DIVISIN DE CIENCIAS BSICAS E INGENIERA

DEPARTAMENTO DE INGENIERA DE PROCESOS E HIDRULICA

PROYECTO TERMINAL

PARTCULAS TERMOSENSIBLES CON ESTRUCTURA

NCLEO DOBLE CORAZA PARA LIBERACIN
CONTROLADA DE MEDICAMENTO ACTIVADA POR
CAMBIO EN TEMPERATURA.

ALUMNOS:
LOPEZ JUAREZ CAROLINA
PEREZ SALAZAR MARIANA
VALENCIA SERRANO EMMANUEL

ASESORES:
ROBERTO OLAYO VALLES

DEPARTAMENTO DE FSICA

NDICE

Pgina 1

Objetivos...
3
General
.3
Particulares
...3
Problema primitivo.
..4
1.
Definicin
del
problema
..4

de

diseo.

2.
Antecedentes.
..5
2.1
Cncer
..6
2.2
Estadsticas de cncer en Mxico.
...7
2.3
Tratamientos
contra
el
cncer.8
2.4
Nanomedicina.
..10
2.5
Diseo
de
nanopartculas..10
3.
Propuesta
Justificacin....13
4.
Mtodos
de
..12

preparacin..

4.1
Partculas
polimricas.
4.2
Polimerizacin por plasma.
..16
4.3
Funcionalizacin con PEG...
..16
5.
Estudio
de
..17

mercado.

5.1 Produccin de doxorubicina encapsulada.

.20

Pgina 2

6.
Ubicacin
de
la
.20

planta.

7.
Esquema
proceso..23

de

8.
Balances
masa.24

de

9. Materias primas
...26

del

proceso...

10.
Transporte
Embalaje30

11.
Conclusiones
.31
Referencias
.32
Anexos

.33

Objetivo General

I.

Preparar nanopartculas compuestas con estructura ncleo-doble coraza para la

liberacin controlada de un agente activo ante un cambio de temperatura, para su
aplicacin en el tratamiento contra el cncer y dimensionar y evaluar un proceso
para su produccin.

Objetivos Particulares

I.

Justificar la produccin de nanopartculas con estructura ncleo-doble coraza para la

liberacin controlada de medicamentos

Pgina 3

II.

Definir ubicacin geogrfica de la planta y su capacidad

III.

Analizar los aspectos de seguridad, riesgos y trasporte del producto

IV.

Investigar los principales factores de mercado

V.

Investigar opciones de manufactura

VI.

Investigar las propiedades de los materiales

VII.

Realizar un diagrama de flujo del proceso planteando los balances de masa y

energa

Problema Primitivo
Los tratamientos convencionales para la cura contra el cncer presentan deficiencias
en su aplicacin, teniendo efectos secundarios para el organismo, un alto costo y
existen algunas limitaciones en el uso de medicamentos de carcter hidrofbicos. En
este proyecto se pretende desarrollar vehculos para la dosificacin de medicamento
con liberacin controlada por estmulos.

1.

Definicin del problema de diseo

Disear un proceso para la fabricacin de nanopartculas compuestas con una

estructura ncleo doble coraza. Dada la tecnologa existente, el proceso que se
disear ser por lotes. El proceso consiste en:

Pgina 4

I.

Preparacin de nanopartculas de policaprolactona (PCL) cargadas

con
doxorubicina mediante el proceso de nanoprecipitacin. Estas partculas constituyen
el ncleo de las partculas compuestas.

II.

Los ncleos de PCL sern cubiertos mediante polimerizacin por plasma de pirrol.

III.

Finalmente, las partculas se recubrirn con polietilenglicol (PEG), un polmero

hidrofilico, mediante una reaccin de acoplacin entre el polmero y la superficie de
las partculas.

2. Antecedentes
En la dcada de los aos sesenta el objetivo principal de las farmacuticas era
garantizar que el producto final contuviese con exactitud la dosis necesaria y
suficiente para ejercer los efectos teraputicos requeridos en el paciente. Una vez
reconocida la actividad biolgica del principio activo, la mayor problemtica resida
en garantizar la existencia de mtodos capaces de controlar las propiedades fsicas,
qumicas y tecnolgicas del medicamento, que aseguraran la presencia de una dosis
precisa y uniforme del principio activo.
Finalmente a finales del siglo XX se llega a la conclusin de que la idea de la
eficacia de un medicamento no dependa exclusivamente de las caractersticas y
eficacia del principio activo, sino tambin de la respuesta fisiolgica del ser humano.
Debido a esto en las ltimas dcadas se ha incrementado el desarrollo de sistemas
o dispositivos que permiten que un principio activo pueda liberarse de manera

Pgina 5

controlada y concentrarse en o una regin especifica del paciente. Estos dispositivos

son conocidos como vehculos de dosificacin de medicamentos. [1]
Actualmente se busca disear VDM en los que la liberacin se active ante un
estmulo que indique que ha llegado a su destino. El estmulo puede ser interno por
ejemplo, un cambio en pH, en la concentracin de alguna sustancia (p. ej. glucosa) o
externo como puede ser algn tipo de irradiacin o un cambio en temperatura. El
principal reto en el diseo de VDM es disear vehculos que sean estables en el
complejo ambiente del torrente sanguneo para que no liberen el medicamento antes
de tiempo; y, al mismo tiempo, que puedan liberarlo cuando lleguen a su destino. [1]
La mayora de los medicamentos para la quimioterapia en el tratamiento contra el
cncer son txicos, causando efectos secundarios como nuseas, vmito, prdida
de cabello, anemia y neutropenia ya que dichos medicamento no solo atacan a las
clulas daadas por el cncer tambin a las clulas sanas.
Muchos de los agentes de quimioterapia tienen carcter hidrofbico, lo cual impide
que sean suministrados al cuerpo de forma directa y sea necesario administrarlos
con otras sustancias compatibilizantes que tambin son toxicas para el organismo.
Por estas razones se estn desarrollando VDM que al ser administrados al
organismo liberen el medicamento en las clulas daadas sin afectar a las clulas
sanas y as evitar los efectos secundarios de los tratamientos de quimioterapia
actuales.

