La Glomerulonefritis membranoproliferativa (GnMP), tambin llamada Glomerulonefritis

mesangiocapilar, incluye un grupo de nefropatas glomerulares poco frecuentes que

comparten una lesin histolgica caracterstica, y que pueden originarse por muy diversos
mecanismos patognicos. Deberamos considerar a la GnMP ms como una lesin que
como una enfermedad como tal, y el hallazgo de este patrn histolgico en una biopsia
renal obliga a comenzar un proceso diagnstico etiolgico.
El patrn glomerular caracterstico consiste en hipercelularidad mesangial, engrosamiento
de la membrana basal glomerular e interposicin mesangial en la pared capilar, adoptando
con frecuencia el glomrulo un aspecto lobulado. Estos cambios en la microscopa ptica se
producen como resultado del depsito de inmunoglobulinas, factores del complemento o
ambos, en la pared capilar y en el mesangio.
Aunque algunas enfermedades asociadas al patrn de GnMP son bien conocidas, avances
recientes en los mecanismos patognicos y la identificacin de su asociacin con otras
patologas, han motivado un cambio en la clasificacin histolgica y en el enfoque
diagnstico y teraputico de esta glomerulonefritis [1].
Epidemiologa

La prevalencia de GNMP ha disminuido a lo largo de los aos en Europa y EEUU, como lo

muestran los estudios de biopsias renales, con una prevalencia actual del 1 al 4%. En
Espaa supone, segn datos del Registro Espaol de Enfermedades Glomerulares, el 4% de
la patologa glomerular biopsiada, y constituye la cuarta causa de enfermedad renal
terminal secundaria a glomerulonefritis. Por el contrario esta patologa es una de las ms
frecuentes en pases en vas de desarrollo (Asia, frica y Sudamrica), con frecuencias que
varan entre el 20 y el 50% en las series de biopsia renal. Las formas idiopticas son ms
prevalentes en poblacin infantil y adultos jvenes, frente a las formas secundarias que se
diagnostican con ms frecuencia en la edad adulta [2].
Clasificacin patolgica

Clsicamente, la GnMP se ha clasificado de acuerdo a los hallazgos de la microscopia

electrnica (ME) en tres tipos:
Tipo 1: es la forma ms frecuente y se caracteriza por la presencia de depsitos inmunes
en el mesangio y en el subendotelio. Estos depsitos posiblemente proceden en casi todos
los casos de inmunocomplejos circulantes.
Tipo 2: (tambin llamada enfermedad de depsitos densos) se caracteriza por la
presencia de depsitos continuos a lo largo de la membrana basal del glomrulo, tbulos y
capsula de Bowman.

 Tipo 3: se caracteriza por la presencia de depsitos subepiteliales, mesangiales y

subendoteliales.
En los ltimos aos se ha propuesto una nueva clasificacin de acuerdo a los hallazgos de
la inmunofluorescencia (IF). Esta nueva clasificacin, a diferencia de la anterior, no es un
mero ndice morfolgico, sino que aade importantes implicaciones etiolgicas y
teraputicas. Se proponen dos tipos de GnMP (Figura 1):
GnMP mediada por inmunocomplejos: se caracteriza por el depsito de
inmunocomplejos y elementos del complemento
GnMP mediada por complemento: se caracteriza por el depsito de componentes del
complemento en ausencia de inmunocomplejos.
Caractersticas Patolgicas

