TEMA 66

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
Y LINCOSAMINAS
Dr. Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacologa Clinica
Hospital Universitario de la Princesa
Departamento de Farmacologa y
Teraputica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid

Antibi
Antibiticos que inhiben la sntesis de prote
protenas.
nas.
Afectan a la subunidad 30s ribosomal
Aminoglucsidos
Tetraciclinas
Afectan a la subunidad 50S ribosomal
Cloranfenicol
Macrlidos
Clindamicina
Acido fusdico
Estreptograminas
Linezolid

Estadstica de prescripcin y venta de

antibiticos en Espaa en 2004
UN
UN
EUR
EUR
MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05
(miles)
(miles)
(miles)
(miles)
J1C
J1F
J1D
J1G
J5B
J2A
J1H
J1A
J1X
J1E
J4A
J1K
J1M
J1P
J3A
J4B
J1L
J1B
J5C

PENICILINAS AMPLIO ESPEC

MACROLIDOS Y SIMILARES
CEFALOSPORINAS
FLUOROQUINOLONAS
ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH
ANTIMICOTICOS SISTEMIC
PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC
TETRACICLINAS Y ASOC.
OTROS ANTIBIOTICOS
ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL
PROD ANTITUBERCULOSOS
AMINOGLUCOSIDOS
RIFAMPICINA/RIFAMICINA
OTR B-LACTAM EX PEN,CEF
SULFAMIDAS VIA GENERAL
PROD TRATAMIENT LEPRA
CARBENICILINA Y SIMILARE
CLORANFENICOL Y ASOC
ANTIVIRALES VIH
TOTAL

28.630
12.209
7.603
5.646
507
1.925
2.864
1.694
347
975
271
840
98
38
20
21
2
0
0
63.690

28.502
11.553
7.036
5.699
536
1.778
2.686
1.651
367
912
251
723
95
31
20
20
2
0
0
61.864

103.185
102.331
69.127
69.600
28.135
30.742
4.982
4.762
2.062
1.937
1.800
1.428
580
378
29
26
5
1
0
421.110

101.635
92.099
65.793
62.894
28.748
26.516
4.824
4.680
2.134
1.841
1.747
1.021
589
303
30
23
4
0
0
394.880

Antibioticos macrlidos
Grupo de antibi
antibiticos que
comparten estructura
qu
qumica, espectro
antimicrobiano,
farmacocin
farmacocintica y toxicidad.
El prototipo de este grupo es
la ERITROMICINA

Anillo lactnico macrocclico unido por un enlace

glucosdico a desoxizcares aminados

AMG

AMG

Tetraciclinas
Eritromicina
Cloranfenicol
Clindamicina

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
Mecanismo de acci
accin

Inhiben la sntesis de protenas de las bacterias por unirse al sitio P de la

subunidad 50S: bloquean el proceso de translocacin del peptidil-ARNt

Lugar de
Translocacion

Reacci
Reaccin de
translocacion

Especto de los macrlidos

Bacteriost
Bacteriostticos,
ticos, aunque pueden ser bactericidas.
Espectro muy parecido al de la penicilina G. Son sensibles
muchos cocos grampositivos,
grampositivos, algunos bacilos grampositivos
y anaerobios.
anaerobios. Son resistentes los bacilos gramnegativos
No son activos frente a estafilococos resistentes a meticilina ni
ni
enterococos y poco activos frente a neumococos resistentes a
penicilina

Tambi
Tambin muy activos frente a Mycoplasma pneumoniae,
pneumoniae,
Legionella pneumophila,
pneumophila, Clamydias,
Clamydias, Campylobacter,
Campylobacter, B.
pertusis,
pertusis, C. diphteriae,
diphteriae, Rickettsia,
Rickettsia, Coxiella,
Coxiella, Neisseria.
Neisseria.
Es el f
frmaco de elecci
eleccin en las infecciones causadas por
Gram + en pacientes al
alrgicos a la penicilina.
Los macr
macrlidos tienen efecto postantibi
postantibitico (tiempo variable).

