Epigentica en medicina: Ms all del genoma

Manel Esteller Badosa*

Profesor de Gentica, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona

EXCMO. SR. PRESIDENTE;

EXCEMAS. E ILMAS. AUTORIDADES;
SRS. ACADMICOS;
SEORAS Y SEORES:

No somos nuestros genes. Ellos son solamente parte de nuestra historia. No

podemos culpar plenamente nuestro genoma por nuestro comportamiento y
susceptibilidades a las enfermedades. En un libro clsico de bioqumica para los
estudiantes de Medicina y Biologa (el "Lehninger") podemos encontrar una definicin
ms precisa: nosotros somos nuestras protenas (y nuestros hidratos de carbono, grasa,
etc ...). Lo que s es cierto es que nuestras protenas se generan a partir del nuestro
ADN con un estado intermedio como el del ARN, e incluso algunas veces estas
molculas de ARN se quedan por el camino: son los denominados ARN no codificantes,
importantes en el desarrollo y ciertas funciones celulares. Pero la estricta secuencia de
ADN, el tpico tema de estudio de la gentica clsica, no puede explicar completamente
la funcionalidad de nuestras clulas, sus trastornos en enfermedades complejas o la
definicin de nuestra especie. Necesitamos algo ms. Parte de la explicacin se
proporcionada por el campo del epigentica. La epigentica se define por Waddington
el 1939 como "las interacciones causales entre los genes y sus productos, de las cuales
resulta el fenotipo". De nuestro conocimiento actual podemos definir Epigentica como
"la herencia de lactividad del ADN que no depende de la secuencia estricta del
mismo". Esta "herencia" se entiende en el nivel ms simple, durante la mitosis,
durante todas las divisiones celulares que ocurren en nuestros tejidos durante la vida,
o incluso, en una manera ms provocativa, durante la meiosis, en nuestras clulas
germinales y que podramos transmitir a nuestra descendencia. La Epigentica no es
"espiritual" y realmente se refiere a modificaciones qumicas en nuestro material
gentico y en las protenas reguladoras del mismo. Las ms reconocidas marcas
epigenticass son la adicin de un grupo metilo a nuestro ADN y la modificaciones
qumica de las histonas, protenas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Otras
marcas epigenticas de estudio en un futuro prximo seran la disposicin de
estructuras de alto orden formada por los complejos ADN-histonas, denominados
nucleosomas, y la actividad de los ARNs no codificantes (como microARNs, ARNs
antisentido, etc).

Primero debemos saber como es la epigentica, en particular la metilacin del

ADN y las modificaciones de las histonas, en un estado fisiolgico correcto. La
metilacin de la ADN tiene funciones esenciales en el control de la actividad de los

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genes y la arquitectura del ncleo celular. En humanos, la metilacin del ADN se
produce en la citosina del dinucletido CpG. Los lugares CpG no estn distribuidos al
azar en el genoma humano, se encuentran ms concentrados en regiones conocidas
como las islas CpG, que abarcan el extremo regulador de muchos genes y suelen estar
no metiladas en clulas normales. Este estado se corresponde con la expresin de los
genes que contienen las islas Cp. Aun as, podemos encontrar metilacin del ADN en
un subgrupo particulares de promotores con islas CpG en tejidos normales, como los
genes de expresin especfica de tejido o germinal, los de la impronta gentica y el
cromosoma X inactivo de las mujeres. Por otro lado, las secuencias repetitivas del
genoma estn muy metiladas. El mantenimiento de la metilacin del ADN puede tener
un papel en la prevencin de la inestabilidad cromosmica. La metilacin del ADN no
es una marca epigentica aislada. Ocurre en el contexto de las modificaciones qumicas
de las protenas denominadas histonas. Timepo atrs consideradas slo simples
empaquetadoras del ADN, las histonas tiene ahora un papel claro como depsitos de
informacin epigentica a travs de un complejo conjunto de modificaciones post-
traduccionales de sus aminoacidos como lacetilacin de lisina, la metilacin de
arginina y lisina o la fosforilacin de serina, entre otros. Se ha propuesto que estos
patrones de modificacin forman un "cdigo de histonas" para la actividad de los
genes.