En la GnMP el dao renal inicial ocurre por el depsito de inmunoglobulinas, elementos del
complemento o ambos en el mesangio y en el endotelio capilar. Este depsito desencadena
la llegada de clulas inflamatorias y el subsiguiente dao inflamatorio (celular o
proliferativo). En una fase reparativa posterior se generar nueva matriz mesangial
(expansin mesangial) y una nueva membrana glomerular que, en conjunto, ofrece la tpica
imagen de expansin mesangial y doble contorno de la membrana basal de la microscopia
ptica. Las alteraciones mesangiales varan de unos pacientes a otros, aunque tienden a ser
uniformes entre los glomrulos de una biopsia. A veces el componente exudativo es tan
importante que puede sugerir una Gn postinfecciosa.
La presencia de trombos hialinos en el interior de las luces capilares obliga a descartar la
crioglobulinemia o el LES como causa de la GnMP. Los trombos hialinos no constituyen
trombos verdaderos sino agregados de inmunocomplejos que rellenan las luces capilares.
La IF permite distinguir si el dao renal de la GnMP ha sido iniciado por inmunocomplejos
o por disregulacin de la va alterna del complemento. De forma genrica, en la primera
encontramos depsitos de inmunoglobulinas y factores del complemento de la va clsica y
en la segunda encontramos depsitos exclusivos de C3. Estos hallazgos son los pilares
fundamentales en los que se sustenta la nueva clasificacin.
En la GnMP mediada por inmunocomplejos, la IF adems puede ofrecer datos
fundamentales sobre la posible etiologa subyacente. As, la GnMP asociada a gammapata
monoclolonal muestra inmunoglobulinas que se restringen a cadenas ligeras lambda o
kappa. La GnMP asociada a infeccin por VHC tpicamente muestra IgM, IgG, C3, kappa y
lambda. En el caso de las formas asociadas a enfermedades autoinmunes con frecuencia se
observan inmunoglobulinas y protenas del complemento, IgG, IgM, IgA, C1q, C3 y kappa
y lambda. La GnMP mediada por complemento, se caracteriza por depsitos de C3 en el
mesangio y en la pared capilar, con ausencia de marcados depsitos de inmunoglobulinas.
Figura 2.

El microscopio electrnico (ME) revela tpicamente depsitos mesangiales y

subendoteliales y en algunos casos intramembranosos y subepiteliales. Esta tcnica es
incapaz de distinguir entre GnMP mediada por inmunoglobulinas o por complemento.
Clnica

Los pacientes con GnMP pueden presentar una enorme variedad de sntomas y signos,
desde microhematuria aislada con o sin proteinuria, hasta la presencia de sndrome
nefrtico, sin que exista ninguna relacin entre la forma patolgica y la forma de
presentacin. nicamente en la enfermedad por deposito densos (DDD) se han descrito
asociaciones con lipodistrofia parcial y alteraciones oculares en forma de retinopata con
aparicin de drusas, neovascularizacin y degeneracin macular. Si bien se pueden
observar formas rpidamente progresivas, la evolucin habitual es la lenta progresin de la
enfermedad renal.
Formas de Gn Membranoproliferativas

GnMP mediada por inmunocomplejos

La GNMP mediada por complejos inmunes se produce por la presencia de una antigenemia
persistente que genera la formacin de complejos antgeno-anticuerpo circulantes. Los
complejos desencadenan la activacin de la va clsica del complemento y el depsito de
varios de sus factores junto con inmunoglobulinas en la membrana basal y el mesangio,
siguiendo el patrn caracterstico de glomerulonefritis membrano-proliferativa. Diversas
enfermedades podran inducir este efecto:
GnMP asociada a VHC
La afectacin glomerular ms frecuente asociada a la infeccin por VHC es la
criglobulinemia tipo II que ocasiona un patrn histolgico de membrano-proliferativa tipo
I. La asociacin de infeccin por VHC y GnMP sin crioglobulinemia resulta menos
frecuente y evidente. Aunque en pacientes con GnMP sin crioglobulinemia se han
identificado partculas virales en el glomrulo, no se ha podido establecer claramente el
mecanismo etiopatognico subyacente entre la infeccin y la nefritis.
El tratamiento de la GnMP asociada al VHC va encaminado a reducir o eliminar la
replicacin viral, y disminuir secundariamente la formacin y el depsito glomerular de
inmunocomplejos con el virus. El principal factor pronstico es la respuesta viral sostenida
al menos 6 meses tras finalizar el tratamiento. En pacientes con funcin renal normal la
combinacin de interfern pegilado y ribavirina consigue tasas de respuesta viral sostenida
del 70-80% para los genotipos 2 y 3, y del 45-50% para el genotipo 4. El tratamiento
estndar para el genotipo 1 incluye interfern pegilado, ribavirina y un inhibidor de la
proteasa (telaprevir/boceprevir) alcanzando respuestas del 75% en pacientes no tratados