2.1 Cncer
El cncer es una enfermedad causada por cambios en los genes que controlan la
forma como funcionan nuestras clulas, especialmente la forma como crecen y se
dividen. Los cambios genticos que causan cncer pueden suceder como resultado
de errores que ocurren al dividirse las clulas. [2]
El cuerpo se compone de miles de clulas vivas. Estas crecen, se dividen, y mueren
en una manera ordenada. Este proceso es regulado y controlado por el ADN dentro
de la clula. Cuando las clulas del cuerpo en un sitio determinado comienzan a
crecer fuera de control, pueden llegar a ser cancergenas. El desarrollo de la clula
cancerosa es diferente del desarrollo de la clula normal. En vez de la muerte, las
clulas cancerosas continan creciendo y se van expandiendo, adems, estas
nuevas clulas pueden tambin invadir otros tejidos, esta es una propiedad que las
clulas normales no poseen.
Pgina 6

Las clulas del cncer crecen incontroladamente por lo que requieren un pequeo
aporte de sangre para seguir desarrollndose, por lo que emiten una seal para que
se formen nuevos vasos sanguneos y se siga estimulando su nutricin y
crecimiento. [2]

Figura 1. Crecimiento de las clulas de

cncer.

El cncer tiene grandes repercusiones en el mundo. Las estadsticas del cncer

describen lo que ocurre en grandes grupos de personas y ofrecen una imagen a
travs del tiempo de la carga que representa el cncer en la sociedad. [2]
De acuerdo al Informe Mundial sobre el Cncer, la incidencia del cncer podra
aumentar en un 50% hasta el ao 2020, en el que habra 15 millones de nuevos
casos, como se muestra en la tabla (1). En el ao 2000, los tumores malignos fueron
la causa del 12% de los casi 56 millones de muertes que se produjeron en el mundo.
En muchos pases, ms de una cuarta parte de las muertes son atribuibles al cncer.
En el ao 2000, 5,3 millones de hombres y 4,7 millones de mujeres presentaron
tumores malignos y de estos se desencadenaron 6.2 millones de muertes. [2] [3]
Tabla 1. Casos de cncer Panorama Internacional 2000-2020

Pgina 7

2.2 Estadsticas de cncer en Mxico

De acuerdo a datos del Instituto Nacional de Estadstica y Geografa (INEGI) en
2012 la principal causa de mortalidad entre hombres y mujeres menores de 20 aos
fue por cncer de rganos. De acuerdo con el INEGI, 25.3 por ciento de las mujeres
fueron atendidas por cncer de mama, mientras que de cada 100 hombres
hospitalizados 24 padecan este mal en rganos digestivos. En 2013, del total de
defunciones por tumores malignos en poblacin menor de 20 aos, 57.4% fueron
hombres y 42.6% fueron mujeres. Con cifras de 2012, el cncer de mama es la
principal causa de egreso hospitalario entre las mujeres de 20 aos y ms con el
30.8%. En 2013, del total de las defunciones por tumores malignos en poblacin de
20 aos y ms, 48.9% correspondieron a hombres y 51.1% a mujeres. [3]

Como se puede observar es una enfermedad con una gran problemtica no a nivel
mundial, pero los pases en vas de desarrollo sern los ms afectados en las
prximos aos. [2]

En Mxico el cncer es la tercera causa de muerte y, segn estimaciones de la

Unin Internacional contra el Cncer, cada ao se suman aproximadamente 128,000
casos. Aunado a esto dicha enfermedad se convirti en la principal causa de muerte
desde el 2008 a nivel mundial, dichas cifras son alarmantes puesto que de los 100
tipos de cncer existentes la mayora son curables, lamentablemente en Mxico el
60% de las detecciones ya son etapas avanzadas. [2][3]

Pgina 8

2.3 Tratamientos contra el cncer

Existen varios tratamientos contra el cncer como:

Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia

La ciruga consiste la extirpacin del tumor y del tejido circundante durante una
operacin. La ciruga es el tipo ms antiguo de terapia contra el cncer y, en la
actualidad, sigue siendo un tratamiento eficaz para muchos tipos de cncer. Los
objetivos de la ciruga varan. Se usa con frecuencia para extirpar todo el tejido
canceroso o parte de este despus del diagnstico. Sin embargo, tambin puede
usarse para diagnosticar cncer, averiguar dnde se encuentra el cncer, si se ha
diseminado y si est afectando la funcin de otros rganos del cuerpo. Adems, la
ciruga puede ser til para recuperar el aspecto fsico o alguna funcin del cuerpo o
para aliviar los efectos secundarios. [16]
Por su parte la radioterapia generalmente consiste en una cantidad especfica de
tratamientos administrados durante un perodo determinado. El objetivo de este
tratamiento es destruir las clulas cancerosas sin daar el tejido sano cercano. La
radioterapia se puede utilizar como tratamiento principal o como un tratamiento
administrado despus del tratamiento principal para atacar las posibles clulas
cancerosas restantes. La radioterapia tambin se puede utilizar para reducir los
tumores y reducir la presin, el dolor y otros sntomas del cncer. [16]

Ms de la mitad de todas las personas con cncer reciben algn tipo de radioterapia.
Para algunos tipos de cncer, la radioterapia sola resulta un tratamiento eficaz; sin
embargo, otros tipos de cncer responden mejor a los enfoques de tratamientos
combinados, que pueden incluir radiacin ms ciruga, quimioterapia o
inmunoterapia.[18]
Los tratamientos de quimioterapia aparte ser txicos para el organismo son muy
costosos y para la eleccin del tratamiento ms eficaz es afectada por el entorno
socioeconmico que se encuentra el paciente. La eleccin debe basarse en
pruebas cientficas sobre el mejor tratamiento existente, teniendo presentes los
recursos disponibles.