Resistencias
La resistencia bacteriana es de fcil aparicin y
transmisible por plsmidos
menor permeabilidad de la pared celular (resistencia intrnseca
de enterobacterias)
bomba de membrana bacteriana que expulsa los macrlidos al
exterior
esterasas que hidrolizan los macrlidos
Metilasas constitutivas o inducibles que modifican la diana
ribosmica y disminuyen la unin del frmaco
mutacin cromosmica que altera el sitio de fijacin de los
macrlidos en la subunidad 50S

En muchos casos resistencias cruzadas entre los

diferentes macrlidos, lincosaminas y estreptogrminas

Eritromicina
Ha sido de referencia durante 40 a
aos
Bacteriost
Bacteriosttico o bactericida.
Activa frente a gram + e intracelulares
Acido l
lbil: biodisponibilidad baja (25%)
Comprimidos de cubierta ent
entrica o steres

Seguro, pero frecuentemente aparece intolerancia

digestiva. Muy ocasionalmente hepatitis colest
colestsica.
sica.
Interacciones frecuentes por inhibici
inhibicin de CYP3A4

Nuevos macrlidos
Las limitaciones de la eritromicina, la aparicin de
nuevas enfermedades por patgenos como la
Legionella y nuevas enfermedades oportunistas,
han actuado como estmulos para la investigacin
en nuevos macrlidos.
Se caracterizan por:
mejores caractersticas farmacocinticas,
mayor biodisponibilidad oral,
t1/2 ms larga,
menor potencial de interacciones medicamentosas,
baja toxicidad y
en algunos casos, mayor espectro de accin.

Caractersticas de los nuevos macrlidos

Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina
Mejorar la absorcin oral (ms estables en medio
cido)
Prolongar la vida media: aumenta el intervalo entre
dosis
Disminuir los efectos adversos (gastrointestinales)
Reducir las interacciones medicamentosas

Nuevos Macr
Macrlidos

CH3

H3C

H3C

OCH3

HO

CH3CH2

O
O

CH3

CH3
O

CH3CH2

OH
H3C

HO
O

CH3

OCH3

CH3

Azitromicina

N(CH3)2

CH3

H3C

OCH3

CH3

Claritromicina

OH
OH

H3C

HO

H3C

CH3

HO

N(CH3)2

CH3

OH

H3C

Extra N no =O

H3C

CH3
O

OH
H3C

Mayor estabilidad en cido

Mayor vida media

Buena absorcin. Vida media plasmtica

y tisular muy prolongada 24 a 96 horas

Muy activa frente G+ con CIM 2-4 veces

mas bajas que con eritromicina

CIM 2-4 veces ms altas que con

eritromicina

Nuevos macrlidos
De anillo de 14 tomos
Eritromicina
Roxitromicina
Claritromicina
Diritromicina
Fluritromicina

De anillo de 15 tomos
Azitromicina

De 16 tomos
Midecamicina
Josamicina
Espiramicina

El anillo macroc
macrocclico de los macr
macrlidos

Macr
Macrlidos, espectro antimicrobiano.

Farmacocin
Farmacocintica de los macr
macrlidos

Reacciones adversas de los macr

macrlidos

Escasa toxicidad: entre los antibiticos ms seguros

Trastornos digestivos: dolor abdominal, nuseas, vmitos,

dispepsia, diarrea (estimula la motilidad gastrointestinal
actuando en receptores de motilina)

Elevacin de transaminasas, colestasis intraheptica (estolato)

Reacciones alrgicas: erupciones cutneas

Sordera reversible, vrtigos, acfenos

Tromboflebitis por va IV

Prolongacin del intervalo QT

Sobreinfecciones

Interacciones de los macr

macrlidos
Inhibicin CYP3A4: aumenta la toxicidad de cisaprida, terfenadina,
astemizol, estatinas, ciclosporina, teofilina, carbamazepina, digoxina,

Indicaciones de los macrlidos

Son de primera eleccin

- Neumona por Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae

- Neumona adquirida en la comunidad, bronquitis aguda,

exacerbacin aguda de bronquitis crnica, sinusitis, faringitis, otitis
media e infecciones de la piel y anejos cutneos.

- Tosferina y difteria

- Gastroenteritis por Campylobacter jejuni

- Erradicacin del Helycobacter pylori (claritromicina)

- Micobacterias no tuberculosas (claritromicina, azitromicina)

Son de segunda eleccin:

- Alternativa a penicilinas, especialmente en pacientes alrgicos

- Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias.