previamente. En los pacientes que tienen insuficiencia renal las guas clnicas consideran el
empleo de interferon pegilado en monoterapia ajustado a la funcin renal en estadios 3,4 y
5 de ERC sin dilisis, e interferon convencional en los enfermos en dilisis. No obstante
existen estudios que han empleado con xito ribavirina e interferon pegilado en dosis
reducidas en enfermos con insuficiencia renal avanzada. Se recomiendan tratamientos
prolongados (12 meses) y la utilizacin de bloqueadores del sistema renina-angiotensina
(SRA) para el control tensional y de la proteinuria. No se ha estudiado especficamente el
empleo de inhibidores de la proteasa en insuficiencia renal, si bien los estudios
farmacocinticos y algunos trabajos han mostrado seguridad sin necesidad de ajuste de
dosis [3].
En enfermos con GnMP asociada a VHC que cursan con un brote agudo severo
(insuficiencia renal rpidamente progresiva) se debe plantear tratamiento inmunosupresor y
demorar el tratamiento antiviral unos meses hasta el control del cuadro agudo. El empleo
del anticuerpo monoclonal antiCD20 (rituximab) en el tratamiento de pacientes que no
responden al tratamiento antiviral y que presentan una afectacin orgnica severa ha
mostrado ser beneficioso en estudios observacionales de enfermos con GnMP
principalmente asociada a crioglobulinemia y pacientes con reactivacin de GnMP en el
trasplante renal. Su mejor tolerancia frente a la ciclofosfamida y el hecho de que ocasiona
una menor reactivacin de la replicacin viral, hace que las guas recomienden su empleo
en las situaciones previamente mencionadas, si bien son necesarios estudios controlados
que aporten mayor evidencia [4] [5].
GnMP asociadas a otras infecciones
Adems de las infecciones virales, las infecciones bacterianas crnicas (principalmente la
endocarditis, la infeccin del shunt y los abscesos), las micosis y las infecciones
parasitarias se asocian con la aparicin de GnMP, sobre todo en el mundo en desarrollo.
Los microorganismos que se han vinculado a esta glomerulonefritis incluyen el
Estafilococo, Micobacterias, Estreptococo, Propionibacterium acnes, Mycoplasma
pneumoniae, Brucella, Coxiella burnetii, Nocardia, Meningococo, Plasmodium y
Schistosoma. El tratamiento en todos estos casos de GnMP es nicamente antimicrobiano.
La erradicacin de la infeccin repercutir en el control del proceso glomerular.
Disproteinas
En los ltimos aos varios estudios han vinculado la presencia de procesos monoclonales
con el patrn histolgico de GnMP [6]. En 2004 se describi un patrn de GnMP
secundaria al depsito de inmunoglobulinas monoclonales, (con restriccin de subclase y
subtipo de cadena ligera). En una serie de 37 pacientes con dicho patrn histolgico, un
tercio de los enfermos presentaban protena monoclonal circulante [7].
Ms recientemente, en otra serie amplia de 126 pacientes con patrn GnMP se observ que,
tras excluir los pacientes que presentaban infeccin crnica, el 41% tenan algn tipo de
gammapata monoclonal, evaluado mediante electroforesis e inmuno fijacin en suero,
orina o ambas. Las biopsias de mdula sea en estos enfermos revelaron una gran variedad
de condiciones: gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) en la mayora de