Pgina 9

Los principales tratamientos de quimioterapia se muestran en la grfica 1. La

doxorubicina es uno de los principales medicamentos utilizados para el tratamiento
contra el cncer, pero su carcter hidrofbico representa un problema para su
administracin.[4]

Grafica 1. Medicamentos involucrados para el tratamiento contra el cncer

2.4

Nanomedicina

La nanotecnologa constituye una herramienta que favorece el rpido avance de la

ciencia principalmente en la de materiales. El trmino se utiliza frecuentemente para
referirse a la fabricacin de nuevos materiales con dimensiones nanomtricas. [5]

Figura 2. Nanodispositivos

Algunas de las aplicaciones ms importantes de la nanotecnologa ha sido dentro

de la medicina, un campo conocido como nanomedicina, en donde se han
desarrollado VDM, que permiten curar o tratar clulas especficas en un
determinado tiempo a base de la liberacin especfica o controlada de un frmaco.
Estos VDM pueden ser tiles para tratar distintos padecimientos, como el cncer
Pgina 10

que es de gran inters por el alto costo y toxicidad de los agentes de quimioterapia.
[1]
Las nanopartculas son materiales de tamao en un rango de 10-100 nm. En
trminos de nanomedicina se utilizan nanopartculas de tamao entre 10 y 500 nm,
elaboradas a partir de materiales de diferente naturaleza. Las nanopartculas actan
como una especie de contenedor donde es encapsulada la sustancia activa en una
cavidad que consta de un ncleo liquido rodeado por una capa de material solido o
es mezclada directamente con el material de la nanopartcula.[2][1]
2.5 Diseo de nanopartculas
El uso de las nanopartculas como VDM requiere de la capacidad para mantener y
controlar el tamao de las partculas, de asegurar biocompatibilidad, y que exista
una liberacin del frmaco controlada y ptima en un lugar especfico.[6] Existen
varios diseos de nanopartculas para el trasporte de medicamentos a partir de
materiales bsicos como:
Nanotubos de carbn: Tienen una estructura hexagonal formada a partir de
lminas de grafito, pueden utilizarse en el encapsulamiento de medicamentos debido
a que no modifican las caractersticas fisicoqumicas del frmaco y son resistentes a
la degradacin durante el trnsito por el interior del cuerpo. El carbono que los forma
es una sustancia biocompatible, que puede descomponerse y excretarse despus
de liberar el frmaco. Adems, hay estudios que demuestran que el reducido tamao
de los nanotubos los capacita para penetrar en el interior de las clulas, requisito
necesario para esta aplicacin.
Sin embargo, la dosificacin utilizando nanotubos de carbono, no puede ser
controlada debido a que no existe una conexin qumica con el frmaco.[6]
Nanopartculas metlicas: son materiales que pueden ser funcionalizados para el
trasporte de frmacos. Por ejemplo, las nanopartculas de oro se utilizan en terapias
fototrmicas en tratamiento contra el cncer de mama. Estas nanopartculas pueden
estructurarse en forma de cascarones con dimetros entre 100 y 200 nm. El uso de
nanopartculas metlicas tiene varias desventajas debido a que no son
biodegradables ni lo suficientemente pequeas para liberarse fcilmente y pueden
acumularse en diferentes rganos del cuerpo causando toxicidad a largo plazo.[6]
Nanopartculas polimricas: las nanopartculas polimricas son materiales
comnmente utilizados como portadores de frmacos. Para controlar el tamao de
partcula se disearon nanoesferas polimricas, las cuales constituyen un grupo de
materiales que tienen como caracterstica, adems del tamao nanomtrico, una
forma que facilita su absorcin. Esta proteccin polimrica del frmaco, permite que
la liberacin est controlada por la velocidad de degradacin del polmero, la cual
puede prolongarse hasta por 24 horas permitiendo as que el frmaco no se libere
antes de llegar a la zona afectada.[6]
Micelas: son partculas coloidales nanomtricas, generalmente esfricas. Se
caracterizan por tener un ncleo hidrofbico y una capa hidroflica. Son ampliamente
Pgina 11

utilizadas en el trasporte de frmacos. El tamao de estas partculas puede inferior a

50 nm de dimetro. Pueden circular durante perodos prolongados en la sangre
evadiendo el sistema inmunolgico del paciente. El exterior hidrofilico de las micelas
est diseado para ser termodinmicamente estable y biocompatible.[6]
En este proyecto se encapsular el principio activo en nanopartculas polimricas ya
que nos permiten encapsular sustancias hidrofbicos y es posible que el principio
activo no sea liberado hasta que se encuentre en la zona daada.
La encapsulacin de sustancias hidrofbicos es importante ya que algunos
medicamentos para el tratamiento contra el cncer son de este tipo. Por lo general,
se usan micelas polimricas para su encapsulamiento, pero las micelas liberan poco
a poco el medicamento, an cuando no haya llegado al sitio de inters, algunos
grupos de investigacin han preparado micelas termosensibles que liberan el
frmaco al aumentar la temperatura. Sin embargo, como se puede ver en la grfica
2, an a temperatura corporal se va liberando el medicamento. [7]

Grafica 2. Liberacion de doxorrubicina de un micela a una temperatura de 37C y 50C

3. Propuesta y justificacin
En este trabajo se propone preparar un VDM para encapsular un agente de
quimioterapia sustancia de carcter hidrofbico de manera que libere la menor
cantidad del principio activo en el cuerpo hasta que se le d un estmulo en forma de
un aumento de temperatura. De ser exitoso este VDM reducira los efectos
secundarios que provocan dichos frmacos.
El VDM propuesto consiste en nanopartculas con estructura ncleo doble coraza
como se muestra en la figura 3. Las nanopartculas estn compuestas por:

Sustancia activa (doxorubicina).

