Leptina/Prot.

P/OB
La obesidad es una enfermedad multicausal que incluye factores exgenos y
endgenos, entre los ltimos consideramos la hormona leptina, una protena
codificada por el gen ob, sintetizada en el tejido adiposo, cuyo receptor se
encuentra en hipotlamo
Debido al hecho de la leptina ser producida en grandes proporciones en el
tejido adiposo, sus niveles circulantes son proporcionales a las reservas
adiposas del organismo
La regulacin de la expresin de leptina depende en gran manera de los depsitos grasos del
organismo. As, los adipocitos de mayor tamao producen ms leptina, mientras que los
adipocitos de la grasa visceral secretan menos leptina que los adipocitos de la grasa
subcutnea. La cantidad de triglicridos almacenados en el adipocito es tambin proporcional
a la cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razn, los niveles circulantes
de leptina son proporcionales a la cantidad de grasa corporal.

La leptina promueve la reduccin de la ingesta energtica por medio de la

seal de saciedad en el cerebro15. La hormona estimula el lipostato
hipotalmico enviando una seal de que existe tejido adiposo suficiente,
provocando, por lo tanto, reduccin en la ingesta de alimentos y aumento en el
gasto energtico16.
La secrecin de leptina vara de acuerdo al ritmo circadiano, siendo secretada
en forma pulstil, y modulada por la insulina y otras hormonas. Su frecuencia
es de aproximadamente un pulso cada 45 minutos. Su concentracin aumenta
paulatinamente durante el da y alcanza un pico durante la medianoche
La leptina pasa por la barrera hematoenceflica por medio del transporte
saturado, y presenta efecto central ms pronunciado, subsecuente a la
interaccin con los receptores de las neuronas del hipotlamo y de otras
regiones del cerebro. Tambin existen receptores en tejidos perifricos, entre
ellos los pncreas y los tejidos adiposos blanco y marrn, los cuales sufren los
efectos directos de la hormona. Los sistemas neuronales que son ms
conocidos por la sensibilidad a la leptina se originan del ncleo arqueado del
hipotlamo donde si sitan varias neuronas ricas en el receptor de leptina
Una vez secretada al torrente circulatorio, la leptina circula parcialmente unida a protenas
plasmticas, siendo la proporcin de leptina unida a protenas inferior en individuos obesos. El
receptor OB-Re circula unido a la leptina y funciona como un regulador de la concentracin de
hormona libre.

La leptina actuara sobre dos neurotransmisores: el neuropeptideo Y (NPY), con

accin catablica que reduce la termognesis en los receptores NPY, y la
melanocortina, con accin catablica y anorexgena en los receptores MC4.
Inyecciones de leptina inhiben la sntesis y la liberacin del NPY, quiz el
principal mediador de su efecto sobre el apetito.
La leptina ejerce un gran efecto supresor en los neuropeptideos, siendo una
seal humoral del tejido adiposo que acta en el sistema nervioso simptico
(SNC), controlando la ingesta energtica. La hormona provee una seal al
hipotlamo que resulta en aumento de la palatabilidad de los alimentos
cualidad de ser grato al paladar un alimento

a leptina es secretada por los adipocitos de tal forma que la leptinemia es reflejo de las
reservas grasas del cuerpo estableciendo entonces un circuito de retroalimentacin negativa
donde la leptina circulante inhibe en el ncleo arcuato del hipotlamo la produccin de NPY.
Las molculas de leptina atraviesan la membrana hematoenceflica mediante transcitosis.
Tambin puede ser captada desde el lquido cefalorraqudeo.

En el ncleo arcuato hipotalmico se produce NPY. NPY aumenta la ingesta y disminuye la

termognesis. El principal mecanismo por el que la leptina regula el apetito es, por lo tanto,
inhibiendo la sntesis y secrecin de NPY.

Existen varios estudios que han demostrado que el aumento de NPY lleva a un aumento de la
sensacin de hambre y con ello a la hiperfagia que al largo plazo conducira a la obesidad.
Existen evidencias de que la leptina acta a nivel del ncleo arcuato impidiendo la formacin
de Neuropeptido Y.