los casos (50%), linfoma de clulas B de bajo grado, linfoma linfoplasmactico, leucemia
linfoctica crnica y mieloma mltiple. Los autores acuaron el trmino gammapata
monoclonal asociada a GnMP para los pacientes con GMSI sin criterios de mieloma en la
biopsia medular, dado que el trmino GMSI implica por definicin la ausencia de
afectacin orgnica [8]. Este estudio mostr el vnculo estrecho existente entre
disproteinemias y este tipo de glomerulonefritis, cuya asociacin result ser ms frecuente
que la presencia del virus C.
La aparicin de la GnMP puede ser el debut de un proceso linfoplasmoctico oculto, lo cual
pone de relieve la importancia de realizar estudios electroforticos en sangre y orina en
pacientes con GnMP, as como despistajes peridicos mediante sedimento urinario en
enfermos con disproteinemias, independientemente de cul sea su grado de afectacin
medular.
La terapia en estos casos implicara el tratamiento de los desrdenes subyacentes, que en el
caso del mieloma y de los procesos linfoproliferativos es el tratamiento quimioterpico
hematolgico. El enfoque teraputico en los pacientes con gammapata monoclonal sin
criterios de mieloma resulta menos claro y no se encuentra definido en la literatura.
Algunos autores recomiendan el empleo de un esquema similar al utilizado en el mieloma.
El tratamiento con rituximab en pacientes con GnMP secundaria al depsito de
inmunoglobulinas monoclonales, ha demostrado ser efectivo en series con pocos enfermos
[9].
Enfermedades autoinmunes
La GnMP se asocia a diversas enfermedades autoinmunes, incluyendo al lupus eritematoso
sistmico, el sndrome de Sjgren, la artritis reumatoide y la enfermedad mixta del tejido
conectivo. La clnica sistmica extrarrenal asociada a la presencia de los anticuerpos
especficos de cada entidad, orienta a la etiologa especfica de la GnMP secundaria a una
enfermedad autoinmune. El tratamiento en estos casos consiste en la terapia
inmunomoduladora eficaz en el control de la enfermedad de base.
Otras causas
Se considera GnMP idioptica aquella cuyo dao est mediado por inmunocomplejos y en
la que se han excluido las principales entidades causantes previamente expuestas. Los
avances en el conocimiento de los mecanismos etiopatognicos de la enfermedad han hecho
posible encontrar una causa subyacente en la mayora de los casos de GnMP, permitiendo
reclasificar muchas GnMP consideradas clsicamente idiopticas. As pues, la GnMP
idioptica queda como un diagnstico de exclusin y su prevalencia real, aunque
probablemente baja sobre todo en adultos, actualmente resulta desconocida [10].
GnMP mediada por complemento
Es menos frecuente que la mediada por inmunocomplejos y resulta de la disregulacin y
continua activacin de la va alternativa del complemento. Esta glomerulonefritis se
produce por el depsito de complemento en el mesangio y a lo largo de la pared capilar. La

IF del rin identifica la presencia de C3 sin depsitos de inmunoglobulinas en esta

localizacin. Por ello ha recibido el nombre de Glomerulopata C3. Aunque el patrn
histolgico tpico de la Glomerulopata C3 es el caracterstico de la GnMP, tambin se han
descrito otros patrones consistentes en proliferacin mesangial o proliferacin difusa
(exudativa). Su caracterstica fundamental es la presencia de C3 en ausencia de depsitos
significativos de Inmunoglobulinas [11].
Segn el patrn mostrado en el ME, dentro de este tipo de Gn se distinguen dos entidades:
Enfermedad de Depsito Denso (EDD) y glomerulopata C3 (GnC3) propiamente dicha. En
la primera los depsitos se localizan intramembrana y en la segunda se localizan en el
subendotelio y en el mesangio con pocos depsitos subepiteliales. Se ha especulado que
estas diferencias morfolgicas solo reflejaran diferentes puntos o grados en la
disregulacin de la va alternativa del complemento o del complejo de ataque de membrana,
y que estaramos ante un continuum de la misma enfermedad. El trmino, glomerulopata
C3 se usa con frecuencia para ambas entidades.
De hecho, en ambos tipos se han descrito mutaciones genticas comunes de los
componentes-reguladores de la va alternativa del complemento o anticuerpos frente a ellos.
As, mutaciones en protenas que regulan la actividad y ensamblaje de la C3 convertasa y la
degradacin de C3b, tales como factor H, I y B y la protena 5 relacionada con el factor H
han sido implicados. Algunos polimorfismos genticos de los factores H y B, la protena
cofactor de membrana y C3 tambin se han asociado a la Glomerulopata C3. En el 71% de
los pacientes se han encontrado anormalidades adquiridas (C3NeF) o hereditarias
(mutaciones) de la va alternativa del complemento, siendo la anormalidad ms frecuente la
presencia de C3NeF, un autoanticuerpo dirigido contra la C3 convertasa.
A pesar de los mltiples factores genticos descritos hasta ahora, la GnMP asociada a
alteraciones en el complemento con frecuencia se desarrolla en la poca tarda de la vida,
sugiriendo que son necesarios otros factores ambientales. As, cuando aparece un instigador
adicional a la activacin del complemento, como pueda ser un proceso infeccioso, se activa
el dao glomerular. Esto podra explicar los episodios de hematuria macroscpica asociada
a infecciones agudas, presente en muchos pacientes con GnMP. Por otro lado, la GnMP no
se desarrolla en todos los miembros de familias de alto riesgo gentico.
El pronstico de las Glomerulopatas C3 no es bueno. Recientemente, en una serie de 134
pacientes, el 41% progresaron a ERC estadio 5 a los 10 aos del diagnstico, sin que
hubiera diferencias entre la forma DDD y la Glomerulopata C3 propiamente dicha,
excepto en los adultos en los que parece que la forma DDD tuvo una progresin ms rpida
[12].
La variedad de posibles alteraciones de esta entidad probablemente explica las diferentes
respuestas obtenidas con los diferentes tratamientos. De hecho, el objetivo debera ser que
ste estuviera guiado por la alteracin detectada. As, en los casos de deplecin del Factor
H el tratamiento idneo actual sera en forma de recambio plasmtico con reposicin con
plasma, si bien el aporte directo de este factor podra estar disponible en un futuro cercano.
Sin embargo otros pacientes con otras alteraciones, por ejemplo mutacin en la C3
convertasa no requieren reposicin de factores sino tratamientos especficos que restauren

