta de secrecin salival en la boca. La sensacin subjetiva de sequedad bucal se
llama xerostomla y se trata con ms detalle en el captulo 4. Esta anormalidad puede
causar disfagia por la falta de la lubricacin normal que suministra la saliva.
ACALASIA
La acalasia es una forma especial de disfagia; el trmino significa "falta de relajacin".
Esta alteracin sucede cuando el esfnter esofgico inferior no se abre del todo en
conjunto con la onda peristltica que barre el bolo a lo largo del esfago, por lo que
el alimento queda retenido en el esfnter esofgico inferior. La anormalidad se conoce
desde hace ms de 300 aos y ahora se sabe que es consecuencia de un trastorno
crnico de la inervacin funcional de la regin del esfnter. Los estudios histolgicos
revelan degeneracin de las clulas ganglionares nerviosas en la porcin mientrica
del plexo nervioso entrico. En la mayora de los pacientes an se desconoce la causa
de esta degeneracin, pero cada vez hay ms evidencia sugestiva de que es consecuen-
cia de un ataque inmunitario. En regiones en las que la enfermedad de Chagas es
endmica, la acalasia puede ser efecto de la etapa crnica de esta afeccin, tambin
a causa de la destruccin selectiva de los ganglios mentricos. Sin embargo, en este
ltimo caso se afectan tambin otros sistemas corporales, como el corazn y vas
urinarias y respiratorias, as como otros segmentos ms del tubo digestivo.
En teora, un descenso de la neurotransmisin posganglionar en la regin del
esfnter, secundaria a destruccin ganglionar, podra afectar la contraccin y la rela-
jacin del esfnter esofgico inferior. Hay que recordar que el tono del esfnter
esofgico inferior es el reflejo neto de las seales neurales estimulantes e inhibi-
torias. La evidencia de la alteracin en las seales estimulantes deriva de estudios
en los que se examinaron tiras. de msculo obtenidas de pacientes con acalasia. Se
puede demostrar que stas se contraen como respuesta a la acetilcolina, pero no a
la nicotina, lo que subraya la deficiencia de la excitacin posganglionar. En verdad,
el esfnter esofgico inferior de los pacientes con acalasia puede ser hipersensible a
la acetilcolina en el plano muscular, en especial si la enfermedad es prolongada, lo
cual es un ejemplo de la hipersensibilidad posterior a la desnervacin. Esta respuesta
excitatoria exagerada establece la base de una prueba diagnstica en la que se inyecta
un anlogo de acetilcolina directamente en el esfnter a travs del endoscopio, lo
cual induce una contraccin intensa. No obstante, muchos individuos conservan al
menos cierto grado de seal excitatoria posganglionar porque la presin del esfnter
esofgico inferior disminuye con la administracin de atropina.
Si se consideran las deficiencias de la seal inhibitoria al esfnter esofgico inferior,
resulta claro que la alteracin de los ganglios inhibitorios ocurre en una etapa tem-
MOTIUDAD ESOFGICA / 137
prana de la enfermedad. Estos nervios son cruciales para coordinar la relajacin del
esfnter esofgico inferior despus de la deglucin, as como para la propagacin de la
onda peristltica esofgica mediante la generacin de una relajacin por delante del
bolo. Como se explic antes, estos nervios usan xido ntrico para inducir sus efectos
inhibido res. Los sujetos con acalasia carecen de sintasa de xido ntrico, la enzima
encargada de la produccin de este compuesto, en la unin gastroesofgica, adems de
tener deficiencia de otro neurotransmisor inhibidor, el pptido inhibidor vasoactivo.
La causa subyacente de la acalasia es un "defecto de cableado", por lo que no puede
corregirse. En consecuencia, el tratamiento de este padecimiento se enfoca en el alivio
sintomtico. El objetivo particular es reducir la presin del esfnter esofgico inferior,
lo que permite que la gravedad limpie el esfago. La dilatacin forzada del esfnter
mediante globos o la miotoma quirrgica ofrecen alivio a muchos pacientes, pero algu-
nas veces slo se logra a costa de causar enfermedad por reflujo. Pese a ello, como el
reflujo casi siempre puede tratarse con medicamentos, es un intercambio razonable. En
fechas recientes, la inyeccin endoscpica de toxina botulnica en la regin del esfnter
tambin ha ganado cierto favor en la atencin de la acalasia. Esta toxina inhibe en forma
irreversible la liberacin de acetilcolina en las terminaciones presinpticas, lo que elimina
el principal estmulo referido en el tono del esfnter. Sin embargo, este efecto desaparece
con el crecimiento de nuevos axones, por lo que la efectividad del tratamiento se desva-
nece con el tiempo, a menos que se apliquen inyecciones repetidas.
.CONCEPTOS CLAVE
....(f)f Junto con las estructuras de la boca y la faringe, el esfago sirve para desplazar el
" ' alimento de la cavidad bucal al estmago.
Dos esf(nteres que normalmente estdn cerrados regulan el movimiento del bolo por
el esfago. El esflnter esofdgico superior se abre en coordinacin con la motilidad
~ farfngea. El esffnter esofdgico inferior se abre para permitir que el bolo entre al est-
mago y estd coordinado con la motilidad esofdgica.
~
Los slidos se mueven por el esfago sobre todo por efecto de la peristalsis; el movi-
miento dellfquido cuenta con la asistencia adicional de la gravedad. La peristalsis
~ primaria barre el bolo a todo lo largo del esfago.
La peristalsis secundaria se inicia por la distensin y limpia cualquier resto de ali-
mento o material refluido del estmago.
.8JI El tono del esffnter esofdgico superior aumenta por la presencia de Ifquido en la
" " parte proximal del esfago.
~
Se producen enfermedades muy molestas cuando se alteran la deglucin y otros
~ aspectos de la motilidad esofdgica. La disfagia y la acalasia producen incapacidad
para deglutir en forma adecuada y desplazar el alimento al estmago.
~ La enfermedad por reflujo gastroesofdgico es un trastorno frecuente consecutivo a
" ' la funcin anormal del esffnter esofdgico inferior.
140 / CAP(TULO 7
PREGUNTAS DE ESTUDIO
7-1. Una mujer de 30 aos de edad llega al consultorio y se queja de dificultades para
deglutir, que se agravan cada vez ms. Se realiza un estudio manomtrico
para examinar la generacin de presin a lo largo del esfago. Esta prueba revela
que las contracciones como respuesta a la deglucin estn mal sincronizadas
y que la presin en el esffnter esofgico inferior permanece elevada. Cul de
los siguientes neurotransmisores es probable que se halle en niveles bajos en el
esffnter esofgico inferior?
A. Acetilcolina
B. Sustancia P
C. Noradrenalina
D. xido nftrico
E. Pptido liberador de gastrina
7-2. En la paciente descrita en la pregunta 7-1, cul es el diagnstico ms probable?
A. Enfermedad por reflujo gastroesofgico
B. Hernia hiatal
C. Acalasia
D. Cncer esofgico
E. Esfago de Barrett
7-3. En un estudio del control de la motilidad esofgica, un cient(fico instila una
pequea cantidad de cido clorhfdrico diluido en el tercio superior del esfago
de un voluntario humano a travs de un endoscopio. Lo ms probable es que este
tratamiento produzca la respuesta siguiente:
A. Peristalsis
B. Peristalsis retrgrada
C. Espasmo esofgico
D. Relajacin del e$ffnter esofgico superior
. E. Ninguna respuesta
7-4. Un varn de 90 aos de edad confinado a su cama en un asilo se refiere para
endoscopia por dificultad para deglutir que se desarroll rpidamente despus
de tomar un medicamento para aliviar el dolor de la artritis la noche nterior,
cuando estaba en posicin supina. La endoscopio revela que la pHdora se aloj en
el esfago y caus una reaccin inflamatoria. Cul de las siguientes influencias
en el trnsito esofgico es ms probable que ocasione el resultado adverso en
este paciente, al comparar la posicin supina con la vertical?
A. Peristalsis primaria
B. Peristalsis secundaria
C. Actividad del ncleo ambiguo
D. Contraccin farfngea
E. Gravedad
MOTILlDAD ESOFGICA / 141
7-5. Un varn de 50 aos de edad con sobrepeso notorio acude con su mdico de aten-
cin primaria por una sensacin quemante en el pecho durante la noche despus
de acostarse, que es peor cuando ingiere un bocadillo poco antes de irse a la cama.
Cudl de los siguientes serIa el tratamiento mds adecuado para este paciente si
los slntomas no se resuelven con la prdida de peso y eliminacin de las comidas
nocturnas?
A. Agonista colinrgico
B. Relajante de msculo liso
C. Donador de xido nltrico
D. Agonista nicotlnico
E. Inhibidor de la bomba de protones
LECTURAS SUGERIDAS
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Motilidad gstrica
OBJETIVOS
~
Como se indic6 en los captulos previos, el est6mago es un segmento del
~ tubo digestivo en el que se inician aspectos importantes de la digesti6n y
la funci6n secretora. Sin embargo, adems de estas funciones, que depen-
den en buena medida de la funci6n secretora gstrica, el est6mago tambin posee
funciones cruciales que dependen de sus propiedades de motilidad.
Primero, el est6mago puede considerarse un homogeneizador que reduce el ali-
mento ingerido a una emulsin de peque fas partculas con una enorme superficie
de contacto, lo cual amplifica los efectos .de la digestin. Segundo, el est6mago es un
contribuyente fundamental para equilibrar el aporte de alimento con la capacidad de
digestin y absorci6n de segmentos ms distales del tubo digestivo. En circunstancias
normales, el est6mago permite el aporte de. unas 200 kcal/h al intestino delgado,
aunque esto vara un poco con la forma fsica del alimento (s6lido o lquido) y los
nutrimentos de los que se compone, como se describe ms adelante. Por lo tanto,
el est6mago sirve como reservorio y permite que las partculas de alimento avancen
despacio hacia el duodeno para maximizar su probabilidad de asimilacin. Para
cumplir esta funcin, el estmago tiene caractersticas de presin-volumen notables
142
MOTILlDAD GSTRICA / 143
que son vitales para recibir el volumen de la comida sin permitir un reflujo signifi-
cativo del contenido gstrico hacia el esfago o sin empujarlo en forma prematura al
duodeno. La distensin del estmago tambin suministra informacin importante
a los segmentos ms distales del tubo digestivo, adems de que contribuye a la seal
de la saciedad. Es probable que estas ltimas caractersticas sean la base de la efecti-
vidad del procedimiento quirrgico de reduccin gstrica para el tratamiento de la
obesidad mrbida, ya que el pequeo reservorio gstrico remanente slo permite al
paciente ingerir cmodamente comidas pequeas.
Por ltimo, el estmago tiene funciones de motilidad distintivas durante el estado
de ayuno. Lo ms importante es que ha desarrollado mecanismos mediante los cuales
los slidos ingeridos que no pueden digerirse o dispersarse en forma mecnica pueden
expulsarse del estmago en condiciones normales. sta puede considerarse una funcin
de "limpieza domstica", que barre materiales no digeridos o cuerpos extraos inge-
ridos por toda la extensin del tubo digestivo, a partir del estmago. Esta funcin de
limpieza, que posee la mediacin de un patrn de motilidad especfico conocido como
complejo motor migratorio o MMC, explica por qu las monedas u objetos similares
que ingieren los nios pequeos se expulsan al final con las heces.
Reservorio
(contracciones tnicas)
Bomba antral
Prloro (contracciones fsicas)
Figura 8-1. Regiones del estmago que intervienen en las respuestas de motilidad.
144 / CAPiTULO 8
parte distal del estmago, que constituye la porcin distal del cuerpo y el antro, sirve
en especial para moler y triturar la comida. Por ltimo, el plloro acta como esfnter
que controla la cantidad y tamao de las partculas de alimento que salen del estmago,
en el estado posterior a la ingestin. Por el contrario, la relajacin completa del ploro
es crucial durante la limpieza mediante el complejo motor migratorio.
Capas musculares
Como en otras regiones del tubo digestivo, las capas musculares del estmago con-
sisten en una capa circular de msculo liso dispuesta en forma circunferencial, y ms
cercana a la luz, y una capa longitudinal orientada a lo largo del rgano. Sin embargo,
como el estmago tiene la forma de un saco y no la de un tubo simple, estas distintas
capas musculares pueden asumir mayor o menor importancia en las distintas regiones
funcionales del estmago yes probable que tambin sean relevantes para los patrones
especficos de motilidad. Por lo tanto, el msculo circular es prominente en todo el
estmago, aunque un rasgo notable es que mantiene un aislamiento elctrico casi com-
pleto de la capa muscular circular del intestino delgado por la presencia de un tabique
de tejido conjuntivo al nivel del ploro. Por otro lado, el msculo longitudinal es ms
prominente en la parte distal del estmago y la mayor parte de estas fibras musculares
se contina con las del duodeno. Tambin existe una regin pequefia de fibras muscu-
lares con orientacin oblicua en la curvatura menor del estmago que se contina
con la unin gastroesofgica y se limita al cardias. Por ltimo, el ploro es una regin
especializada de msculo circular hasta el punto donde el calibre de la luz gstrica se
reduce mucho antes de su entrada al duodeno; sirve como barrera mecnica a la salida
de alimento, reforzada adems por un pliegue de mucosa redundante.
Las clulas musculares lisas de las distintas regiones funcionales del estmago
tambin poseen distintas propiedades contrctiles, intrnsecas a estas clulas (pro-
piedades migenas) e independientes de las sefiales neurales o humorales. Lo ms
importante para esta discusin es la diferenciacin entre las contracciones fsicas
y las tnicas. Algunos msculos lisos se contraen y luego se relajan en cuestin de
segundos y esto se conoce como contracciones fsicas, importantes en la parte distal
del estmago. Por otro lado, las tnicas son contracciones sostenidas, ms notorias
en la parte proximal del estmago y pueden persistir muchos minutos. Ambos tipos
de contracciones son vitales para mediar las propiedades especficas de motilidad
necesarias para la funcin de cada regin del estmago.
Inervacin
El estmago procesa abundantes sefiales neurales, intrnsecas y extrnsecas. Las
principales vas extrnsecas para la regulacin de la motilidad gstrica son de tipo
parasimpcico y se hallan en el nervio vago. La mayor parte de las eferentes vagales
que terminan en el estmago corresponde a nervios colinrgicos estimulantes, aunque
unos cuantos nervios con altos umbrales de activacin son inhibitorios y liberan
polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y xido ntrico como neurotransmisores
principales. Las aferentes vagales tambin son cruciales para el control de la funcin
de la motilidad. Son sensibles a estmulos mecnicos y qumicos y activan sitios en
el ncleo del tracto solitario del ncleo motor dorsal en el cerebro. En forma ms
limitada, la inervacin simptica llega al estmago mediante el nervio esplcnico y
estos nervios liberan noradrenalina como neurotransmisor inhibitorio posganglio-
MOTILlDAD GSTRICA / 145
Regin
marcapaso
"
146 / CAPITuLO 8
realidad de cualquier otro segmento del tubo digestivo. Las ondas de despolarizacin
que ocurren como respuesta a la actividad marcapaso de la red de clulas intersti-
ciales de Cajal no tienen la magnitud suficiente para iniciar potenciales de accin
en el msculo liso. Por el contrario, slo cuando la liberacin de neurotransmisores
estimulantes de las terminaciones nerviosas entricaS se superpone a estas ondas
de despolarizacin, puede haber un potencial de accin, lo que a su va. induce la
contraccin del msculo liso (fig. 8-3). Por consiguiente, pueden obtenerse varios
patrones de motilidad en caso que el estmago est lleno con una comida o se
encuentre en estado de ayuno.
El BER difiere en los diversos !iegmentos intestinales. Por ejemplo, en el estmago
es de unos 3 ciclos por minuto (cpm), mientras que en el duodeno es de 12 cpm. Se
presume que esto refleja la presencia de marcapasos dominantes y separados en cada
segmento distinto, que luego pueden transmitir informacin elctrica por todo el seg-
mento que controlan a travs de la red restante de clulas intersticiales de Cajal.
Relajacin receptiva
La capacidad del estmago para relajarse conforme aumenta su volumen
~ es esencial para funcionar como reservorio. El proceso por el que esto
ocurre se conoce como relajacin receptiva y produce un descenso de la
presin gstrica, justo despus de la ingestin de alimentos, que persiste hasta que
se vacan todos los slidos del estmago. Algunos subdividen esta respuesta en dos
fases: la relajacin receptiva, que es la respuesta coincidente con la deglucin, y la
acomodacin, que es la relajacin del estmago mediada por la estimulacin de meca-
norreceptores que se activan a medida que la pared gstrica se estira con la llegada
del alimento. Sin embargo, para los fines de este libro, el proceso completo puede
considerarse una sola respuesta integrada que implica una seal vagal coincidente
con la ingestin de alimento, reflejos vagovagales y reflejos intrnsecos mediados
por completo dentro de la pared gstrica (fig. 8-4). Los reflejos vagovagales y los
intrnsecos se desencadenan con la activacin de terminaciones nerviosas sensibles
a estmulos mecnicos dentro de la pared gstrica. A su vez, la acetilcolina (ACh)
que se libera en las vas vagales acta en regiones presinpticas para liberar ms
Estimulado
O BER en reposo
Potencial
de membrana
(mV) [
-70
20s
Tensin [ 5
(g)
O
Figura 8-3. Ritmo elctrico basal que establece el marcapaso gstrico. Ntese que las
ondas de despolarizacin iniciadas por el marca paso son insuficientes para activar las
contracciones, a menos que se superpongan con un estmulo contrctil.
MOTILlDAD GSTRICA / 147
Reflejo
vagovagal
neurotransmisores que relajan de manera activa al msculo liso gstrico, sobre todo
en la parte proximal del estmago. El VIP Y el xido ntrico se han referido en esta
respuesta, aunque an no se comprenden del todo sus contribuciones relativas y es
posible que tambin participen otros mediadores.
El tono gstrico tambin puede afectarse por seales de retroalimentacin que
provienen de segmentos ms distales del tubo digestivo. Por ejemplo, la distensin
del duodeno induce un descenso del tono del fondo gstrico. Se activan reflejos
similares cuando la concentracin de grasa o protena se eleva en la luz duodenal. De
esta manera, se retrasa el vaciamiento gstrico hasta que el duodeno pueda procesar
ms nutrimentos. La distensin del colon tambin causa relajacin del estmago, al
igual que la perfusin de glucosa o grasa en el leon. Esta ltima respuesta se conoce
como "freno ileal" y su funcin fisiolgica es informar la superacin de la capacidad
148 I CAPiTULO 8
de absorcin de la parte proximal del intestino delgado, para lo cual una respuesta
apropiada consiste en retrasar la liberacin de nutrimentos del estmago. Adems
de los reflejos mediados por el sistema nervioso entrico para producir estos patrones de
motilidad gstrica, las sefiales retrgradas del tipo descrito tambin se atribuyen a la
colecistocinina (CCK). Como se explic antes, esta ltima es un mediador hormonal
importante durante la fase intestinal de la respuesta a una comida. Cuando se altera la
motilidad gstrica, lo ms probable es que esta hormona acte mediante la unin con
los receptores CCK-A que se expresan en las aferentes sensoriales vagales.
Por el contrario, la distensin gstrica emite sefiales hacia segmentos ms distales
a fin de alistarlos para la llegada de la comida. Es probable que el mejor conocido
de estos reflejos sea el gastroclico, el cual induce la necesidad de defecar poco des-
pus de ingerir una comida. En forma similar, el reflujo gastroileal permite la relajacin
de la vlvula ileo~ca1 como reaccin a la distensin gstrica. Al mismo tiempo, se
estimula la contraccin del leon mediante la peristalsis, un patrn de motilidad
propulsor. Por lo tanto, este reflejo permite que el leon vace cualquier contenido
restante hacia el colon con objeto de prepararlo para recibir la comida entrante.
Las contribuciones relativas de la neurotransmisin mediante el sistema nervioso
entrico y los factores humorales en la generacin de estos reflejos an es tema de
ciena controversia entre los investigadores de la motilidad intestinal.
Mezcla y molienda
El pa~rn p~incipal ~e motilidad ~e la porcin dis~al del es~mago ~esp~s
. de la mgestln de alimentos consiste en contraccIOnes fslcas rpidas Clf-
cunferenciales que incluso ocluyen la luz (fig. 8-5). La velocidad de estas
contracciones depende del ritmo elctrico basal y ocurren cuando la liberacin de
los agonistas contrctiles se superponen a este ritmo, lo que aumenta la magnitud
y duracin de las contracciones individuales. Las contracciones avanzan desde la
regin marcapaso hacia el ploro con un patrn peristltico. Cuando comienzan
estas ondas contrctiles, impelen el contenido hacia la salida del estmago. Sin
embargo, a medida que aumenta la velocidad de la 'onda peristltica, alcanza a
todas las partculas que hay en la luz gstrica, salvo las ms pequefias, por lo que la
mayor parte de la comida se moviliza de regreso hacia el cuerpo del estmago. El
resultado neto de este movimiento retrgrado, que se conoce como retropulsin, es
la mezcla del contenido con el jugo gstrico y la reduccin mecnica del tamafio de
las partculas de alimento. La dispersin mecnica de la comida tambin se favorece
por la propulsin de las partculas ms pequefias contra el ploro casi cerrado, lo que
produce fuerzas en cizalla que actan sobre ellas. En efecto, el estmago acta como
un tamiz, adems de un homogeneizador, y mueve de forma gradual las partculas
de alimento ms cercanas a la salida gstrica al mismo tiempo que retiene las que
necesitan reducirse an ms.
An no se comprenden bien los mediadores neurohumorales del patrn de moti-
lidad en presencia de alimento en la parte distal del estmago. Al parecer, hay un
componente vagal, ya que la vagotoma reduce las contracciones fsicas de esta
regin, mientras que la estimulacin del nervio vago las aumenta. La distensin de
la parte proximal del estmago puede iniciar reflejos intrarnurales que aumentan la
motilidad, como un reflejo fundoantral. Se ha sugerido la existencia de un mediador
MOTILlDAD GSTRICA / 149
Contraccin A
;?
a...
o
O) 100
al Solucin de glucosa
E
~Q) 80
Q)
Solucin de protefna
e 60
Q)
esta etapa se produce a un riono relativamente constante, con los tamafios de exclusi6n
ya mencionados. La capacidad del est6mago para entregar s610 partculas pequefias al
intestino delgado tiene relevancia nutricional. Si se pierde la discriminaci6n del tamafio,
se requiere ms tiempo para digerir y absorber los constituyentes de la comida en el
intestino delgado y es posible que deba recurrirse a la reserva anat6mica para asimilar por
completo estos nutrimentos. Otro rasgo notable de las funciones de motilidad vinculadas
con el vaciamiento gstrico es que el6rgano puede distinguir las fases lquidas y s6lidas
de una comida para vaciar las primeras en menos tiempo.
Las comidas grasosas tienen un tratamiento un poco diferente respecto de
las comidas mixtas ya aludidas. Aunque las grasas de la dieta se convierten
en lquido a temperatura corporal, se vacan con ms lentitud que las
soluciones acuosas. Es probable que la retenci6n de lpidos en el est6mago por un
perodo prolongado mejore su emulsificaci6n gracias a las propiedades mezcladoras
gstricas, lo que mejora su digesti6n y absorci6n finales. Tal vez el vaciamiento ms
lento de las grasas sea resultado de varios factores. Primero, las grasas permanecen
en la parte superior del conte~ido gstrico por su menor densidad y confluyen en
grandes g16bulos o adsorben partculas s6lidas por su escasa solubilidad en agua.
Segundo, es probable que los lpidos activen reflejos enterogstricos que atenan la
motilidad propulsora, de manera que cualquier lpido que salga del est6mago reduce
en gran proporci6n el vaciamiento del resto de la grasa mediante la liberaci6n de
CCK y la activaci6n del sistema nervioso entrico. Por estas razones, a los pacientes
con disminuci6n del vaciamiento gstrico por alguna enfermedad se les recomienda
evitar comidas grasosas (ms adelante se proporcionan detalles al respecto).
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Alimentacin
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Antro gstrico
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- . -
;f Intervalos de tiempo. 1 h
Figura 8-7. Valoracin del complejo motor migratorio seguido del patrn de motilidad
en un perro. Cada complejo de la fase 111 del antro va acompaado de un aumento de
la motilina plasmtica, mientras que la liberacin de motilina se suprime despus de la
alimentacin. (Tomado de Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying.
En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell OW (eds.). Textbook of
Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003,)
Estenosis pilrica
La estenosis pilrica hipertrfica es un trastorno congnito que suele manifestarse
en la lactancia. Es ms frecuente en varones: uno de cada 150 varones recin naci-
dos tiene este problema. El ploro no se relaja en forma apropiada despus de una
MOTILlDAD GSTRICA / 153
Gastroparesia
La gastroparesia es un conjunto de trastornos de diversas causas en los que se afecta el
vaciamiento gstrico, aunque sin evidencia de obstruccin. Los sntomas de este pade-
cimiento incluyen saciedad, nusea, vmito, distensin y molestia abdominal superior.
Un patrn tpico es que los sujetos presenten vmito posprandial tardo de alimento no
digerido o slo digerido en forma parcial. Por lo gen~ral hay un efecto ms profundo en
el vaciamiento de alimentos slidos y los individuos toleran bastante bien los lquidos.
La gastroparesia tiene varias causas. Aunque la forma idioptica es ms frecuente,
tambin puede ser resultado de alguna enfermedad sistmica que ocasione alteracio-
nes de la funcin neuromuscular, como la diabetes o la esclerodermia. Es posible que
aparezca a consecuencia de un tratamiento mdico o quirrgico. Por ejemplo, las
operaciones que daan el vago alteran el vaciamiento gstrico porque el estmago
necesita el estmulo extrnseco para alcanzar la expresin completa de esta respuesta.
De igual forma, varios medicamentos (los tpicos son anticolinrgicos y opiceos)
afectan el vaciamiento gstrico.
En clnica, tal v~ la forma de gastroparesia que representa un mayor desafo es la
que sufren los pacientes con diabetes de larga evolucin. Por lo regular, la disfuncin
gstrica es reflejo de una neuropata ms generalizada en estos pacientes, pero puede
agravar la enfermedad subyacente. Por ejemplo, como el aporte de nutrimentos al
duodeno es impredecible, esto tiene implicaciones en la capacidad del sujeto para
mantener el control de la glucemia. La hiperglucemia misma tiene efectos sobre la
motilidad gstrica, ya sean directos o a travs del nervio vago.