Las neuronas neuropeptidrgicas del ncleo arcuato sealizan al ncleo paraventricular y al

rea hipotalmica lateral donde se encuentran los centros reguladores del apetito y all
provocan la produccin de pptidos estimulantes del apetito y la vigilia como la orexina o el
propio NPY que a su vez sealizan sobre los centros del tronco enceflico, (entre ellos el
complejo vagal que es otro importante centro de produccin de sustancias orexignicas) y
sobre los ncleos colinrgicos del prosencfalo basal y la corteza, produciendo la sensacin
de hambre. Al eliminar la leptina el estmulo inicial de todo este circuito regula negativamente
los niveles basales de apetito en funcin de las reservas energticas.

Adems, en ausencia de estimulacin de las neuronas neuropeptidrgicas, en el ncleo

arcuato estn funcionando las neuronas POMC/CART que tienen funcin inhibitoria del
apetito, entre otras.

Mutaciones en el Gen OB

Las mutaciones en el gen Ob murino ocasionan que los ratones portadores de la mutacin
(ratones ob/ob) carezcan de leptina srica y presenten un fenotipo de obesidad severa
asociada a otros problemas hiperfaga, disminucin de la termognesis, aumento
de la grasa corporal total (GCT) y hiperglicemia
Resistencia a la leptina
la leptina puede estar elevada en la obesidad, no solamente por la resistencia
a la hormona, pero tambin por las altas cantidades de grasa corporal
Aunque la leptina reduce el apetito como una seal de circulacin, los
individuos obesos generalmente exhiben una circulacin de leptina en
concentraciones ms altas que los individuos de peso normal y esto se debe a
que los individuos obesos poseen un mayor porcentaje de grasa corporal.
Estudios de los niveles de leptina en el Lquido cefalorraqudeo (LCR) provee un contigencia
msculo hormonal de la reduccin de leptina al atravesar la barrera hematoenceflica (BHE) y
alcanzar objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotlamo, en personas obesas . En
los seres humanos ha sido observado que el ratio de leptina en el LCR en comparacin con la
sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal.

La razn para esto pueden ser los altos niveles de triglicrido que afectan el transporte de
leptina a travs del BHE o debido a que el transportador de leptina se encuentra saturado .

Aunque el dficit en la transferencia de la leptina desde el plasma a la LCR se ve en las

personas obesas, todava se encontr que tienen un 30 por ciento ms de la leptina en
su LCR que la que se puede observar en individuos delgados.

Estos niveles superiores de leptina en su LCR fallan al momento de prevenir su obesidad.

Puesto que la cantidad y calidad de receptores de leptina en el hipotlamo parece ser normal
en la mayora de seres humanos obesos (a juzgar por los estudios provenientes de leptina en
el ARN mensajero). Es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos sea debido
a un dficit de los receptores posteriores de leptina

Cuando la leptina se une con los receptores de leptina se activa una serie de rutas. La
resistencia a la leptina puede ser causado por defectos en uno a ms partes de este proceso
particularmente en la protena JAK/STAT . Ratones con mutacin en los genes receptores de
la leptina que impiden la activacin de la protena STAT3 son obesos y exhiben Hiperfagia. La
protena PI3K nmero de vas puede tambin estar involucrado en la resistencia a la leptina,
como ha sido demostrado en ratones que se le ha hecho un bloqueo artificial de la seales
de PI3K.

La protena PI3K tambin es activado por el receptor de la insulina y por lo tanto es un rea
importante donde la leptina y la insulina actan juntos como parte de la homeostasis
energtica. La va de la insulina PI3K puede causar neuronas Proopiomelanocortina (POMC)
para convertirse en insensible a la leptina a travs de la Hiperpolarizacin.