el control y la actividad de este enzima, eliminando los productos de degradacin de C3 de

la circulacin.
Un avance de gran trascendencia en las enfermedades causadas por disregulacin del
complemento ha sido la disponibilidad de eculizumab, un anticuerpo monoclonal que se
une con gran afinidad a C5 y previene la generacin del complejo de ataque de membrana
(sMAC). Bomback et al, recientemente han publicado una serie de 6 casos (3 con DDD y 3
con GnC3) tratados con eculizumab. Sus hallazgos sugieren que el eculizumab podra ser
til en algunos pacientes. Tras un ao de tratamiento, dos pacientes tuvieron mejora de la
funcin renal, un paciente remisin de su sndrome nefrtico, y otro present estabilidad
analtica aunque mejora histolgica. Sin embargo, en los otros dos pacientes se observ
deterioro de funcin renal. En este trabajo, se objetiv que tras el tratamiento se
normalizaron los niveles del sMAC, con relacin directa entre el descenso y la mejora de
la funcin renal y el descenso de proteinuria. Estos datos sugieren que los niveles elevados
de sMAC previos al tratamiento podran ser un predictor de respuesta a este frmaco.
En otra revisin reciente, publicada por Zuber et al, sobre el uso de eculizumab en esta
patologa, se sugiere que los candidatos ptimos seran aquellos que tuvieran un escaso
tiempo de evolucin de la enfermedad, con lesiones activas (proliferacin endocapilar y
semilunas) , mnima fibrosis intersticial en la biopsia renal, reciente incremento de la
creatinina srica o proteinuria y niveles elevados de sMAC.
Finalmente, los casos asociados a autoanticuerpos frente a protenas del complemento se
beneficiaran del tratamiento inmunosupresor.
Patrn de GnMP sin inmunoglobulinas ni depsitos de complementos
Un patrn histolgico que remeda el patrn de GnMP al microscopio ptico puede ser visto
en otras entidades. En concreto, puede verse en la fase de recuperacin de la
microangiopata trombtica, el sndrome antifosfolpido, la nefropata asociada al trasplante
de medula sea, la nefropata crnica del injerto, la nefritis por radiacin y la hipertensin
maligna.
La causa comn del patrn de GnMP en estos pacientes es el dao endotelial seguido de los
cambios reparativos que le confieren este caracterstico patrn. Sin embargo, en la IF no se
observan depsitos significativos de inmunoglobulinas ni de complemento. En la ME no
aparecen depsitos densos en la pared capilar.
Evaluacin

La hipocomplementemia es comn a todos los tipos de GnMP. Niveles bajos de C3 y C4

son ms frecuentes en la GnMP asociada a inmunocomplejos , mientras que niveles bajos
de C3 y normales de C4 se encuentran con ms frecuencia en las formas asociadas a
disfuncin de la va alternativa del complemento, sobre todo en la fase aguda. No obstante,
la presencia de niveles normales de C3 no excluye esta patologa.