Pgina 12

Polmero termosensible (policaprolactona PCL)

Polmero por plasma (pirrol)
Polmero hidrofilico (polietilenglicol PEG)

La sustancia activa y el polmero termosensible son de carcter hidrofbico por lo

que empezaremos mezclando estos para formar las nanopartculas. Estas
nanopartculas sern cubiertas por un polmero por plasma que reducir la
permeabilidad para que el medicamento no sea liberado antes de que llegue a la
zona daada. Posteriormente, sern funcionalizada con polietilenglicol, el cual
permitir se pueda dispersar en soluciones acuosas y sea invisible a los mecanismo
de defensa del organismo.

Figura 3. Diseo de partcula

propuesta

4. Mtodos de preparacin
4.1. Nanopartculas Polimricas
Existen varios mtodos para la elaboracin de nanopartculas polimricas que
permiten la encapsulacin de frmacos entre los cuales se encuentran: [8][9][10]
I.

Evaporacin de disolvente: en esta tcnica se forma una emulsin y es

utilizada para la encapsulacin de frmacos hidrofbicos. La tcnica consiste
en aadir el polmero y la sustancia activa a un reactor con un solvente
orgnico. A esta mezcla se le adiciona agua y un surfactante. El reactor debe
de estar en agitacin constante para as formar las nanopartculas.
Posteriormente, el solvente orgnico es evaporado y se recolectan las
nanopartculas producidas mediante centrifugacin y liofilizacin.

Pgina 13

Figura 4. Mtodo de Evaporacin del Disolvente

II.

Salificacin: esta tcnica consiste en la formacin de una emulsin

agua/aceite. El polmero y el frmaco se disuelven en acetona dentro de un
reactor el cual debe estar bajo una fuerte agitacin dentro del reactor hay un
gel acuoso que contiene electrolitos y un agente estabilizador.
Posteriormente, a la mezcla se le adiciona agua hasta que el volumen es
suficiente para permitir la difusin de la acetona lo cual permitir la formacin
de las nanopartculas. Las nanopartculas se recuperan por filtracin de flujo
transversal o liofilizacin.

Figura 5. Mtodo de Salificacin

III.

Dilisis: esta tcnica consiste en la disolucin de un polmero en un

disolvente orgnico el cual se coloca dentro de un tubo de dilisis o en
membranas porosas. Posteriormente la disolucin se dializa en agua donde
las nanopartculas cargadas de frmaco se forman a medida que el disolvente
es reemplazado por agua.

Figura 6. Mtodo de Dilisis

Pgina 14

IV.

Fluidos supercrticos: esta tcnica consiste en disolver el frmaco y el

polmero en un fluido supercrtico y hacer que la solucin se expanda a travs
de una boquilla. El fluido supercrtico se evapora durante el proceso de
generacin de las nanopartculas. Posteriormente las nanopartculas se
precipitan y recogen.

Figura 7. Mtodo Fluidos Supercrticos

V.

Nanoprecipitacin: esta tcnica consiste en disolver el polmero y el frmaco

en un disolvente polar miscible en agua. Posteriormente, la solucin se
adiciona al agua bajo agitacin rpida. A medida que se adiciona el agua se
provoca la precipitacin del polmero, llevando a la formacin de
nanopartculas por la rpida difusin del disolvente en el medio acuoso. Las
nanopartculas son recuperadas mediante centrifugacin y liofilizacin.

El mtodo de nanoprecipitacin para la obtencin de nanopartculas ser usada

en este proyecto ya que podemos obtener nanopartculas de tamao adecuado
(200nm) y el polmero termosensible que utilizamos, PCL, es soluble en
solventes miscibles en agua como tetrahidrofurano

Figura 8. Mtodo de Nanoprecipitacin

Pgina 15

4.2

Polimerizacin por plasma

La polimerizacin por plasma se produce cuando un monmero orgnico se

introduce a un plasma convirtindose en fragmentos reactivos que polimerizan y se
depositan sobre el sustrato. De esta manera, se puede cubrir el sustrato que en
nuestro caso son nanopartculas polimricas. Esta polimerizacin se puede iniciar en
la fase de vapor o en la superficie. No todos los gases reactivos conducen a
productos intermedios que pueden polimerizarse. [10] [11]

Figura 9. Polimerizacin por plasma

La cubierta formada por polimerizacin por plasma no tiene la estructura molecular

de polmeros estndar pero puede contener grupos funcionales que se forman a
partir de los radicales en el plasma.
Nuestra hiptesis es que al usar pirrol como monmero se obtendr una cubierta
con grupos amino en la superficie. Si no se obtuviese una cubierta con grupos
amino directamente de la polimerizacin por plasma de pirrol podemos modificar la
superficie tratando las partculas con un plasma de NH 3 o de otro monmero con
mayor contenido de nitrgeno como alilamina.[11]
La cubierta formada por polimerizacin por plasma reducir la permeabilidad que el
frmaco se libere antes de llegar a la zona daada.
4.3 Funcionalizacin con PEG
La funcionalizacin de PEG se refiere a la adicin de molculas de PEG a la
superficie de las nanopartculas como se muestra en la Figura 10.
El PEG tiene la siguiente estructura qumica HO-(CH2-CH2-O-)n-H. Es posible
obtener PEG con grupos terminales COOH que se adhieren a la superficie de la
nanopartcula, mientras que el otro extremo tiene grupos terminales OH que
interactan con el disolvente.[13]