El tratamiento de la gastroparesia depende de la comprensin de la fisiologa del
vaciamiento gstrico. Se sugiere a los pacientes ingerir comidas pequeas y aumentar
la proporcin de nutrimentos aportados en forma lquida, los cuales se vacan pronto
del estmago de acuerdo con la cintica de primer orden. Tambin se recomienda
una dieta baja en grasas para evitar el aumento considerable de la colecistocinina que
154 / CAPITULO 8
Vmito
Aunque el vmito no es un trastorno de la motilidad gstrica por s mismo,
se considera en esta seccin porque propicia la evacuacin del contenido
gstrico. El vmito refleja la interaccin coordinada de fenmenos neurales,
humorales y musculares. Puede ser resultado de estmulos centrales o perifricos
(fig. 8-8), pero se requiere la participacin de regiones centrales del cerebro para
coordinar las respuestas necesarias. Una zona quimiorreceptora activadora que se
localiza en el rea postrema del bulbo raqudeo recibe las aferencias corticales, buca-
les, vestibUlares y perifricas. Adems, la barrera hematoenceflica de esta regin es
relativamente permeable. Esto significa que la zona quimiorreceptora activadora
puede detectar los componentes qumicos de la sangre y el lquido cefalorraqudeo.
Varios estmulos pueden inducir nusea (sensacin de inminencia del vmito) o el
vmito real. Por consiguiente, es probable que la nusea y vmito consecutivos a
causas endocrinas, como sucede durante la etapa temprana del embarazo, sean de
origen central. En el plano central, el vmito tambin puede precipitarse por olores
repulsivos, estmulos visuales, dolor somtico o sabores desagradables. Las aferentes
Respuesta Dolor
programada Suspiros
Estlmulacin del vmito Anticipacin
farrngea
Nervio
glosofarrngeo
Zona
Nervio vago quimiorreceptora
activadora del
rea postrema
Frmacos
(p. ej., opiceos, quimioterapia)
Hormonas Movimiento
(p. ej., embarazo) Vrtigo
Ipecacuana
Frmacos citotxlcos
Irritantes
Figura 8-8. Vras neurales que conducen al inicio del vmito como respuesta a varios
estrmulos.
MOTILlDAD GSTRICA / 155
perifricas tambin inducen el vmito. Esto ocurre en especial cuando hay irritantes
en la luz gstrica; algunas vas aferentes vagaIes que se originan en el estmago y que
tal vez se vinculen con quimiorreceptores se proyectan al rea postrema. La nusea
tambin emite sefiales a las glndulas salivales para que aumenten su secrecin; el
bicarbonato que se produce de esta manera puede servir en parte para proteger al
esfago del efecto nocivo del contenido gstrico.
Una segunda regin cerebral, el ncleo del tracto solitario, tambin promueve a
la cascada emtica, sobre todo despus de la activacin vagal (fig. 8-8). Esta regin
recibe sefiales del rea postrema, la porcin abdominal del vago y los laberintos y
coordina las respuestas motoras necesarias. El vmito es efecto de un programa
estereotpico de acciones musculares somticas. Primero, los msculos torcicos,
diafragmticos y abdominales se contraen al mismo tiempo contra la glotis cerrada,
lo que produce el fenmeno del arqueo. La presin intraabdominal positiva elevada
tambin impele el contenido gstrico hacia el esfago. Luego, el cerebro coordina
la contraccin sincrnica de los msculos de la inspiracin y la espiracin, lo cual
reviene el gradiente de presin torcica. A su vez, la presin torcica positiva ele-
vada favorece la expulsin del vmito. Al mismo tiempo, la respiracin se suprime
y el movimiento de las estructuras larngeas y farngeas previene la aspiracin y casi
siempre el paso del vmito a la cavidad nasal.
La motilidad intestinal tambin est regulada durante el vmito. El BER se sus-
pende y se sustituye por brotes de actividad elctrica que se propagan en sentido
proximal. Esto da lugar a un patrn de motilidad conocido como contraccin gigante
retrgrada o complejo contrctil retroperistltico, que mueve el contenido gstrico
hacia el esfago. A pesar de la autonoma del sistema nervioso entrico para generar
patrones normales de motilidad gstrica y esofgica, la propulsin retrgrada que se
ve durante el vmito depende por completo de las sefiales provenientes de nervios
extrnsecos coordinados por los centros cerebrales que tambin regulan las funciones
de los msculos somticos que permiten el vmito, como se describi antes.
El vmito es sntoma de una gran cantidad de enfermedades y trastornos yatrgenos.
Algunas de las causas de nusea y vmito se resumen en el cuadro 8-1 en varias categoras.
Las anormalidades mismas de la motilidad, como las ya descritas, pueden acompafiarse
CONCEPTOS CLAVE
El est6mago sirve para recibir la comida del es6fago y tiene funciones de motilidad
que inician el proceso dedlgestl6n y controlan el aporte de nutrimentos a segmentos
mds distales.
La relajaci6n receptiva de la parte proximal del est6mago permite que funcione
como reservorlo y asegura que la presi6n dentro del est6magocambie poco con-
forme aumenta su volumen para recibir una comida.
La parte distal del est6mago emplea contracciones fdsicas para moler y triturar la
comida; slo se desplazan al plloro las partfculas mds pequeas.
La fase 111 del complejo motor migratorio (MMC) se,compone"de grandes contrac-
ciones que se propagan en sentido distal mientras el pfloro se relaja al mdximo;esto
permite la salida Incluso de las partfculas grandes. Esta fase del MMC se vincula con
la liberacl6n de la hormona gastrointestinal motlllna.
El vaciamiento gdstrlco anormal puede ocasionar enfermedad. El vaciamiento gds-
trico puede alterarse por disfunci6n pll6rica o gdstrlca; ademds, lo afectan algunas
enfermedades sistmicas, como la diabetes y la esclerodermia.
El v6mlto es una respuesta mediada por mecanismos centrales ante diversos estfmulos
nocivos,dlstensi6n gastrointestinalexcesiva o influencias hormonales. El v6mito requiere
un programa de respuestas musculares, en msculos somdticos y gastrointestinales, e
implica la propulsi6n retrgrada del contenido gdstrico para expulsarlo del cuerpo.
MOTILlDAD GSTRICA / 157
PREGUNTAS DE ESTUDIO
8-5. Una mujerde SO aos de edad que padece diabetes tipo 7desde hace casi 40 aos
acude al mdico porque tiene dolor epigstrico y sensacin de que la comida
regresa a su boca. Es probable que el control imperfecto de los niveles sangulneos
de glucosa durante la larga evolucin de la enfermedad primaria lesionara la
estructura siguiente:
A. Neuronas entricas
B. Msculo circular gstrico
C. Msculo longitudinal gstrico
D. Esf(nter esofgico inferior
E. Clulas parietales
LECTURAS SUGERIDAS
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Motilidad intestinal
11
OBJETIVOS
~
Como se explic en los captulos anteriores, la funcin principal del intes-
tino delgado es digerir los diversos componentes de la comida y absorber los
nutrimentos resultantes hacia la corriente sangunea o el sistema linftico. Los
patrones de motilidad observados en el intestino delgado se alteran en grado conside-
rable con la ingestin de alimentos y la duracin de estos cambios depende de la carga
calrica. En el estado posprandial, muchos de los patrones de motilidad del intestino
159
160 / CAP(rULO 9
delgado sirven no para impulsar el contenido intestinal en sentido distal, sino para
mezclar el contenido con las diversas secreciones digestivas y prolongar su exposicin
al epitelio absorbente. Las capas musculares del intestino delgado interactan para
realizar "dos pasos al frente y uno atrs", con lo que se retiene el contenido intestinal el
tiempo suficiente para posibilitar la extraccin eficiente de la mayor parte o todas las
sustancias tiles. La velocidad con la que se impulsa el contenido tambin vara a lo
largo del intestino delgado. El desplazamiento es ms rpido en el duodeno y yeyuno,
lo que permite la mezcla y propulsin rpidas del contenido, en sentidos oral yahoral.
A continuacin, la motllidad se torna ms lenta, lo que proporciona ms tiempo para
la absorcin de los nutrimentos que se captan con lentitud, en especial los lpidos.
Despus, una vez que la comida se digiere y absorbe, el intestino delgado cambia al
complejo motor migratorio (MMC), ya descrito en relacin con el estmago, un
patrn de inmovilidad relativa interrumpida por patrones de motilidad propulsora que
expulsan los residuos no digeridos por el intestino delgado en direccin del colon.
ANATOMfA FUNCIONAL
Capas musculares ;
El intestino delgado, un tubo que mide cerca de 600 cm de largo en el adulto normal,
est rodeado por dos capas musculares superpuestas que juntas conforman la muscular
externa. Hay una capa de mtsculo liso circular ms cerca de la mucosa y la cubre una
capa muscular longitudinal. En conjunto, estas capas musculares pueden producir la
mayor parte, si no todos, los patrones estereotpicos de motilidad del intestino delgado.
Tambin existe una capa delgada situada entre la mucosa y la submucosa, la muscular
de la mucosa, pero no est clara la contribucin de sta a la propiedades generales de
motilidad del intestino delgado; es probable que confiera funciones de motilidad
especficas a las estructuras de la mucosa, como las vellosidades.
Las funciones de las capas musculares circular y longitudinal estn integradas.
En parte, esto se debe al gran acoplamiento elctrico que hay entre ellas. Otras
estructuras, conocidas como uniones comunicantes, permiten el paso de segundos
mensajeros pequefios y sefiales elctricas entre las clulas adyacentes; esto significa
que la estimulacin de una clula muscular lisa puede transmitirse con rapidez a
sus vecinas sin la necesidad de una sefial neural adicional. La actividad de las clulas
intersticiales de Cajal, como se mencion acerca del estmago, tambin coordina la
funcin de las dos capas musculares. Estas clulas marcapaso tienen ciclos rtmicos
de despolarizacin que se relacionan con las oscilaciones en la concentracin intra-
MOTILlDAD INTESTINAL / 161
Colon sigma/de
Recto ---1-1--.
Vlvulas rectales
Capas musculares
que constituyen ~r-""-,"=",-I-_ Esfrnter anal interno
los estrnteres anales--.-T=-=--I
interno y externo ~-----"'--=--:::o____
Estrnter anal externo
Conducto anal
del colon. Por otro lado, los nervios plvicos son las vas de las seales extrnsecas para
el resto del colon yel esfinter anal interno. Por ltimo, los nervios pudendos transmiten
las seales de la regin sacra de la mdula espinal hacia el esfinter anal externo y las capas
musculares del piso plvico. En realidad, a diferencia de otras regiones del tubo digestivo
descritas antes, las seales voluntarias de estas ltimas estructUraS son vitales para su fun-
cin. La capacidad para contraer el esfnter anal externo y los msculos del piso plvico,
un comportamiento aprendido durante el entrenamiento sanitario, permite diferir la
defecacin hasta el momento en que sea socialmente conveniente.
Esffnteres
~
Como se mencion antes, los esfnteres regulan el paso del contenido por
todo el intestino delgado y el colon. La vdlvu/a ileocecal, o unin, es una
zona localizada de presin alta que no puede abolirse con neurotoxinas y
refleja la actividad de la capa muscular circular. A diferencia de los esfnteres de regio-
nes ms proximales del tubo digestivo, la funcin principal de la vlvula ileocecal
no parece relacionarse con el control del paso del contenido IuminaI al segmento
distal siguiente, por lo menos en condiciones normales. En lugar de ello, la fun-
cin crucial de la vlvula es limitar el reflujo del contenido colnico al leon. Esta
funcin es vital para mantener la esterilidad relativa del intestino delgado; la lesin
o disfuncin de esta regin puede propiciar crecimiento excesivo de bacterias en el
intestino delgado. En realidad, la vlvula ileocecal se contrae como respuesta a la
distensin del colon, una respuesta que contribuye a limitar el reflujo del contenido
fecal. Este reflejo tiene la m~diacin de seales simpticas del nervio esplcnico. Sin
MOTILlDAD INTESTINAL / 163
Presin
pasiva
por heces
Recto
Estrnter
anal
interno
Estrnter
anal
externo
Defecacin
Figura 9-2. Motilidad del recto y los esffnteres anales como respuesta al llenado
del recto y durante la defecacin. Ntese que el llenado del recto con heces induce
un descenso inicial del tono del esfrnter anal interno, que se contrarresta por una
contraccin refleja del esfrnter anal externo. A continuacin, el esfrnter anal interno se
adapta al nuevo volumen rectal, lo que permite la relajacin del esffnter anal externo. Por
ltimo, la defecacin ocurre cuando el esfrnter anal externo se relaja en fonna voluntaria.
(Tomado de Chang EB, Sitrin MO y Black DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional
Physiology. Philadelphia: Uppincott-Raven; 1996.)
164 / CAP(rULO 9
El esfnter anal externo est formado por msculo estriado, en realidad por sec-
ciones de tres estructuras musculares distintas en la cavidad plvica que envuelven
la parte distal del conducto anal. Si bien la mayor parte corresponde a msculo
estriado, conserva un tono de reposo notorio, alrededor de 20 a 300/0 de la totalidad
del tono del conducto anal. Sin embargo, puede contraerse en forma voluntaria y
tambin se contrae de manera refleja como reaccin a la elevacin sbita de la pre-
sin abdominal (como en la tos o cuando se levanta un objeto pesado).
~
Para el intestino delgado existe una distincin marcada entre la motilidad
~ que ocurre despus de una comida y la que existe en los perodos de ayuno.
No obstante, la motilidad del colon tiene una relacin temporal mucho
menor con la ingestin de una comida. Estas diferencias se reflejan en el tiempo
que tarda el contenido luminal en pasar por estos dos segmentos intestinales. En el
intestino delgado, las sustancias se desplazan de la boca a la vlvula ileocecal en
poco menos de 2 h en los adultos sanos, en promedio; el trnsito es ms rpido en la
porcin proximal. El trnsito se vuelve ms lento en proporcin con las caloras
que se presentan al intestino, lo que hace posible mantener un ritmo relativamente
constante de absorcin con diversas cargas de nutrimentos. Por otro lado, en el colon
el trnsito del ciego al recto puede tardar uno a dos das en promedio, con variabilidad
considerable entre los individuos fuera de este intervalo.
Durante e1ayuno, el intestino delgado mantiene el complejo motor migra-
torio (o MMC, que se mencion por primera va. en el captulo anterior).
Cuando la comida abandona el intestino delgado, el MMC se reanuda
con sus tres perodos caractersticos: la fase I de quietud; la fase 11, consistente en
una cantidad creciente de contracciones intermitentes, pero rara va. propulsoras;
y la fase 111, en la que se observa un brote de cinco a 10 minutos de contracciones
intensas que se propagan en sentido distal (fig. 9-3). Como sucede en el estmago,
el propsito del MMC, y de la fase 111 en particular, es al parecer limpiar el intestino
de cualquier residuo de la comida. La fase III del MMC se produce por efecto de una
hormona, la motilina, pero an se desconocen los estmulos que inducen la libera-
cin de esta sustancia en las clulas enteroendocrinas. El MMC tambin se presenta
en ciclos con la actividad contrctil de la vescula biliar y la relajacin del esfnter
de Oddi, adems de aumentos peridicos de la funcin secretora del intestino y
los rganos que drenan en l; estas respuestas alcanzan su nivel mximo justo antes
del inicio de la fase 111. Se ha conjeturado que estas respuestas adicionales tambin
son importantes para la funcin de limpiaa del MMC. Por otra parte, es probable
que el MMC ayude a limitar el reflujo del contenido colnico al leon, como lo ilustra
el hecho de que los pacientes en los que se interrumpe el MMC presentan algunas
veces crecimiento exagerado de las bacterias en el intestino delgado. Ntese que el
MMC no se propaga al colon en los seres humanos, aunque s en otras especies.
MOTILlDAD INTESTINAL / 165
01~'
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~
Despus de la ingestin de una comida, los fenmenos de motilidad en el
intestino delgado se vuelven ms frecuentes, con patrones disefiados para
mezclar la comida con las secreciones intestinales y maximizar la exposicin
de los nutrimentos digeridos a la mucosa absorbente. Muchas contracciones durante
el estado posprandial no impulsan el contenido o son retrgradas. En verdad, hasta
500/0 de las contracciones fsicas en el duodeno mueve el contenido luminal en sen-
tido proximal. La capacidad del intestino para presentar este patrn de motilidad,
que se explica con mayor detalle ms adelante, depende primero del ritmo elctrico
basal generado en el marcapaso intestinal y propagado a las clulas musculares lisas
circundantes. Sin embargo, como en el estmago, el ritmo basal slo proporciona
-los nodos en los que pueden ocurrir las contracciones en cualquier momento deter-
minado porque los cambios rtmicos en el potencial de membrana que se inducen
en las clulas musculares son insuficientes para activar una contraccin. Por el con-
trario, slo cuando los efectos de los neurotransmisores y otros reguladores neuro-
humorales se superponen a este ritmo pueden producirse potenciales de accin. El
resultado es una serie de contracciones fsicas intermitentes que ocurren a lo largo
del intestino delgado y alcanzan su nivel mximo 10 a 20 minutos despus de la
comida. La acetilcolina es un mediador crucial de estos efectos y el sistema nervioso
entrico es el principal sistema regulador. La vagotoma no impide la aparicin del
patrn posprandial, aunque este procedimiento acorta su duracin y aumenta la
latencia para su inicio despus del comienzo de la ingestin. Por lo tanto, es probable
que las influencias vagales contribuyan a que los cambios de la motilidad intestinal
consistentes con el patrn posprandial empiecen durante la fase ceflica. Por otro
lado, la funcin de los mediadores hormonales es mucho menos clara. A diferencia del
MMC, la motilina no participa en la generacin de las contracciones fsicas del estado
posprandial. En realidad, los niveles circulantes de motilina disminuyen despus de
166 / CAPiTULO 9
Mezcla y segmentacin
Durante el estado posprandial, los principales sucesos de la motilidad observados
en el intestino delgado son los que sirven para mezclar el contenido; si la hay, la
propulsin es lenta. Una contraccin aislada en ausencia de otras, sean proximales o
distales, tiene el efecto de mezclar el contenido de la luz en la inmediata contigidad
de la contraccin (fig. 9-4). Otro patrn frecuente es la segmentacin. En ste, una
seccin del intestino delgado se ocluye por contracciones en sus extremos proximal
Contraccin aislada
- V
~
------~--------
Segmentacin
3$$E-8AfJ
p~
- -
Relajacin
Figura 9-4. Patrones intestinales de mezcla y propulsin. Una contraccin aislada mueve
el contenido en sentidos proximal y distal. La segmentacin mezcla el contenido en una
seccin corta de intestino, como se indica por la secuencia de tiempo de izquierda a
derecha. En el diagrama del lado izquierdo, las flechas verticales indican los puntos en los
que se inicia el siguiente conjunto de contracciones. Por ltimo, la peristalsis, que incluye
una contraccin y una relajacin, impulsa el contenido en sentido distal.
MOTILlDAD INTESTINAL / 167
Peristalsis
La peristalsis produce propulsi6n distal en el intestino delgado y el colon. Es una res-
puesta de motilidad a la deformaci6n de la mucosa, ya sea por los efectos mecnicos del
paso del bolo sobre la pared intestinal o secundaria a la distensi6n intestinal. El estira-
miento rpido del intestino es un estmulo ms efectivo para iniciar la peristalsis.
Como en el es6fago, donde la peristalsis es importante para desplazar el bolo de la
boca al est6mago, la peristalsis intestinal incluye las influencias de una contracci6n
ascendente y una relajaci6n descendente (fig. 9-4). La activacin de los receptores de
estiramiento y tal VC2 de otros mecanorreceptores en la mucosa induce la liberaci6n
de 5-hidroxitriptamina (5-Hn y pptido relacionado con el gen de la calcitonina. A
su VC2, en el lado proximal al bolo, el msculo circular se acorta y el msculo longi-
tudinal se relaja, 10 que impele al bolo en sentido distal. Estas respuestas se atribuyen
a la acci6n de la acetilcolina y la sustancia P de las terminaciones nerviosas entricas.
En la parte distal, el segmento que recibe al bolo tiene mayor calibre por el acorta-
miento del msculo longitudinal y la relajaci6n de la capa circular. Estas respuestas
se relacionan con la actividad del VIP y el6xido ntrico. Aunque la peristalsis es un
reflejo que puede explicarse por la actividad del sistema nervioso entrico, puede
modificarse por efecto de los nervios extrnsecos. Por ejemplo, el estado emocional
de un individuo puede modificar la motilidad intestinal.
Motilidad col6nica
~
La finalidad principal de los patrones de motilidad del colon es la de mezclar
el contenido y retenerlo el tiempo suficiente para permitir la recuperaci6n
6ptima del lquido usado durante el proceso digestivo. El colon tiene la
capacidad de resorber incluso grandes cantidades de lquido, como las producidas por
las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado, siempre que
se proporcione el tiempo de contacto suficiente entre el contenido y la mucosa. Este
es el principio de los frmacos antidiarreicos que actan sobre la motilidad intestinal;
si se interrumpen los patrones de motilidad propulsora, se incrementa la absorcin
168 / CAPiTULO 9
Reflejo gastroclico
Muchas personas advierten el apremio de defecar poco despus de iniciar una comida.
Esta respuesta se produce por el reflejo gastroclico, que es un arco reflejo largo activado
con la distensin gstrica. El reflejo produce un aumento generalizado de la motilidad
colnica, con movimiento masivo de las heces. Ya se ha identificado que el reflejo
gastroclico tiene componentes sensibles a estmulos mecnicos y qumicos y al
parecer la 5-HT y la acetilcolina son mediadores importantes de la respuesta. La
funcin de este reflejo es limpiar el colon a fin de aprestarlo para recibir los residuos
de una nueva comida.
Defecaci6n
La defecacin es el proceso de eliminacin de los residuos slidos del tubo
digestivo e incluye varias estructuras dispuestas en y alrededor del recto y el
ano. Al proceso de defecacin lo precede el movimiento en masa de las heces
hacia el recto, como se explic antes. La distensin del recto induce la relajacin del
esfnter anal interno mediante la liberacin de VIP y xido ntrico de los nervios intrn-
secos en el reflejo inhibidor rectoanal, pero esta respuesta se contrarresta por la accin
simultnea para aumentar el tono del esfnter anal externo (fig. 9-2). En general, este
reflejo permite la defecacin eficiente al tiempo que previene las fugas. La relajacin
MOTILlDAD INTESTINAL / 169
del esfnter anal interno tambin permite el mecanismo de muestreo anal. Por 10 tanto,
aunque el recto est relativamente libre de terminaciones nerviosas, stas abundan en
el ano. La parte del contenido rectal que ingresa al conducto anal se identifica como
gaseosa, slida o lquida y hace posible iniciar la actividad adecuada del esfnter anal
externo para retenerla o permitir la expulsin voluntaria.
Despus del entrenamiento sanitario, las personas pueden elegir el retraso de la
defecacin hasta que sea socialmente conveniente, aun si una propulsin en masa
de heces llene la luz rectal. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopcin de
una posicin sedente o en cuclillas cambia la orientacin relativa del intestino y
las estructuras musculares circundantes para rectificar la va para la salida fecal. A
ello tambin contribuye la relajacin del msculo puborrectal, con lo que se abre
el ngulo anorrectal. En seguida, la contraccin rectal produce la fuerza propulsora
para expulsar las heces del cuerpo. La evacuacin se intensifica con la contraccin
simultnea de los msculos rectos del abdomen, diafragma y otros msculos eleva-
dores del ano, lo cual incrementa la presin intraabdominal. La maniobra de Valsa/va
(intento de espiracin contra la boca y las cavidades nasales cerradas) puede usarse
para favorecer an ms la evacuacin. Todos estos fenmenos ocurren cuando se
expulsan heces slidas (en salud) o llquidas (en caso de enfermedad), aunque es
obvio que se requiere menos fuerza para evacuar heces lquidas. Por otra parte, la
expulsin voluntaria de flatos supone las funciones contrctiles mencionadas, pero el
msculo puborrectal no se relaja y no se modifica el ngulo anorrectal. Esto permite
que el gas pase por el ngulo anorrectal agudo sin la salida simultnea de heces.
Enfermedad de Hirschsprung
La enfermedad de Hirschsprung, tambin conocida como megacolon congnito, es
una anormalidad del desarrollo en la que no se desarrolla bien el sistema nervioso
entrico. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas derivadas de la cresta neural
primitiva migran a lo largo del intestino y pueblan en forma progresiva el sistema
nervioso entrico de la boca al ano. Este desarrollo neural se halla bajo el control de
varios factores de crecimiento y trficos, incluidos el factor neurorrfico derivado
170 / CAPrTULO 9
de la gHa y la endotelina III. Las mutaciones de estos factores o sus receptores pueden
provocar la cesacin prematura de la migracin neural, lo que ocasiona que un seg-
mento de longitud variable al final del colon carezca de los ganglios de los plexos
neurales entricos. Tambin existe una deficiencia relativa de clulas intersticiales de
Cajal, lo que afecta an ms .la funcin de la motilidad. El segmento aganglionar,
que siempre inicia en el esfnter anal interno y se extiende cierta extensin variab.le
hacia arriba, permanece contrado en todos los casos, lo que representa una barrera
funcional al paso de materia fecal. A su vez, el segmento intestinal proximal a este
segmento se dilata al final.
La enfermedad de Hirschsprung siempre se diagnostica en la lactancia y ocurre en
uno de cada 5 000 neonatos vivos, aunque es posible que los casos menores se reconoz-
can en la edad adulta. Es factible que los recin nacidos slo presenten manifestaciones
de obstruccin intestinal, pero los lactantes y adultos tambin desarrollan megacolon
que puede diagnosticarse por medios radiogrficos. En cualquier caso, los sntomas
de la enfermedad pueden relacionarse con la ingestin de alimento. En la mayor
parte de los casos, el segmento afectado se limita al recto sigmoide; es rara la extensin
al resto del colon o, an ms, al intestino delgado. Los sntomas de este trastorno se
alivian por completo con la excisin quirrgica del segmento anormal.
Incontinencia fecal
El angustiante problema de la incontinencia fecal sobreviene cuando se libera el con-
tenido rectal contra el deseo de la persona. Como debiera resultar evidente a partir
de la explicacin previa sobre la defecacin, la incapacidad del esfnter anal externo
para mantener el tono apropiado en el conducto anal es la causa ms probable de
este trastorno. En condiciones normales, el esfnter anal externo mantiene slo una
parte minoritaria del tono anal de reposo, pero su contribucin se incrementa en
gran medida de manera refleja como respuesta a la distensin rectal sbita o cuando
la presin en la cavidad abdominal se eleva bruscamente con la tos o al levantar un
objeto pesado. Por consiguiente, el dafio en el esfnter anal externo puede reducir
su capacidad para contraerse en estos momentos crticos y ello causa incontinencia.
El dafio en el esfnter puede ser resultado de un traumatismo, lesiones obsttricas
o quirrgicas, prolapso rectal o enfermedad neuroptica que altere la funcin del
esfnter sin cambiar su estructura. Adems de las funciones de motilidad del esfnter
anal externo para prevenir la incontinencia, la capacidad del msculo puborrectal
para formar un ngulo agudo entre los ejes del recto y el conducto anal representa
una barrera crucial contra la incontinencia; la peristalsis retrgrada en el recto tam-
bin representa una barrera sutil al flujo fecal. Por ltimo, se necesita la sensibilidad
intacta en el conducto anal para iniciar una sefial de evacuacin. En sujetos con
diabetes de larga evolucin, la lesin de los nervios sensitivos (neuropata diabtica)
puede afectar esta sensibilidad, lo que tambin modifica la continencia.