En la obesidad humana es rara la deficiencia de leptina funcionante23, puesto

que los niveles circulantes son elevados, pero existe la resistencia al efecto de
la hormona, resultante del defecto en el sistema de transporte de la leptina
circulante en el SNC y en el receptor de leptina, adems de la reduccin en la
traduccin de la seal por la leptina o del defecto en una serie de respuestas
neuronales integradas subsecuentes a la activacin del receptor de leptina
Se concluy que los niveles de receptores de LSC se encuentran
significativamente reducidos, mientras que los niveles de leptina se encuentran
elevados en obesos mrbidos, comparados con individuos delgados. Se sugiere
que los bajos niveles de receptores de LSC, observados en estos individuos,
podra ser parte de un mecanismo de feedback objetivando reducir el aumento
de la leptina.
receptor de leptina soluble circulante (LSC)
Adems, la hormona atena la respuesta de los adipocitos a la
insulina y la inhibicin directa de la secrecin de insulina por las
clulas beta del pncreas
Papel en la inmunidad innata adaptativa
leptina es considerada como una citoquina pro inflamatoria y tiene similitud estructural
con otras citoquinas proinflamatorias tales como IL-6, IL-12.

En los monocitos y macrfagos, la leptina aumenta la produccin de citoquinas pro-

inflamatorias tales como TNF, IL-6 e IL-12 (REF. 68) (Figura 3b). Tambin aumenta la
expresin de factores pro-inflamatorios y pro-angiognicos, tales como CCL2 y factor
de crecimiento endotelial vascular, respectivamente, en clulas estrelladas hepticas
humanas Este efecto en las clulas estrelladas humanas est mediado a travs de la
activacin de NF-B,

Los efectos de la leptina sobre la inmunidad adaptativa han sido bien estudiados4
(Figura 4). La leptina induce la proliferacin de linfocitos T CD4 + CD45RA +, pero
inhibe la proliferacin de clulas T CD4 + CD45RO + de memoria en una reaccin de
linfocitos mixtos (MLR) [64]. En los ensayos de proliferacin de clulas T con clulas de
ratn, la leptina aument la produccin de las citoquinas IL-2 e IFN de T helper 1
(TH1), y suprimi la produccin de la citoquina IL-4 TH2 (REF 64).

La administracin de leptina invirti los efectos inmunosupresores de la inanicin

aguda en ratones64 y proporcion una seal de supervivencia para los timocitos,
protegiendo de este modo a los ratones de la atrofia linfoide inducida por el hambre.
Tambin se ha demostrado que la leptina aumenta la celularidad tmica en ratones ob /
ob73.

La administracin de leptina tambin exacerba la enfermedad en ratones de tipo

salvaje a travs de una sntesis aumentada de citoquinas TH177. Se obtuvieron datos
similares a partir de modelos de inflamacin intestinal, en los que las clulas T CD4 +
CD45RBhi de ratones db / db tuvieron una capacidad disminuida de causar colitis
cuando se transfirieron a ratones inmunodeficientes graves (SCID) comparados con
clulas de ratones de tipo salvaje

8. Se observ una disminucin de la produccin de IFN temprano en ratones SCID que

recibieron clulas T db / db en comparacin con clulas T de tipo salvaje, lo que indica
que la leptina afecta a la respuesta inmune, probablemente a travs de su interaccin
con la isoforma larga de su receptor (OBRb) Que se expresa por las clulas T CD4 +
CD45RBhi78. La administracin de leptina tambin aumenta la gravedad de la
enfermedad y acelera la diabetes autoinmune en ratones no obesos diabticos (NOD).
Recientes informes clnicos en pacientes con enfermedades autoinmunes han
demostrado que altos niveles sricos de leptina podran ser un factor contribuyente o
un marcador de la actividad de la enfermedad

En conjunto, parece claro que la leptina tiene efectos proinflamatorios. Esto podra ser
perjudicial en muchos modelos animales de enfermedades inflamatorias y
autoinmunes, pero podra ser protector en varias situaciones de enfermedad infecciosa,
como durante la respuesta inmune temprana a la tuberculosis pulmonar, despus de la
infeccin por neumococos Gram negativos
Los niveles sricos de leptina en personas con peso normal oscilan en el rango
de 3-18 ng/ml, existiendo niveles ms elevados en la mujer que el hombre;
aunque en individuos con un ndice de masa corporal (IMC) superior a 30 se
pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores. Tiene una vida
media similar en individuos obesos y no obesos, de cerca de 25 minutos en el
caso de la endgena y de 90 minutos aproximadamente en el caso de la
leptina exgena.

