M.

Anglica Montenegro

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Captulo IX
MALFORMACIONES CONGNITAS

Dra M. Anglica Montenegro

Laboratorio de Embriologa Comparada
Programa de Morfologa, ICBM
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Una malformacin congnita se define como una alteracin
estructural presente en el momento del nacimiento", originado en una
falla, detencin o desviacin ocurrida durante el desarrollo
embrionario y que puede afectar a un rgano, una clula o una
molcula. La ciencia que estudia las malformaciones congnitas
constituye la Teratologa y as mismo un teratgeno es cualquier
agente externo que cause anomalas.
La etiologa de las malformaciones congnitas se conoce desde hace
tiempo en sus aspectos anatmicos y tambin se conoce una gran
variedad de agentes teratognicos que pueden causar alteraciones.
Sin embargo, en los ltimos aos, el conocimiento ha aumentado
enormemente sobre todo en lo que se refiere al anlisis de las
alteraciones a nivel molecular, es decir, conocer la reaccin mas
temprana que se produce a nivel subcelular. Este conocimiento se ha
adquirido por el uso de nuevas tcnicas y en especial debido a los
avances que ha experimentado la Embriologa y Teratologa
Experimental.
El desarrollo embrionario es un proceso armnico en el cual los
distintos eventos deben ocurrir en el momento adecuado y en el lugar
preciso. Los teratgenos actan a estos niveles, interfiriendo o
inhibiendo algunos de estos mecanismos.
Por lo tanto, mientras ms se conozcan los mecanismos que controlan el
desarrollo normal, mejor se podrn resolver los complejos problemas
teratolgicos.

ETIOLOGA DEL DESARROLLO ANORMAL

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Las causas de las malformaciones congnitas pueden ser genticas,

ambientales o multifactoriales. Se considera que las causas genticas son
responsables de un 18% de las alteraciones del desarrollo, las causas
ambientales de un 7%; las causas multifactoriales explican un 25%, mientras
que el 50% restante es de etiologa desconocida.

a. Malformaciones congnitas de causa ambiental

Los
factores
ambientales
son
importantes
como
factores
desencadenantes de anomalas multifactoriales. Estos pueden ser:
infecciosos, qumicos, fsicos, hormonales y nutricionales.
-Agentes infecciosos
Los agentes infecciosos causan enfermedades que pueden producir
poco dao a las madres embarazadas, pero son capaces de atravesar
la placenta y causar graves malformaciones a embriones y fetos.
Corresponden a virus, bacterias y parsitos.
Los virus son partculas pequeas constituidas por protenas y cidos
nucleicos, es decir son verdaderas bolsas de informacin gentica.
Pueden proliferar dentro de las clulas embrionarias hasta producir su
ruptura o bien pueden incorporar su informacin gentica extraa
determinando la sntesis de molculas que pueden ser dainas para el
embrin. Los virus atraviesan la placenta fcilmente. Por ejemplo, el
virus de la rubola genera una trada de malformaciones: cataratas,
malformaciones cardacas y sordera. Pero la posibilidad de que se
produzca la alteracin y el tipo de malformacin depende de la etapa
del desarrollo en que se contrae la enfermedad. Si la rubola es
contraida por la madre en la 6 semana origina catarata congnita, si
la afeccin ocurre en la 9 semana se producir sordera y entre la 5
y 8 semana ocurrirn cardiopatas congnitas. El citomegalovirus
puede producir aborto si la infeccin de la madre ocurre en el primer
trimestre. Cuando la infeccin es ms tarda, se produce retardo del
crecimiento intrauterino, microftalmia, ceguera, sordera y retardo
mental.
Las_bacterias no atraviesan la placenta por lo cual deben infectarla
primero, lo que hace que lleguen a los tejidos fetales cuando ya ha
pasado el perodo de organognesis. La espiroqueta plida
(Treponema pallidum) microorganismo causante de la sfilis, puede

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producir sordera en el feto, anomalas de los dientes, de la piel, de los

huesos y retardo mental.
Los parsitos tampoco atraviesan la placenta lo que hace que
alcancen los tejidos embrionarios en el perodo fetal. Pueden causar
lesiones graves cuando se ubican en el sistema nervioso central. El
Toxoplasma gondii protozoo responsable de la toxoplasmosis, puede
producir microcefalia en el feto, microftalmia, hidrocefalia y retardo
mental.