Pgina 16

Figura 10. Funcionalizacin de PEG en un

nanopartculas. [13]

Para conjugar el PEG a las nanopartcula se pueden utilizar diversas estrategias

como las empleadas en las reacciones de amidacin, tiol-eno o las llamadas click.
[13]
Para este proyecto se propone usar la reaccin de amidacin entre los grupos
amino, que se encuentran en la superficie de las nanopartculas y los grupos
terminales (COOH) del PEG. La reaccin se llevar a cabo en una dispersin
acuosa utilizando N, N-diciclohexilcarbodiimada (DCC) como catalizador.
5. Estudio de Mercado Mundial y Nacional:
En la actualidad las compaas farmacuticas han optado por la creacin de
medicamentos ms complejos como una estrategia para combatir la expiracin de
las patentes. Diversas empresas han decidido ampliar su lnea de negocios por
medio de la fabricacin de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
oncolgicas, se espera que la biotecnologa sea el pilar del progreso innovador de la
industria farmacutica.[12]
Dos importantes empresas que se dedican a la creacin de medicamentos para
enfermedades oncolgicas (cncer) son Roche y Merck, las caractersticas de estas
empresas se muestra en la Tabla 2:

Pgina 17

Tabla 2. Principales empresas de la Industria Farmacutica dedicadas a la Biotecnologa

Empresa

Ventas 2011
(MDD)

Empleados

Descripcin

Pas de
Origen

Presencia
Internacional

Presencia en
Mxico

Roche

42531

80129

Grupo farmacutico
especializado en el
descubrimiento,
desarrollo y
comercializacin de
tratamientos mdicos. La
compaa se destaca en
el uso de la biotecnologa
para la innovacin de
productos farmacuticos.

Suiza

Cuenta con
operaciones en ms
de 150 pases.
Tiene 6 plantas
ubicadas en Suiza,
Estados Unidos y
Japn

1 planta en el
D.F

Merck & Co

47616

86000

Empresa enfocada al
desarrollo, manufactura y
comercializacin de
tratamientos en contra de
la hemofilia, desordenes
inmunolgicos,
enfermedades
infecciosas,
enfermedades de rin y
otros padecimientos
crnicos.

Estados
Unidos

Tienen presencia en
ms de 150 pases

2 plantas en el
D.F. y estado
de Mxico

Mercado Global

En 2012, la produccin global de la industria farmacutica fue de 1,019 mmd. Se

espera que para 2015-2020, sta tenga una TMCA(tasa media de crecimiento anual)
de 10.4% y alcance un valor de 2,168 mmd en el ltimo ao. En 2012, el consumo
global del sector farmacutico fue de 1,043 mmd, pero se espera que para el periodo
2015-2020, este tenga una TMCA de 10.2% y para el ltimo ao alcance un valor
total de 2,184 mmd.[12]

Grafica 3. Prospectiva de consumo y produccin global 2015-2020

Pgina 18

 Mercado Nacional
Mxico es el segundo mercado ms grande de Amrica Latina en la industria
farmacutica, y es un importante productor de medicinas de alta tecnologa,
incluyendo antibiticos, antiinflamatorios y tratamientos contra el cncer, entre otros.
As mismo, 14 de las 15 principales empresas a nivel internacional se encuentran
ubicadas en el pas, por lo que Mxico se ha posicionado como uno de los
principales centros manufactureros del sector a nivel mundial. La industria
farmacutica representa en promedio 1.2% del PIB nacional y 7.2% del PIB
manufacturero.[12]
En 2012, la produccin mexicana del sector farmacutico fue de 10,757 mdd, se
espera que para 2020 alcance un valor de 21,475 mdd y reporte una TMCA de 9%
para el periodo 2015-2020, mientras que el consumo mexicano de la industria
farmacutica fue de 13,663 mdd en 2012 y se espera que este tenga una TMCA de
8.8% para el periodo 2015-2020. Para el ltimo ao, se estima que el consumo del
sector en Mxico sea de 26,276 mdd.[12]

Grafica 4. Prospectiva de consumo y produccin de la industria Mexicana 2015-2020

5.1 Produccin de doxorubicina encapsulada

La siguiente tabla muestra principales farmacuticas y laboratorios que se dedican a

la produccin y comercializacin de doxorubicina liposomal para el tratamiento
contra el cncer, en ella se hace una comparacin de precios.

Tabla. 3. Produccin de doxorubicina liposomal

Nombre comercial
Doxopeg
Doxopeg
Avastin
Doxil
Caelyx

Farmacutica
Asofarma
Tecnofarma
Roche
Merck

Schering

Presentacin
20mg/10ml
20mg/10ml
20mg/10ml
20mg/10ml
20mg/10ml

Pgina 19

Precio $
244.92
203.98
362.92
386.50
394.30

En estos momentos Roche se enfrenta a rivales como Schering y Merck en el

mercado de la medicina contra el cncer en Mxico pero es este el que ocupa el
primer lugar de demanda de medicamentos por lo que las ventas del grupo en el
primer semestre del 2015 ascendieron a 23 mil 600 millones de francos suizos,
equivalentes a unos 24 mil 600 millones de dlares. [17]
6. Ubicacin de la planta