Adipocina
El tejido adiposo tambin puede diferenciarse morfolgica y funcionalmente en
tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo pardo o marrn. En los individuos
obesos se produce un notable aumento del TAB debido a hiperplasia e
hipertrofia de los adipocitos.
El TAB haba sido considerado tradicionalmente como un reservorio energtico
pasivo, donde la energa se acumula en forma de triglicridos durante perodos
de consumo alimentario excesivo TAB es en realidad un rgano endocrino que
secreta numerosas protenas, denominadas adipocitocinas 2. Estas protenas
desarrollan un papel autocrino importante para la fisiologa del TAB y el control
de la homeostasis energtica, y estn implicadas en diferentes alteraciones
ligadas a la obesidad, incluidas las reacciones inmunolgicas e inflamatorias 2-4.
Las adipocitocinas principales son la leptina, la adiponectina, el factor de
necrosis tumoral * (TNF-*), la interleucina 6 (IL-6), el factor de crecimiento
transformador (TGF-), el activador-inhibidor del plasmingeno 1 (PAI-1), la
angiotensina, la adipsina, la resistina y la protena estimuladora de la
acilacin2,4,5.
La adiponectina ha sido caracterizada de forma independiente por 4 grupos
distintos y, por ello, es conocida con distintos nombres segn su origen sea
humano, apM16 y GPB287, o de ratn, Acrp308 y adipoQ9. El locus del gen de la
adiponectina humana (apM1) se localiza en el cromosoma 3q27.
La adiponectina es la adipocitocina que presenta una mayor expresin en el
adipocito y, en condiciones fisiolgicas normales, se expresa exclusivamente
en stos. La adiponectina es una protena abundante en el plasma, pues se
encuentra presente en concentraciones de 5-30 g/ml, 1). Se ha demostrado
que la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) estimulan
su expresin gnica y secrecin en adipocitos cultivados in vitro2. Tambin los
receptores activadores de la proliferacin peroxisomal (PPAR) estn implicados
en la regulacin de la sntesis de adiponectina 2. As, por ejemplo, en modelos
animales se ha descrito que los agonistas de PPAR* (fibratos) reducen la
expresin de adiponectina en TAB16, mientras que los agonistas de PPAR*
(tiazolidinedionas o TZD) inducen su expresin