El tratamiento de la incontinencia fecal puede ser desafiante y requiere fortaleci-
miento muscular del esfnter anal externo mediante ejercicio (biorretroalimentacin)
o intervencin quirrgica, sobre todo si la incontinencia es resultado directo de la
lesin en el esfnter anal externo. Por otro lado, no hay medidas para corregir el
dafio nervioso en esta regin.
CONCEPTOS CLAVE
~
El patrn de motilidad en los intestinos delgado y grueso no slo sirve para impul-
sar el contenido intestinal, sino tambin para mezclarlo con enzimas y otros Jugos
digestivos, ademds de retenerlo en un segmento el tiempo suficiente para permitir
la ptima absorcin.
Los patrones de motilidad del intestino delgado y el colon derivan sobre todo de la
actividad programada del sistema nervioso entrico, el cual responde a las caracte-
rlsticas fisicoqulmicas del contenido luminal con objeto de generar los patrones de
motilidad adecuados para un conjunto determinado de condiciones fisiolgicas.
Los esf(nteres regulan en parte el progreso del bolo a lo largo de los intestinos del-
gado y grueso. Al parecer, la importancia principal de la vdlvula ileocecal radica en
prevenir el reflujo del contenido co/nico allleon, con lo que se mantiene la esterili-
dad relativa del intestino delgado.
~
Los esflnteres anales interno y externo, que se hallan bajo control involuntario y
voluntario, respectivamente, controlan el movimi~nto del contenido co/n/co al
exterior del cuerpo.
172 / CAPITULO 9
Despus que la comida abandona el intestino delgado, los ciclos del complejo motor
migratorio (MMC) limpian el intestino de residuos no digeridos. La fase 111 del MMC,
el componente propulsor, se estimula por accin de la hormona motilina.
Los patrones de motilidad pueden modularse con seales humorales o mediante la
actividad neural extrlnseca. La motilidady los tiempos de trnsito son proporciona-
les al contenido calrico de la comida.
La funcin predominante del colon es de salvamento y reservorlo; el trnsito del con-
tenido luminal por el colon es lento y se produce una notarla deshidratacin de l.
Las anormalidades inducidas o del desa"ollo del sistema nervioso entrico o las
lesiones traumticas de las capas musculares pueden tener efectos fisiopatolgicos
en la capacidad para procesar el contenido intestinal en forma apropiada
PREGUNTAS DE ESTUDIO
9-3. El mecanismo de muestreo anal permite el paso voluntario de flatos sin elimi-
nacin de heces, incluso cuando el conducto anal estd lleno q:m materia fecal.
En comparacin con la defecacin, cudl de los siguientes procesos no ocurre
durante el paso del flato?
A Elevacin de la presin intraabdominal
B. Relajacin del esflnter anal interno
C. Relajacin del esflnter anal externo
D. Activacin de las terminaciones nerviosas sensitivas anales
E. Relajacin del msculo puborrectal
9-4. Una ejecutiva de 40 aos que estaba sana sufre un episodio de gastroenteritis
virica en un viaje de negocios a Mxico. Algunos meses despus de regresar a
su casa reconoce brotes recurrentes de diarrea, dolor abdominal que se alivia
con la evacuacin intestinal y distensin. No presenta prdida de peso ni fiebre.
Adjudica sus slntomas al estrs del trabajo, pero no ceden despus de un periodo
sabdtico de seis meses. Lo mds probable es que los sin tomas sean atribuibles a lo
siguiente:
A Enfermedad intestinal inflamatoria
B. Infeccin virica crnica
C. Infeccin gastrointestinal recurrente
D. Endometriosis
E. Hipersensibilidad visceral posinfecciosa
9-5. Despus del parto con frceps de su tercer hijo, una mujer de 36 aos de edad
regresa con su mdico: se queja de incontinencia fecal leve persistente cuando
carga a sus hijos mayores, sin incontinencia urinaria. Lo mds probable es que sus
slntomas sean atribuibles a la disfuncin de:
A. Nervios anales sensitivos
B. Esflnter anal interno
C. Esflnter anal externo
D. Nervios pudendos
E. Msculo puborrectal
LECTURAS SUGERIDAS
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SECCiN IV
FUNCIONES
METABLICAS
Y DEL TRANSPORTE
DEL HGADO
Anatoma funcional del hgado
y el sistema biliar
OBJETIVOS
Comprender el papel del hfgado en la homeostasis integral del cuerpo y las
caracterfsticas estructurales que posibilitaTJ.sus funciones.
Comprender las funciones de la secrecin blliary la anatom(a del sistema biliar.
Describir las caracter(stlcas circul(Jtorias inusuales del hfgado y la relacin del flujo
sangufneo con el flujo biliar.
Identificar los tipos celulares parenquimatosos y no parenquimatosos del hlgado,
sus relaciones anatmicas y funciones respectivas.
Comprender las situaciones patolgicas en las que se alteran la estructura y la
funcin del hlgado y el sistema biliar.
Describir el papel del trasplante de hrgado en el tratamiento de la
enfermedad heptica en etapa terminal.
Describir el fundamento fisiolgico de las pruebas habituales de la funcin
heptica y la lesin del hrgado.
176
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 177
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
Con base en la explicacin previa de las funciones principales del hgado es posible consi-
derar el diseo que requiere el rgano para mantener estas funciones. Uno de los factores
principales es la necesidad de que la masa de hepatocitos y las clulas de Kupffer estn
expuestas a los grandes volmenes de sangre; este diseo permite el rpido intercambio
de solutos, incluidas las macromolculas, entre los diversos tipos celulares del hgado;
se requiere adems un sistema de conductos para transportar las sustancias excretadas
fuera del hgado. El hgado se divide en varias secciones macroscpicas conocidas como
lbulos, pero stos se distinguen slo por su anatoma y apone sanguneo. En cuanto a
las actividades fisiolgicas, todos los lbulos hepticos son equivalentes.
Aporte sangufneo
~
MACROCIRCULACION y MICROCIRCULACION HEPATICAS
El hgado es nico entre todos los rganos del cuerpo porque recibe la
mayor parte de su aporte sanguneo en forma de sangre venosa, sobre
todo en el perodo posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguneo que llega al
hgado por la vena porta mantiene un ndice de 1 300 ml/min, en comparacin
con 500 ml/min que recibe de la arteria heptica. Adems, el porcentaje del flujo
sanguneo que capta el hgado de la vena porta puede aumentar hasta casi 900/0 justo
despus de una comida. La figura 10-1 presenta un diagrama de la circulacin esplc-
nica. Ntese que la vena porta se forma por la confluencia de las venas esplnica y
mesentricas superior e inferior, por lo que drena el bazo, estmago, pncreas, intes-
tino delgado y colon. Otro rasgo notable es que mientras los rganos esplcnicos
representan slo S% de la masa corporal del adulto, reciben 250/0 del gasto cardaco
y ocupan el tercer sitio en discrepancia masa/perfusin, slo despus del cerebro y los
riones. Por lo tanto, el hgado recibe un riego sanguneo que contiene cantidades
desproporcionadas de oxgeno y nutrimentos en relacin con su peso.
. A nivel microscpico, la sangr~. irriga el hgado a travs de una serie de
sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben sangre de ramas
de la vena porta y la arteria heptica. En reposo, muchos de estos sinusoides
estn colapsados, pero a medida que aumenta el flujo sanguneo portal durante la
ingestin y absorcin de una comida, se observa un reclutamiento gradual de los
sinusoides para permitir la perfusin del hgado con un volumen mucho mayor por
unidad de tiempo, pero con slo una elevacin mnima de la presin. El hgado
tambin tiene una organizacin morfolgica distintiva que posibilita sus funciones.
Esta organizacin se basa en la llamada triada hepdtica que se forma con ramas de
la vena porta, la arteria heptica y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una
rama de la vena porta en el centro de cada una de las reas ponales, las cuales estn
conectadas mediante cordones de hepatocitos cuboides a una vnula central que
drena en la vena heptica. Las ramas de la arteria heptica tambin discurren cerca
180 / CAPtruLO 10
as 700 mVmin
15-
c( Arteria
mesentrica
-
Arteria mesentrica
Resto del
inferior
cuerpo
*Las ramas de la arteria heptica tambin Irrigan
al estmago, pncreas e Intestino del.gado
Figura 10-1. Esquema de la circulacin esplcnica en condiciones de ayuno. Ntese
que incluso durante ste, el hfgado recibe la mayor parte de su irrigacin sangurnea por
la vena porta.
Figura 10-2. Disposicin de los vasos sangurneos, conductos biliares y hepatocitos que
forman el lbulo heptico. Las ramas de la vena porta y la arteria heptica discurren de forma
paralela a los conductos biliares en las llamadas triadas portales. La sangre pasa por los
sinusoides dispuestos entre los hepatocitos para reunirse al final en la vena central. (Tomado
de Ross MH and Reith EJ. Histology.A Text and Atlas. New York: Harper and Row; 1985.)
Hfgado
Figura 10-4. Estructura del sistema biliar intraheptico. Los canaUculos biliares, que
en realidad estn formados por las membranas apicales de los hepatocitos adyacentes,
drenan en los conductos intralobulillares y al final en los conductos biliares de la triada
portal. (Tomado de: Hansen JT and Koeppen BM. Netter's Atlas of Human Physiology. New
Jersey: leon Leaming Systems; 2002.)
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BIUAR / 183
. LUZ SINUSOIDAL
"O., '
.. ..
Hepatocito
=t
-~ ~ ~--- Endotelio
~Clula de Kupffer
LUZ SINUSOIDAL
Espacio
de Disse
Los canalculos forman una red continua que al final drena en los conductos biliares
(fig. lO-S). En el polo contrario del hepatocito, la membrana basolateral colinda con
la corriente sangunea en los sinusoides hepticos. Aunque la geometra de los hepa-
tocitos es ms compleja que la del epitelio cilndrico simple, como el que recubre
el intestino, ste puede servir para considerarlos a ambos en trminos funcionales
similares. Por consiguiente, las membranas apica1es del hepatocito se hallan conti-
guas al mundo exterior, de modo similar a la placa continua de la membrana apica1
que poseen los enterocitos. Como tambin ocurre en un epitelio cilndrico simple,
las membranas apica1 y basolateral de los hepatocitos estn separadas por uniones
intercelulares hermticas que forman los canalculos. Sin embargo, estas uniones son
relativamente permeables y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeos.
Todos los hepatocitos tienen la capacidad para realizar un conjunto similar de
funciones metablicas y de transporte. No obstante, hay evidencia sugestiva de que
tal vez las funciones reales, tal y como se expresan in vivo. representan un continuo
que se relaciona con la posicin de las clulas respecto de las venas pona y heptica.
Este concepto de distribucin en zonas sostiene que los hepatocitos ms cercanos a la
vena porta, llamados de "zona 1" o clulas "periportales", y que reciben sangre rica
en oxgeno y nutrimentos, son los encargados de la mayor parte de las funciones
de destoxificacin y secrecin en circunstancias normales. Pese a ello, si se afecta la
184 / CAPrTULO 10
funcin heptica, se reclutan las clulas de las zonas 2 y 3, cada vez ms cercanas a
la vena heptica, situacin anloga a la "reserva anatmica" que se consider en el
intestino. Por lo tanto, el hgado apoya la afirmacin general segn la cual el sistema
digestivo tiene una capacidad excesiva para sus funciones esenciales. La distribucin
por zonas de las funciones de los hepatocitos tambin influye en su susceptibilidad a
la lesin. Por ejemplo, si disminuye el suministro sanguneo heptico, los hepatocitos
de la zona 3 son ms sensibles a la hipoxia, mientras que una lesin oxidante por la
reperfusin de un rgano que haba sufrido isquemia casi siempre es ms notable en
la zona 1. La inspeccin del patrn de lesin de los hepatocitos en relacin con la
estructura heptica puede suministrar indicios sobre la causa lesiva del hgado.
Una propiedad final notable de los hepatocitos es su capacidad para regenerarse si
se pierde o extirpa una parte del hgado. En verdad, si se remueve un segmento hep-
tico, los hepatocitos restantes proliferan en cuestin de unos cuantos das mediante
uno o dos procesos de mitosis para restituir el tejido perdido hasta recuperar un peso
equivalente. En modelos animales, de esta manera puede regenerarse hasta 700/0 de
la masa heptica total, incluso en animales adultos. El conocimiento de las sefiales
que impulsan este notable proceso de regeneracin y de las que lo detienen una
vez que se recupera el tamafio original del hgado es escaso o nulo. Sin embargo,
tiene implicaciones muy prcticas, ya que a menudo puede efectuarse un trasplante
heptico por transferencia de tan slo un segmento del hgado donador, incluso de
una persona viva. Esto tiene efectos benficos evidentes cuando la disponibilidad
de rganos donadores es insuficiente para satisfacer las demandas .
" Las clulas de Kupffer provienen del linaje de los macrfagos y se encuen-
. tran en el epitelio sinusoidal del lado de la corriente sangunea (fig. 10-5).
Se presupone que tienen un papel importante en la defensa del husped en virtud
de sus propiedades fagocticas tan activas. Su localizacin las expone a todo el flujo
sanguneo portal y actan como centinelas para detectar partculas provenientes del
intestino, como las bacterias. Las clulas de Kupffer tambin expresan receptores en
su superficie para pr.otenas alteradas, como los receptores para inmunoglobulina Fc
que se utilizan para interiorizar protenas ajenas o microorganismos recubienos con
anticuerpos del husped. La activacin de las clulas. de Kupffer puede inducir la
produccin de citocinas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la lesin
heptica, sobre todo a la lesin de las clulas endoteliales sinusoidales adyacentes.
ENDOTEUO SINUSOIDAL
Las clulas endoteliales que recubren los sinusoides hepticos tienen dos
propiedades caractersticas que las distinguen de las clulas endoteliales de
otros rganos del cuerpo. Primero, estn perforadas y tienen grandes poros intrace-
lulares que se conocen como fenestras y miden de 100 a 200 nm de dimetro. Su
funcin es permitir el paso incluso de grandes macromolculas a fin de extraerlas de
la sangre, como la albmina unida a ligandos (p. ej., diversos lpidos) y lipoprotenas.
Al mismo tiempo, impiden el paso de clulas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y
quilomicrones intactos. Como segunda propiedad caracterstica, las clulas endo-
teliales sinusoidales del hgado sano carecen de una membrana basal. Al igual que
las fenestras, la falta de una membrana basal es un rasgo del disefio que aumenta la
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 185
Remanentes
Membrana basolateral de quilomicrones
del hepatocito
Figura 70-6. Tamizado forzado en los sinusoides hepticos. Los eritrocitos, que son
demasiado grandes para pasar por las fenestraciones endoteliales, empujan a las
partculas ms pequeas, como los remanentes de quilomicrones, hacia el espacio de
Disse, donde pueden interactuar con las membranas de los hepatocitos.
186 / CAPiTULO 10
Esfrnter de Oddi
los conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en este plexo capilar se proyecta en
sentido opuesto al flujo biliar, lo cual tiene implicaciones para la modificacin de la
composicin de la bilis a medida que se desplaza por los conductillos. Por ejemplo,
la glucosa que entra a la bilis a travs de las uniones hermticas canaliculares se elimina
en forma activa conforme la bilis fluye a travs de los conductillos biliares ms peque-
os y luego regresa a los sinusoides. Los conductillos biliares ms grandes diluyen y
alcalinizan la bilis, un proceso similar a la funcin de los conductos pancreticos.
Los conductos biliares sirven slo como conductos para la bilis sin modificar
demasiado su composicin, adems de agregar moco proveniente de las glndulas
peribiliares. Se presupone que la secrecin mucosa sirve para proteger al epitelio
de los conductos contra los efectos tensoactivos de la bilis que podran ser nocivos;
tambin es probable que protejan contra la invasin bacteriana de las vas biliares.
Otro rasgo notable es que el conducto cstico tiene una luz espiral. Se cree que esto
incrementa la turbulencia del flujo biliar, lo que reduce el riesgo de que la bilis
concentrada se precipite y forme clculos. Por ltimo, entre una comida y otra la
bilis se almacena en la vescula biliar; se trata de un saco ciego recubieno por clulas
epiteliales muy absorbentes con uniones hermticas bien desarrolladas entre ellas. La
vescula biliar no slo sirve para almacenar la bilis; tambin la concentra mediante
mecanismos que se explican en el captulo 12. Pese a ello, la vescula biliar no es
indispensable para la vida y puede extirparse sin comprometer la nutricin. En este
caso, la reserva de cidos biliares se sita en el intestino delgado y puede haber una
alteracin menor en la digestin de grasas. Los pacientes que carecen de la vescula
biliar toleran grandes comidas grasosas sin gran dificultad.
Los sujetos que sufren insuficiencia heptica aguda tienen con frecuencia ictericia
(coloracin amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida) y el cuadro progresa
en poco tiempo hasta la alteracin del estado mental, confusin y coma (debido
al incremento del amoniaco plasmtico y la hipoglucemia), junto con trastornos
de la coagulacin sangunea. Tambin es de esperar que la insuficiencia heptica
se acompae de problemas en mltiples sistemas corporales, incluidas alteraciones
cardiovasculares y renales. En la mayor parte de los casos el tratamiento es slo de
apoyo, sobre todo si ya se identific y elimin el agente causal:"En el caso especfico
de la insuficiencia heptica relacionada con sobredosis de acetaminofeno (la causa
individual ms frecuente de la insuficiencia heptica aguda en Estados Unidos), la
administracin de N-acetilcistena poco despus de la sobredosis tiene beneficios
teraputicos, tal vez por el aumento de la capacidad del hgado para convertir los
metabolitos txicos del frmaco en conjugados con glutatin que pueden eliminarse
en forma segura. En general, el nico tratamiento definitivo para la insuficiencia
heptica aguda progresiva es el trasplante, aunque parece probable que en el futuro
algunos dispositivos de apoyo heptico extracorpreo experimentales ("hgados arti-
ficiales" que pueden reproducir algunas, si no todas, las funciones metablicas del
hgado) suministren nuevas opciones teraputicas.
Hipertensin portal
Se conoce como hipertensin portal al conjunto de trastornos en los que se incrementa
la resistencia al flujo sanguneo a travs dd hgado, lo cual tiene varias causas y produce
diversos problemas. Como ya se ha explicado, los vasos sanguneos dd hgado sano
tienen muy baja resistencia y las presiones se devan poco cuando aumenta d flujo, ya
190 / CAPiTULO 10
Trasplante de hfgado
El tratamiento definitivo de la enfermedad heptica en etapa terminal es el
trasplante. En los 40 afias transcurridos desde que se practic esta operacin
por primera vez con buenos resultados se ha convertido en un tratamiento
muy exitoso para personas con enfermedad avanzada. La mayora de los pacientes
que se somete a trasplante heptico sobrevive ms de cinco afias y muchos se recu-
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 191
peran lo suficiente para reanudar una vida activa y tener un empleo remunerado.
Sin embargo, el xito del trasplante heptico est muy limitado por una crisis de
disponibilidad de rganos donadores; cada afio se agrega una cantidad mucho mayor
de enfermos a las listas de espera respecto del nmero de trasplantes que se realiza, lo
cual incrementa la proporcin de pacientes que muere mientras aguarda un hgado.
En realidad, la prioridad para el trasplante se establece con base en la gravedad de la
enfermedad, lo que refleja el mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Los avances
en la prctica de trasplantes hepticos parciales, ya sea de donadores cadavricos o
vivos, aprovechan la capacidad heptica para regenerarse hasta que su tamafio final
concuerde con la masa corporal; esto produce un aumento gradual del nmero de
trasplantes que puede efectuarse. El trasplante de un donador vivo relacionado se
ha convertido casi en la norma para los receptores peditricos, aunque an existen
problemas ticos vinculados con el trasplante heptico con donador vivo relacio-
nado, ya que conlleva riesgos inherentes para el familiar sano.
El trasplante heptico implica la extirpacin del hgado enfermo del receptor,
seguido por la implantacin del rgano donador con reconexin de sus sistemas
vascular y biliar a los del receptor. Muchos pacientes que se someten a este proce-
dimiento experimentan una mejora de la funcin heptica y la calidad general de
vida, aunque esto conlleva el precio de la inmunosupresin durante toda la vida con
sus riesgos implcitos. De igual manera, muchos sujetos presentan episodios agudos
de rechazo del injerto, aunque cada Vt:L es ms frecuente que estos episodios puedan
tratarse con medicamentos y no parecen tener un efecto sobre la supervivencia del
injerto a largo plazo. Otras complicaciones del trasplante heptico incluyen trombo-
sis vascular (que algunas veces amerita un nuevo trasplante); complicaciones biliares
como fugas y estrechamientos; o enfermedad recurrente en el injerto, sobre todo si
la indicacin para el trasplante fue hepatitis vrica o carcinoma hepatocelular. No
obstante, las rpidas mejoras de las conductas teraputicas para estas complicacio-
nes del trasplante de hgado han aumentado en considerable medida los ndices de
supervivencia. El xito de este tratamiento subraya el papel fisiolgico del hgado
en muchos sistemas corporales y funciones esenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las funciones del hfgado yel sistema biliar incluyen el almacenamiento y la liberacin
de glucosa, sfntesis de protefnas, destoxificacin de xenobiticos y amoniaco, metabo-
~ lismode hormonas endgenas, procesamiento inidal de lassustandas absorbidas en
el intestino y excrecin biliar de molculas lipofflicas y metales pesados.
Las funciones del hfgado se facilitan por sus caraderfsticas circulatorias nicas. La
~ sangre llega al hfgado por dos vfas: la vena porta, que drena sangre del intestino,
y la arteria heptica.
....(!J)i La sangre pasa por el hfgado a travs de un sistema de baja resistencia de sinusoides
, que maximiza la exposidn de los hepatocitos al contenido sangufneo.
~
Las funciones del hfgado son posibles por los tipos celulares especfficos que mantie-
nen reladones geomtricas especiales. Los hepatocitos realizan la mayor parte de
las funciones metablicas del hfgado y producen la secrecin inicial de bilis.
.trJJ Las clulas de Kupffer recubren los sinusoides y limpian la sangre de partfculas, como
, las bacterias.
~
Las clulas endoteliales del hfgado tienen grandes perforaciones que permiten la
~ salida de pequeas protefnas y otras molculas de la circulacin, pero impiden el
paso de clulas sangufneas y quilomicrones intactos.
Las clulas estrelladas hepticas son contrctiles y es probable que regulen el cali-
~ bre de los sinusoides. En estado de salud tambin almacenan retinoides. En caso de
enfermedad tienen un papel relevante en la generacin de fibrosis
.tlJJ La insuficiencia heptica, que ocasiona mltiples pro,blemas sistmicos, se debe al
, dao de las clulas del hfgado o el sistema biliar o al bloqueo del drenaje biliar.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
Battaller R, Brenner DA Liver fibrosis.] Cn lnvnt. 2005;115:209-218.
Brenner DA, Rippe RA. Pathogenesis ofhepatic fibrosis. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,
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Kanel Gc. Anatomy, microscopic structure and cen types of the Uvero En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz
N, Laine L, OwyaDg e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott
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Ross MH, Reith EJ. Histology-A Ttxt anJ AtlAs. Ncw York: Harper and Row; 198:472-482.
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Tcctbook ofGastromterology. 4th ed. Philaddphia:.Lippincott Williams and Wilkins; 2003:621-635.
Waoons PB. Orug metabolism in the Iiver and intestines. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,
Owyang e, Powell Ow, eds. Tatbook 01 Gastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams
and Wl1kins; 2003:592-604. .
Formacin y secrecin de bilis
11
OBJETIVOS
~ Comprender las actividades fisiolgicas de la bilis como v(a para la excrecin y
auxiliar de la digestin y absorcin de los "pidas de la dieta.
~ Comprender el modo en que se forman los dcidos biliares a partir del colesterol,
la manera como se modifican durante su paso por el Intestino y su funcin para
impulsar la secrecin biliar.
~ Describir los principales I(pidos biliares y la forma en que se transportan al
canal(culo.
~ Describir el modo en que se modifica la composicin de la bilis conforme sta pasa
por los conductillos biliares.
~ Definir los mecanismos de transporte celular que tornan alcalina a la bilis.
~ Comprender las consecuencias de una falla en la secrecin de bilis y los trastornos
que causa este problema..
~
El hgado cumple su funcin excretora mediante la produccin de bilis, una
solucin rica en lpidos que promueve la eliminacin de solutos hidrfobos.
La bilis consiste en una solucin de micelas en la que los cidos biliares,
productos de los hepatocitos derivados del metabolismo del colesterol, forman mice-
las mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan las molculas que
de otra manera tendran solubilidad mnima en agua, como el colesterol mismo y
varios xenobiticos. Adems de su papel para excretar los productos hidrfobos de
desecho, la bilis tambin tiene una funcin importante en la digestin y absorcin
de los lpidos ingeridos en la dieta. Los cidos biliares forman micelas mixtas con
los productos de la digestin de los lpidos, lo que aumenta la velocidad con la que
pueden difundirse a travs del ambiente acuoso de la luz intestinal. Aunque los
cidos biliares no son indispensables para la captacin de la mayor parte de los cidos
grasos, que tienen una solubilidad en agua notoria, favorecen en buena medida la
eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lpidos insolubles de la dieta, como los
cidos grasos de cadena larga saturada y las vitaminas liposolubles, dependen casi
por completo de la solubilizacin en micelas para su absorcin. En pacientes que
sufren colestasis puede haber deficiencias de vitaminas liposolubles.
195
196 / CAPrTULO 11
~
En laS personas, los nicos cidos biliares producidos directamente a partir
del colesterol por accin de enzimas endgenas son los cidos biliares pri-
marios, el cido quenodesoxiclico y el cido clico. Sin embargo, cuando
FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 197
Hidroxilasa-12a
Ha-' OH HO'"
cido clico
HO OH
-B8d8~---------Baderi~--------.
OH
estos cidos biliares ingresan a la parte distal del intestino delgado o el colon, se
someten a la acci6n de las enzimas bacterianas y se transforman en los cidos biliares
secundarios. La conversi6n ms importante es la deshidroxilacin de la posici6n siete
del ncleo esteroide, con lo que se obtiene cido litoc6lico a partir del cido que-
nodesoxic61ico y cido desoxic61ico a partir del cido c61ico. Tambin se producen
pequefias cantidades de un tercer cido biliar secundario, el cido ursodesoxic6lico
(llamado as porque es un cido biliar importante en los osos), que en los seres
humanos se obtiene por la epimerizaci6n del grupo 7 -alfa-hidroxilo. Aunque s610
se forma una cantidad muy pequefia de cido ursodesoxic6lico en las personas, es
importante conocer este compuesto porque se utiliza con fines teraputicos. Los
cidos biliares secundarios son menos solubles en agua que los primarios. En
particular, el cido litoc6lico es citot6xico si se encuentra en altas concentraciones,
por lo que se desarrollaron mecanismos fisiol6gicos para limitar su toxicidad, sobre
todo en los conductillos biliares, como se describe con detalle ms adelante.