Si dejamos atrs la clula y nos preguntamos por el individuo, la Epigentica

juega un papel clave, interaccionando con el medio ambiente y explicando las
diferencias interindividuals. Variantes genticas en las enzimas que intervienen en el
metabolismo de los grupo metilo y acetilo, tanto para el ADN como para las histonas, y
los factores dietticos pueden ser importantes por entender el proceso. Por ejemplo,
hace tiempo se sabe que las dietas deficientes en donantes de grupo metiol, como la
colina y la metionina o en los coenzimas del grupo metilo como el cido flico y la
vitamina B12 pueden alterar los niveles del donante universal de grupos metilo, la S-
adenosil-metionina (SAM) causando hipometilacin del ADN. Otros ejemplos son las
variantes genticas del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa que se ha
relacionado con la aparicin de defectos del tubo neural y la enfermedad vascular,
mientras que la deficiencia en metionina sintasa provoca anemia megaloblstica. Por
lo tanto, un mecanismo flexible, pero leal, de metilacin del ADN y de modificacin de
las histonas es esencial para las clulas, los tejidos del organismo y su funcionalidad.

En la vida real en Ciencias Biomdicas nos enfrentamos con muchos casos en los
que la gentica no est a la altura de las expectativas. Uno de los casos ms evidentes
son los gemelos monocigticos. Estas personas son "clones naturales" y, por lo tanto,
comparten la misma secuencia de ADN. Aun as, la penetrncia de la enfermedad en
estas personas puede ser muy diferente y los gemelos discordantes siempre han sido
una cuestin desconcertante para los investigadores biomdicos. Un ejemplo pueden
ser dos hermanas gemelas monocigticas con la misma mutacin germinales
penetrantes para el cncer de mama hereditario del gen BRCA1, pero una desarrolla
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un cncer de mama a los treinta y cinco aos, mientras que el otro lo hace a los
sesenta y cinco aos de edad. Lo mismo se puede apuntar sobre otros gemelos
portadores de alteraciones genticas con predisposicin a otros tumores como el
sndrome de Lynch (cncer colorectal hereditario no polipoide) asociado con
mutaciones en el gen hMLH1 y hMSH2. Desde luego, que el medio ambiente juega un
papel. Pero la cuestin es como lo hace. Parece ms fcil cambiar la configuracin
epigentica de una clula que su material gentico. En este sentido, la epigentica ha
sido tambin propuesta como un traductor entre el medio ambiente y la gentica.
Nosotros aportamos una de las piezas pequeas de este rompecabezas, al mostrar que
los gemelos monocigticos presentan una deriva epigentica que se acenta con la
edad, incrementada si los gemelos han pasado menos tiempo de vida juntos y poseen
diferentes estilos de vida (por ejemplo el consumo de tabaco). Ahora el reto que
tenemos por delante es la identificacin de los cambios epigenticos particulares, que
podran explicar la discordancia en monocigticos para una enfermedad particular,
dnde hemos centrado nuestra atencin en el cncer, la diabetes y los trastornos
autoimmunes. Pero los gemelos monocigticos son slo la punta del iceberg: hay
muchos ms casos en los cuales la epigentica puede explicar cmo es posible que el
mismo genotipo produzca diferentes fenotipos. Otro ejemplo interesante son los
animales clonados. En este caso, estos seres se originan con el mismo ADN que el
original del donante: por lo tanto, si tienen la misma secuencia de ADN, deberan ser
los mismos. Pero no lo son. Los ratones, gatos, ovejas, perros clonados no son idnticos
a sus "padres": tienen enfermedades que se desarrollan con diferentes penetrancias y
muestran patrones epigeneticos perturbados.

Una Epigentica alterada es uno de los principales trastornos de identidad del

cncer humano. La reduccin de los niveles totales de metilacin del ADN de los
tumores en comparacin a los tejidos vecinos normales fue una de las primeras
alteraciones epigenticass en ser descrita. Esta prdida se consigue principalmente
mediante la hipometilacin del ADN de secuencias repetitivas y la desmetilacin de
los cuerpos de los genes (regiones codificantes e intrones). La hipometilacin del ADN
puede contribuir a la generacin de inestabilidad cromosmica. An ms importante, y
a lo que se refiere como la "paradoja de la metilacin del ADN", hay zonas locales de
ADN que ganan metilacin: las zonas promotoras-reguladoras-islas CpG de genes
supresores de tumores, como hMLH1, BRCA1, VHL, p14ARF y p16INK4a, lo que
conduce a la inactivacin de estas protenas que en condiciones normales nos protegen
del cncer. Recientemente adems, se ha demostrado que hay microARNs con funcin
de supresin de tumores que tambin estn silenciados en las clulas del cncer por
hipermetilacin del ADN. Desde el punto de vista de las histonas, la distorsin del
cdigo dhistonas es grande en los tumores y en leucemias, sabemos que hay
translocaciones patognomonicas de las mismas que involucran a histona
metiltransferasas e histona acetiltransferasas.