Se han identificado 2 receptores de adiponectina, AdipoR1 y AdipoR2 18. El

AdipoR1 tiene una expresin ubicua, aunque es ms abundante en el msculo
esqueltico, mientras que el AdipoR2 se expresa principalmente en el hgado 18.
Adiponectina y obesidad
Una de las caractersticas ms importantes de la adiponectina es que, a
diferencia de otras adipocitocinas, su expresin en el tejido adiposo y su
concentracin plasmtica se reducen en individuos con sobrepeso y obesidad.
Esto tambin se ha observado en diferentes modelos de obesidad animal,
como por ejemplo en ratones deficientes en leptina (ob/ob), ratones resistentes
a leptina (db/db), ratones alimentados con dietas ricas en grasas.
El mecanismo por el que la secrecin de adiponectina est reducida en los
individuos obesos no es conocido. Dado que la adiponectina se estimula por la
insulina y se inhibe por el TNF-*, la resistencia a la insulina y el incremento en
la expresin de TNF-* podran contribuir a este efecto. Por el contrario, la
reduccin del peso corporal mediante dietas hipocalricas o el tratamiento
quirrgico de la obesidad mrbida provocan una elevacin de la adiponectina
en el plasma. La prdida de peso corporal en ratones obesos tambin supone
un incremento de la expresin de adiponectina, aunque ste slo se produce
en la adiposidad visceral, no en la subcutnea 3.
La concentracin de adiponectina en el plasma, adems de correlacionarse
negativamente con el ndice de masa corporal y el porcentaje de grasa
corporal3, lo hace tambin negativamente con la concentracin de
triglicridos22 y apolipoprotena B
Asimismo, se ha demostrado que la adiponectina reduce los valores
plasmticos de cidos grasos libres y triglicridos en modelos animales de
obesidad e hiperlipemia2. Este efecto se produce por un aumento en el
catabolismo lipdico derivado de una estimulacin de la expresin de enzimas
implicadas en el transporte y el metabolismo de los cidos grasos en el
msculo esqueltico y el hgado, como por ejemplo la acil-CoA oxidasa y la 5'-
AMP cinasa (AMPK)17.
la adiponectina s traspasa la barrera hematoenceflica y acta en el cerebro
para reducir el peso corporal.
El tratamiento de ratones obesos Agouti Yellow Ay/a con adiponectina produce
un aumento de glucosa, insulina y triglicridos, reduce el peso del TAB y
aumenta la actividad simptica25. Como resultado de ello, tambin aumenta la
expresin de las protenas desacopladoras UCP-1 y UCP-2 en el tejido adiposo,
y de UCP-3 en el sistema o tejido muscular esqueltico. Se ha sugerido que la
activacin de UCP-1 posiblemente reducira la deposicin de grasas y,
conjuntamente con un aumento del consumo energtico, causara una
reduccin en la obesidad25. Adems, la prdida de peso corporal sera
consecuencia de una reduccin en la adiposidad visceral, en contraposicin a
la subcutnea25.
diponectina, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2
Aunque tradicionalmente se ha considerado al msculo esqueltico como el
lugar principal de resistencia a insulina, hoy est ampliamente aceptado que el
sitio primario de sta es en realidad el tejido adiposo 1,26. Los valores de
adiponectina se han correlacionado con un mayor o menor grado de resistencia
a la insulina en poblacin india americana y caucsica 23,27,28. Algunos estudios
realizados con diferentes poblaciones han revelado que las concentraciones
bajas de adiponectina pueden predecir de forma independiente el desarrollo
futuro de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 14,27,28. Igualmente, la
concentracin de adiponectina en pacientes con intolerancia a la glucosa,
sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 y diabetes gestacional, es inferior
a la de individuos normoglucmicos15,29,30. Stefan et al31 han encontrado una
correlacin negativa entre la adiponectina plasmtica y la produccin
endgena de glucosa, lo que apoya un papel de esta hormona en el
metabolismo de la glucosa. Todo ello sugiere un papel de la
hipoadiponectinemia en la patogenia de la diabetes tipo 2. La concentracin
plasmtica de adiponectina tambin es superior en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1 en comparacin con los individuos no diabticos, pero el
tratamiento con insulina no afecta a los valores de adiponectina 32.
Los ratones con dficit de adiponectina presentan una mayor resistencia a la
insulina que los ratones de la cepa salvaje o los heterocigotos para esta
deficiencia33. En estos ratones, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina es
reversible mediante la administracin de adiponectina exgena o la expresin
de adiponectina recombinante mediada por adenovirus 2,33. El papel de la
adiponectina en la reduccin de la resistencia a la insulina se ha estudiado
tambin en modelos animales con lipodistrofia, as como en pacientes con
lipodistrofia de origen viral22. Ambas se caracterizan no slo por una
disminucin del peso corporal y resistencia a la insulina, sino por la aparicin
de hipoadiponectinemia. El tratamiento de la lipodistrofia en animales con