198 / CAPITULO 11
cido billar
no conjugado
pKa= 5.0
I
~ 11
O
-O-N-CH2e-o-
I
H
Conjugado con glicina
pKa=3.9
11
O
~
11-O-7-(CH.>2Lf)
OH
Conjugado con taurina
V
pKa< 1
Figura 11-2. La conjugacin de cidos biliares con glicina o taurina reduce el pKa.
FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 199
Mlcela simple
Monmeros de cidos biliares
Mlcela mixta
Fosfatidilcolina
Colesterol
Figura 11-3. Formas frsicas que adoptan los cidos biliares en solucin. Se muestra un
corte transversal de las micelas, que en realidad se cree que poseen una forma ciUndrica.
Las micelas mixtas de cidos biliares presentes en la bilis heptica tambin incorporan
colesterol y fosfatidilcolina.
200 / CAP[TULO 11
Hepatocito
'-?oII1-- Canalrculo
Secrecin activa - .........~
cidos biliares
Fosfatidilcolina
Bilirrubina conjugada
Xenobiticos
Difusin pasiva
Agua
Glucosa
Calcio
Glutatin
Aminocidos
Urea
Figura 77-4. Vras para la entrada de solutos a la bilis por secrecin activa o difusin
pasiva a travs de las uniones hermticas entre los hepatodtos adyacentes.
su vez, estas micelas mixtas sirven como el "solvente" para las molculas hidrfobas,
como el colesterol o los productos de la digestin de los lpidos.
Como se mencion antes, la conjugacin tambin altera las propiedades fisico-
qumicas de los cidos biliares. Lo ms importante es que el proceso de conjugacin
reduce el pKa de los cidos biliares hasta 5 a 4 para los conjugados con glicina y a
menos de 2 para los conjugados con taurina (fig. 11-2). Como consecuencia, en el
pH fisiolgico los cidos biliares conjugados se encuentran ionizados por completo
y tanto en la bilis como en el contenido intestinal se hallan en forma de aniones.
Debido a su carga, los cidos biliares conjugados son incapaces de cruzar las mem-
branas celulares en forma pasiva y necesitan un mecanismo de transporte activo para
su secrecin o captacin (fig. 11-4). Esto es importante para permitir la circulacin
enteroheptica apropiada de los cidos biliares en coordinacin con el perodo en
el que se necesitan para ayudar a la digestin de la comida.
COMPOSICiN DE LA BILIS
La bilis sufre varios cambios en su composicin durante su desplazamiento por el
sistema biliar. Estos cambios son resultado de fenmenos de transporte activo y
pasivo, as como de la actividad de enzimas especficas.
FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 201
Bilis canalicular
La secrecin de bilis comienza cuando los cidos biliares se secretan en forma
activa a travs de la membrana canalicular. Como los cidos biliares son par-
tculas con actividad osmtica, la bilis canalicular es hiperosmtica durante
cierto tiempo. Sin embargo, las uniones hermticas que delimitan el canalculo son
relativamente permeables, por lo que el agua entra al canalculo para equilibrar la
osmolaridad, junto con cationes plasmticos para mantener la neutralidad elctrica. De
estos cationes, el calcio que se encuentra en concentraciones cercanas a la del plasma
(1 mM) tiene una gran importancia fisiopatolgica porque en condiciones adversas
puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la bilirrubina
no conjugada. Otros solutos secundarios tambin entran a la bilis por difusin pasiva
desde el plasma, entre ellos glutatin, glucosa, aminocidos y urea.
La composicin de la bilis canalicular tambin se modifica por la secrecin
activa de otros sustratos del hepatocito. La fosfatidilcolina, un componente
de la membrana del hepatocito, ingresa a la bilis y forma micelas mixtas con
los cidos biliares conjugados. La proporcin entre fosfatidilcolina y cidos biliares
se aproxima a 0.3. Aunque la fosfatidilcolina es slo uno de los fosfolfpidos que se
encuentran en la membrana plasmtica del hepatocito, se libera en forma selectiva
hacia la bilis. Ahora se sabe que esto ocurre por la actividad de una protena especfica
llamada protena 3 de resistencia a mltiples frmacos (MDR3; MDR2 en ratones)
que sirve como "flipasa", lo que significa que "voltea" a las molculas de fosfatidilco-
lina de su posicin normal en la hoja interna de la membrana canalicular para
expulsarlas de manera especfica hacia la luz canalicular en forma de vesculas. Luego,
estas vesculas se fusionan con los cidos biliares secretados para formar micelas mixtas.
Junto con varios transportadores canaliculares ms, MDR2 forma parte de una gran
familia de transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como trans-
portadores ABC (del ingls ATP-binding cassette) y que tambin incluye a CFfR
El colesterol tambin se secreta hacia la bilis, sobre todo en los seres humanos,
en una proporcin aproximada de 0.3 respecto de la cantidad de fosfatidilcolina (o
un dcimo de la cantidad de cidos biliares). Al parecer, cuando menos en parte,
esta secrecin tiene la mediacin de un heterodmero de dos transportadores ABC,
ABC5 y ABCS. En estado de salud, la bilis canalicular tambin contiene bilirrubina
conjugada que confiere a la bilis su caracterstico color caf y es soluble en agua,
adems de diversos aniones y cationes provenientes de la biotransformacin de xeno-
biticos y hormonas endgenas en el hepatocito. En aos recientes se ha observado
un enorme avance en el conocimiento de los transportadores de membrana que
permiten el ingreso a la bilis de estas ltimas molculas. El cuadro 11-1 muestra los
detalles de las molculas conocidas.
Bilis heptica
La bilis heptica es la que sale del hgado en el conducto heptico comn, antes de su
modificacin adicional por el almacenamiento en la vescula biliar (se describe en el
captulo siguiente). Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad
para modificar la composicin de la bilis, aparte de agregar moco que tal vez sirve
como protector y lubricante. Por lo tanto, la composicin de la bilis heptica es la
misma que sale de los conductillos, como puede demostrarse en forma experimental
mediante la cateterizacin del conducto heptico. La bilis heptica es isoosmtica
en relacin con el plasma, un poco alcalina y contiene cantidades considerables de
IgA, pero no de glucosa o aminocidos.
~
A diferencia de las enzimas digestivas que proceden del pncreas y contri-
buyen a la digestin de los nutrimentos por su accin cataltica, los cidos
biliares contribuyen a la digestin y absorcin de lpidos por accin de
masa. Esto significa que se requieren cantidades considerables de cidos biliares
para solubilizar todos los productos de la digestin de grasas que se obtienen en una
dieta tpica todos los das. Ya se explic que el hgado sintetiza 200 a 400 rng de cidos
biliares cada da. Sin embargo, es probable que la concentracin de cidos biliares
en la luz del intestino delgado durante la digestin se aproxime a lOa 30 mM, ya
que la secrecin de cidos biliares con una comida es alrededor de 2 000 a 3 000 rng
por hora.
Esto se consigue mediante el reciclaje de la mayor parte de los cidos biliares secre-
tados durante una comida, de manera que hay una gran reserva (de unos 2 000 mg)
de estas molculas en un ciclo continuo entre el intestino y el hgado (fig. 11-5).
Sfntesis heptica
~ ~strnter de Oddi
Derrama del
hfgado a la I
I
I
circulacin I
I
sistmica I
I
I
- Intestino delgado
I
I
I
I
I
I
I
I
I
--+
I
I
~scape al colon
I
Captacin pasiva I
I
de cidos biliares
desconjugados
desde el colon
Colesterol
diettico 0.2 g/dfa Figura 11-6. Relacin
de las reservas de
cidos biliares con la
homeostasis corporal
total de colesterol
Sntesis
en estado de salud.
heptica y _~~
extraheptica La excrecin fecal
0.8-1 g/da combinada de colesterol
y cidos biliares es
equivalente al ingreso
de colesterol en la
dieta ms su sfntesis
Colesterol intacto Colesterol endgena. (Tomado de
0.8 g/da excretado como Undergraduate Teaching
cidos biliares Project of the American
0.2-0.4 g/dra GastroenterologiCal
\._---~- - - ) Association, Unit 11.
Excrecin fecal = ingresos Copyright 2002.)
se desplaza al ncleo del hepatocito, donde acta como factor de transcripcin para
incrementar la sntesis de BSEP. Los cidos biliares tambin reprimen la expresin
de Ntcp por mecanismos similares. El efecto neto es el descenso de la captacin de
cidos biliares y el aumento de su exportacin a la bilis, lo que reduce los niveles
en el citosol. De igual manera, las cantidades elevadas de cidos biliares en la luz
intestinal tambin reducen la expresin de asbt.
La sntesis de cidos biliares tambin debe considerarse en el contexto del meta-
bolismo corporal total del colesterol (fig. 11-6). El colesterol es un componente
vital de las membranas celulares y la vaina de mielina de los nervios. Las reservas
corporales de colesterol reflejan la sntesis heptica y extraheptica (la mayor parte;
casi siempre 1 g/da en promedio), as como un pequeo componente derivado de la
absorcin del colesterol de la dieta (alrededor de 0.2 g/da, de acuerdo con la dieta).
En el estado estable, el ingreso de colesterol debe equilibrarse con la eliminacin. El
colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: se secreta intacto hacia la bilis (cerca de
0.8 g/da) o despus de convertirse en cidos biliares (0.2 a 0.3 g/da). De cualquier
manera, la nica va excretora en estado de salud es la bilis, ya que ni el colesterol
ni los cidos biliares se eliminan en la orina. Como es posible aumentar la sntesis
de cidos biliares mediante la interrupcin de la circulacin enteroheptica, las
compaas farmacuticas emplean esta propiedad para intensificar la eliminacin
del colesterol en enfermos con niveles excesivos de lipoprotenas de baja densidad
en el plasma. .
Colestasis
La colestasis se refiere a un trastorno en el que se altera la produccin de
bilis o se obstruye el flujo biliar. La colestasis puede ser consecuencia de los
defectos en el hgado o en algn punto de las vas biliares. Las consecuencias
precisas varan segn sea la causa del padecimiento.
Al final, es probable que los pacientes con alguno de estos trastornos necesiten
trasplante de hgado. En estas etapas tempranas, la PBC tambin puede tratarse con
cido ursodesoxic6lico, el cual desplaza a los cidos biliares ms citot6xicos de la
reserva de cidos biliares que se recicla. No obstante, la mayor parte de los estudios
de la teraputica con cido ursodesoxic6lico en la PSC ha suministrado resultados
decepcionantes. No se sabe cul sea la razn de esta inconsistencia.
ICTERICIA OBSTRUCTlVA
Una causa ms frecuente de obstrucci6n biliar es el bloqueo de uno de los conductos
biliares extrahepticos con un clculo. La patogenia de los clculos biliares se explica
en el captulo siguiente; en ste se consideran las consecuencias del alojamiento de
un clculo en un conducto biliar. El pron6stico de tal bloqueo depende del punto
en el que se localiza el clculo. Si el bloqueo se halla en el conducto heptico derecho
o el izquierdo, aumenta el flujo biliar por el lado contrario. Si no se trata, al final el
lado del hgado que no drena se atrofia por el efecto citot6xico de los cidos bilia-
res. Si un clculo obstruye el conducto heptico comn, se bloquea el flujo biliar de
todo el hgado y los sntomas son comparables a los descritos para la PBC y la PSC.
Se observan manifestaciones similares cuando el bloqueo se ubica en el conducto
coldoco, adems de que la vescula biliar se distiende si la obstrucci6n es aguda.
Por ltimo, el bloqueo del conducto cstico no causa colestasis, dado que la bilis
puede salir del hgado y la reserva de cidos biliares se almacena en el intestino del-
gado. Desde el punto de vista fisiol6gico, esta situaci6n es anloga a la extirpaci6n
quirrgica de la vescula biliar. Por otro lado, la obstrucci6n aguda del conducto
cstico produce colecistitis (inflamaci6n de la vescula biliar), la cual amerita algunas
veces tratamiento quirrgico.
En algunos casos, la ictericia obstructiva por coledocolitiasis puede tratarse por
va endosc6pica. Con la misma configuraci6n endosc6pica descrita para la colangio-
pancreatografa endosc6pica retr6grada, los clculos pueden romperse y extraerse de
las vas biliares si son accesibles con el endoscopio o si puede ampliarse el dimetro
del esfnter. Cuando menos, este procedimiento sirve para localizar la obstrucci6n.
Sin embargo, como la mayor parte de los clculos se desarrolla en la vescula biliar,
los pacientes con litiasis biliar sintomtica recurrente casi siempre se someten a
tratamiento quirrgico para extirpar la vescula biliar. Tambin existen tratamientos
mdicos para disolver o fragmentar los clculos biliares, pero con el advenimiento de
la ciruga vesicular laparosc6pica (colecistectoma), que es un procedimiento rpido
y seguro, los tratamientos mdicos casi siempre se reservan para personas que son
malos candidatos quirrgicos.
FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 209
Desde hace muchos aos se sabe que algunos defectos hereditarios pueden causar
enfermedad heptica por colestasis de importancia clnica y gravedad variable. Con
el avance del conocimiento de los mecanismos de transporte necesarios para bom-
bear solutos hacia la bilis canalicular, algunos de los trastornos hereditarios se atri-
buyen a mutaciones en protenas transportadoras especficas. S610 se mencionan dos
sndromes por la informaci6n que han proporcionado sobre las bases moleculares
de la secreci6n biliar. Primero, la colestasis intraheptica familiar progresiva tipo
II (PFI C II) es un trastorno autos6mico recesivo que se manifiesta por colestasis
progresiva, pero con poca evidencia de lesi6n de los conductos biliares (los niveles
sricos de GGT son bajos). El defecto subyacente se rastre6 hasta una mutaci6n en
BSEP y se reconoce una ausencia casi total de cidos biliares en la bilis. Por con-
siguiente, los sujetos desarrollan lesi6n heptica por los efectos citot6xicos de los
cidos biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este sndrome puede compararse
con la colestasis intraheptica familiar progresiva tipo 111, que es una afecci6n ms
agresiva en la cual la colestasis se acompaa de ictericia temprana y cifras elevadas
de GGT srica. Este sndrome se adjudica a mutaciones en MDR3 y se identifica
una ausencia casi completa de fosfatidilcolina en la bilis. El padecimiento ilustra con
claridad la importancia de la secreci6n de fosfatidilcolina en la bilis para proteger
los conductillos biliares de los efectos nocivos de los cidos biliares. En ausencia de
fosfatidilcolina no pueden formarse las micelas mixtas, por lo que aumenta la con-
centraci6n de cidos biliares monomricos en el sistema biliar. Las mutaciones ms
leves en MD R3 tambin se relacionan con sndromes colestsicos que se manifiestan
en la edad adulta y tal vez sean la causa por lo menos de una parte de la susceptibi-
lidad hereditaria a la formaci6n de clculos de colesterol.
CONCEPTOS CLAVE
El hlgado secreta la bilis como un vehlculo para eliminar productos metablicos
de desecho liposolubles, adems de compuestos xenobiticos; tambin favorece la
digestin y absorcin de IIpidos.
Los principales solutos que impulsan la secrecin de bilis son los cidos biliares,
molculas anfipticas sintetizadas en el hepatocito a partir de colesterol.
Los cidos biliares pueden modificarse por accin de las bacterias intestinales para
producir los cidos biliares secundarios. Uno de estos, el cido litoclico, es relativa-
mente txico y existen mecanismos para promover su eliminacin del cuerpo.
Un transportador dependiente de energla permite la secrecin activa de cidos bilia-
res en formas conjugadas hacia el canaf{culo.
. Los dcidos biliares se reciclan varias veces al dIo desde el Intestino hasta el hlgado
~ en la circulacin enterohepdtica. Se resorben por mecanismos activos en sus formas
conjugadas, lo que crea una reserva de dcidos biliares que se recicla.
El flujo biliar puede ser deficiente por lesin o ausencia de conductos biliares, dficit
de transportadores canaliculares u obstrucciones f(sicas, como las que provocan
los cdlculos o los tumores
....(i)f La colestasis se acompaa de ma/absorcin de las vitaminas liposolubles, ademds
" de otros sIn tomas.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
11-1. Una paciente con enfermedad de Crohn se somete a la reseccin quirrgica del
lIeon terminal afectado. Despus de recuperarse de la operacin, advierte que
tiene esteato"ea moderada. Qu grado de sIn tesis de dcidos biliares en los hepa-
tocitos se esperarla en comparacin con una persona sana?
A. Diez veces mayor
B. 10% mds alta
C. Sin cambios
D. 10%menor
E. Diez veces menor
11-2. La composicin de la bilis se modifica a medida que fluye por los con ductil/os
biliares. De cudl de los siguientes agentes se espera un aumento de la concen-
tracin durante este trdnsito?
A. Glucosa
B. Monmeros de dcidos biliares
C. Alanina
D. Glutatin
E. IgA
11-3. Los dcidos biliares se conjugan en los hepatocitos para aumentar su solubili-
dad en agua y disminuir el pKa. Ademds de la conjugacin con taurina o glicina,
cudl de los siguientes dcidos biliares puede tambin sulfatarse en las personas
sanas?
A. Acido quenodesoxic/ico
B. Acido desoxic/ico
C. Acido clico
D. Acido ursodesoxic/ico
E. Acido litoclico
FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 211
77-4. Un recin nacido presenta ictericia intensa y evacua heces plidas. Las pruebas
revelan la ausencia total de secrecin biliar. Cul de los siguientes compuestos
se espera encontrar en altas concentraciones en la orina en comparacin con un
recin nacido sano?
A. Glucosa
B. Colesterol
C. Fosfatidilco/ina
D. Acido quenodesoxic/ico
E. Albmina
77-5. Un cientlfico que estudia la circulacin enteroheptica mide la concentracin
portal de cidos biliares conjugados en ratas tratadas con varios frmacos. Cul
de las prote{nas de transporte siguientes debe inhibirse para disminuir la capta-
cin de taurocolato de sodio en la luz del intestino delgado?
A. Na+, K+ ATP-asa
B. CFTR
C. ENaC
D. NKCC7
E. Intercambiador de cloro-bicarbonato
LECTURAS SUGERIDAS
Carlton VE, Pawlikowska CSull LN. Molecular basis of intrahepanc cholestasis. Ann M~d. 2004:36:606-
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Chiang)Y. Regulanon of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors and mechanisms. J HqJatol.
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Funcin de la vescula biliar
OBJETIVOS
~ Comprender la funcin de la ves/culo bIlIar en la concentracin de bilis y la
coordinacin de su secrecin con la Ingestin de una comida.
~ Describir los mecanismos moleculares por los que se concentra la bilis
durante el almacenamiento.
~ Comprender el modo en que la bilis se mantiene isoosmolar durante la
concentracin.
~ Explicar la forma en que se regula la contraccin vesicular
~ Explicar por qu la ves/culo bIliar es vulnerable a la formacin de cd/culos de
colesterol.
~ Describir las consecuencias fisiolgicas de la extirpacin quirrgica de la
vesrcula biliar.
~ Comprender la funcin del esf{nter de Oddi en la regulacin de la salida de bilis
hacia el Intestino.
~
La vescula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene
~ del hgado en el perodo que se extiende entre una comida y otra. Por lo
tanto, la funcin de la vescula biliar permite coordinar la secrecin de un
bolo de bilis concentrada y la entrada de los lpidos dietticos al intestino delgado.
Sin embargo, es importante saber que la vescula biliar no es indispensable para la
digestin y absorcin normales de una comida. En ausencia de una vescula biliar
funcional, la reserva de cidos biliares contina el ciclo enteroheptico y la mayor
parte de la reserva de cidos biliares se almacena en el intestino delgado.
212
FUNCIN DE LA VESrCULA BIUAR / 213
Epitelio
La vescula biliar tiene dos capas funcionales. La ms interna, de frente a la bilis,
es un epitelio cilndrico que participa de manera activa en la concentracin de la
bilis. Las uniones hermticas (o wnas de oclusin) que unen las clulas epiteliales
adyacentes figuran entre las mejor desarrolladas de cualquier parte del cuerpo, lo
que torna al epitelio muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio "ajustado"
previene la salida pasiva de molculas de cidos biliares, por lo que resultan esenciales
para la capacidad concentradora de la vescula biliar. Es probable que tambin sea
importante para limitar los efectos nocivos potenciales de los cidos biliares anfip-
ticos. Para esta tarea, el epitelio tambin contiene abundantes clulas caliciformes
que secretan moco; ste tambin protege al parecer al epitelio de la lesin.
Musculatura
Debajo de las capas epiteliales hay msculo liso que puede alterar el calibre de la luz
vesicular de acuerdo con la presencia de los estmulos neurohumorales. Las clulas
musculares reciben seales de ramas del nervio vago y expresan receptores colinr-
gicos para responder a la acetilcolina (ACh) liberada. Tambin expresan receptores
para hormonas gastrointestinales, en particular la colecistocinina (CCK). Como se
explic antes, esta hormona recibi en realidad su nombre por su capacidad para
inducir la contraccin de la vescula biliar. Se cree que por lo menos una parte de la
accin de la CCK en la motilidad vesicular es indirecta y tiene la mediaciri de los
efectos de estas hormonas en los nervios que llegan a la vescula biliar (fig. 12-1).
Complejo
vagal
dorsal
Aferente
AChy CCK vagal
inducen contraccin
del msculo liso
~
A pesar del notable aumento de la suma de aniones y cationes durante el
almacenamiento vesicular de la bilis, sta permanece isotnica. Cmo es
esto posible? La respuesta procede del hecho de que la mayor parte de las
molculas de cido biliar se encuentra en la forma de mi celas mixtas que tambin
contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza una concentracin
crtica de micelas, la concentracin monomrica de cidos biliares permanece igual.
Cualquier molcula adicional de cido biliar se incorpora de inmediato a las micelas
existentes. La osmolalidad es una propiedad de coligacin, 10 que significa que cada
partcula en una solucin contribuye con la misma cantidad de fuerza osmtica, ya
sea una molcula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis se man-
tenga constante a pesar de su concentracin. Adems, la unin a las micelas de iones
con carga contraria puede reducir an ms la osmolalidad de la bilis almacenada.
La bilis tambin cambia de una alcalinidad menor (resultado de la secrecin de
bicarbonato en los conductos) a una acidez ligera. Esto puede ser imponante para
disminuir el riesgo de precipitacin de calcio, ya que el bicarbonato de calcio es ms
FUNCiN DE LA VESrCULA BIUAR / 215
Bilis heptica
Bilis vesicular
300 !
250
~
.. 200
c:
-o
0
~
CI)
150
(.)
c:
o
o 100
50
O 2 3 4 5 6
Tiempo de almacenamiento (h)
LUZ CORRIENTE
SANGUfNEA
CO2 +H 2O
3Na+
Na+
ICA
H+~ H++ HCOi 2K+
(
H++ HCOi
!
H2O+C02
CFTR? ?
CI- CI-
'---===~~3I=========~~ .. Resorbido
t 25-30r
~
--
I ~
V30 Esfrnter de Oddi
mmHg entre las comidas.
Relajacin receptiva
durante el llenado
vesicular
p-
Figura 12-4. Respuestas de motilldad de la vesrcula biliar en ayuno. Entre las comidas,
el llenado vesicular se propicia por la presin de secrecin heptica, presin elevada
en el esfrnter de Oddi y relajacin receptiva del msculo liso vesicular.
218 / CAPiTULO 12
(como las clulas estrelladas y los miofibroblastos que rodean a los conducti11os biliares)
que constrien porciones del rbol biliar. La presin del esfnter de Oddi tambin se
mantiene relativamente elevada entre las comidas (11 a 30 mmHg). Por ltimo, la
vescula conserva una relajacin receptiva en reposo, lo que permite acomodarse a
la bilis recin formada. El polipptido intestinal vasoactivo y el xido ntrico se han
referido como estmulos para la relajacin vesicular. Es probable que la inervacin sim-
ptica y los factores humorales liberados entre una comida y otra tambin contribuyan
al llenado activo de la vescula. Adems, como el dimetro de la vescula biliar es mucho
mayor que el de los conductos biliares, la va de menor resistencia para el flujo biliar es
la de este rgano, una influencia que slo aumenta ms conforme se llena la vescula.
La consecuencia de estas diversas relaciones de presiones es que la bilis recin secretada
se dirige hacia la vescula biliar cuando el esfnter de Oddi est cerrado.
Contraccin vesicular
La contraccin vesicular posprandial coincide con el vaciamiento gstrico. La entrada
de la comida al duodeno desencadena la liberacin de una serie de mensajeros neu-
rohumorales que acentan el tono vesicular (fig. 12-1). La colecistocinina liberada
de las clulas que recubren la luz duodenal viaja por la corriente sangunea y se une
con los receptores CCK-A en las clulas musculares lisas de la vescula biliar. Adems,
la CCK activa aferentes vagales en la pared del duodeno, las que a su Vf:L activan un
reflejo vagovagal que induce la liberacin de acetilcolina en las sinapsis vesiculares;
esto incrementa an ms la actividad contrctil. La importancia de esta estimulacin
doble para la vescula biliar puede demostrarse en forma experimental en animales, en
los que el bloqueo neural reduce en forma significativa las contracciones posprandiales
de la vescula biliar. De igUal manera, los individuos que se someten a vagotoma no
selectiva tambin tienen deficiencia en el vaciamiento vesicular que los predispone al
desarrollo de clculos biliares. Los sujetos sometidos a trasplante heptico en el cual
tambin se transfiere la vescula biliar del donador tienen menor funcin contrctil
vesicular por la falta de los circuitos neurales relevantes. Sin embargo, hay evidencia de
que afortunadamente la desnervacin de la vescula biliar en pacientes con vagotoma y
receptores de trasplante puede conducir con el tiempo a la sensibilizacin de las clulas
musculares lisas a la CCK, de manera que estas clulas se contraen con concentraciones
de la hormona menores a las que se necesitaran en condiciones normales.
~
Como se explic en el captulo previo, la bilis humana es inusualmente
rica en colesterol. En la enfermedad por clculos de colesterol se rompe el
equilibrio normal entre la proporcin de colesterol y los dems lpidos de la
bilis, ya sea por hipersecrecin de colesterol, hiposecrecin relativa de cidos biliares
o fosfolpidos o la combinacin de ambaS. La obesidad, el consumo de anticoncep-
tivos orales, el estrgeno, la edad avanzada, la prdida sbita de peso y los factores
genticos pueden causar hipersecrecin de colesterol. Por el contrario, puede dismi-
nuir la reserva de cidos biliares si se interrumpe la circulacin enteroheptica. En
cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de que la bilis se sobresature de colesterol
y se formen clculos. Sin embargo, la sobresaturacin no siempre es suficiente para
que se formen los clculos; tambin debe producirse la nucleacin. Algunos sujetos
tienen una predisposicin gentica para secretar protenas que actan como agen-
tes de la nucleacin, mientras que otras protenas de la bilis retardan este proceso.