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 Si analizamos el cncer en un nivel evolutivo celular, la Epigentica parece jugar
un papel central. Los tumores humanos son sometidos a enormes cambios adaptativos
en su historia natural: el cncer se escapa a reas distantes, crea nuevos vasos
sanguneos y limfticos para ser alimentado y eliminar sus residuos, cambia cuando es
atacado con quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia . La capacidad gentica del
cncer por adaptarse a la hostilidad de estos microambientes es limitada. Pero los
cambios epigenticos son rpidos y en cuarenta y ocho horas, la metilacin del ADN y
la modificacin de las histones puede transformar las pautas de un clula,
adaptndose a la presin externa. Dos ejemplos ilustrativos de este fenmeno. En un
tumor de mama, la adhesin proporcionada por la protena E-cadherina se pierde por
la metilacin de su isla CpG e induce la formacin de mestastasis en las costillas, pero
la clula de cncer que ahora vive en un hueso necesita establecer una interaccin
con su nuevo entorno y una prdida de metilacin del ADN puede ocurrir. Otro caso
interesante: un glioma presenta una metilacin del ADN asociada a la inactivacin de
la enzima de reparacin del mismo denominada MGMT y esta alteracin epigentica
predice buena respuesta a una familia de frmacos de quimioterpia como la
temozolomida, pero, una vez que el tratamiento ha empezado el tumor podra
evolucionar seleccionando las clulas que no tienen metilado MGMT, generando
quimioresistencia. Ejemplos de seleccin darwiniana en cncer humano que se
explican por la Epigentica.

Una diferencia esencial entre la gentica y la epigenetica, es que la metilacin del

ADN y la modificacin de las histonas son reversibles bajo las circunstancias
adecuadas. Por lo tanto, las alteraciones epigenticas son uno de los puntos ms
dbiles en la armadura de las clulas cancergenas, debido a que podemos despertar de
su largo sueo los genes supresores tumorales epigeneticamente inactivados usando
los frmacos adecuados y volvern a hacer su funcin de inhibir el crecimiento
tumoral. Dos familias de frmacos epigenticos existen: los agentes de desmetilacin
del ADN y los inhibidores de histona desacetilasa. Ambos se han convertido en los ms
prometedores agentes en este campo y cuatro frmacos han recibido aprobacin para
el tratamiento de subtipos de leucemia y linfoma, como el sndrome mielodisplasico o
los linfomas cutneos. La exitosa historia en estas enfermedades necesita ahora su
traduccin a los tumores slidos y tenemos que animar a los onclogos que se
embarquen en esta aventura.

Aunque el reconocimiento de la Epigentica alterada en la iniciacin y progresin

de las enfermedades se inici en Oncologa, ahora incluye otras disciplinas como las
enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo, entidades psiquitricas,
enfermedades cardiovasculares y patologas autoinmunes. Des de un punto de vista
gentico, hay muchos sndromes monognicos dnde el gen mutado es un epigentico.
Por ejemplo, una de las causas ms comunes de retardo mental en las mujeres, el
sndrome de Rett, se asocia con la interrupcin de MeCP2, una protena que se unen a
ADN metilado. Otros trastornos genticos que afectan los genes epigenticos son los
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Rubenstein-Taybi (CBP/p300 mutaciones), ATRX (asociado con alfa-talasemias) y el
ICF (mutaciones en el gen DNMT3b). En el campo de la inmunologa, enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide, se
caracterizan por importantes eventos de hipometilacin del ADN. Las enfermedades
de impronta gentica tambin son perfectos ejemplos en los que necesita un defecto en
la metilacin del ADN que se asocia con el desarrollo de los Sndromes de Beckwith-
Wiedemann, Prader-Willi/Angelman Russell-Silver y Albright. Por ltimo, vamos a ser
testigos en los prximos aos de la contribucin de las aberraciones epigenticas en la
formacin y progresin de los trastornos mentales como la esquizofrenia y el trastorno
bipolar; y quizs el ms importante para la salud pblica: en la enfermedad de
Alzheimer. Estoy seguro que el futuro que nos espera en esta rea ser muy
emocionante.

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