dosis fisiolgicas de adiponectina mejora significativamente la hiperglucemia y
la hiperinsulinemia24. Algunos autores tambin han sugerido que el tratamiento
con adiponectina podra ser til en pacientes con lipodistrofia viral 22.
Aunque la hiperinsulinemia podra explicar por qu se produce
hipoadiponectinemia en pacientes o modelos animales con diabetes tipo 2,
parece poc o probable que acte por s sola como mediadora directa, ya que
los valores de adiponectina tambin permanecen bajos durante fases
posteriores de la diabetes tipo 2, cuando las concentraciones de insulina son
bajas4. Probablemente es la accin de la insulina, incluida la transduccin de su
seal, el factor que regula los valores de adiponectina, ms que las
concentraciones absolutas de insulina presentes en la sangre 4. En favor de esta
hiptesis est el hecho de que la secrecin de adiponectina requiera PI-3K, un
intermediario principal de la va de sealizacin de la insulina 34. As, por
ejemplo, la actividad del sustrato receptor estimulado por insulina (IRS-1), que
est asociada a la va de sealizacin PI-3K, tambin est reducida en
adipocitos de individuos con diabetes tipo 2 35. Por lo tanto, es probable que la
reduccin de la actividad PI-3K en adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2
contribuya a los valores reducidos de adiponectina 13. En conjunto, estos datos
sugieren que la adiponectina es requerida para la regulacin de la sensibilidad
a la insulina y la homeostasis de la glucosa in vivo y, por tanto, podra ser til
como agente teraputico de la resistencia a la insulina.
La relacin entre resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 y la adiponectina ha
sido confirmada en distintos estudios genticos. Mediante un anlisis genmico
se ha encontrado un locus que confiere susceptibilidad a la diabetes tipo 2, al
sndrome metablico y a la enfermedad coronaria en el cromosoma 3q27, justo
donde se localiza el gen de la adiponectina 32. Adems, los individuos que
presentan valores sricos bajos de adiponectina debido a la extraa mutacin
I164T muestran caractersticas del sndrome metablico y enfermedad
aterosclertica36,37. Tambin hay un polimorfismo T*G silencioso en el exn 2,
muy comn, que se ha asociado con variaciones en las concentraciones
plasmticas de adiponectina38. La presencia del alelo G se asocia con un
aumento de peso y una menor sensibilidad a la insulina, especialmente en
individuos con antecedentes familiares de diabetes. Sin embargo, dado que el
polimorfismo no comporta cambios en la secuencia de aminocidos, se
desconoce el mecanismo de esta asociacin 39. Tambin el polimorfismo 276
(G*T) en el gen de la adiponectina se asocia con un mayor riesgo de padecer
diabetes tipo 2, aunque slo en pacientes con la variante 12Ala de PPAR*,
mientras que el polimorfismo 4034 (C*C) se asocia con un riesgo menor40. Por
tanto, los polimorfismos en el locus del gen que codifica para la adiponectina
podran ser responsables, al menos parcialmente, de la patogenia de la
resistencia a la insulina en algunos individuos con diabetes 4,41.
Por ltimo, se ha sugerido que el nexo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad
podra ser un incremento crnico de los cidos grasos libres en el plasma 1. Las
concentraciones plasmticas elevadas de cidos grasos libres contribuyen a la
resistencia a la insulina en el hgado y los rganos perifricos, ya que reducen
la translocacin del transportador de glucosa GLUT4, alteran la captacin de
glucosa e inhiben el IRS-142. Adems, el incremento de los cidos grasos libres
tiene un efecto lipotxico sobre el pncreas, probablemente por induccin de la
produccin de xido ntrico (NO), que estimula la apoptosis celular 1,42.
En resumen, el efecto sensibilizador a la insulina de la adiponectina se
derivara de 4 posibles mecanismos distintos (fig. 2): a) aumento de la
oxidacin de lpidos; b) mejora de la sealizacin de insulina en el receptor y
posterior transduccin de seal; c) inhibicin de la gluconeognesis,
y d) inhibicin de la sealizacin de TNF-* en el tejido adiposo
Propiedades antiinflamatorias de la adiponectina
Algunos estudios epidemiolgicos han revelado que la obesidad y otras
enfermedades relacionadas, como la aterosclerosis, la resistencia a la insulina
y la diabetes mellitus, estn altamente asociadas con un estado inflamatorio
crnico, aunque de menor intensidad que la reaccin de fase aguda 3,43. Ello es
debido a la secrecin de diferentes adipocitocinas (IL-6, TNF-*, leptina,
adiponectina), que son determinantes tanto en la regulacin del proceso
aterognico como en la resistencia a la insulina 43. As, por ejemplo, en la
enfermedad coronaria arterial se han detectado valores plasmticos bajos de
adiponectina45. Diferentes estudios han demostrado que la adiponectina posee
propiedades antiaterognicas y antiinflamatorias y puede regular
negativamente el proceso aterognico.
El TNF-* es un factor regulador clave en el metabolismo de los adipocitos, ya
que disminuye la lipognesis y aumenta la liplisis. El TNF-* tambin regula la
formacin de leptina y PAI-11y, al mismo tiempo, es un factor clave en el