Adems, en algunas personas no se encuentran clculos francos, sino que existe un
precipitado en la bilis que se conoce como lodo biliar consistente en bilirrubinato de
calcio y cristales de colesterol embebidos en una gelatina mucosa. Por lo general, el
lodo biliar no causa sntomas y slo se encuentra de manera incidental durante los
estudios de imgenes, pero puede ser precursor para el desarrollo de clculos reales.
La vescula biliar tiene una funcin especial en el desarrollo de los clculos biliares,
tal vez por los largos perodos de residencia de la bilis en el perodo entre comidas.
La mayora (dos tercios) de los individuos con litiasis vesicular permanece asintom-
tica. Otras personas presentan dolor episdico en la regin epigstrica. En la mayora
de los pacientes, el dolor es el clico biliar; se cree que refleja el espasmo tnico que
ocasiona la obstruccin transitoria del conducto cstico por una piedra y algunas veces
220 / CAPITuLO 12
se desencadena por una comida abundante. Aunque el clico biliar es intenso, casi
siempre cede en unas cuantas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis
aguda, en la que la obstruccin del conducto cstico provoca inflamacin de la vescu-
la biliar. En algunos pacientes, la inflamacin aguda evoluciona hasta la colecistitis
crnica, en la cual hay engrosamiento y fibrosis de la vescula biliar. Si los clculos o
el lodo biliar obstruyen otras partes del rbol biliar, sobre todo el conducto coldoco,
puede haber ictericia obstructiva, como se explic en el captulo anterior.
El tratamiento definitivo de la litiasis vesicular sintomtica es la colecistec-
~ toma, que casi siempre es sencilla, segura y curativa, en particular con el
advenimiento de las tcnicas laparoscpicas. Tambin pueden practicarse
tcnicas endoscpicas para retirar clculos biliares del conducto coldoco si el esfn-
ter de Oddi est ensanchado (esfinterotoma). Sin embargo, en este caso se deja
la vescula biliar y a menudo recurre la litiasis. La esfinterotoma tambin puede
representar un riesgo ulterior de complicaciones biliares.
Consecuencias de la colecistectoma
La vescula biliar no es esencial para la funcin digestiva normal y algunos grandes
estudios muestran que su extirpacin no afecta la esperanza de vida ni el estado
metablico. Como el tiempo de residencia de la bilis en las vas biliares disminuye de
modo considerable, es mucho menor el riesgo de que se formen clculos de cualquier
tipo. La colecistectoma tampoco tiene efecto sobre el contenido de colesterol de
la bilis heptica, aunque es probable que cambie el equilibrio de los cidos biliares
especficos porque la reserva de 'cidos biliares se aloja sobre todo en el intestino
delgado. Esto produce un aumento de la desconjugacin de los cidos biliares y
deshidroxilacin por accin de las bacterias entricas, lo que aumenta el contenido
biliar de un cido biliar secundario, el cido desoxiclico (hay que recordar que el
otro cido biliar secundario, el cido litoclico, se somete a conjugacin especfica
con sulfato para limitar su acumulacin en la reserva de cidos biliares).
La unica consecuencia relevante de la extirpacin de la vescula es la incapa-
cidad para formar bilis concentrada y secretarIa en forma coordinada cuando la
comida ingresa al duodeno. Por lo tanto, es probable que los pacientes sometidos a
colecistectoma adviertan que toleran menos las comidas grasosas abundantes. Sin
embargo, la mayora aceptara que es un precio bajo por la ausencia del dolor y otros
sntomas relacionados con la litiasis vesicular.
CONCEPTOS CLAVE
La ves(cula biliar sirve para almacenar la bilis entre las comidas y coordinar la libe-
racin de un bolo de bilis concentrada en presencia de comida en el duodeno.
La bilis se mantiene isotnica durante este proceso, ya que los monmeros de dcidos
biliares se incorporan con rapidez a las micelas mixtas.
La proporcin relativa de IIpidos biliares permanece casi sin cambios, aunque la ele-
vada concentracin de colesterol en la bilis humana incrementa la susceptibilidad
a la precipitacin de colesterol y por tanto a los cd/culos biliares.
La concentracin de la bilis se debe a procesos de transporte activo que ocurren en
las clulas epiteliales del recubrimiento.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
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Shaffer EA. Control of gallbladder motor function. Alimmt Pharmaco/ Thn: 2000: 14:(suppl 2)2-8.
Formacin y excrecin
de bilirrubina en el hgado
OBJETIVOS
~ Comprender los orlgenes de la blllrrubina en el plasma y la necesidad de excretar
esta sustancia.
~ Describir la forma en que se transporta la bilirrubina por el cuerpo.
~ Describir la vIo del procesamiento de la blli"L!bina y las modificaciones
metablicas adicionales que ocurren.
~ Describir el mecanismo y las consecuencias de la conjugacin de bilirrubina.
~ Delinear el mecanismo de secrecin de la bilfrrubina hacia la bilis.
~ Comprender el modo en que las bacterias entricas modifican la bilirrubina
y el destino de los productos metablicos obtenidos.
~ Explicar la diferencia entre hiperbilirrublnemia conjugada y no conjugada; explicar
las enfermedades que pueden causar estos trastornos.
~ Delinear los tratamientos efectivos para resolver los srntmas de la
hiperbilirrubinemia.
~ Explicar los mecanismos que pueden dar origen a clculos de pigmento.
~
La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para
~ coordinar el hierro en varias protenas. Hace muy poco se demostr que la
bilirrubina tiene funciones importantes 'como antioxidante, pero tambin
sirve como un medio para excretar hem indeseable proveniente de varias protenas
que lo contienen, como hemoglobina, mioglobina y varias enzimas P450. Asimismo,
la bilirrubina y sus metabolitos son notables por el hecho de que suministran color
a la bilis y las heces y tambin, aunque en menor grado, a la orina.
Funcin e importancia
Es esencial que el cuerpo excrete la bilirrubina, ya que puede ser txica.
~ Como se explica al final de este captulo, ciertos estados patolgicos que
. incluyen niveles excesivos de bilirrubina en la corriente sangunea pueden
propiciar la acumulacin de bilirrubina en el cerebro por su capacidad para cruzar
la barrera hematoenceflica, un trastorno que se conoce como kernlcterus (esto es,
"ncleos teidos"). Este padecimiento afecta la funcin cerebral a travs de meca-
nismos que an no se comprenden bien, pero puede ser mortal si no se trata. La
224
FORMACiN Y EXCRECiN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 225
Hem
Oxigenasa de hem
FNADPH+02
CO + Fe3+ + NAOP+
M V M P P M M V
Billverdlna
H H
Reductasa
de biliverdlna
F NADPH
NAOP+
M V M P P M M V
Blllrrubina
Figura 13-1. La conversin de hem en bilirrubina es una reaccin de dos pasos catalizada
por la oxigenasa de hem y la reductasa de biliverdlna.M,metilo;p,propionato;V, vinilo.
&,B
. 1 Reflujo .1 plasma
Alb+B
,,
B .---
I
F
I
I
Transferasa de UOpG :
glucuronllo de UDP UD~./:
BG ---- Canalculo
BG ---
2
Hepatocito
Conjugacin en el hepatocito
Como se mencion antes, el hepatocito tiene una funcin relevante en el procesamiento
de la bilirrubina mediante la conjugacin de la molcula con cido glucurnico. La
enzima transferasa de glucuronilo de UDp, o UGT, cataliza esta reaccin y da lugar a
la esterificacin secuencial de dos fracciones de glucurnido hasta las cadenas laterales
de cido propinico de la bilirrubina (6g. 13-2). En condiciones normales, la mayor
parte de las molculas de bilirrubina se modifica con dos grupos glucurnido y se forma
diglucurnido de bilirrubina. Sin embargo, esta proporcin puede cambiarse si el sistema
228 / CAPrTULO 13
HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA
Metabolismo bacteriano
En el intestino delgado hay en apariencia poca desconjugacin o metabo-
~ lismo adicional de la bilirrubina en el intestino sano. No obstante, cuando la-
bilirrubina conjugada entra al colon, la flora entrica la desconjuga pronto
y ya liberada se somete al metabolismo de las bacterias anaerobias (fig. 13-3). La
bilirrubina sufre metabolismo extenso en este sitio y se obtienen molculas conoci-
das como urobilingenos y estercobilingenos. stos se someten a un metabolismo
adicional hasta urobilinas y estercobilinas, las cuales confieren el color a las heces.
Circulacin enteroheptica
No se considera que la bilirrubina ingrese a la circulacin enteroheptica, tal ve:z.
porque no puede captarse a partir de la luz intestinal en su forma conjugada y una
ve:z. que se desconjuga en el colon se metaboliza en poco tiempo hasta otros produc-
tos. En algunas circunstancias, la bilirrubina no conjugada se absorbe a partir de la
parte distal del intestino y luego se conjuga otra ve:z. en el hgado. Sin embargo, en el
colon la bilirrubina se convierte en urobilingeno, que es capaz de cruzar el epitelio
en forma pasiva y tambin ingresa a la circulacin enteroheptica. A su ve:z., el uro-
bilingeno puede conjugarse en el hepatocito y secretarse en la bilis (fig. 13-3).
FORMACiN Y EXCRECiN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 229
Circulacin
enteroheptica
Orina
(1-3%)
Urobilinas y estercobilinas
fecales (97-99%)
Figura 13-3. Ciclo de la bilirrubina y sus productos por el hfgado, intestinos, circulacin
portal, circulacin sistmica y riones. B, bilirrubina; UroB, urobilingeno; G, glucurnido.
Eliminacin urinaria
Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poco o nada de la bilirrubina no
conjugada puede entrar a la orina porque la fuerte unin con la albmina la hace
incapaz de ingresar al filtrado glomerular. Por otra parte, el urobilingeno tiene una
solubilidad considerable en agua y se pierde todos los das una pequea fraccin
(casi siempre menos de 5% de la reserva de urobilingeno) en la orina; se cree que
esto contribuye al color de la orina.
~
Como se explic antes, la hiperbilirrubinemia tan slo se refiere a los nive-
~ les excesivos de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante
la exploracin clnica por la coloracin que suministra a la piel y es un
marcador importante de varios estados patolgicos, algunos de los cuales se centran
en el hgado. Es importante distinguir si el plasma contiene niveles elevados de
bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, para definir el meca-
nismo de la enfermedad. sta puede valorarse de manera directa, pero tambin
230 I CAPiTULO 13
pueden obtenerse indicios por la presencia de bilirrubina en la orina, a la cual le
otorga una coloraci6n parda. Puesto que se une con menor avidez a la albmina,
el aumento de la bilirrubina conjugada en orina refleja casi de manera exclusiva la
molcula conjugada. En general, como la bilirrubina conjugada puede excretarse
en la orina, los aumentos del nivel plasmtico representan un estado menos grave
que el relacionado con la hiperbilirrubinemia no conjugada. La figura 13-4 presenta
un algoritmo para el diagn6stico diferencial de la hiperbilirrubinemia que toma en
cuenta estos factores.
BIURRUBINEMIA NO CONJUGADA
En un paciente con ictericia grave, pero sin bilirrubina en la orina, el
aumento de la bilirrubina circulante se debe a la forma no conjugada.
Con base en la explicaci6n previa sobre los mecanismos que posibilitan
la conjugaci6n de la bilirrubina, es fcil advertir que tal incremento debe ser con-
secuencia de una mayor producci6n de hem que rebasa la va de la conjugaci6n,
de la disminuci6n o ausencia de la conjugaci6n o, por lo menos en principio, de
la captaci6n fallida del hepatocito (aunque esto ltimo no se ha identificado como
mecanismo de una enfermedad humana especfica). El aumento de la produccin
de hem ocurre en presencia de un incremento masivo de la hemlisis, como se ve
en un recin nacido con incompatibilidad de Rh con su madre. En estas circuns-
tancias, el hgado no puede controlar la carga mayor de bilirrubina y la bilirrubina
no conjugada refluye hacia el plasma, donde circula unida a la albmina. Por otro
lado, existe deficiencia absoluta en la capacidad de conjugacin de la bilirrubina en el
raro sndrome de Crigler-Najjar tipo 1, en el que una mutacin en el gen para UGT
da lugar a la falta total de esta enzima. En cualquier caso, los niveles de bilirrubina
pueden elevarse en forma precipitada y existe el riesgo de lesin neurolgica si no
se trata. Una forma ms leve del sndrome de Crigler-Najjar, el tipo 11, es producto
de mutaciones menos graves que reducen los niveles de UGT hasta cerca de 10% de
los niveles normales, con los sntomas ms benignos correspondientes. El sndrome
de Gilbert es un trastorno frecuente que afecta a 3 a 8% de la poblacin y es reflejo
~
la excrecin
de una variedad de mutaciones que reducen un poco los niveles de UGT; es una
anormalidad relativamente benigna que se manifiesta como ictericia leve y episdica
que puede exacerbarse con el estrs. De igual forma, la ictericia leve es ms o menos
frecuente en los recin nacidos porque la maduracin de la enzima UGT se retrasa,
por lo que es probable que pasen varios das antes de que se acumulen los niveles
adecuados para el procesamiento de la bilirrubina.
El tratamiento de la bilirrubinemia no conjugada depende de la gravedad del
trastorno. En casos con hemlisis grave se recurre a la exanguinotransfusin para
eliminar del cuerpo el exceso de hem y bilirrubina. El nico tratamiento definitivo
para el sndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es el trasplante de hgado, mientras que
en la hiperbilirrubinemia relacionada con las formas ms leves o con el sndrome
de Gilbert puede aplicarse la fototerapia, en la que se emplea luz azul que convierte
la bilirrubina que circula por la piel en formas ms solubles que se unen con menor
fuerza a la albmina y pueden excretarse en la orina. La protoporfirina de estao,
un potente inhibidor de la oxigenasa de hem, tambin puede emplearse para reducir
la produccin excesiva de bilirrubina.
BIURRUBINEMIA CONJUGADA
En la hiperbilirrubinemia conjugada, la bilirrubina se encuentra en la orina porque
una porcin puede separarse de la albmina y su mayor solubilidad en agua le
permite filtrarse en el glomrulo. Esta situacin supone que se forma bilirrubina
conjugada en el hepatocito, pero no puede transportarse en forma adecuada a la bilis.
Esto puede ser consecuencia de un defecto en el transporte canalicular, colestasis
intraheptica o extraheptica (como se explica con ms detalle en el cap. 11) o lesin
del hepatocito. Sin embargo, en este ltimo caso es probable que haya un aumento
de la bilirrubina conjugada y no conjugada en la sangre, ya que es factible que la
lesin heptica tambin afecte la capacidad del hepatocito para la conjugacin, lo
cual hace posible la regurgitacin de ambas formas hacia el plasma.
El sndrome de Dubin-Johnson es una forma de bilirrubinemia conjugada intere-
sante, casi siempre benigna. Este padecimiento permiti el descubrimiento del meca-
nismo de transporte canalicular de la bilirrubina conjugada porque ya se demostr
que se debe a mutaciones que producen un defecto en la expresin de MRP2. Los
pacientes afectados por este sndrome desarrollan una coloracin negra en el tejido
heptico que puede detectarse en la biopsia, pero por lo dems es normal. Se cree que
es un aumento compensatorio de miembros de la familia de transportadores MRP
en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, lo que permite que la bilirrubina se
conjugue y regrese al plasma para eliminarse luego por va renal.
La forma neonatal ms frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada es la
atresia biliar congnita. La ausencia de conductos biliares maduros no slo
ocasiona retencin de lpidos biliares, como se explica en el captulo 11, sino
tambin acumulacin de bilirrubina conjugada en el plasma. No obstante, a diferencia
del colesterol y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede eliminarse por la
orina, por lo que no es causa importante de morbilidad en esta enfermedad.
Como sucede en la hiperbilirrubinemia no conjugada, el tratamiento para la
hiperbilirrubinemia conjugada depende de la patogenia del trastorno. Si ste se
debe a lesin o disfuncin del hepatocito, puede corregirse con el tratamiento de
la enfermedad heptica subyacente. De igual manera, en la colestasis obstructiva
232 I CAP(TULO 13
CONCEPTOS CLAVE
~
La bilirrubina es un antioxidante muy insoluble que se produce por el metabolismo
~ . .del heme Proviene sobre todo de los eritrocitos viejos y drcula unida a la albmina.
La bilirrubina y sus metabolitos confieren el color a la bilis, heces y orina, as( como
la coloracin a la piel en la ictericia
.0;,. La bilirrubina puede ser.txica, sobre todo en elsistema nervioso central, por lo que
" , . se desarrollaron v(as para eliminarla del cuerpo
~
La bilirrubina se desconjuga y se metaboliza an ms por efecto de las bacterias
co/nicas; algunos de los productos ingresan a la circulacin enteroheptica, en
particular el urobilingeno, que tambin llega a la orina.
~
La hiperbilirrubinemia puede surgir de un aumento de los niveles plasmticos de
bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a menudo como reflejo
de enfermedad heptica.
Tambin se produce hiperbilirrubinemia no conjugada en caso de hemlisis
masiva.
La bilirrubina tambin puede formar clculos si la vla biliar se infecta con bacterias,
las cuales producen desconjugacin de la bilirrubina y desarrollo de precipitados
insolubles.
PREGUNfAS DE ESfUDIO
13-1. Se observa que un recin nacido presenta ictericia leve, pero no hay bilirrubina
en la orina. Lo ms probable es que los sIn tomas del nio puedan atribuirse al
retraso de la expresin o establecimiento de uno de los compuestos siguientes.
A. Colonizacin bacteriana del colon
B. MDR2
e Transferasa de glucuronilo de UDP
D. Oxigenasa de hem
E. Reductasa de biliverdina
13-2. Un estudiante de medicina por lo dems sano nota que su piel y ojos adquie-
ren una ligera coloracin amarilla en forma episdica alrededor del perlado de
exmenes. La orina conserva un color normal. No ingiere alcohol. Cul es el
diagnstico ms probable?
A. Hemlisis excesiva
B. Slndrome de Gi/bert
e 5fndrome de Crigler-Najjar tipo I
D. Cirrosis heptica
E. 51ndrome de Dubin-Johnson
234 / CAP[TULO 13
13-3. Una mujer lleva a su hijo de dos aos de edad con el pediatra porque reconoce
una coloracin caf persistente en la orina. Por lo demds, estd sano y la madre
seala que un primo mostr s'ntomas similares. Las pruebas revelan hiperbilirru-
binemia conjugada. Qu cambios se esperarla encontrar en la bilis de este nio
en comparacin con la de un nio normal?
Blllrrublna Urobilin6geno Acidos biliares
A. Disminuida Disminuida Disminuida
8. Aumentada Aumentada Aumentada
C. Disminuida Aumentada Disminuida
D. Aumentada Disminuida Aumentada
E. Disminuida Disminuida Sin cambios
F. Aumentada Aumentada Sin cambios
13-4. En el paciente descrito en la pregunta 13-3, cudl es el diagnstico mds pro-
bable?
A. S'ndrome de Crigler-Najjar tipo I
8. Slndrome de Crigler-Najjar tipo 11
C. Atresia biliar congnita
D. S'ndrome de Dubin-Johnson
E. Slndrome de Gilbert
13-5. Una mujer tiene un segundo hijo con incompatibilidad Rh. El neonato presenta
ictericia grave unas horas despus de nacer. No se detecta bilirrubina en la orina.
Cudl es el tratamiento mds adecuado para reducir la bilirrubinemia?
A. Exanguinotransfusin
8. Trasplante hepdtico
C. Fototerapia
D. Protoporfirina de estao
E. Acido ursodesoxiclico.
LECTURAS SUGERIDAS
Chowdhury JR. Chowdhury NR. Conjugation and excretion ofbilirubin. Stmin Liva Dis. 1983;3:11-23.
Keppler D. Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Stmin Liva Dis.
2000;20:265-272.
Ko cw, Lee SP. Gallstone formation. Local faaors. GastromtmJ/ Cn North Am. 1999;28:99-115.
Nowicki MJ. Poley JR. The hereditary hyperbilirubinemias. BalJj~ Cn GastTOmtmJL 1998;12:355-367.
Sedlak Tw, Snyder SH. Bilirubin benefits: ceUular proteaion by a biliverdin reductase antioxidant cycle.
P~diatrics. 113:2004;1776-1782.
Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of 'black' pigment gaUstones in adult life.
EurJ Cn Invm. 2003;33:799-810.
Amoniaco y urea
OBJETIVOS
~ Definir los factores que contribuyen al nivel de amoniaco en la circulacin y
explicar por qu es necesario un mecanismo para el desecho de este metabolito.
~ Delinear las vfas que conducen a la produccin de amoniaco en la luz
intestinal.
~ Describir las fuentes extraintestinales de amoniaco.
~ Describir los pasos metablicos que intervienen en la conversin de amoniaco en
urea en el hepatocito.
~ Comprender las v(as para la eliminacin final de la urea.
~ Explicar las consecuencias de una cantidad excesiva de amoniaco en la circulacin
y los estados patolgicos que pueden conducir a este resultado.
~ Explicar los tratamientos para la encefalopatfa heptica.
Funcin e importancia
El amoniaco no tiene una funcin fisiolgica, pero posee importancia cl-
nica porque es muy txico para el sistema nervioso. Puesto que se forma de
manera constante a partir de la desaminacin de los aminocidos derivados
de las protenas, es importante que haya mecanismos para la eliminacin oportuna
y eficiente de esta molcula. El hgado es crucial para el catabolismo del amoniaco
porque es el nico tejido en el que se expresan todos los elementos del ciclo de la
urea, tambin conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, que hace posible la trans-
formacin de amoniaco en urea. El amoniaco tambin se consume en la sntesis de
aminocidos no esenciales y en varias facetas del metabolismo intermediario.
235
236 / CAPiTULO 14
Produccin intestinal
El principal contribuyente del amoniaco plasmtico es el intestino, que
~ apona cerca de 500/0 de la carga plasmtica. El amoniaco intestinal se
produce por dos mecanismos principales. Primero, el amoniaco se libera
de la urea en la luz intestinal por enzimas llamadas ureasas. stas no se expresan en
las clulas de los mamferos, pero las producen muchas bacterias y convienen la urea
en amoniaco y dixido de carbono. En realidad, esto representa la base para una
prueba diagnstica comn, ya que Helicobaaer pylori, que coloniza la luz gstrica y se
ha identificado como causa de la enfermedad por lcera pptica, produce una ureasa
potente. Por lo tanto, si los pacientes reciben una dosis de urea marcada con carbono
13, la produccin rpida de dixido de carbono marcado en el aliento sugiere infeccin
con este microorganismo. .
Segundo, despus de la digestin de las protenas por enzimas del husped o
proteasas bacterianas, la degradacin adicional de los aminocidos genera amoniaco
libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza el epitelio intestinal en forma libre
e ingresa a la circulacin portal para llegar al hgado; empero, una parte del amo-
niaco capta protones y se convierte en el ion amonio, segn sea el pH del contenido
colnico. Como el pH del colon casi siempre es un poco cido por la produccin de
cidos grasos de cadena cona, el amonio queda atrapado en la luz y puede eliminarse
en las heces (fig. 14-2).
AMONIACO Y UREA / 237
Circulacin
sistmica
75%
urinaria
como urea Excrecin fecal
como ion amonio
Figura 14-2. Homeostasis corporal total del amoniaco en estado de salud. La mayor
parte del amoniaco producido en el cuerpo se excreta por los riones en forma de urea.
Produccin extraintestinal
El segundo contribuyente ms imponante de los niveles plasmticos de amoniaco
es el rin. Hay que recordar que en la fisiologa renal el transporte de amoniaco en
las clulas epiteliales tubulares es parte esencial de la respuesta al equilibrio acido-
bsico corporal total. El amoniaco tambin se produce en el hgado mismo durante
la desaminacin de los aminocidos. Algunos porcentajes menores del amoniaco
plasmtico provienen del metabolismo del cido adenlico en las clulas musculares,
as como de la glutamina liberada de los eritrocitos viejos.
Ciclo de la urea
Como se mencion antes, el sitio ms importante de catabolismo del amo-
~ niaco es el hgado, ya que los elementos del ciclo de la urea se expresan en
los hepatocitos. La figura 14-3 presenta un esquema del ciclo de la urea.
El amoniaco proveniente de las fuentes mencionadas se convierte en fosfato de
REACCiN NETA N
CA)
(10
HEPATOCITO 2NH3 + CO2 :::: Urea + H20
........
o
~
NH +
11 I 3
H2N-C-NH-(CH2)3-CH-COO- ~
Citrulina
e
5
f=
Aspartato
<ID ~
AMP
COO- NH + NH +
I 11 2 I 3
OOC-CH2-CH-NH-C-NH-(CH~3-CH-COO-
Succinato de arginin~
+ ~H3+ Fumarato
H3N-(CH2)2-CH-COO- +
NH2 NH3+
11 11
H2N-C-NH-(CH2h-CH-COO-
Arginlna
H20
o
CITOSOL 11
H2N-C-NH2
Urea
A la circulacin
<D Sintetasa de carbamono <ID Slntetasa de arginosuccinato Liasa de succinato de arglnlna @ Arglnasa
Figura 74-3. El ciclo de la urea que convierte el amoniaco en urea tiene lugar en las mitocondrias y citosol de los hepatocitos.
AMONIACO Y UREA / 239
Disposicin de la urea
~
En la figura 14-2 se presenta un "equilibrio en masa' para la disposicin de
amoniaco y urea. Como molcula pequefia, la urea puede cruzar las mem-
branas celulares con facilidad. Adems, se filtra en el glomrulo e ingresa a la
orina. Aunque la urea puede absorberse de manera pasiva en el tbulo renal conforme
se concentra la orina, su permeabilidad es menor a la del agua, de manera que slo
cerca de la mitad de la carga filtrada puede resorberse. Por esta razn, el rifin es el sitio
en el que se excreta la mayor parte de la urea formada en el hgado. Sin embargo, parte
de la urea circulante tambin se difunde en forma pasiva de regreso al intestino, donde
se convierte otra vea. en sustrato de las ureasas bacterianas para producir amoniaco
y agua. Parte del amoniaco generado se excreta en forma de ion amonio; el resto se
resorbe de nueva cuenta para que el hgado lo procese una vea. ms.
Encefalopata heptica
Cuando disminuye la degradacin de amoniaco, puede acumularse en el
plasma hasta alcanzar niveles txicos para el sistema nervioso central. Hay
que recordar que el amoniaco es una molcula neutra pequefia, con permeabilidad
relativa a travs de las membranas, y cruza con facilidad la barrera hematoenceflica.