Posologia de los macrlidos

Eritromicina
500 mg/6 h

Claritromicina
250-500 mg/12 h
Libercin retardada: 1000 mg/24 h (con comidas)

Azitromicina
500 mg/da 3 das
500 mg da 1 seguido de 250 mg los das 2 a 5
No se debe tomar con las comidas

En casos graves administrar por va iv

Telitromicina,
Telitromicina, el primer ket
ketlido
- Se une de forma diferente a la subunidad
50S por lo que es activo frente a grmenes
resistentes a macrlidos
- Caractersticas farmacocinticas:
t1/2 = 9 h, dosis: 400 mg/da v.o.
- Indicaciones:
-Neumona adquirida en la comunidad
-Sinusitis, faringoamigdalitis si
resistencia a beta-lactmicos y
macrlidos
- Reacciones adversas
Empeoramiento de miastenia gravis
Limitado su uso por hepatotoxicidad

Lincosamidas:
Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina
Lincomicina
Clindamicina

R = OH
R = Cl

CH3

O
N

NH

CH
O

HO
OH

CH2
H3C

Aminocido unido a
un aminoazcar

CH3

CH2

CH3

OH

Poseen un espectro antibacteriano y un mecanismo de accin superponible

a los macrlidos, an cuando difieren en su estructura qumica.
La clindamicina mejora las caractersticas farmacocinticas y
farmacodinmicas de la lincomicina (mejor absorcin oral).

AMG

AMG

Tetraciclinas
Eritromicina
Cloranfenicol
Clindamicina

Clindamicina

Mecanismo de acci
accin

Interfiere la unin de peptidil-ARNt al sitio A de la subunidad 50S:

inhibe la sntesis de protenas

sitio A
(aceptor)
aceptor)

sitio P
(peptidil)
peptidil)

X
No tiene sentido asociar macrlidos, cloranfenicol o clindamicina

Actividad antibacteriana de clindamicina

Bacterias grampositivas y bacterias anaerobias + y -

Activa frente a Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii

Resistencias

Por enzimas inactivantes,

inactivantes, aunque es poco
frecuente.
Por metilasas constitutivas que alteran el
lugar del receptor (subunidad 50S). Esta
resistencia es cruzada con los macr
macrlidos.

Farmacocinetica de la clindamicina
Buena absorci
absorcin oral
Buena penetraci
penetracin tisular excepto en LCR
Vida media plasm
plasmtica 2.5 h (cada 66-8 h)
Metabolismo hep
heptico a metabolitos activos: hay
que reducir dosis en insuficiencia hep
heptica
Solo 10% se elimina inalterado por la orina: no es
necesario ajustar dosis en insuficiencia renal

Toxicidad de lincosamidas
Pueden producir reacciones txicas importantes
Aparato digestivo:
Sintomatologa benigna e inespecfica: nuseas, vmitos,
diarrea moderada (Incidencia 2-20%).
Colitis pseudomembranosa. Probable causa: produccin de
exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibitico y
administrar metronidazol o vancomicina oral (20%
recurrencia). Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es
ms grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer
hasta 4-6 semanas despus de finalizar el tratamiento.

Otras: reacciones alrgicas (10% erupcin cutnea) y

hematolgicas, bloqueo neuromuscular

IV: irritacin local, hipotensin en infusin rpida.

Indicaciones clindamicina

Infecciones intra-abdominales y/o plvicas

polimicrobianas por anaerobios.
Osteomielitis o artritis por Staph. aureus.
Alternativa a penicilina, C. perfringens
Tratamiento del acn por va tpica

Acido fusdico
Es un antibitico de estructura esteroidea,
relacionado con las cefalosporinas,
Acta inhibiendo el proceso de translocacin en la
sntesis de protenas bacterianas
til frente a gram positivos y en particular frente a
estafilococos resistentes.
Suele utilizarse en infecciones cutneas.
Toxicidad escasa: molestias digestivas, erupcin
cutnea

Actividad antibacteriana de cido fus

fusdico
Bacterias grampositivas

El rpido desarrollo de resistencias limita su utilidad

Mupirocina

Inhibe la sntesis proteica por inhibicin de isoleucil transferRNA sintetasa

No resistencia cruzada con otros antibiticos

Activa frente a gram positivos y en particular frente a

estafilococos resistentes a meticilina.

Uso por va tpica para infecciones cutneas y erradicar

portadores nasales de Estafilococos.

Toxicidad escasa: derm,atitis de contacto, prurito, eritema