desarrollo de resistencia a la insulina en el tejido adiposo, pues interfiere en la
sealizacin del receptor de insulina16. La adiponectina y el TNF-* parecen
inhibir mutuamente su produccin en el tejido adiposo y, adems, la
adiponectina puede contrarrestar los efectos proinflamatorios de TNF-* en
clulas vasculares (fig. 3)46. Por tanto, la resistencia a la insulina inducida por
TNF-* podra explicarse parcialmente por la inhibicin de la secrecin de
adiponectina2.
Efectos antiaterognicos de la adiponectina. La adiponectina reduce el proceso
aterognico principalmente porque: a) inhibe la expresin de molculas de
adhesin y evita la adhesin de monocitos; b) impide la captacin y
acumulacin de lipoprotenas de baja densidad modificadas en macrfagos por
inhibicin del receptor SR-A1, y c) reduce la capacidad proliferativa de clulas
musculares lisas y macrfagos. TNF-*: factor de necrosis tumoral*.
La adiponectina tambin suprime la secrecin y sealizacin de TNF-* en
cultivos celulares de macrfagos y clulas endoteliales, e inhibe el proceso de
adhesin celular2,4. Este efecto resulta de la inhibicin de la expresin de
molculas de adhesin, como por ejemplo VCAM-1 (molcula de adhesin a
clulas vasculares 1), selectina-E e ICAM-1 (molcula de adhesin intracelular
1)45,47,48. El TNF-* aumenta, mientras que la adiponectina reduce la expresin de
estas protenas en las clulas endoteliales 47. En cultivos de estas clulas,
tambin se ha demostrado que la administracin de adiponectina estimula la
formacin de NO por incremento de la actividad de la NO sintetasa endotelial
(eNOS) e inhibe la proliferacin celular, mediante la supresin de la formacin
de especies reactivas de oxgeno y la inhibicin de la actividad cinasa activada
por mitgenos (MAPK)48.
El mecanismo de accin de la adiponectina en clulas endoteliales ha sido
ampliamente estudiado. Se ha demostrado que la adiponectina suprime de
forma especfica la fosforilizacin de I*B inducida por TNF-* (lo que impide la
degradacin de este inhibidor de NF-*B) y la activacin posterior de NF-*B en
clulas endoteliales, a travs de la protena cinasa A AMP cclica 45,49.
La protena C reactiva (PCR), marcador de la enfermedad coronaria arterial
cuyo ARN mensajero tambin se expresa en el TAB, se considera un factor de
riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, adems de
mostrar una correlacin negativa con la adiponectina en el tejido adiposo
humano y de ratn45,50. La IL-6, que es un regulador de la produccin heptica
de PCR, tambin presenta una correlacin negativa con la adiponectina 51. Es
ms, estudios recientes han demostrado que la IL-6 puede inhibir la expresin
y la secrecin de adiponectina en adipocitos 3T3-L1 cultivadosin vitro52, aunque
la adiponectina no modifica la expresin de la IL-6 en macrfagos inducidos con
lipopolisacridos53. Tal vez la adiponectina inhibe indirectamente la IL-6 y la
PCR mediante la inhibicin de la produccin de TNF-*, aunque todava no se
han encontrado evidencias de que los valores de adiponectina y TNF-* estn
correlacionados en el plasma humano3.
La adiponectina tambin suprime la proliferacin y la migracin de clulas
musculares lisas a la pared arterial, as como la proliferacin y la capacidad
fagoctica de los monocitos, clulas clave en la progresin y la formacin de la
lesin vascular45,53,54. En ratones con dficit de adiponectina se ha observado un
aumento de la respuesta inflamatoria a lesiones vasculares, que deriva de un
engrosamiento y un aumento de la proliferacin de clulas musculares lisas
arteriales, proceso reversible mediante la expresin de adiponectina
recombinante mediada por adenovirus3,23. La administracin o induccin de la
expresin de adiponectina en ratones con dficit de apolipoprotena E tambin
reduce la formacin de la placa aterosclertica e inhibe la expresin del
receptor scavenger tipo A1 (SR-A1) y de VCAM-13,23,45, lo que demuestra que los
valores plasmticos elevados de adiponectina pueden suprimir el desarrollo de
la aterosclerosis in vivo. El descenso de la expresin del receptor SR-A1
provoca una reduccin de hasta un 50% en el contenido en steres de
colesterol en macrfagos, inhibiendo la transformacin de stos en clulas
espumosas55.
Por otro lado, en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se
han observado concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-
8, IL-18 y TNF-*), as como una reduccin de la citocina antiinflamatoria IL-
1056,57. El aporte de dietas ricas en grasas induce un aumento de IL-6, IL-18,
TNF-* y molculas de adhesin (ICAM-1, VCAM-1) y se acompaa de una
reduccin de adiponectina, mientras que una dieta isocalrica, compuesta
principalmente por carbohidratos reducir la IL-18, si es rica en fibras, o la
adiponectina, si es pobre en fibras 56.
En resumen, la adiponectina puede, como mnimo, retrasar el proceso
aterognico mediante la inhibicin de la adhesin de monocitos, la reduccin
de su capacidad fagoctica y la disminucin de la acumulacin de lipoprotenas
modificadas en la pared vascular