Si los niveles de amoniaco se elevan en forma sbita en la insuficiencia heptica
aguda, el paciente cae en coma y sobreviene la muerte. Lo ms frecuente, como
ocurre en la enfermedad heptica crnica, es que los individuos experimenten un
deteri9ro gradual del estado mental, con confusin y demencia, seguidas al final
por coma, si no hay tratamiento. El aumento del amoniaco plasmtico en la enfer-
medad heptica se produce por dos mecanismos. Primero, si se afecta la funcin del
hepatocito, hay menor capacidad para degradar el amoniaco proveniente del intestino
y sitios fuera de ste. Segundo, si se altera el flujo sanguneo heptico por cirrosis y ya
se estableci la hipertensin portal (vase tambin cap. 10), pueden formarse vasos
sanguneos colaterales que desvan el flujo portal alrededor del hgado, con lo que se
elimina la capacidad residual del hgado para degradar el amoniaco (sucede lo mismo
si se coloca una derivacin quirrgica para aliviar la hipertensin portal). Es probable
que ambos mecanismos contribuyan al incremento del amoniaco plasmtico en caso
de afeccin heptica de larga evolucin.
Como el intestino aporta la mayor cantidad de amoniaco a la circulacin,
los tratamientos de la encefalopada heptica se enfocan sobre todo en la
. . reduccin del aporte de amoniaco a la circula~in portal. Una tcnica fre-
cuente consiste en administrar un azcar, que no puede degradarse con las enzimas
240 / CAP(TULO 14
digestivas de los mamferos, pero que se degrada por accin de las bacterias del
colon para formar cidos grasos de cadena corta. A su vez, se reduce el pH de la luz
colnica y una mayor proporcin del amoniaco que se forma en ese sitio se une con
protones y se "atrapa" como ion amonio para perderse en las heces. Otra opcin es
la administracin a estos pacientes de un antibitico no absorbible, como la neomi-
cina, que reduce la colonizacin bacteriana en el intestino, con lo cual se atena la
produccin de amonio.. Por ltimo, muchas veces se recomienda a los sujetos con
enfermedad heptica llevar una dieta baja en protenas, tambin en un esfuerzo por
disminuir la produccin de amoniaco en el intestino. Sin embargo, al final el nico
tratamiento duradero para la encefalopatla heptica es el trasplante de hgado; los
sntomas mentales son del todo reversibles si no han sido prolongados.
Aunque el amoniaco es txico para el sistema nervioso central, es impor-
~ tante sealar que tal vez no sea el nico contribuyente de la encefalopatla
heptica. En realidad, aunque se miden a menudo los niveles plasmticos de
amoniaco en personas con enfermedad heptica grave y alteracin del estado mental,
no siempre tienen una relacin clara con el grado de encefalopata ni representan un
ndice confiable de la efectividad teraputica. Es probable que otras sustancias que el
hgado destoxifica en circunstancias normales tambin propicien la lesin del sistema
nervioso central o bien que algunas sustancias elaboradas en el hgado, como ciertas
clases especficas de aminocidos, sean necesarias para la salud del sistema nervioso
central, o ambas cosas. Por esta razn existe un inters considerable en el desarrollo de
dispositivos artificiales para apoyo heptico, consistentes en hepatocitos cultivados en
matrices artificiales. Otras mquinas emplean alternativas artificiales para sustituir las
funciones destoxificantes del hgado, como el sistema de reciclaje y adsorcin molecu-
lar (MARS, por sus siglas en ingls) (ntese que la dilisis simple, como la que se aplica
en la insuficiencia renal, no es efectiva en la insuficiencia heptica porque las toxinas
y metabolitos que deben eliminarse de la circulacin estn unidos con protenas).
Estos sistemas podran utilizarse para mitigar los efectos ms graves de la insuficiencia
heptica hasta que se identifique un rgano adecuado para el trasplante; los estudios
clnicos iniciales con prototipos de estos instrumentos parecen capaces de revertir la
encefalopata heptica, al menos en forma temporal.
CONCEPTOS CLAVE
El amoniaco del plasma proviene de la degradacin de prote(nas y la desaminacin
~ \.'
~
.{JJJ
de aminocidos, as( como del metabolismo de la urea por accin de las ureasas
bacterianas.
Las cantidades excesivas de amoniaco en la sangre son txicas para el sistema ner-
~ vioso central, por lo que en estado de salud se regulan los niveles circulantes.
El hlgado es el sitio del catabolismo del amoniaco a travs del ciclo de la urea o de
Krebs-Henseleit.
PREGUNfAS DE EStuDIO
14-1. En estado de salud, una parte del amoniaco que se forma en el colon se excreta
en las heces. Cul de los siguientes procesos permite su excrecin?
A. Difusin limitada de amoniaco a travs de los colonocitos.
8. Produccin de cidos grasos de cadena corta.
e. Secrecin activa de amoniaco en los colonocitos
D. Absorcin de iones amonio
E. Captacin bacteriana
14-2. Un hombre de 70 aos de edad con enfermedad heptica alcohlica de larga evo-
lucin presenta confusin y desorientacin que se agravan en forma progresiva.
La prdida de la funcin de qu tipo celular explica esta alteracin del estado
mental?
A. Clulas de Kupffer
8. Hepatocitos
e. Colonocitos
D. Clulas endotelio/es vasculares
E. Clulas estrelladas
242 / CAPrTULO 14
LECTURAS SUGERIDAS
Brusilow Sw, Horwich AL. Urea cycle enzymes. En: Scriver CR, Bcaudet AL, Sly WS, Valle D, cds. Th~
Mo/ecukzr ami M~taboc Basis oflnhmte Dis~as~. Ncw York: McGraw-Hill 1995:1187-1232.
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Mendler M, Oonovan J, Bici A Central nervous systcm and pulmonary complications of end.stagc liver
discasc. In: Yamada T, Alpcrs OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C, Powcll DW, cds. Tatbook of
Gastromterology. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Willcins 2003:2445-2467.
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Dis. 200323:259-269.
SECCINV
DIGESTiN
y ABSORCiN
Asimilacin de carbohidratos,
protenas y vitaminas hidrosolubles
OBJETIVOS
~ Comprender las barreras para la asimilacin de molculas hidrosolubles.
~ Describir las fuentes dietticas de los carbohidratos y las v(as que participan en
la digestin y absorcin de pol(meros de carbohidratos, disacdrldos dietticos y
monosacdrldos.
~ Definir las funciones relativas de la digestin luminal yen el borde en
cepillo para cada tipo de carbohidrato.
~ Identificar los transportadores de membrana que intervienen en la captacin
de monosacridos.
~ Describir la forma de regular la asimilacin de carbohidratos durante el desarrollo
y por componentes especfflcos de la dieta.
~ Reconocer similitudes y diferencias entre la asimilacin de prote(nas y
carbohidratos.
~ Identificar los aminodcidos esenciales y comprender por qu deben suministrarse en
la dieta.
~ Describir las v(as que participan en la digestin y absorcin de prote(nas, pptidos
y amlnodcidos.
~ Dfinir los papeles relativos de la digestin luminal, de borde en cepillo y
citoslica para cada sustrato.
~ Explicar de qu manera el epitelio puede transportar un conjunto diverso
de pptidos hacia el interior del cuerpo.
~ Comprender de qu modo se regula la asimilacin de prote(nas.
~ Definir cmo se captan las vitaminas hidrosolubles.
~ Describir los trastornos en los que hay anormalidades de la absorcin de
componentes hidrosolubles de la dieta.
~ Conocer las bases de la intqlerancia a la lactosa y por qu es frecuente en los
adultos.
245
246 / CAP(TULO 15
Funcin e importancia
~
Los carbohidratos y protenas son macro molculas hidrosolubles de
importancia nutricional. Junto con los lpidos, que se tratan en el captulo
siguiente, representan las principales fuentes de caloras en la dieta y cada
uno aporta bloques especficos para la construccin de molculas necesarias para
las actividades fisiolgicas del cuerpo. Los carbohidratos de la dieta son la principal
fuente exgena de glucosa, que utilizan las clulas como fuente de energa. Los
carbohidratos de relevancia nutricional incluyen grandes polmeros y disacridos
consistentes en dos molculas de azcar ilnidas (cuadro 15-1). Las protenas apor-
tan aminocidos, que se acoplan de nueva cuenta en las protenas necesarias para el
cuerpo. Aunque el cuerpo puede' sintetizar glucosa nuev.a a partir de diversos sus-
tratos, como se describi antes, el cuerpo no puede sintetizar algunos aminocidos.
Estos llamados aminodcidos esenciales se describen con ms detalle en una seccin
ulterior de este captulo.
~~~
Debido a su afinidad por el agua, las protenas y carbo-
hidratos estn "como en casa" en el ambiente acuoso de
la luz intestinal. No obstante, ni ellos ni los productos
finales hidrosolubles de su digestin pueden cruzar con facilidad las membranas
de las clulas epiteliales que recubren el intestino delgado. Adems, los polmeros
intactos de la dieta son demasiado grandes para transportarse a las clulas. Por lo
tanto, las protenas y los polmeros de carbohidratos se degradan por una serie de
reacciones qumicas catalizadas por hidrolasas especficas hasta obtener los monme-
ros que los forman u oligmeros cortos. La digestin de carbohidratos y protenas
ocurre en dos sitios. Primero, las enzimas secretadas hacia el contenido completo
de la luz intestinal comienzan el proceso digestivo. Segundo, la siguiente etapa de la
digestin tiene la mediacin de las hidrolasas unidas a la membrana que se localizan
en la membrana con microvellosidades ("borde en cepillo") de las clulas epiteliales
que recubren las puntas de las vellosidades intestinales. El epitelio slo es capaz de
Almidn
Amilosa
-- ~~!I~p~~~~ -----------------------
Disacc\ridos
Sacarosa
Lactosa
Monosacridos
Glucosa
Galactosa
Fructosa
Fibra diettica
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 247
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS
Fuentes dietticas de los carbohldratos
Aun en la era de la dieta de Atkins y otras similares, basadas en cantidades muy bajas
de carbohidratos, stos representan todava un componente importante de la dieta
humana y adquieren importancia particular en poblaciones especficas (cuadro 15-
1). En pases en desarrollo en los que la protena es escasa, los carbohidratos pueden
ser la principal fuente calrica. Existen tres formas principales de carbohidratos con
relevancia nutricional: almidn, sacarosa y lactosa. La proporcin de caloras obte-
nidas de cada una vara entre las diversas poblaciones. Por ejemplo, las personas de
pases en vas de desarrollo ingieren la mayor proporcin de carbohidratos en forma
de almidn, mientras que los lactantes obtienen la mayor parte de las caloras de
carbohidratos de la lactosa, que se encuentra en la leche materna. Por Ultimo, las
dietas "occidentales" de los pases desarrollados tienden a ser ricas en azcar refinada
(p. ej., sacarosa).
El almidn es el nombre que se da a una mezcla compleja de polmeros de glu-
cosa que se encuentran en la dieta y provienen de diversas plantas. El almidn se
encuentra en cereales, panes y vegetales harinosos, como las papas. Hay dos tipos
distintos de polmeros de glucosa en el almidn, lo cual/tiene importancia porque se
necesitan enzimas distintas para digerirlos por completo. Cerca de 25% del almidn
consiste en amilosa, formada por polmeros simples de glucosa en cadena recta (fig.
15-1). El resto de la porcin nutricional del almidn consiste en amilopectina, que
se compone de polmeros ramificados complejos de glucosa (fig. 15- 1).
Las fuentes de almidn tambin aportan otros polmeros de carbohidratos,
adems de polmeros no carbohidratos, que en conjunto se conocen como fibra
diettica. La fibra se caracteriza por el hecho de que sus polmeros constituyentes
no pueden degradarse con las hidrolasas luminales, incluidas las secretadas por el
pncreas, ni tampoco con las que se expresan en la superficie de los enterocitos. La
fibra es crucial para la salud intestinal porque, como no puede digerirse en el intes-
tino delgado, permanece en la luz y proporciona volumen a las heces, retiene lquido
y favorece el paso de la materia fecal por el colon. sta es la base de los laxantes
conocidos como "formadores de volumen", que agregan fibra a la dieta y pueden
usarse para aliviar el estrefiimiento. Tambin explica por qu los que consumen una
dieta rica en frutas, verduras y cereales integrales rara vez sufren estos problemas.
La fibra tiene una importancia nutricional adicional, ya que aunque no se somete
a digestin por las enzimas de los mamferos, puede degradarse por efecto de las
hidrolasas de ciertas bacterias del colon. Estas reacciones generan cidos grasos de
cadena corta que son fuentes de energa importantes para los colonocitos (este tema
se trat en el cap. 6).
248 / CAPiTULO 15
Amilosa
j
0-0 Maltosa
0-0-0 Maltotriosa
0--0--0-0 Oligmeros de glucosa
la amilasa salival, hasta que la enzima pancretica asuma la tarea. sta es sensible al
cido, pero acta en un ambiente en el que los jugos gstricos ya se neutralizaron
con las secreciones duodenal, pancretica y biliar de bicarbonato.
La sntesis y secrecin de amilasa salival en las clulas serosas de las glndulas
salivales se regulan por seales neurohumorales que coinciden con la ingestin de
la comida. Un hecho interesante es que, en comn con la isoforma pancretica, la
sntesis de la amilasa salival se incrementa con la ingestin de carbohidratos. Por lo
tanto, el sustrato controla la disponibilidad del medio para su digestin ..
DIGESnN INTESTINAL
En estado de salud es probable que la mayor parte de la digestin del almidn se realice
con la amilasa de 55 kDa que secretan las clulas acinares del pncreas como enzima
activa al jugo pancretico (vase cap. 4). La enzima pancretica y la salival actan con
rapidez para separar el almidn en una mezcla de productos, segn sea el sustrato: ami-
lasa o amilopectina. Las enzimas amilasa se dirigen contra los enlaces internos a-l,4 de
ambas molculas, pero los enlaces terminales y los enlaces 0-1,6 que proporcionan la
estructura ramificada de la amilopectina son resistentes (fig. 15-1). Esto significa que
aunque la accin de la amilasa es f4pida, ninguno de los productos que genera puede
absorberse de inmediato en los entero citos, ya que el epitelio slo puede transportar
monosacridos. Por lo tanto, cuando la comida llega a la parte proximal del intestino
delgado la digestin del almidn produce una mezcla de maltosa (un dmero de la
glucosa), maltotriosa (un trmero de glucosa) y las llamadas dextrinas lirnitantes alfa,
que son las estructuras ms simples que pueden derivarse de los puntos ramificantes
en la amilopecrlna. La maltosa y la maltotriosa son resistentes a la amilasa porque
contienen slo enlaces 0-1,4 terminales, no internos.
Aunque la accin de la amilasa es rpida, algunaS fuentes de almidn contienen pro-
tenas y fibra que hacen lenta la accin de esta enzima. Esto significa que el awnento de la
glucosa sangunea que al final se produce despus de la digestin del almidn tiene
una cintica distinta segn sea el alimento en el que est contenido el almidn.
Algunos fabricantes de complementos nutricionales intentaron aprovechar esto mediante
el aislamiento de los llamados "bloqueadores de almidn"; aseguran que pueden redu-
cir la digestin del almidn mediante la inhibicin de la actividad de la amilasa y, en
consecuencia, son auxiliares tiles en la prdida de peso. Sin embargo, el Conocimiento
adquirido sobre la fisiologa del sistema digestivo establece que es improbable que sea
una medida efectiva por el exceso marcado de enzimas pancreticas y el hecho de que
los bloqueadores de almidn son protenas, que se digieren tambin por los mecanis-
mos que se explican ms adelante en este captulo. Adems, cualquier carbohidrato que
escape a la asimilacin en el intestino delgado se degrada con rapidez por efecto de las
hidrolasas baaerianas en el colon. Aunque esto supone el precio de la produccin de gas
y distensin, al final permite recuperar el contenido calrico del almidn.
Digestin de los oligosacridos y disacridos en el borde en cepillo
Los productos de la digestin lwninal del almidn y los disacridos de la dieta
~ se someten luego a la accin de hidrolasas especficas localizadas en el borde
en cepillo del enterocito. La digestin en el borde en cepillo es un compo-
nente esencial de las vas que conduce a la asimilacin de todos los carbohidratos de
la dieta, excepto por la glucosa (lo que explica su inclusin en bebidas energticas y
250 / CAPITULO 15
otras similares, ya que puede absorberse en poco tiempo). Es probable que la hidr61isis
de los carbohidratos en el borde en cepillo, as como la de otros componentes de la
dieta, aumente la eficiencia de la absorci6n de carbohidratos porque los monosacridos
generados se producen muy cerca de los transportadores que se requieren luego para su
captaci6n. De igual manera, es probable que as se secuestren los monosacridos dige-
ridos para alejarlos de las escasas bacterias que hay en la luz del intestino delgado y cuya
proliferaci6n podra estimularse con la disponibilidad de esta fuente de nutrici6n.
La hidr6lisis en el borde en cepillo se cataliza por una serie de enzimas sinteti-
zadas en los entero citos y que se diferencian a lo largo del eje cripta-vellosidad. Las
enzimas se ttasladan de manera especfica a la membrana apica1 de estas clulas y
se fijan a ella mediante un segmento transmembranal sencillo. Las hidrolasas del
borde en cepillo tambin estn muy glucosiladas porque se procesan a travs de
la va biosinttica. Esto las protege en cierto grado de la prote6lisis catalizada por
las proteasas pancreticas presentes en la luz intestinal. Las cadenas polipepddicas
sencillas que componen estas hidrolasas pueden modificarse an ms despus de
la traducci6n para generar dominios especficos que pueden contener sitios activos
distintos cj similares. Por ltimo, todas las hidrolasas para carbohidratos que se han
descrito hasta hoy se encuentran en la membrana en la forma de homodmeros.
Las actividades enzimticas participantes en la hidr6lisis del borde en cepillo
incluyen sacarasa, isomaltasa, glucoamilasa y lactasa (cuyo nombre correcto es hidro-
lasa de lactasalfloricina por otra actividad enzimtica que expresa esta protena
especfica). La actividad de la sacarasa y la isomaltasa est codificada en realidad por
una sola cadena polipepddica con dos sitios activos distintos, por 10 que la molcula
completa se llama sacarasa-isomaltasa. En general, las hidrolasas del borde en cepillo
cooperan para facilitar la digesti6n completa de los carbohidratos dietticos y los
productos derivados de la digesti6n luminal.
Se ha obtenido informaci6n considerable sobre la estructura y la funci6n de la saca-
rasa-isomaltasa, 10 cual proporciona un modelo til de los fen6menos reguladores gnicos
que acompaan a la diferenciaci6n de los enterocitos desde clulas secretoras en la cripta
hasta el fenotipo absorbente que se ve en las puntas de las vellosidades. Esta enzima se
expresa en todo el intestino delgado, pero no en el est6mago ni el colon, y existen factores
reguladores complejos que controlan su expresi6n, tanto en el eje vertical como en el
horizontal del intestino. Los niveles de expresi6n son ms altos en la vellosidad que en
la cripta y mayores en la porci6n proximal del intestino que en la distal. Es probable que
haya mecanismos reguladores similares que gobiernen la expresi6n de otras hidrolasas del
borde en cepillo, no s610 para los carbohidratos, sino tambin para los pptidos, como se
explica ms adelante. La proforma sacarasa-isomaltasa se inserta en la membrana plasm-
tica apical de los enterocitos, donde queda expuesta a la tripsina pancretica, la cual divide
la molcula en dos segmentos que luego se sostienen unidos por fuenas no covalentes.
La actividad enzimtica de los dos dominios es muy distinta. Por consiguiente, aunque
ms adelante se explica que la actividad de la isomaltasa es crucial para la digesti6n de
los enlaces a-1,6 de las -dextrinas limitantes alfa, es incapaz de digerir los enlaces a-1 ,2
que vinculan los dos monosacridos de la sacarosa, es decir, glucosa y fructosa.
OUGMEROS DE GLUCOSA Y DEXTRINAS UMITANTES ALFA
La digestin final de los productos de la digesti6n de la amilosa y la amilopectina
implica la acci6n coordinada de varias enzimas del borde en cepillo (fig. 15-2). Las
ASIMILACIN DE CARBOHIDRATOS. PROTE[NAS y VITAMINAS ... / 251
Glucoamilasa
Sacarasa
Isomaltasa
1
O
~limitantealfa
1 Glucoamilasa
~+O
Figura 15-2. Hidrolasas del borde en cepillo 1,somaltaSB
encargadas de la digestin secuencial de los
productos de la digestin luminal del almidn.
Los monmeros de glucosa estn indicados
0--0--0 + O
con drculos. El panel 1 presenta la digestin de Glucoamilasa
Sacarasa
los oligmeros lineales de la glucosa; el panel
2 muestra los pasos finales de la digestin de 1 Isomaltasa
actividades glucoamilasa, sacarasa e isomaltasa son capaces de digerir los enlaces con-
tenidos en los olig6meros lineales de cadena corta (dos a nueve unidades de azcar) de
glucosa que incluyen a la maltosa y la maltotriosa. Se desconoce la contribuci6n rdativa
de cada enzima a la digesti6n de estos sustratos. Sin embargo, la isomaltasa es crucial
para la cligesti6n completa dd almid6n, ya que es la nica de las actividades enzimticas
listadas con capacidad para dividir no s610 los enlaces a-I,4 de los olig6meros lineales
de glucosa, sino tambin los enlaces a-I,6 de las dextrinas limitantes alfa. No obstante,
la glucosa liberada por la hidr6lisis de cualquiera de estos sustratos en d borde en cepi-
llo utiliza un mecanismo comn para ingresar al citosol dd enterocito. La captaci6n
tiene la mediaci6n de SGLT-I, un cotraDsportador de sodio-glucosa ya mencionado
en d captulo 5. Este corransportador aprovecha la baja concentraci6n intracelular de
sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral para acumular glucosa en d citosol
contra un gradiente de concentraci6n (esto es, transporte activo). Ms addante se
explican mejor las caractersticas moleculares de SGLT-I y su regulaci6n.
SACAROSA
<D
Sacarasa
Isomaltasa
Membrana del
borde en cepillo GLUT5
Citosol
o Glucosa
Fructosa
. ~Lactosa
<ID L-~o
Na+
SGLT-1
Citosol
o Glucosa
Galactosa
con lo que se liberan los monosacridos respectivos (fig. 15-3). Como se nelic6
antes, la sacarasa representa un sitio activo para la hidrolasa bifuncional sacarasa-
iso mal tasa. La expresin de sacarasa-isomaltasa casi siempre es mucho mayor a los
requerimientos ae esta enzima, por 10 menos en poblaciones occidentales que inten-
sifican la presencia de sacarosa en la dieta. Esto significa que el paso limitante de la
velocidad para la asimilacin de la sacarosa no es la hidrlisis, sino la captacin
de los productos liberados a travs de la membrana apical del enterocito. Esto es
aplicable sobre todo a la fructosa, que no entra al citosol mediante el transportador
SG LT-l que emplea la glucosa, sino por una va de difusin facilitada independiente
del sodio conocida como GLUT5.
LACTOSA
La lactosa es un nutrimento imponante en las personas que consumen grandes
cantidades de leche, por lo que es de esperar que su asimilacin sea esencial en los
lactantes. La lactosa es un disacrido formado por glucosa y galactosa y es una fuente
energtica para el lactante en desarrollo que puede digerir y absorber con facilidad.
La lactosa se degrada en el borde en cepillo por accin de la lactasa, una enzima que
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 253
contiene dos sitios activos idnticos dentro de una sola cadena polipeptdica. Ambos
productos de la hidrlisis son sustratos para SGLT-1, por lo que pueden acumularse
contra un gradiente de concentracin (fig. 15-3).
La asimilacin de la lactosa se limita de dos formas importantes. Primero se
observa un declive normal de la expresin de la lactasa, lo que significa que los
niveles de esta enzima pueden ser insuficientes en la edad adulta para hidrolizar todo
el sustrato que se presenta. Por consiguiente, en contraste con la asimilacin de la
sacarosa, es la hidrlisis de la lactosa y no el transpone de los productos de esta reac-
cin lo que limita la velocidad de la asimilacin del disacrido. En segundo trmino,
la actividad de la lactasa se inhibe por la accin de la glucosa en un proceso que se
conoce como "inhibicin del producto final". Si los niveles de glucosa se elevan cerca
de la enzima, se inhibe an ms la degradacin de la lactosa. Es probable que estos
factores contribuyan a la prevalencia relativamente alta de un trastorno conocido
como "intolerancia a la lactosa', que se describe ms adelante.
FRUCTOSA
La fructosa como monosacrido (al contrario de su presencia en la sacarosa) no es un
constituyente de la mayor parte de las dietas. Sin embargo, se trata en esta seccin
por su inclusin en los llamados dulces "sin azcar" preparados para diabticos que
se endulzan sobre todo con este monosacrido. Estos dulces no carecen de caloras,
ni siquiera son bajos en caloras, pero son tiles porque evitan el aumento rpido de
la glucosa plasmtica que ocurre cuando se ingieren dulces con sacarosa o glucosa.
Pese a ello, es probable que la ingestin de grandes cantidades de estos dulces rebase
la capacidad limitada de GLUT5 en la membrana de borde en cepillo, lo que significa
que la fructosa no absorbida contina en el intestino grueso, y las enzimas bacterianas
actan sobre ella. Los sntomas que aparecen en este caso son comparables a los que se
observan cuando una persona intolerante a la lactosa consume productos lcteos.
ASIMILACiN DE PROTEfNAS
Comparacin con la asimilacin de carbohidratos
A continuacin se describen las vas y mecanismos que intervienen en la asimilacin
de protenas. Como ambos tipos de nutrimentos son macro molculas hidrosolubles,
la digestin y absorcin de protenas y carbohidratos comparten caractersticas comu-
nes, incluido un papel en la digestin luminal y en el borde en cepillo, as como la
presencia"de transportadores especficos en las membranas apicales de los enterocitos
que captan los productos de estas reacciones digestivas. Sin embargo, tambin existen
diferencias de consideracin. Primero, hay 20 aminocidos naturales, en comparacin
con tres monosacridos con importancia nutricional, lo cual significa que las protenas
y
representan un conjunto mucho ms diverso de sustratos requieren un espectro ms
amplio de peptidasas y transportadores para mediar su digestin y captacin. Segundo,
el intestino es capaz de transportar no slo aminocidos sencillos, sino tambin oli-
gmero~ eortos, entre ellos dipptidos, tripptidos y tal vez incluso tetrapptidos. En
256 / CAPrrULO 15
Protelisis luminal
Al igual que los carbohidratos, las protenas de la dieta primero se someten a una
serie de fenmenos digestivos luminales. stos pueden dividirse en fenmenos que
ocurren en el estmago o el intestino delgado y tienen la mediacin de enzimas dis-
tintas con propiedades que las vuelven activas en estos dos ambientes distintivos.