La seleccin del lugar en el cual va a ubicarse la planta de operacin, requiere la

debida atencin ya que se debe analizar todas las consecuencias que de ella se
pueden derivar. [8]
Existen una gran cantidad de factores que pueden influenciar las decisiones de
localizacin, variando su importancia de una industria a otra y para cada empresa
particular, en funcin de sus circunstancias y sus objetivos concretos. [8]
Algunos factores a considerar son:
A. Las fuentes de abastecimiento: La localizacin de las entradas debe ser
prxima a los lugares en los que se obtienen las materias primas o a sus
proveedores. Tambin es conveniente localizarse cerca de la fuente de
aprovisionamiento cuando hay una sola entrada, pero esto implica ms costes
de transporte por lo que de transporte difcil o costoso, por lo que la
localizacin conveniente se puede encontrar en el centro geogrfico.
B. Los mercados: La localizacin de los clientes o usuarios es tambin un
factor importante en muchos casos siendo diversas las razones que pueden
justificar dicha importancia
La localizacin cerca del mercado es importante cuando la entrega rpida de
los productos es una condicin necesaria para las ventas, siendo fundamental
una estrecha relacin o conexin con los clientes (como ocurre en el caso de
artculos bajo pedido).
La localizacin de la competencia tambin forma parte de las consideraciones
estratgicas, sobre todo para los servicios, ya que la existencia de un
competidor en una zona puede hacerla inadecuada; otras veces, en cambio,
las empresas buscan localizarse cerca de los competidores, o de otras firmas
complementarias, con objeto de reforzar su poder de atraccin de clientes.
C. Los medios de transporte y comunicacin: Hay que tomar en cuenta los
medios de transporte generales as como la disponibilidad y el coste pero
estas no son las nicas consideraciones relacionadas con el transporte que
han de tenerse en cuenta; tambin son importantes la capacidad de carga, la
versatilidad del medio, la seguridad de la mercanca, el tiempo de entrega,
etc., algunos ejemplos son:

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D. La mano de obra: Son muchos los aspectos referentes a la mano de obra que
pueden ser relevantes y merecen ser valorados uno de ellos es la
disponibilidad de suficientes efectivos para cubrir las necesidades de las
empresas, tambien se deben considerar las capacidades o habilidades de
los empleados.
E. Los suministros bsicos: Cualquier instalacin necesita de recursos bsicos,
tales como la energa y el agua, para ello la disponibilidad y el coste de las
diversas fuentes de energa pueden influir sobre la localizacin,
especialmente cuando las cantidades requeridas por la instalacin sean muy
elevadas.
F. Las condiciones climatolgicas de la zona: El proceso productivo puede verse
afectado por la temperatura, el grado de humedad, etc., por lo que es muy
importante tomar en cuenta estos factores.
G. Los impuestos pblicos y los servicios La presin fiscal vara entre las
diferentes naciones, pero tambin entre las diferentes localidades (impuestos
locales); si sta es alta reduce el atractivo de un lugar, tanto para las
empresas (al afectar a sus costes y al beneficio) como para los empleados.
Los incentivos tributarios son un arma en poder de las autoridades para atraer
empresas a sus territorios.
H. Los terrenos y la construccin: Adquirir un edificio ya existente puede ser la
nica posibilidad o puede resultar la ms conveniente. Tambin hay que
considerar la disponibilidad de terreno extra en previsin de futuras
ampliaciones.

En base a los factores que debemos tomar en cuenta para la ubicacin de nuestra
planta y dado que el proyecto est en desarrollo y que la produccin ser por lotes
se ha considerado localizar la planta cerca de centros de investigacin donde se
encuentre personal tcnico y cientfico.
Se tomaron en cuenta 3 posibles localizaciones: el Parque de Investigacin e
Innovacin Tecnolgica (PIIT) de Monterrey, el Parque Tecnolgico de Cuernavaca y
el Parque de Innovacin y Transferencia de Tecnologa (PITT) de Jalisco.

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Figura
12. Ubicacin
PIITade
Tabla 4. Parques de
investigacin
dedicados
la Monterrey
biotecnologa

Nombre del parque

Ubicacin

Parque de Investigacin
e Innovacin
Tecnolgica de
Monterrey

Monterrey N.L.

Parque Tecnolgico
Cuernavaca

Cuernavaca, Mor.

Parque de Innovacin y
Transferencia de Tecnologa
PIT

Jalisco

Caractersticas
Desarrollos en las reas de
biotecnologa,
nanotecnologa,
mecatrnica, tecnologas de
informacin y
comunicaciones y salud.
Especializacin en reas
como
biotecnologa, tecnologas
de
informacin, mecatrnica y
salud.
Biotecnologa, Logstica,
Animacin y Arte Digital,
Electrnica

Tomando en cuenta los puntos anteriores y la cercana con distintos centros de

investigacin para el cncer y la nanomedicina, as como su fcil acceso por va
terrestre y area para poder abastecer y transportar los insumos y productos y su
amplia infraestructura en nanomedicina se pretende ubicar la planta en el PIIT de
Monterrey.

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7. Esquema de proceso

8.
8.
Balance para
PCL con
una base de clculo de 100Kg
de Doxorrubicina
F1=100 Kg con un 19 de exeso de doxorrubicina

F5 X PCL =F2 F1=

F 2(%exeso Doxorrubicina)
F 1(10019)
F2 =
(10019)
(%exeso Doxorrubicina)

F2 =426.32 Kg
rea superficial de una nanopartcula
El dimetro de una nanopartcula = 200nm
2

A s =4 ()(r)