__Agentes qumicos y frmacos

Prcticamente todas las drogas tienen efecto teratognico en
animales de laboratorio, pero algunos ejercen su efecto slo cuando
se usan en dosis altas. Importantes son aquellos que producen
anomalas cuando se utilizan en dosis teraputicas como por ejemplo
algunos antibiticos (tetraciclinas), barbitricos y tranquilizantes,
pesticidas y drogas que producen adiccin (herona, LSD, alcohol,
etc.)
Los anticonvulsivantes como algunos derivados de la hidantona
producen defectos craneofaciales y retardo mental.
Los sedantes y tranquilizantes como la talidomida, usada an en
algunos pases tropicales como tratamiento para la malaria, produce
distintos grados de malformaciones de las extremidades: amelia,
meromelia y micromelia; adems de malformaciones cardacas y del
odo. El diazepan produce fisuras labiopalatinas.
Los antibiticos atraviesan rpidamente la barrera placentaria.
Aunque la penicilia es inofensiva, la tetraciclina produce un leve
retardo del crecimiento seo y manchas en los dientes. La
estreptomicina produce sordera.
El alcohol produce retardo del crecimiento pre y post natal, retardo
mental, hipoplasia maxilar y cardiopatas. Este cuadro se conoce
como sndrome de alcoholismo fetal (SAF)
Las drogas antitumorales como la aminopterina y el metotrexato
pueden producir malformaciones mltiples, debido a su accin sobre
el ciclo celular y la sntesis proteica.
Aunque

no

est

claramente

demostrada

la

relacin

entre

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malformaciones congnitas y drogas de consumo habitual (cocana,

LSD, marihuana, etc.), se ha encontrado que en mujeres
embarazadas, el abuso de estas drogas produce complicaciones
obsttricas, alteraciones neurolgicas y retardo del crecimiento pre y
postnatal, sin embargo, un efecto teratognico directo no ha sido
probado. Slo se ha detectado un retardo del crecimiento intrauterino
(RCI) en las madres que consumen tabaco y marihuana.
__Agentes fsicos
Entre stos tenemos los aumentos de temperatura, las condiciones de
hipoxia y las radiaciones ionizantes.
La poblacin normalmente est expuesta a una irradiacin natural:
rayos csmicos, radioactividad natural de ciertos productos y
presencia en el organismo de compuestos radiactivos. Se estima que
la irradiacin natural slo es responsable de una pequesima fraccin
de las mutaciones espontneas. La exposicin de mujeres
embarazadas a altas dosis de radiacin ionizante, se ha relacionado
con la aparicin, en los recin nacidos, de alteraciones esquelticas,
microcefalia, espina bfida, fisura palatina y retardo mental. En
madres embarazadas, que estuvieron cerca de las explosiones
atmicas, en Japn, se detect un importante aumento de abortos y
de dao cerebral en la descendencia.
Las radiaciones ionizantes actan produciendo un impacto sobre los
tomos de alguna molcula originando su ionizacin. De este modo
quedan radicales libres que se unen entre s formando nuevas
molculas que muchas veces pueden ser txicas.
Agentes hormonales.
Hormonas que normalmente circulan por nuestro organismo, en
determinados casos pueden causar malformaciones, como por
ejemplo ciertos esteroides de accin andrognica, (andrognos y
estrgenos
sintticos
como
el
dietilestilbestrol),
producen
masculinizacin de fetos femeninos y adenocarcinoma de vagina y
cervix uterino, respectivamente. La progesterona es inofensiva.
Un aumento en los niveles de glucocorticoides durante algunos
perodos de la gestacin, puede originar fisura palatina. La descarga
anormal de glucocorticoides que ocurre durante una situacin de
estrs, puede originar alteraciones dependiendo del perodo del
desarrollo en que se encuentra el embrin.