Cuando la biopsia renal muestra un patrn de GnMP con depsitos de inmunoglobulinas

estara indicado descartar la asociacin con un proceso infeccioso, enfermedad autoinmune,
o la presencia de gammapata monoclonal u otros procesos lnfoplasmocitarios. La batera
de pruebas a realizar incluye estudios microbiolgicos, inmunolgicos y pruebas de
electroforesis e inmunofijacin, y se resume en la Tabla 1.
Si por el contrario los depsitos son fundamentalmente de C3 (con mnimos depsitos o sin
presencia de inmunoglobulinas) estara indicado realizar un estudio para detectar
anormalidades de la va alternativa del complemento. La evaluacin inicial de la va
alternativa del complemento debera incluir niveles sricos de complemento, del complejo
de ataque de membrana, estudio funcional de la va alternativa del complemento seguido de
estudio gentico en bsqueda de mutaciones o variantes allicas y determinacin de
anticuerpos frente a protenas reguladoras, entre ellos el C3NEF. La mayor parte de estas
determinaciones, no se realizan en los laboratorios habituales y deben ser remitidos a
laboratorios de referencia. Tabla 2.
A pesar de haber realizado una extensa evaluacin, la etiologa puede continuar siendo
desconocida en unos pocos casos.
Tratamiento

El tratamiento de las GnMP estar condicionado por la enfermedad subyacente como se ha

ido describiendo en las secciones anteriores. Por ello, es fundamental realizar una
evaluacin profunda para establecer el diagnstico etiolgico que guiar la actitud
teraputica.
Respecto a la GnMP idioptica, existe escasa evidencia acerca del tratamiento y los pocos
estudios controlados han sido realizados en poblacin infantil. La terapia est condicionada
por la severidad del dao renal: as pues, pacientes con funcin renal conservada y
proteinuria no nefrtica pueden ser manejados con inhibidores del SRA para control de la
tensin arterial y la proteinuria. Las guas clnicas recomiendan el tratamiento
inmunosupresor en enfermos con fallo renal progresivo, sndrome nefrtico persistente o
afectacin histolgica severa (proliferacin extracapilar difusa). Los esteroides en
monoterapia no se han estudiado en adultos; en nios demostraron eficacia al enlentecer la
progresin renal y reducir la proteinuria; no obstante las limitaciones metodolgicas de los
estudios, la aparicin tarda de la respuesta y los efectos secundarios ensombrecen en cierta
medida los resultados obtenidos. Estudios observacionales con escasa poblacin y duracin
han mostrado el beneficio del tratamiento con agentes inmunosupresores como
ciclofosfamida, micofenolato sdico o anticalcineurnicos, en la remisin de la
glomerulonefritis.
Asimismo, la terapia con rituximab ha sido eficaz en casos publicados con GnMP
idioptica, pero se necesitan series ms extensas o estudios controlados que aporten mayor
grado de evidencia. En las formas rpidamente progresivas con proliferacin extracapilar
significativa se sigue considerando la pauta estndar consistente en esteroides y

ciclofosfamida. Finalmente, al tratamiento antiagregante que se estudi en varios ensayos

clnicos, demostr ser beneficioso en el enlentecimiento de la progresin de la insuficiencia
renal y el descenso de la proteinuria inicialmente, pero la tasa de eventos hemorrgicos fue
elevada y no se confirmaron dichos efectos beneficiosos en el seguimiento a largo plazo.
Recidiva despues del trasplante renal

La GnMP con frecuencia recurre tras el trasplante renal. El porcentaje se sita entre el 27 y
el 56 % dependiendo de las series. En un reciente estudio, en el que se excluan la forma de
deposito denso (DDD), la recurrencia ocurri en el 41% (el 36% se corresponda a formas
asociadas a gammapatas monoclonales). En este ultimo caso, las recadas fueron precoces
y severas. La hipocomplementemia fue un marcador precoz de recada. Existen pocos datos
para la enfermedad de depsitos densos, la recidiva parece que es universal con prdida del
injerto del 50% a los 5 aos.