A s =4 ( ) ( 0.00001 cm ) =1.256 x 10 cm

Volumen de la nanopartcula

4
V = r3
3
0.00001 cm

4
V=
3

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Masa de la nanopartcula
Densidad de PCL= 1.146g/cm3

m
v

m=v

m=1.146 g/cm 34.189 x 1015 cm3 =4.80035 x 1015 g

Numero de nanopartculas

nnanoparticulas =

masa PCL
masa particula

nnanoparticulas =

426620 g
=8 88107 x 1019 nanopartculas
15
4.80035 x 10 g

rea superficial total de las nanopartculas

A sTotal =numero de nanoparticulasarea de una nanoparticula

A sTotal =888107 x 10 19 nanopaticulas1.256 x 109 cm2

16

1.114 x 10 cm

Masa de PEG con un exceso de 200%

Densidad superficial de PEG= 95000 molculas /cm2
Numero de molculas de PEG adheridas a las nanopartculas
nPEG= Densidad superficial de PEG* ( AsTotal )/numero de Avogradro

(95000 molculas/cm 21.114 x 1016 cm 2)

nPEG=
=5.234 x 103
23
6 .022 x 10
Peso molecular del PEG = 5000g/mol
Masa de PEG =

5.234 x 103 mol5000 g /mol=26.16 Kg

El PEG se encuentra con un exceso de 100 %

Masade real PEG=26.162=52.32 kg

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9. MATERIAS PRIMAS DEL PROCESO

Policaprolactona
La poli(-caprolactona) (PCL) es un polister aliftico lineal y semicristalino, tiene
una temperatura de fusin alrededor de 60C y su temperatura de transicin vtrea
alrededor de -60C y se obtiene a partir de la -caprolactona. Los polmeros de alto
peso molecular y copolmeros de -caprolactona son preparados por apertura de
anillo, utilizando un amplio rango de temperaturas. Las temperaturas de
polimerizacin son tpicas en el rango de 140-150C. En estas reacciones los pesos
moleculares son controlados por la adicin de agentes controladores de cadenas.
Los agentes ms frecuentes son el agua, alcoholes primarios, aminas u otros
compuestos con hidrgenos activos. En la figura 1. Se representa el mecanismo de
la polimerizacin de la -caprolactona.

Figura 13. Mecanismo de polimerizacin de PLC

Propiedades fsicas
Estado fsico: Cristalino solido
Color: crema

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Olor: Ligero
Toxicidad
La policaprolactona tiene un intervalo de degradacin de aproximadamente 2 aos .

Pirrol

Es un compuesto qumico orgnico aromtico y heterocclico, con la formula

C4H5N.Los pirroles tienen una basicidad muy baja comparada con la amina y otros
compuestos aromticos como la piridina donde el anillo del nitrgeno no se enlaza al
tomo de hidrgeno. Esto es porque el par de electrones sin compartir del tomo del
nitrgeno se convierte en el aromtico.[13]
Propiedades fsicas
Estado fsico:

Liquido

Color:

amarillo a parduzco

Olor:

aminado

Punto de fusin -23 C

Punto de ebullicin 129-131 C

Figura 14. Estructura qumica del pirrol

Toxicidad
El pirrol es un lquido inflamable que, al arder, libera xidos de nitrgeno peligrosos.
Este producto ejerce una accin depresora sobre el sistema nervioso central y, en
caso de intoxicacin grave, provoca lesiones hepticas. Aunque se dispone de poca
informacin sobre el grado de riesgo laboral de esta sustancia, siempre deben
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adoptarse medidas de proteccin y prevencin contra incendios y se dispondr de

los medios adecuados para su extincin. Las personas que participen en la extincin
de un incendio relacionado con el pirrol debern utilizar equipos de proteccin
respiratoria.

Doxorubicina

Doxorubicina. Es un antibitico antraciclnico citotxico, medicamento que inhibe la

multiplicacin de las clulas tumorales, ya que al intercalarse entre las parejas de
bases de la doble hebra de DNA y bloquear la enzima topoisomerasa II, impide la
sntesis de los cidos nucleicos. La doxorubicina es un antibitico antraciclino que
ejerce sus efectos sobre las clulas cancerosas por medio de dos mecanismos
diferentes [14]:
Intercalacin: en su rol como un agente intercalante este frmaco encaja entre las
bases de ADN y bloquea la sntesis del ADN y su transcripcin.[14]
Inhibicin de las enzimas: este agente inhibe la actividad de una enzima, la
topoisomereasa II. Esto lleva a rompimientos en el ADN genmico.[14]
Ambos de estos mecanismos resultan en la disrupcin del ADN que termina en la
muerte celular

Figura 15. Estructura qumica de la Doxorubicina

Propiedades fsicas
Formula: C27H29NO11
Peso molecular: 543.52 g/mol

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Riesgos para la salud (aguda y crnica): Ante una exposicin aguda puede
presentarse reacciones de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
componentes del producto. Puede causar irritacin de los tejidos expuestos,
alteracin en la composicin sangunea, depresin de la medula sea, alteracin del
tracto digestivo y generacin de trastornos circulatorios.
Signos y sntomas de exposicin: La exposicin puede generar efectos tales
como nuseas, vmitos, irritacin de los ojos y la piel, prdida de cabello y apetito,
fiebre, diarrea, escalofros y reacciones alrgicas. Puede causar cambios en la
pigmentacin de la piel (especialmente en uas).

Tetrahidrofurano (THF)

Figura 16.Estructura qumica del THF

Propiedades fsicas
Apariencia: Liquido incoloro mvil.
Olor: Etreo.
Solubilidad: Miscible en agua.
Densidad: 0.88 a 20 C
Punto de ebullicin: 66 C
Punto de fusin: -108 C
Presin de vapor (mm Hg): 129 a 20 C
Riesgos
1.-Peligro: Liquido y vapores extremadamente inflamables. Puede formar perxidos
explosivos. Daino si es ingerido o inhalado. Causa irritacin en ojos, piel y tracto
respiratorio. Afecta el sistema nervioso central. Los vapores pueden producir fuegos.
Agente extinguidor: Qumicos secos, espuma o dixido de carbono.
Salud: 2 - Moderado
Inflamabilidad: 3 - Severo (Inflamable)
Reactividad: 2 - Moderado
Contacto: 1 - Leve
Riesgo Especial: Ninguno Manifestaciones clnicas: Acta como un potente
anestsico general al ser inhalado, pudiendo ocasionar la muerte. Causa irritacin al
tracto respiratorio, gastrointestinal, piel y ojos. Los sntomas incluyen, dolor, nausea,
vmito y diarrea. Afecta hgado y riones.
Toxicidad: DL50 Oral: 1650 mg/Kg en ratas; CL50 de Inhalacin: 21000 ppm/3hrs en
ratas. Se ha investigado como tumorgeno y mutagnico.