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Agentes nutricionales
No slo las deficiencias nutricionales producen anomalas sino
tambin ciertos excesos como las hipervitaminosis. Las hormonas
tirodeas fetales son fundamentales para el desarrollo embrionario. La
carencia de yodo produce cretinismo
Los desequilibrios vitamnicos son muy peligrosos, pudiendo frenar el
crecimiento embrionario, provocar abortos o malformaciones
congnitas. La hipervitaminosis A (cido retinoico), puede producir
defectos del tubo neural y anormalidades faciales.
En algunos casos se puede sumar el efecto de dos teratgenos
ambientales administrados juntos, los cuales separados no tienen
ningn efecto, es decir pueden potenciarse. Por ejemplo, la
hipervitaminosis A induce 25 a 30% de fisura palatina en ratones,
pero si el exceso de vitamina A se administra al mismo tiempo que se
somete a los animales a una alta temperatura, la incidencia de fisuras
aumenta al 45%. Tambin se puede observar un efecto preventivo.
Por ejemplo, el tratamiento de mujeres previo y durante el embarazo
con cido flico, disminuye la incidencia de espina bfida, anencefalia
y fisuras labiopalatinas en los recin nacidos.
b. Malformaciones congnitas de causa gentica
Aunque la gran mayora de los abortos espontneos tiene
aberraciones cromosmicas, hay algunas enfermedades genticas de
origen monognico y cromosmico, que pueden diagnosticarse por
ecografa y amniocentesis, lo cual permite dar informacin a las
familias afectadas por un embarazo patolgico.
.Anomalas cromosmicas
Pueden afectar a cromosomas sexuales y/o a autosomas. Hay
alteraciones cromosmicas numricas, estructurales, mosaicos y
quimeras.
Entre las alteraciones numricas de los cromosomas estn las
trisomas y las monosomas.
En la trisoma 21 o sndrome de Down, los individuos tienen cara
plana, puente nasal bajo, hendidura palpebral oblicua, pliegue palmar
nico (simiano), quinto dedo corto y curvo Presentan deficiencia
mental y cardiopatas. Esta anormalidad aumenta en relacin a la
mayor edad de la madre.

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En la trisoma XXY o sndrome de Klinefelter los individuos

corresponden a hombres de piernas largas, vello pubiano de
distribucin femenina y moderada ginecomastia. Tienen testculos
pequeos, generalmente son azoosprmicos y por lo tanto estriles.
La incidencia de este sndrome es de 1:1000 varones nacidos vivos.
En la monosoma XO o Sndrome de Turner corresponden a
mujeres de baja estatura y trax amplio, que presentan pliegue
cervical y cbito valgo. Tienen disgenesia ovrica y son infrtiles.
Incidencia: 1:3000 en mujeres nacidas vivas.
Entre las alteraciones estructurales ms frecuentes se encuentra el
sndrome del *grito de gato (Cri du chat). En este sndrome falta el
brazo corto del cromosoma 5. Son nios de cara ancha (cara de
luna), hipertelorismo (distancia interpupilar aumentada) y retardo
mental. Al llorar emiten un sonido caracterstico por hipoplasia
larngea, lo que justifica el nombre del sndrome. Incidencia:
1:50.000.
Mosaicos y Quimeras. Un mosaico se origina por fallas en las
divisiones mitticas de un cigoto durante el perodo de segmentacin.
Una quimera, en cambio, proviene de la fusin de diferentes cigotos.
Ejemplos de mosaicismo se encuentran en casi todos los sndromes
causados por aberraciones cromosmicas (Turner, Klinefelter, Down,
etc.). Son individuos que tienen al menos dos lineajes celulares con
dos o ms genotipos diferentes. Animales quimricos se pueden
producir en el laboratorio, por fusin de blastmeros provenientes de
embriones diferentes
Anomalas monognicas (mutaciones).
Un gran nmero de anomalas es resultado de la accin de ciertos
productos llamados mutgenos. Segn el tipo e importancia de los
genes involucrados, las mutaciones pueden afectar la viabilidad del
embrin, crear perturbaciones metablicas desfavorables, o generar
cuadros clnicos complejos llamados sndromes.
Una mutacin es un cambio en la secuencia del ADN, lo que origina
un cambio en la funcin del gen. Es permanente y hereditaria y se
rigen por leyes mendelianas.
Puede afectar a los genes autosmicos (dominantes o recesivos) o
estar ligados al sexo.