GASTRICA
La digestin de las protenas dietticas comienza en el estmago; las enzimas pro-
teolticas de la saliva no tienen importancia nutricional. Como se explic en el
captulo 3, las cl~as principales de las glndulas gstricas sintetizan y almacenan
I Aminocidos
I
I I
Bsicos
I Neutros
I Arg
cidos
Glu,Gln
I
I 1
ILys 1.1 His I
I
Asp,Asn
I
Allftlcos Aromticos Hidroxilo Azufre Imlno
Gly,Ala Tyr Ser Cys Pro
1Val 1,1 Leul,lJ!!] IPhel,ITry I IThrl IMetl Hydroxypro
Por otro lado, la protelisis principal ocurre en la luz del intestino delgado. ste es
un proceso muy ordenado que median dos familias de proteasas pancreticas, cuya
secrecin se explica en el captulo 4. Las endopeptidasas separan los enlaces amida
internos de protenas y pptidos. Las ectopeptidasas separan el aminocido termi-
nal. Todas las ectopeptidasas que secreta el pncreas son carboxipeptidasas, esto es,
dividen el aminocido situado en el extremo C de los pptidos provenientes de la
dieta. Sin embargo, a pesar de su diversa especificidad, las peptidasas pancreticas
tienen una caracterstica comn relevante, todas se almacenan en las clulas acina-
res del pncreas como precursores inactivos, lo cual es importante para prevenir la
autodigestin del pncreas en estado de salud. .
Entonces, de qu manera estas enzimas inactivas se convierten en las formas
activas slo cuando estn en el sitio correcto (la luz del intestino delgado)? La res-
puesta radica en una enzima proteoltica ms que se expresa en la membrana apical
de las clulas epiteliales del intestino, la denominada enterocinasa. Cuando el jugo
pancretico llega al intestino, entra en contacto con la enterocinasa, cuya funcin
especfica es dividir el hexapptido N-terminal del precursor de la tripsina, el trip-
singeno, con lo que se obtiene la forma activa de la enzima. A su vez, la tripsina
activa ms molculas de tripsina as como otras peptidasas pancreticas inactivas,
slo cuando estn en la luz intestinal (fig. 15-6).
La figura 15-7 presenta un diagrama de las vas de protelisis luminal' Los gran-
des pptidos derivados de la protelisis gstrica se dividen en forma secuencial en la
luz del intestino delgado por accin de las endoproteasas que cortan en la parte inter-
media de las cadenas pepddicas (tripsina, quimotripsina y elastasa). Estas reacciones
258 / CAPfTULO 15
r--fripsingeno
Tripsina \...-J
_ _-< Tripslngeno ~ Tripsina >-_ _
----<
Procarboxipeptidasa A ~ Carboxi-
~ peptidasa A
Procarboxlpeptidasa B - Carboxi-
peptidasa B
LUZ Epitelio
~
Pptido con ~arbOXiPePtidasa A
aminocido (AA)
neutro en el extremo C D-O-O-D
~ ISer!
Pptidos
grandes
L
Pptidos cortos
~
AA libres neutros
y bsicos
Tripsina
Carboxipeptidasa B
~
Pptido con AA
bsico en el
extremo C
Figura 15-7. Digestin luminal de pptidos resultante de la protelisis parcial en el
estmago. Los residuos de aminocidos individuales se muestran como cuadros.
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 259
Digestin
en citosol
D-O-~""""""---
do
D-DO
Dipptidos,
tripptidos
y quiz incluso tetrapptidos. Lo que hace del PEPTI una protena transportadora tan
intrigante es su especificidad de sustrato extremadamente amplia y se adapta a pptidos
de varios tamaflos y cargas. Esto representa una diferencia considerable de otros trans-
portadores de membrana que tienen una especificidad de sustrato limitada. Adems,
la estequiometra de la unin con protones puede cambiar segn sea la carga neta del
pptido que se transporta. Por otro lado, el transporte es estereoespedfico: el transporte
de pptidos formados por O-aminocidos es insignificante. Los fisilogos que estudian el
transporte an estn desconcertados acerca de 10 que hace posible la amplia especificidad
del PEPTI. Tal vez el transportador reconozca slo una porcin del sustrato peptdico
o bien el saco de unin para el sustrato es deformable de alguna manera. En cualquier
caso, la actividad de este transportador tiene importancia nutricional porque media la
captacin de los pptidos resistentes a la hidrlisis en el borde en cepillo y, por 10 tanto,
aumenta la eficiencia de la asimilacin de protena del intestino. En verdad, ciertos ami-
nocidos se absorben de manera mucho ms eficiente en forma de pptidos respecto de
cuando se presentan como molculas individuales, sobre todo la glicina y la prolina.
El PEPTI tambin tiene relevancia para el tratamiento farmacolgico porque
algunos medicamentos poseen estructuras que se parecen a esos pptidos (peptido-
mimticos) y son sustratos para el transportador. Esto se aplica a varios antibiticos,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y anlogos de nuclesidos
unidos con aminocidos que se emplean en el tratamiento de la infeccin por el virus
de inmunodeficiencia humana. La capacidad de captacin del PEPTI es una pro-
piedad que puede explotarse para mejorar la captacin de un frmaco determinado
mediante la va oral. De igual manera, un transportador relacionado con PEPTI
(PEPT2), que se expresa en las clulas epiteliales de los tbulos proximales renales,
puede recuperar pptidos y frmacos peptidomimticos filtrados a la orina.
TRANSPORTADORES DE AMINOAclDOS
A pesar de la importancia de la captacin de pptidos en el intestino, muchos amino-
cidos se absorben sobre todo en su forma molecular. En algn momento, la fisiologa
del transporte de los aminocidos en el intestino fue un tema complejo por la diver-
sidad de transportadores que se haban definido slo en forma funcional, adems de
cierta superposicin en la especificidad. De modo adicional, algunos transportadores
de aminocidos son dependientes de sodio, como el SGLT-I que se consider antes
para la captacin de glucosa, adems del transportador de cidos biliares dependientes
de sodio que recupera estas molculas en la porcin distal del leon. Otros, similares al
PEPTI, pueden transportar aminocidos especficos junto con uno o ms protones.
Por ltimo, algunos transportadores de aminocidos tienen propiedades claras que los
clasifican como vas de difusin facilitada o incluso canales.
En fechas recientes se aclar un poco este campo por la clonacin molecular de
una gran cantidad de protenas transportadoras intestinales de aminocidos y por su
organizacin en familias. Ahora se sabe que hay mltiples sistemas transportadores
para aminocidos neutros, catinicos y aninicos y cada sistema es distinto, pero
con especificidad superpuesta. La discusin detallada de tQdos estos transportadores
escapa al alcance de este texto de introduccin a la fisiologa. Sin embargo, est claro
que su actividad contribuye a la nutricin, como se manifiesta en ciertos estados
patolgicos secundarios a mutaciones en transportadores de aminocidos particu-
lares, como se explica despus con mayor detalle.
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 261
Protelisis en el citosol
~
En apariencia, los pptidos absorbidos al citosol del enterocito se degradan
an ms antes de pasar a la circulacin portal. Una parte de los aminocidos
liberados, as como los captados en su forma molecular, tambin pueden uti-
lizarse en el sitio mismo para cubrir las necesidades de sntesis proteica del enterocito.
La degradacin pepddica tiene la mediacin de una serie de peptidasas citos61icas
que separan los aminocidos del extremo N de estas molculas, como las aminodi-
peptidasas y las aminotripeptidasas. Ya se ha identificado tambin una propeptidasa
citoslica en las clulas epiteliales intestinales que hidroliza las protenas absorbidas
que contienen prolina. Hay que recordar que los pptidos que contienen prolina (y
glicina) son relativamente resistentes a la hidrlisis luminal o la del borde en cepillo,
por lo que estos aminocidos se captan sobre todo en forma de pptidos.
~
Las vitaminas son molculas que no pueden sintetizarse en el cuerpo, pero
son esenciales para el metabolismo normal. Muchas actan como cofactores
para reacciones bioqumicas especficas o tienen otras funciones cruciales
en el cuerpo. Como los aminocidos no esenciales, la mayor parte de las vitaminas
debe obtenerse de la dieta y las deficiencias causan enfermedad. En esta seccin se
considera la captacin de dos vitaminas hidrosolubles clave, ya que este proceso es
anlogo para la asimilacin de los productos finales de la digestin de los carbo-
hidratos y protenas. Las vitaminas liposolubles se tratan en el captulo siguiente.
No obstante, el alcance de este libro no permite considerar todas las vitaminas con
detalle y, en realidad, no se comprenden las bases moleculares para la captacin de
muchas de estas molculas.
Vitamina e
La vitamina C (cido ascrbico) acta como antioxidante en el cuerpo, adems
de participar en varias reacciones de hidroxilacin. Se obtiene de diversas fuentes
dietticas, incluidas frutas ctricas y varias verduras. Como tiene un pKa de 4.2, en
el pH de la luz intestinal se encuentra en su forma ionizada, por lo que su difusin
262 / CAPITULO 15
Vitamina 8 12 (cobalamina)
Otra vitamina hidrosoluble que debe describirse es la vitamina B12, que utili-
zan todas las clulas como coenzima en varias reacciones metablicas. A dife-
rencia de la vitamina C, cuya captacin tiene lugar a travs de un mecanismo
simple acoplado con el sodio, la captacin de la cobalamina es ms compleja y requiere
la participacin de un factor de unin especfico secretado por las clulas parietales
del estmago, el factor intrnseco. En el captulo 3 se mencion que la secrecin del
factor intrnseco se activa en el estmago por las mismas sefiales neurohumorales que
inducen la secrecin de cido gstrico coincidente con la ingestin de alimentos. Por
lo tanto, el factor intrnseco se torna disponible en la luz gstrica, donde se une con
la cobalamina de la dieta y ms tarde permite la captacin de esta vitamina. En forma
semejante, la cobalamina de la circulacin est unida con una protena separada, la
transcobalamina II (Te I1) plasmtica. Existen receptores especficos para mediar
la endocitosis de la cobalamina unida con cada una de estas protenas portadoras,
aunque es probable que tambin haya cierto grado de transporte de cobalamina como
molcula libre (por difusin) si se administran dosis orales lo bastante grandes. Esto
se explota en nmos con defectos en el transporte de cobalamina para evitar las com-
plicaciones de la deficiencia de esta vitamina (vase ms adelante).
Por supuesto que en este libro se describen sobre todo los procesos que median
la captacin de cobalamina desde la luz intestinal (fig. 15-9). En la luz gstrica, la
cobalamina 'se libera de su unin con protenas dietticas 'Y se une al principio con
la protena de unin R (tambin conocida como haptocorrina), con lo que se forma
un complejo estable en el pH cido propio de este sitio. Es probable que la protena
de unin R provenga sobre todo de las glndulas salivales. Por otra parte, el factor
intrnseco es una glucoprotena con una masa molecular aproximada de 50 kDa y
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 263
Degradacin
proteolftica de
protefna R
Cblliberada despus
de la degradacin
de protena R
un sitio de unin con gran afinidad por la cobalamina. Sin embargo, el factor intrn-
seco no puede unirse con la cobalamina en un pH bajo, sino que une al complejo
cobalamina-protena de unin R en el duodeno, donde la protena R se degrada por
accin de las proteasas pancreticas y la cobalamina se transfiere al factor intrnseco
en el pH ms elevado que se alcanza conforme se neutralizan las secreciones gstricas.
El extremo N del factor intrnseco tambin contiene una secuencia de unin que
reconoce un receptor apical para esta molcula que se expresa en los enterocitos y se
conoce como receptor para factor intrnseco-cobalamina (IFCR). El receptor para
factor intrnseco-cobalamina se expresa en la parte distal del intestino delgado (sobre
todo el leon terminal), as como en unos cuantos sitios epiteliales ms, incluido el
rin. Cuando el complejo del factor intrnseco y cobalamina se une con IFCR,
se interiorizan el receptor ms el ligando y luego se dirigen a una va vesicular para
264 / CAPITULO 15
Malabsorcin
La malabsorcin de carbohidratos o protenas se refiere a trastornos en los que estos
componentes de la dieta no se asimilan del todo durante su paso por el intestino
delgado. Por razones que se explican en el captulo siguiente, en general es menos
probable que ocurra la malabsorcin de estas sustancias que la de los lpidos. Pese
a ello, la malabsorcin de sustratos especficos puede ser muy frecuente, sobre todo
en el caso de la intolerancia a la lactosa que ya se mencion. Otros sndromes de
malabsorcin son trastornos raros, pero es importante conocerlos por la manera
en que han favorecido la comprensin de las bases moleculares del transporte de
carbohidratos o protenas en el intestino.
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
La deficiencia en la capacidad para asimilar la lactosa de la dieta es un trastorno fre-
cuente, sobre todo en grupos tnicos especficos como los afroestadounidenses y los
asiticos, que por tradicin no hacen nfasis en la leche como componente de la dieta
del adulto. La intolerancia a la lactosa surge por el descenso normal de los niveles de la
hidrolasa lactasa-floricina que ocurre despus del destete; esto sucede en mayor medida
en algunas personas que en otras. En individuos susceptibles, la ingestin de lactosa en
productos lcteos rebasa la capacidad de la hidrolasa lactasa-floricina del borde en cepillo
para digerir este disacrido, lo que deja el material no digerido en la luz del intestino del-
gado y luego llega al colon. En este ltimo, las bacterias comensales degradan la lactosa
como fuente energtica; en este proceso se producen hidrgeno y dixido de carbono,
lo que propicia los sntomas de dolor abdominal y distensin. En consecuencia, la
produccin tarda de hidrgeno (o CO2 marcado) en el aliento despus de la ingestin
de lactosa puede usarse como prueba de la intolerancia a la lactosa.
Los pacientes con intolerancia a la lactosa que desean consumir productos lcteos
pueden hacerlo sin molestias si toman complementos orales de una enzima lactasa obte-
nida de bacterias, disponible sin prescripcin mdica con varios nombres comerciales.
Esta lactasa complementaria es resistente a la degradacin por el cido gstrico, por lo
que est disponible en la luz del intestino delgado para separar la lactosa de la dieta en
sus monosacridos constituyentes que pueden absorberse en el intestino delgado.
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 265
transporte. Algunos autores conjeturan que esta podra ser la causa subyacente en
algunos casos de sndrome de intestino irritable. Cuando un grupo grande de estu-
cliantes de medicina sanos se someti a una prueba de hidrgeno en el aire espirado
como un ejercicio de laboratorio, cerca de 100/0 mostr absorcin anormal de glu-
cosa y galactosa, as como de otros carbohidratos que contienen estos azcares.
total del sistema de captacin para un aminocido especfico, aun uno esencial, no
causa deficiencias de esta molcula en el cuerpo. Esto se debe a que el aminocido
necesario casi siempre puede asimilarse en forma de un pptido en lugar de la
molcula individual. No obstante, se describen a continuacin dos alteraciones del
transporte de aminocidos que pueden provocar manifestaciones, no por la falta de
captacin del aminocido en cuestin, sino porque es probable que tambin haya
defectos en el transporte de esta molcula en otros sitios crticos del cuerpo.
ENFERMEDAD DE HARTNUP
La enfermedad de Hartnup es un trastorno en el que hay una anormalidad en el
transporte intestinal y renal de aminocidos neutros, incluido el triptfano. Es
notable por su variabilidad clnica; algunos pacientes no tienen manifestaciones,
mientras que otros presentan un exantema cutneo o sntomas neurolgicos, como
retraso mental. Se cree que las manifestaciones fenotpicas son resultado de la falta
de nicotinamida, un metabolito del triptfano. Los sujetos sintomticos pueden
tratarse con complementos clietticos que incluyan esta sustancia. La enfermedad
se cliagnostica con la confirmacin de niveles elevados de aminocidos neutros en
la orina. En fecha reciente, la enfermedad se atribuy a mutaciones en SLC6A19,
268 / CAPiTULO 15
ClmNURIA
Como su nombre sefiala, la cistinuria se define como la prdida excesiva de cistina
en la orina. En realidad, tambin se pierden otros aminocidos dibsicos, como la
lisina y la arginina, y estos tres aminocidos se absorben poco o nada en el intestino
en sus formas moleculares, pero s como pptidos cortos. Gracias al transporte de
pptidos, los pacientes con cistinuria no presentan deficiencias nutricionales de estos
aminocidos, sino que la principal manifestacin de esta enfermedad es el aumento
de la incidencia de clculos renales, ya que la cistina es poco soluble. Se calcula que
10% de los litos renales en nifios son resultado de este defecto.
En el plano gentico, la cistinuria tambin es un trastorno complejo. Aunque
muchos casos son atribuibles a mutaciones en el transportador SLC3Al para cistina
y aminocidos dibsicos, las anormalidades en otros productos genticos tambin
pueden originar manifestaciones similares. Esto refleja las especificidades super-
puestas de los transportadores intestinales para aminocidos y las redundancias
inherentes a la absorcin intestinal de nutrimentos. El tratamiento de la enferme-
dad se enfoca en las manifestaciones renales, incluida la atencin cuidadosa en la
hidratacin para limitar el desarrollo de clculos y la limitacin de la ingestin de
sodio y metionina en la dieta.
CONCEPTOS CLAVE
~ Los carbohidratos y las protefnas son polfmeros hidrosolubles que representan fuen-
, tes nutricionales importantes.
Los productos finales de la digestin son hldrofllicos, por lo que se requieren trans-
~ p~rtadores especfficos para trasladarlos por la membrana plasmdtica de los entero-
CItoS.
~ Los carbohidratos y las protefnas, salvo por los monmeros de glucosa, deben dige-
, rirse para permitir su captacin a travs del epitelio intestinal
.& Slo los monosacdridos pueden absorberse en el intestino, pero ste puede asimilar
, pptidos cortos ademds de aminodcidos libres.
.mt ,
La hidrlisis luminal y la que se realiza en el borde en cepillo son importantes; esta
ltima puede aumentar su eficiencia. .
~
L?s pptidos absorbidos tambin se someten a digestin en el citosol del entero-
CItO.
~ . .
~ 0
~ unin, en especial el factor intrfnseco, que media la captacin de esta vitamina en
la parte terminal del Heon.
Las fal/as en la captacin de carbohidratos, protefnas y vitaminas hidrosolubles son
~ raras porque casi siempre existe un exceso de los componentes de los diversos sistemas
para la digestin y absorcin. La Intolerancia a la lactosa es una excepcin notable a
esta generalizacin.
.1
270 / CAPITULO 15
PREGUNfAS DE ESTUDIO
15-1. El pncreas puede secretar enzimas digestivas en formas activa o inactiva. Las
enzimas capaces de digerir el nutrimento siguiente slo se secretan en la forma
de precursores Inactivos:
A. Almidn
B. cidos nucleicos
C. Proteinas
D. Triglicrido
E. steres de colesterol
15-2. Se administra una solucin con glucosa y electrlitos a un lactante con diarrea.
Qu proteina de membrana permite que esta solucin proporcione una hidrata-
cin rpida?
A. Sacarasa-isomaltasa
B. SGLT-l
C.CFTR
D. Intercambiador de cloro-bicarbonato
E. Hidrolasa lactasa-f1oricina
15-3. La malabsorcln deglucosa-galactosa es un trastorno raro secundario a mutacio-
nes en SGLT-l. Los lactantes con este trastorno presentan diarrea osmtica grave si
consumen ciertos carbohidratos. Cul de los siguientes se esperarla que no indu-
jera sintomas en estos pacientes?
A. Sacarosa
B. Glucosa
C. Amilopectina
D. Lactosa
E. Fructosa
15-4. Los padres llevan a su hijo alpediatra por falta grave de progreso, diarrea yederna
de las extremidades. Las pruebas sanguineas revelan hipoproteinemia. Se obtie-
nen aspirados duodenales porendoscopia despus de la administracin intrave-
nosa decolecistocinina y se descubre Incapacidad para hidrolizarproteinas en pH
neutro, a menos que se agregue una pequea cantidad de tripsina. Es probable
que este nio sufra una forma congnita de uno de los compuestos siguientes:
A. Pepsingeno
B. PEPT7
C. Tripsingeno
D. Carboxipeptidasas
E. Enterocinasa
15-5. Una mujerde 75 aos acude con su mdico con queja de fatiga y entumecimiento
creciente de los dedos. Una prueba sanguinea revela que est anmica, a pesar de
la ingestin adecuada de hierro. Sus sintomas se resuelven una vez que empieza a
tomar un preparado multivitaminico todos los dis. Sus sintomas son consisten-
tes con el descenso relacionado con la edad de la sin tesis de una de las proteinas
siguientes.
A. Haptocorrina
B. Factor intrinseco
C. Transcobalamina
D. SVcrl
E. PEPT7
ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEINAS y VITAMINAS... / 271
LECTURAS SUGERIDAS
Chitkara 01(, Scheich AM, Grand RJ. Disorders of epithelial transport in the small intestine. En: Yamada T,
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Asimilacin de lpidos
11
OBJETIVOS
~ Comprender las barreras especiales para la absorcin de los I(pldos de la dieta.
~ Describir las fases de la digestin de los (pidas.
~ Comprender la forma en que se facilita la digestin de los Ifpidos por accin
de los fenmenos gstricos.
~ Definir los mecanismos de la digestin de Ifpldos en la luz intestinal.
~ Identificar el modo en que los cidos billares y las micelas intervienen en
el proceso de asimilacin de lepidos.
Describir los fenmenos del epitelio intestinal que regulan la captacin de
diferentes clases de I(pldos.
~ Comprender la manera en que los productos de la liplisis cruzan el borde
en cepillo.
~ Delinear las vas para el procesamiento de Ifpidos en el entero cito.
~ Describir el modo en que se forman los quilomicrones y su disposicin final.
~ Definir la forma en que pueden alterarse la digestin o absorcin de los I(pidos en
caso de enfermedad.
272
ASIMILACiN DE UPIDOS / 273
los lpidos no "se encuentran bien" en el ambiente acuoso del contenido intestinal.
Deben interactUar con las enzimas lipolticas, que son protenas solubles. Por ltimo,
los productos de la liplisis deben llegar al borde en cepillo a un ritmo suficiente
para permitir la captacin antes de ser impulsados y expulsados del intestino. Por
lo tanto, eXisten sistemas para mantener los lpidos en suspensin en el contenido
intestinal con una superficie lo bastante dispersa para posibilitar la liplisis en la
interfaz aceite-agua. Los cambios adicionales de fase permiten el traslado eficiente
de los lpidos a la superficie d! enterocito, donde pueden absorberse.
~
Los lpi~os rep~esentan una fuente importante de .caloras en la mayor parte
~ de las dietas o'ccldentales, con un consumo promedio de 120 a 150 g todos los
das en un adulto tpico. A pesar de su hidrofobia, el proceso de asimilacin de
lpidos evolucion hasta convertirse en uno muy eficiente, con una capacidad de reserva
significativa en el sistema. Por consiguiente, la disponibilidad de los alimentos ricos en
lpidos en los pases desarrollados puede ser un factor contribuyente notorio del grave
problema de la obesidad. En realidad, el intestino tambin es un participante activo en
el metabolismo y homeostasis de las lipoprotenas, con implicaciones para la salud del
sistema cardiovascular y otros ms. Todos los das, el intestino tambin recibe 40 a 50 g
de lpido endgeno proveniente del sistema biliar.
El lpido de la dieta y el de las reservas endgenas estn formados por
varias clases de molculas distintas. Esto tiene relevancia para la absorcin
de estos sustratos, ya que el mayor o menor grado de hidrofobia regula las
vas precisas mediante las cuales se captan estas molculas en el cuerpo. La mayor
parte de los lpidos de la dieta se halla en forma de triglicridos de cadena larga (es
decir, tres cidos grasos de al menos 12 tomos de carbono, cada uno unido con
enlace ster a una molcula de glicerol). Otros contribuyentes esenciales son los
fosfolpidos, componentes de las membranas celulares. Hay que sealar tambin que
un fosfolpido, la fosfatidilcolina, es un constituyente notable de las micelas mixtas
que hay en la bilis, como se explic en el captulo 11. Otras fuentes menores de
lpidos dietticos incluyen esteroles vegetales (cuya absorcin puede ser ineficiente)
y colesterol, otro elemento de las membranas que se encuentra en las dietas de todas
las personas, salvo los vegetarianos estrictos, que no consumen carnes ni produc-
tos lcteos. Sin embargo, incluso los vegetarianos estrictos tienen colesterol en su
contenido intestinal porque, al igual que la fosfatidilcolina, el colesterol se secreta
en la bilis. En realidad, la secrecin endgena de colesterol de 1 a 2 g al da rebasa
la ingestin diettica de 200 a 500 mg tpica de la mayor parte de las personas. La
fraccin lipdica de la dieta incluye xenobiticos hidrfobos y ceras vegetales.
Las vitaminas liposolubles representan una clase especial de lpidos dietticos.
Aunque slo se encuentran en cantidades traza, como otras vitaminas, su absorcin
es crucial para diversos procesos corporales. Las vitaminas liposolubles son la A, D, E
y K. La vitamina A (cido retinoico) es un regulador importante de la transcripcin
gnica. La vitamina D regula la absorcin de calcio en el intestino y la homeostasis
de este ion en todo el cuerpo. La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante vital. Por
ltimo, la vitamina K se utiliza en el hgado como catalizador de la modificacin
posterior a la traduccin de varios factores de la coagulacin sangunea. En conjunto,
las vitaminas liposolubles tienen solubilidad acuosa insignificante. Por consiguiente,
274 / CAPtruLO 16
DIGESTiN INTRALUMINAL
Como sucede en la asiIi1ilaci6n de protenas y carbohidratos, las etapas iniciales de .
la asimilaci6n de los lpidos ocurren en la luz intestinal. Los fen6menos luminales
incluyen dispersi6n de la fase lipdica, que es lquida a temperatura corporal, en
una emulsi6n, con lo que se maximiza la superficie de la interfaz aceite-agua, en
la que tiene lugar la lip6lisis. Los fen6menos luminales tambin incluyen lip6lisis,
que media una serie de enzimas pancreticas y otras, as cmo captaci6n de los pro-
ductos de la lip6lisis en micelas que luego transfieren estas molculas a la superficie
epitelial. En verdad, existe una serie ordenada de transiciones de fase que facilitan
la asimilaci6n de los lpidos. Las gotitas de aceite se convierten en lminas, fases
vesicular y de producto cristalino lquido y, al final, en micelas que contienen los
productos de la lip6lisis junto con cidos biliares.
Digestin gstrica
La digesti6n de los Upidos dietticos comienza en el est6mago. La peristalsis y los patrones
de mezcla gstricos ejercen una acci6n de cizalla que dispersa los triglicridos y los fosfoU-
pidos en una emulsi6n fina. De esta manera, la lipasa gstrica puede actuar sobre las gotas
de aceite dentro de esta emulsi6n. Esta lipasa es producto de las clulas principales de las
glndulas gstricas y se libera como respuesta a estmulos neurohumorales que coinciden
con la ingesti6n de alimentos y promueven la secreci6n de cido gstrico (vase cap. 3).
La lipasa se une a la superficie de las gotas de aceite, donde aaa sobre las molculas de
triglicrido para generar cidos grasos libres y diglicridos. Sin embargo, en el pH bajo
propio de la luz gstrica, los cidos grasos captan protones y se desplazan al centro de las
gotas de aceite. Por lo tanto, la lip6lisis gstrica es incompleta y no genera productos que
se liberen para difundirse a la superficie mucosa, donde podran absorberse. En general,
en el adulto sano lOa 300/0 de la lip61isis total ocurre en el est6mago y la digesti6n
gstrica de los Upidos no es esencial para la captaci6n normal. Por otro lado, la lip6lisis gs-
trica adquiere un papel ms importante en los recin nacidos, en los que existe un retraso
normal de la expresi6n completa de las enzimas pancreticas; lo mismo sucede en adultos
con enfermedades que afectan la producci6n o secreci6n de jugo pancretico.