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Precauciones y Equipo de Seguridad: Gogles y careta; bata y mandil; campana

de ventilacin; guantes; extinguidor clase B
Reactividad e Incompatibilidad: Es estable en contenedores cerrados libres de
oxgeno y luz. La destilacin o evaporacin del reactivo puede contribuir a la
concentracin de perxidos (si estn presentes), lo que ocasiona un riesgo de
explosin. Es incompatible con LiAlH2 , oxidantes fuertes, NaAlH2 e hidrxido de
potasio. Ataca algunas formas de plstico, hule y cubiertas. Reacciona
violentamente con el aire
Primeros Auxilios. En caso de: a) Inhalacin: Transferir al afectado a un lugar
ventilado y si es necesario dar respiracin artificial. b) Ingestin: Inducir el vmito
inmediatamente. c) Contacto con piel y ojos: Lavar con abundante agua durante 15
min. al menos, En cualquiera de los casos es necesario recibir atencin mdica.
Derrames y Eliminacin: En caso de derrame, se deber ventilar y evacuar el
rea. Remover toda fuente de ignicin. Si es posible, contener el lquido y absorber
con arena, vermiculita u otro material inerte. NO USAR ASERRIN.[15]

10. Transporte y embalaje

Las nanopartculas obtenidas en el proceso requieren de un trasporte en el cual los
cambios de temperatura sean muy pequeos porque de lo contrario el principio
activo presente en la parte central se liberara y se perdera el principal componente.
Por otro lado si sometemos a las partculas a una liofilizacin el transporte sera ms
fcil ya que las nanopartculas no correran el riesgo de perder el principio activo,
pero el producto sera ms caro dado que la liofilizacin es un procedimiento
costoso.

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11.

CONCLUSIONES

Se investigaron las distintas tcnicas para obtener nanopartculas polimricas y

de acuerdo a las caractersticas particulares que se requieren para este proyecto,
la tcnica de nanoprecipitacin es la ms conveniente, pues se pueden obtener
nanopartculas menores a 200nm.
Se determin que la ubicacin ideal de la planta, para la produccin de las
nanopartculas ser en el PIIT, por su cercana con distintos centros de
investigacin, la facilidad de acceder a l y su amplia infraestructura en
nanomedicina.
Se realiz el estudio de mercado pertinente, donde se observ que la
doxorubicina tiene un impacto trascendental como principio activo para el
tratamiento contra el cncer, as como el aumento de su uso en los ltimos aos.
Se investigaron las propiedades fsicas de los insumos a utilizar, determinando
que el proceso es amigable con el medio ambiente.
De acuerdo a la revisin bibliogrfica y a los balances de materia propuestos as
como al potencial econmico, se determina que el proyecto es viable, novedoso y
representa una nueva posibilidad para obtener VDM con caractersticas
hidroflicas.

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Anexo 1 Diagrama de Gantt

Anexo 2. Balances de materia

Base de clculo F1=100 Kg de Doxorrubicina a la entrada del proceso
con un exceso del 19%
Balance global en el mezclador.

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F5 =F1 + F 2+ F 3
Balance por componentes

PCL

F5 X PCL=F1
Doxorrubicina
F5 X Doxorrubicina=F 2
THF

F5 X THF =F 3

Balance global en el agitador

F6 =F5 + F 4
Balance por componentes

Particulas PCL
Suponemos que toda la Doxorrubicina ser encapsulara en nanopartculas con
toda la policaprolactona

F6 X Paticulas PCL =F5 ( X PCL + X Doxorrubicina)

THF
F5 X THF =F 6 X THF
Agua

F 4=F 6 X Agua
Balance global para el centrifugado1

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F6 =F7 + F 8 + F9

Balance por componentes

Particulas de PCL

F9 =F6 X Particulas de PCL

THF
F7 =F6 X THF
Agua

F8 =F6 X Agua
Balance Reactor 1
El pirrol entra con un exceso
Pirrol necesario para la formacin de PCL@PPY suponiendo que todas las
partculas de PCL son cubiertas por pirrol

PCL @ PPY = particulasde PCL + pirrol utilizado para recubrir la particula de PCL
Pirrol

F11 =F 10 pirrol que es utilizado para recubrir la particula

Balance para el Reactor 2

Nanopartculas

F14 X Nanoparticulas=masa de PCL @ PPY area de PEG funcionalizado

Agua

F19=F 14 X Agua
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PEG

F14 X P EG =F13 PEG funcionalizado

Balance global para el centrifugador 2

F14 =F 15 + F16
Balance por componente en el centrifugador 2
Nanopartculas

F14 X Nanoparticulas=F15 X Nanonoparticulas

Agua

F14 X Agua =F 15 X Agua + F 16 X Agua

PEG

F14 X PEG=F 16 X PEG

Balance global para el Liofilizador

F15=F 17 + F18
Balance por componente en Liofilizador
Nanopartculas

F18=F 15 X Nanoparticulas
Agua

F17=F 15 X agua

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mundial contra el Cncer., p. 15, 2015.

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[18] http://www.cancer.gov/espanol

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