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Las anomalas producidas por genes autosmicos dominantes son la

acondroplasia (acortamiento de las extremidades), aniridia (ausencia
de iris) y polidactilia (dedos supernumerarios).
Las alteraciones causadas por genes autosmicos recesivos son el
albinismo (ausencia de pigmentacin) y la microcefalia.
Anomalas ligadas al cromosoma X son la hemofilia (defecto de la
coagulacin sangunea), la distrofia muscular congnita y el sndrome
de feminizacin testicular.
a.- Malformaciones congnitas de causa multifactorial
Un gran porcentaje de anomalas tiene una causa multifactorial, en la
cual no existe una causa gentica definida pero presentan una cierta
incidencia familiar. Se supone que son producidas por una
predisposicin de origen polignica, es decir creada por varios genes
sobre la cual actuaran factores desencadenantes ambientales. Un
agente ambiental (infeccin, droga, trauma) puede ser responsable,
pero tambin existen predisposiciones del individuo a la
malformacin. Es esta propensin lo que puede ser heredado. Cuando
la tendencia a la malformacin supera cierto valor umbral, la
caracterstica se presenta, es decir si supera el umbral de factores
predisponentes, el individuo ser malformado.
Estas malformaciones presentan una diferente susceptibilidad que
afecta a distintas especies, poblaciones o familias, ya que reaccionan
de manera diferente a la misma dosis de los mismos teratgenos.
Estas diferencias de reaccin dependen de variaciones en el carcter
bioqumico o morfolgico que estn determinados por los genes. Por
ejemplo, el ratn es altamente susceptible a la induccin de fisura
palatina producida por glucocorticoides, mientras que la rata es ms
resistente. An ms, dentro de una misma especie como la especie
humana, hay diferencias entre razas. As, el labio leporino es ms
frecuente en poblaciones indgenas americanas y en individuos
orientales, que en individuos de raza negra.

PERSPECTIVAS
En la actualidad, el anlisis cromosmico para el diagnstico
citogentico prenatal, se realiza en biopsias de vellosidades coriales,

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entre las 9 y 10 semanas de gestacin, o bien, entre las 15 y 17

semanas,
en
clulas
recogidas
del
lquido
amnitico
(amniocentesis). Tambin se recoge sangre del cordn umbilical de
fetos avanzados (cordocentesis). Se buscan clulas fetales en la
sangre materna y se puede visualizar, el embrin o feto, mediante la
introduccin de una fibra ptica transabdominal (embrioscopa y
fetoscopa), para detectar normalidad o las posibles anomalas
morfolgicas.
Actualmente se realiza ciruga fetal y terapia gnica prenatal,
antes de a ocurrencia de cambios irreversibles en el desarrollo de un
rgano.
La biopsia de embriones preimplantacionales, implica trabajar
embriones de pocas clulas (6 a 10) y con un equipo
microdiseccin que permita extraer una blastmera y efectuar
anlisis gentico de ella. Mientras tanto, el resto del embrin
criopreservado, para ms tarde, llevarlo al tero preparado para
implantacin.

en
de
un
es
su

A medida que se aumenten los conocimientos acerca de los

mecanismos bsicos del desarrollo embrionario, podrn resolverse
algunos de los complejos problemas teratolgicos. Es importante
destacar que ni las madres, ni los embriones, ni los genes, ni los
teratgenos constituyen elementos aislados. Existen numerosos
ejemplos en la literatura de las interrelaciones e interacciones entre
ellos en la aparicin de malformaciones congnitas.