La lipasa gstrica, la enzima que inicia la digesti6n en la luz del est6mago, tiene una
acci6n especializada en las condiciones nicas de este segmento del tubo digestivo. Lo
que es ms notable es que la enzima tiene un pH 6ptimo consistente con el del contenido
gstrico: 4.0 a 5.5. Esta enzima tambin es relativamente resistente a la acci6n de la pep-
sina, la enzima proteoUtica que tambin producen las clulas principales. Adems, la lipasa
gstrica es independiente de la presencia de cualquier comctor especfico, pero se inhibe
con los cidos biliares. Por ltimo, la lipasa gstrica tiene preferencia por hidrolizar los
cidos grasos unidos en la primera posici6n del triglicrido (fig. 16-1) Y est sometida a
la inhibici6n por producto final, de manera que la lip6lisis gstrica es muy incompleta,
ya que la molcula de trigllcrido no se degrada por completo en sus componentes.
Digestin intestinal
La comida pasa del ambiente cido del est6mago al del intestino delgado. A medida
que el pH se eleva por la secreci6n pancretica, biliar y duodenal de bicarbonato, los
ASIMILACiN DE UPIDOS / 275
Lipasa gstrica
VH.o
! ,. O
11
CH2 -O-C'VVVVVVVVVV\
I ?i
CH-O -C'VVVVVVVVVV\
I ?i
CH2 -O-CV\f\./V\/\/VVVV
L cido graso
ms diglicrido
Lipasa pancretica
VH2~
!,.
CH2 -O-CI
IIAAAAAAAAAA/
V V V V V V V V V v
I ?i
CH-O-CfVVVVV\I\/VVV
cidos grasos que se liberaron por efecto de la lipasa gstrica se ionizan y se orientan
hacia el exterior de las gotitas de aceite en el contenido intestinal. Esto rodea la gota
con una capa de cidos grasos ionizados que estabiliza la emulsin de grasa. Como
incluso los cidos grasos de cadena larga tienen solubilidad mensurable en agua,
algunos se disocian de la gota y cruzan la luz para llegar al epitelio intestinal. Los
cidos grasos son estmulos potentes para la liberacin de colecistocinina (CCK), tal
vez mediante la induccin inicial del pptido liberador de CCK que se describi en
el captulo 4. La colecistocinina tiene varias acciones pertinentes para la digestin
y absorcin de llpidos. Primero, produce un incremento de la secrecin de enzimas
pancreticas. Segundo, relaja el esfnter de Oddi, lo que permite la salida de jugo pan-
cretico a la luz intestinal, y por ltimo estimula la contraccin de la vescula, con lo
que se obtiene un bolo de bilis concentrada que contiene los cidos biliares necesarios
para disolver los productos de la liplisis en micelas mixtas.
ENZIMAS y OTROS FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DIGESTIN
Las clulas del acino pancretico secretan varias protenas importantes para la diges-
tin de la grasa (cuadro 16-1). La primera es la lipasa pancretica. Esta enzima tiene
relacin funcional con la lipasa gstrica ya mencionada, pero posee varias diferencias
276 / CAPtruLO 16
cidos biliares
agregados
\~
Colipasa agregada
Tiempo
Figure 76-2. Funcin de la colipasa en la promocin de la actividad de la lipasa en
la luz intestinal. La lipasa (L) puede absorberse en la superficie de las gotas de grasa
(1), pero se desplaza por la unin de los cidos biliares antipticos que se disponen
alrededor del exterior de la gotita de aceite (2). La colipasa (e) puede unirse con los
cidos biliares y la lipasa, lo que aproxima de nueva cuenta esta enzima a sus sustratos
en la gota oleosa (3).
proteolltica una vez que llega a la luz intestinal. Como los fosfollpidos son compo-
nentes importantes de las membranas celulares, incluidas las de clulas del conducto
pancretico, es probable que esta activaci6n retrasada de la enzima sea relevante en
la prevenci6n de la autodigestin del pncreas. La fosfolipasa Az degrada los fosfo-
llpidos de la dieta mediante la separacin del cido graso situado en la posicin dos
del glicerol, adems de degradar (y as recuperar) la fosfatidilcolina presente en las
secreciones biliares. La actividad de esta enzima depende del calcio luminal. Tambin
es importante distinguir la fosfolipasa Az secretoria, que tiene bajo peso molecular y
se sintetiza y almacena como precursor, de la fosfolipasa Az citoslica, que se halla en
muchas clulas y participa en los fenmenos de sefializacin celular que conducen a
la liberacin de cido araquidnico a partir de los fosfollpidos celulares.
Una ltima enzima lipoltica del jugo pancretico es la esterasa de colesterol, tambin
conocida como esterasa inespecffi.ca. Esta enzima es capaz de degradar no slo los steres
de colesterol de la dieta, sino tambin los steres de las vitaminas A, D Y E. La amplia
especificidad de esta enzima le permite completar la digestin de los triglicridos, ya
que es capaz de hiclrolizar el cido graso en posici6n dos que dejaron intacto las lipasas
gstrica y pancretica. La esterasa de colesterol acta en la luz intestinal como tetrmero
y resulta interesante que la formacin de este complejo dependa de la presencia de cidos
biliares, lo que distingue a esta enzima de las lipasas cida (p. ej. gstrica) y pancretica.
Tambin es importante sefialar que una enzima relacionada con la esterasa de colesterol,
la lipasa de la leche materna, se produce en la glndula mamaria de las madres lactantes.
Esta enzima puede "predigerir" los componentes lipdicos de la leche materna, lo que
aumenta la eficiencia de su captacin en el perodo neonatal. La lipasa de la leche materna
comparte la amplia especificidad de la esterasa de colesterol.
278 / CAPITuLO 16
Colesterol
LUZ
'" Exocltosls
Figura 16-3. Procesamiento intestinal del colesterol. En la luz intestinal ste se capta
mediante el transportador NPCl L1. El colesterol absorbido puede salir otra vez de la
clula mediante la bomba de salida ABCGS/ABCG8 a expensas de la hidrlisis de ATP,
puede retenerse para usarlo en el enterocito o puede empacarse con otros Irpidos
absorbidos en los quilomicrones, que salen de la clula epitelial por exocitosls.
ASIMILACIN DE LfpIDOS / 281
Procesamiento intracelular
FUNCiN DE LAS PROTE(NAS DE UNiN PARA ACIDO GRASO
El epitelio del intestino delgado expresa una familia de protenas de unin de bajo
peso molecular capaces de unirse con cidos grasos y otros lpidos de .la dieta. Las
ms estudiadas de stas son la protena ileal de unin con cido grso (I-FABP) yel
tipo heptico de FABp, que tambin se expresa en el tejido heptico como su nombre
indica. Se presupone que estas y otras protenas relacionadas participan en el trnsito
dirigido de los lpidos absorbidos a travs del citosol del enterocito, en particular hacia
el retculo endoplsmico rugoso, que es el sitio de procesamiento intracelular de lpi-
dos. A pesar de la intensa investigacin, an se desconocen las funciones fisiolgicas
relativas de varios integrantes de esta familia, aunque un ratn con modificaciones
genticas para que no expresara I-FABP present una capacidad normal para asimilar
los lpidos de la dieta. Se asume que esto subraya la redundancia funcional entre
estos diversos chaperones intracelulares para los lpidos.
~ FORMACiN DE QUILOMICRONES
, A diferencia de los productos de la digestin de las protenas y carbohi-
dratos que se exportan al cuerpo en sus formas digeridas (aminocidos
y monosacridos, respectivamente), los productos de la digestin de lpidos son
282 / CAPITULO 16
Sntesis de TG
- - - Y fosfolCpldos
Sfntesis de
apolipoproteCnas
Glucosllacln
de apolipoproteCnas
o
o
oo ~ Exocitosis
Figura 16-4. Secrecih de quilomicrones en las clulas epiteliales del intestino. Los
cidos grasos (AG) y los monoglicridos (MG) absorbidos se reesteriflcan para formar
triglicrido (TG) en el retrculo endoplsmico liso. Las apolipoproternas se sintetizan en el
retrculo endoplsmico rugoso y se someten a glucosilacin,luego cubren los centros de
Irpidos y se secretan por el polo basolateral del enterocito mediante exocitosis.
ASIMILACiN DE PIDOS / 283
de 750 a 5 000 A de dimetro. Por lo tanto, son demasiado grandes para cruzar
las uniones intercelulares que vinculan las clulas endoteliales de los capilares. Esto
significa que el nico camino para los lpidos restantes de la dieta incorporados
en los quilomicrones consiste en salir del intestino a travs de los linfticos, que
tienen uniones ms permeables. Sin embargo, al final estos quilomicrones entran a
la circulacin sistmica por el conducto torcico. Como consecuencia, las muestras
sanguneas obtenidas de un sujeto que poco antes consumi una comida grasosa
registran plasma "lechoso", reflejo de la presencia de quilomicrones.
Los quilomicrones sirven para transportar los lpidos a varios tejidos corporales.
Son demasiado grandes para salir de la corriente sangunea a travs de las fenestra-
ciones de las clulas endoteliales hepticas, por lo que permanecen en el plasma,
aunque sus componentes pueden salir del quilomicrn conforme sea necesario en
este y otros tejidos corporales. Al final, los quilomicrones se reducen a remanentes,
que son lo bastante pequefios para pasar al espacio de Disse y al final se reciclan sus
componentes en el metabolismo heptico.
CONCEPTOS CLAVE
Los I(pidos son elementos importantes de la mayor parte de las dietas, vuelven ms
apetitosos los alimentos y tienen un alto contenido calrico.
La digestin de los I(pldos es un proceso muy eficiente y existe una capacidad exce-
en
siva este sistema. . .
PREGUNTAS DE ESTUDIO
16-1. Se descubre que un paciente con ictericia obstructiva y programado para opera-
cin vesicular tiene mayor tiempo de protrombina. Lo mds probable es que este
hallazgo de laboratorio se deba a la malabsorcin de la siguiente vitamina:
A. A .
8. 8'2
C. D
D. E
E. K
16-2. Un individuo recibe tratamiento para hipercolesterolemia con colestiramina, una
resina que se une con las molculas de dcido biliar. Cudl de los siguientes com-
puestos es probable que tenga una absorcin anormal en este sujeto?
A. Triglicrido de cadena larga
B. Triglicrido de cadena media
C. Almidn
D. Vitamina D
E. Vitamina C
ASIMILACiN DE UPIDOS / 287
16-3. Se dise un tipo de ratn en el que se elimin la expresin de NPC1 L1por modifi-
cacin gentica. Cudl de los siguientes elementos de la dieta se espera que tenga
una asimilacin anormal en este animal?
A. Triglicrido
8. Vitamina D
e VitaminaE
D. Colesterol
E. Fosfolfpidos
16-4. Un paciente con fibrosis qufstica leve de larga evolucin nota que sus heces se han
tomado voluminosas y oleosas. Las pruebas de laboratorio confirman la esteato-
rrea. Cudl de los siguientes elementos no participa en el descenso aparente de la
asimilacin de grasas de este sujeto?
A. Desactivacin de la lipasa
8. Descenso de la produccin de lipasa pancredtica
e Menor secrecin pancredtica de bicarbonato
D. Prdida de la reserva anatmica
E. Decremento de la sfntesis de colipasa
16-5. Se descubre que un nio por lo demds sano tiene esteatorrea leve e intermi-
tente~ pero sin evidencia de malabsorcin de vitaminas liposolubles. Tampoco
hay defectos en la asimilacin de protelnas o carbohidratos. Su hermano tiene
manifestaciones similares. La falta de uno de los elementos siguientes es mds
consistente con el cuadro cllnico.
A. Micelas de dcidos biliares
8. Esterasa de colesterol
e MVM-FA8P
D. Lipasa gdstrica
E. Lipasa pancredtica
LECTURAS SUGERIDAS
Basu TK, Oonaldson OK. Intestinal absorption in health and disease: micronutrients. &st Pract &s Clin
Gastromtn'OL 2003;17:957-979.
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Respuestas a las preguntas
de estudio
289
290 / RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE ESTUDIO
Captulo 14
14-1. B
14-2. B
14-3. A
14-4. e
14-5. D
ndice
Los nmeros de pgina seguidos por una loe cursivas se refieren a figuras o cuadros,
respectivamente. Los nmeros de 6tos se indican despu6 del punto que sigue a lalo la c.
A AmiJopectina,247-251
Acalasia, 136-137 AmiJosa.247-251
Accidente vascular cerebral. 135 Aminocidos. absorcin intestinal y, 95
Acctaminofeno. 178. 188 amoniaco y, 235-237, 240
Acetato. 116 asimilacin de protenas y. 246, 255-257,
Acctilcolina, acalasia y. 136 258p,260
motilidad, esofgica y. 128. 132, 134 bacterias intestinales y, 116
gstrica y, 147. 150 bilis de conductos y. 202
intestinal y. 161, 165. 167, 169 colecistocinina y, 29, 67
regulacin de la secrecin gstrica y, 48. defectos de transporte y, 267-268
50-51 esenciales, 246. 256
secrecin, de cido y, 52 glucagon y. 31-32
de bicarbonato y, 99 hgado y, 177. 178
de cloro y, 99 motilina y, 31
pancretica y, 61. 67. 69.72 regulacin neurohumoral y. 21
salival y, 77 secrecin gstrica y, 49-50,51
sistema nervioso entrico y. 34 secretina y. 30
transporte intestinal de lquido y. 89 Aminotransferasa, de alanina (ALn, 191
vescula biliary. 213, 214f.l, 218 de aspartato (AST), 191
Acino/clulas acinares, amoniaco y. 235 Amiotrfica. esclerosis lateral, 135
anatoma. intestinal y, 6 Amoniaco. ciclo de la urea y, 237, 239
pancretica y, 63 conceptos clave sobre, 240-241
digestin. de almidn y. 249 disposicin de la urea y, 239
de Ipidos y, 275. 276. 284 encefalopata heptica y, 239-240
digestin de protenas y. 257 fuentes, 236-237
secrecin. pancretica y, 64-67. 69-70 funcin e importancia, 235
salival y, 75-78 homeostasis.237f.2
Adenosina.35 AMP cclico. absorcin intestinal de sodio
Adrenalina. 120 y.95
Aerbicas. bacterias. 114 diarrea y, 99
Agua. equilibrio diario. 84fl regulacin neurohumoral y, 22-23
Albmina, cidos biliares y, 204. 205 secrecin, de bicarbonato y, 99
ascitis y, 190 de cloro y, 97,98, 99
bilirrubina y. 225. 228. 230, 232 pancretica y, 69-70, 71
colestasis y. 207 transporte intestinal de lquido y, 96
srica.192 Anaerobios, 114, 118
Alcalina. fosfatasa. 191 Anafilaxis sistmica. 120
marea. 54 Anal, conducto, 162f.l, 169
Alcohol. cido gstrico y, 50 AnenUa,118,265,268-269
enfermedad por reflujo gastrocsofgico y. 138 Aniones orgnicos mltiples. transportador
enfermedades hepticas por, 188-189 (MOAn,205
pancrcatitis y. 73, 284 Antibiticos, 95. 100. 115, 240
Aldosterona, 77, 93 Anticolinrgicos, 153
Alimentacin fingida. experimentos. 50-51 Antgenos, 107
Alimentaria, alergia, 28. 89, 119-120.267 Antihistamnicos, 57
Almidn, 247 Antiinflamatorios no esteroideos, 56-57
Amidacin, 29 Antirrcrobianos. pptidos, 8
AmiloUticas, enzimas, 62 Antro, 11, 12,43, 144
291
292 / INDICE
Apical, tranSportador, sales biliares dependiente conjugacin, 198, 200
de sodio, 203, 205 enfermedad de Crohn y, 119
Apoprotenas, 282 hgado y, In
Araquidnico, cido, 2n lipasas y, 276
Arginina, 239,268 mecanismos de transporte en hepatocitos,
Arqueo, 155 204-205
Arrugas, 11, 43 primarios y secundarios, 196-197
Artritis, 112, 113 produccin de, 195, 196
Asa estancada, sistema de, 118 propiedades fisicoquCmicas, 199-200
Ascitis, 189-190 regulacin, 205-206
Ascrbico, cido, 261-262 sntesis, 196, 205-206
Asesinas naturales (NK), clulas, 108 sales, bomba exportadora, 205, 209
Aspartato, 239 vas, 179-180
aminotransferasa de (AST), 191 Bilirrubina, bacterias colnicas y, 115
Atkins, dieta de, 247 bilis, canalicular y, 201
ATP, tranSportadores de casete para unin con de conductillos y, 202
(ABC), 201, 280 clculos biliares y, 219, 232
ABCG5/ABCG8,280 ciclo de, 229f.3
Atrfica, gastritis, 60, 113 colestasis y, 207
Autocrina, regulacin, 27 conceptos clave, 232
Autoinmunidad, 113 conjugacin en hepatocitos, 227-228
Autnomo, sistema nervioso, 23f.l, n fuentes, 225
Ayuno, 151-152, 164, 180f.l,212, 215,217f.4 funcin e importancia, 224-225
hiperbilirrubinemia y, 229-232
B homeostasis, 228-229
Bacterianas, deshidroxilasas, 115 mecanismos de tranSpone heptico, 225-227
Bacteriano, crecimiento excesivo, 265 metabolismo celular del hem, 225, 226f.l
Bacterias aerbicas, 114 valoracin heptica y, 192
Bacteroides, 114 Bilis. Vart tambiln Vescula biliar
Barren, esfago de, 137 canalicular,201-203
Basal, ritmo elctrico, 145, 146, 150, 155, 161, colestasis y, 207-209
165 colesterol y, 273
B, clulas, 108, 110, 113 conductillos,201
Bezoares, 151 funcin, 195
Bifidobacterias, 114 heptica, 203
Biliar, atresia congnita, 208 Biliverdina, 225
clico, 219-220 Biolgicas, pelculas, 114
sistema. Vart tambin Bilis; Biliares, cidos Bombesina, 48
anatoma funcional, 186-187 Borde en cepillo, hidrlisis en, 249-255, 259
asimilacin de Upidos y, 273 BotulCnica, toxina, 137
circulacin enteroheptica y, 180 Bucal,ca~dad, 10-11,41,75,77
complejo duodenal, y, 12 Bucofiuinge, 11, 128, 135
desechos liposolubles y, 178-179 Butirato,96-97, 116
excrecin y, 4
hgado y, 6 e
valoracin de lesin; 191 Cajal, clulas intersticiales de, 145, 146
Biliares, cidos, asimilacin, de lpidos y, 160-161, 169
278-279, 284-285 Calcio, absorcin intestinal, 87, 96
de protenas y, 260 asimilacin de lpidos y, 2n, 278
bacterias y, 114 bilis y, 201, 202
intestinales y, 115, 118 clculos biliares y, 232
captacin intestinal, 95, 203-204 regulacin endocrina y, 30
circulacin enteroheptica y, 180, 181f.3, salivacin y, 76, 78
203-206 secrecin, de bicarbonato y, 99
cloro y, 92, 99 de cloro y, 97
colestasis y, 207-208 gstrica y, 49, 50, 55
rNDICE / 293
inervacin y. 88 K
malabsorcin y. 10 1-1 02 Kernlcterus, 224-225
mecanismos. 85-86 Krebs-Henseleit, ciclo, 235
de absorcin. 94-97 Kupffer. clulas. 177, 182, 184. 188
secretores. 97-99
paracelular.85 L
reflejos y. 89 Lactasa, 250.252-253, 264
regu1acin aguda. 92 Lactoferrina. 75
regu1adores. humorales. 90-91 Lactosa, 101. 116,247,252-253
luminales.91-92 intolerancia. 264
relacin absorcin-secrecin y. 86-87 Lactulosa, 119. 239
transcelular.85-86 Lmina propia, 8, 24. 28, 88, 107, 110. lllf.2.
Intestinales. trastornos funcionales. 170 119
Intestino. Vlast" tambiln Colon Laringe. 11. 127
cidos biliares y. 203-204 Leche materna, 112,247
amoniaco y. 236. 239-240 Iipasa de, 120
asimilacin de Ipidos y. 273. 274-279 Lcptina. 130
bilirrubina y. 228 Linftico. lquido, 14
capas funcionales de la pared del. 7f.2 Linfocitos, 5, 106-107. 109. 113
clulas. endocrinas. 24 Lingual. lipasa. 75
epiteliales y. 6. 7f.3. 8 Lipasa, gstrica, 42, 274, 275f.l
defensas inmunitarias. 4-5 pancretica, 62. 72, 275-276. 284
digestin. 4 saliva y. 75
de carbohidratos. 249 Upidos. 272-273. Vlast" tambiln Grasas
excrecin y. 4 asimilacin. absorcin de vitaminas y, 283
fibra y. 247 anormalidades. decremento de absorcin
secrecin pancretica y. 62 y.284-285
segmentos funcionales de. 9-10 descenso de digestin y. 283-284
Intestino cono. sndrome de. 285 barreras, 272-273
Intestino delgado. anatoma. 12 conceptos clave. 285-286
asimilacin de protena y. 256. 257 digestin. gstrica y, 274
bacterias. 114-115 intestinal y. 274-279
proliferacin excesiva. 118-119.265 fenmenos epiteliales y. borde en cepillo.
enfermedad. celiaca y. 265-266 279-281
de Harmup y. 268 captacin linftica de Upidos
enteropatla perdedora de protenas y. 267 absorbidos y, 282-283 .
funciones de motilidad. 159 procesamiento intracelular y. 281-282
intolerancia a la lactosa y. 264 Lipoprotena X, 207
mecanismos de transpone de iones. 86(.2 Lipoprotenas. 177
protenas-carbohidratos y. 246-247 Lisina.268
secrecin pancretica y. 64. 67 Lisosmicas. enzimas, 96
secreciones y esterilidad gstricas. 41 Lisozima, 75. 114
segmentacin. 166-167 Litoclico. cido. 197. 198. 205. 207
vaciamiento gstrico y. 151
vescula biliar y. 212 M
vitamina e y. 261-262 Macrfagos, 107
Intraepiteliales. linfocitos. 109 Malabsorcin, cidos biliares, 284-285
Intralobulillares estriados. conductos. 76 bacterias intestinales y, 118. 265
Intrnseco. factor. 42. 55. 262. 268 cobalamina. 58
Irritable. intestino. sndrome. 170, 267 enfermedad. celiaca y. 265-266
Isomaltasa, 250-251 de Crohn y, 119
Ito, clulas de. 185-186 glucosa-galactosa, 266-267
neoy. 169
insuficiencia pancretica y, 72. 73, 265
J intestino delgado y, 13
J, cadena. 110 intolerancia a la lactosa y, 264 .
300 / rNDICE
Malabsorci6n, cidos biliares (continUltCin) intestino ddgado y, 118-119
Upidos, 276, 281,284 sistema IgA y, 11 0-112
transpone intestinal de Uquido y, 101-102 tolerancia oral y, 112-113
Maltosa, 249 Mltiple, esclerosis, 112-113
Maltotriosa, 249 Muscular de la mucosa, 8
M, clulas, 107, 109
Meconio, deo por, 102 N
Megacolon congnito, 169-170 N-acetilcistena, 188
Mensajeros hidroBlicos, 22-23 Nasofaringe, 128, 129
. Metionina, 268 Nusea, 77
Miastenia grave, 136 Neomicina, 240
Micelar critica, concentraci6n, 199, 278 Nervioso central, sistema, amoniaco y, 239, 240
Micelas, 195, 196, 283 colecistocinina y, 30
~, 199-201,214,278-279 defecaci6n y, 14
MicroveUosidad, protena de uni6n con cidos degluci6n y, 127
grasos de la membrana de la esBnteres y, 10
(MVM-FABP), 279 faringe y, 128
MicroveUosidades, membrana de, 246 regulaci6n, neurocrina y, 26
Mientricas, neuronas, 145 transpone intestinal y, 89, 92
Mientrico, plexo, 9, 33, 34 sistema nervioso entrico y, 16,-32,33[.6
Mientricos, ganglios, 136 Neurocinina A, 161
Migratorio, complejo motor (MMC), 34, 143, Neurocrina, regulaci6n, 24, 26-27, 32-35, 77,
144, 151-152, 160, 164, 166 88,89
Miofibroblastos, 76, 90 Neurohumoral, regulaci6n. Vtase tambiln
Misoprostol, 56 Endocrina, regulaci6n
Molecular, mimetismo, 113 caractersticas generales, 20-23
sistema adsorbente de reciclaje (MARS), 240 comunicaci6n, inmunitaria y, 24, 28, 35-36
Monitor, pptido, 62, 67 . neurocrina y, 24, 26-27, 32-35
Monoglicridos, 276, 279, 282 paracrina y, 24, 27, 35-36
Monosacridos, 246, 249-253,255,264 conceptos clave, 37
Morfognesis ramificante, 6 definici6n, 20
Motilin~24,31, 151-152, 165 generalidades, 21['1
MRP2, 226,227, 231,232 integraci6n de sistemas reguladores y, 36
Mucinas,75 mensajeros qumicos, 21-23
Mucosa, 8 nervios intrnsecos y, 33
tejidos linfoides rdacionados con, 106 reguladores fisiol6gicos, 22c.l
Mucoso, sistema inmunitario, 28 relajaci6n dd esBnter esofgico, 134
alergia alimentaria y, 119-120 vescula biliar, 213, 214[.1, 218
angenos entricos y, 112-113 Neuromuscular, sistema 16
autoinmunidad y, 113 Neutr6fi1os, 107
barreras inmunitarias y no inmunitarias, 106 Nicotinamida, 267
capacidad de reacci6n inmunitaria y. 113 Niemann Pick el, producto gnico similar a
caractersticas especiales, 106-107 (NPCILl),280
concepto, 105-106 Ntrico, 6xido, estenosis pil6rica y, 153
conceptos clave, 121-122 motilidad, gstrica y, 144, 147
enfermedades intestinales inflamatorias y, intestinal y, 161, 167, 168
119 peristalsis y, 132
infecciones intestinales y, 120-121 regulad6n neurohumoral y, 21
inmunidad, adaptativa y, 106-108 relajaci6n pil6rica y, 149
innata, 108-109 sintasa de, 137
microbios y, 113-115 vescula biliar y, 214[.1, 218
actividades fisiol6gicas y, 115-117 NKCCl, 97, 98
efectos metab6licos y, 116c.2 No esteroideos, antiinflamatorios, 56-57
generaci6n de gas y, 117 Nocturna, ceguera, 283
organizaci6n de tejido Iinfoide y, 109 Noradrenalina, 144
proliferaci6n bacteriana excesiva en Nucleaci6n, 215
rNDICE / 301