La adiponectina reduce la produccin de glucosa y aumenta el catabolismo

lipdico en el hgado, lo que provoca un descenso de la concentracin de
glucosa y cidos grasos libres en la sangre. Adems, la adiponectina reduce la
produccin de triglicridos y aumenta la oxidacin lipdica en el msculo. La
produccin de adiponectina humana es estimulada por IGF-1 y activadores de
PPAR* (TZD), e inhibida por TNF-*, glucocorticoides y agonistas
betaadrenrgicos. Dado que la adiponectina mejora la tolerancia a la glucosa al
aumentar la sensibilidad a la insulina, el efecto de las TZD sobre la secrecin
de adiponectina podra explicar, al menos en parte, el efecto hipoglucmico de
estos frmacos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
La adiponectina, adems de poseer una capacidad sensibilizadora a la insulina,
presenta propiedades antiinflamatorias y antiaterognicas. Estas propiedades
antiinflamatorias incluyen la supresin de la fagocitosis de macrfagos y la
inhibicin de la formacin de clulas espumosas, la reduccin de la secrecin
de TNF-*, la migracin de clulas musculares lisas a la pared arterial y el
bloqueo de la adhesin, as como su posterior activacin, de monocitos y
macrfagos a clulas endoteliales.
Papel en la inmunidad innata y adaptativa.

Los primeros estudios indican que la adiponectina tena un efecto antiinflamatorio

sobre las clulas endoteliales a travs de la inhibicin de la expresin de la molcula de
adhesin inducidas por el TNF. Adems, deficiencia de adiponectina ratones tienen
niveles ms altos de expresin de mRNA codificacin TNF en el tejido adiposo y
mayores concentraciones de TNF en plasma en comparacin con ratones la
adiponectina-suficiente. La adiponectina inhibe la activacin de NF- B en clulas
endoteliales e interfiere con la funcin de los macrfagos (higos 2b, 3a); tratamiento de
macrfagos cultivados con adiponectina inhibe marcadamente su actividad fagoctica y
la produccin de TNF en respuesta a la estimulacin con lipopolisacridos (LPS).

Adiponectina tambin induce la produccin de importantes citocinas antiinflamatorias,

como IL-10 e IL-1 antagonista del receptor (IL-1RA), por monocitos humanos,
macrfagos (FIG. 3a) y clulas dendrticas (DCs) y suprime la produccin de interfern-
electrnico (IFN) por macrofgos humanos estimulados por LPS.

A travs de ADIPOR1, adiponectina globular suprime la activacin de TLR inducida por

NF-B, indicando que la adiponectina regula negativamente las respuestas del
macrfago a ligandos de los TLR, que es probablemente de importancia en la respuesta
inmune innata.

Adiponectina tambin disminuye la hepatomegalia, la esteatosis y los niveles de

enzimas hepticas. Adems, la adiponectina atena la fibrosis heptica en el modelo
de fibrosis de hgado del tetracloruro de carbono 50 y protege contra el dao de hgado
de endotoxinas en otro modelo de enfermedad de hgado graso

Adiponectina protege al miocardio de lesiones al proteger las clulas de msculo

cardiaco de apoptosis a travs de la activacin de sealizacin de AMPK. Isquemia
reperfusin en ratones deficientes de adiponectina dio lugar a mayor tamao del
infarto de miocardio, tasa de apoptosis miocrdica y expresin del TNF en comparacin
con los ratones adiponectina-suficiente.