Antecedentes - El objetivo de este estudio fue analizar los beneficios y la
seguridad asociados con la terapia de combinacin de clopidogrel y aspirina
entre ictus menor o pacientes con ataque isqumico transitorio tratados dentro de las 12 horas Mtodos y Resultados - Este fue un subanlisis del CHANCE (clopidogrel en pacientes de alto riesgo con Desactivacin cerebrovascular agudo no Eventos) de prueba, principalmente limitada al grupo ed pre especfico de los pacientes asignados al azar dentro de las 12 horas ya sea a la combinacin de clopidogrel ms aspirina o aspirina sola. El resultado primario fue ictus isqumico durante 90 das de seguimiento. Se analizaron los ictus isqumico recurrente y progresiva accidente cerebrovascular isqumico. modelizacin multivariante mostr que la asignacin al azar dentro de las 12 horas fue un predictor independiente de eventos de accidente cerebrovascular isqumico (cociente de riesgos instantneos [IC 95%] 1,25 [1,04-1,49], p = 0,02). Entre 2573 pacientes asignados al azar dentro de las 12 horas, 282 (10,96%) pacientes tuvieron eventos de accidente cerebrovascular isqumico. Entre ellos, 158 (12,34%) de 1280 pacientes que toman aspirina experiment un accidente cerebrovascular isqumico en comparacin con 124 (9,59%) de 1.293 pacientes que toman clopidogrel-aspirina (p = 0,02). La doble antiagregacin fue ms eficaz que la aspirina sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico recurrente (6,57% frente a 8,91%, P = 0,03), pero no el accidente cerebrovascular isqumico progresiva (3,02% frente a 3,43%, P = 0,28). No hubo diferencia significativa en los eventos hemorrgicos (P = 0,39). Conclusiones - Entre los pacientes tratados dentro de las 12 horas, la combinacin de clopidogrel y aspirina fue ms eficaz que la aspirina sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico recurrente durante la 90 das de seguimiento y no aument el riesgo hemorrgico. Es crucial para el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular durante la fase aguda. accidente cerebrovascular agudo menor o ataque isqumico transitorio (AIT) eventos a menudo son seales de advertencia de un posible accidente cerebrovascular isqumico en espera de la desactivacin y aumentan el riesgo de nuevos accidentes cerebrovasculares, la mayora de los cuales se producen dentro de las primeras horas y das despus de la aparicin de los sntomas. Dada la corta ventana de tiempo teraputica, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente para reducir el riesgo de nuevos eventos de accidente cerebrovascular. Sigue siendo controvertido si alteplasa intravenosa debe administrarse a pacientes con sntomas de accidente cerebrovascular menor o mejorando rpidamente dentro de las 3 horas de inicio de los sntomas. El tratamiento antiplaquetario iniciado dentro de las 48 horas de
aparicin de los sntomas en pacientes con ictus isqumico disminuye
el riesgo de nuevos accidentes cerebrovasculares. El clopidogrel en pacientes de alto riesgo con Desactivacin cerebrovascular agudo sin Eventos ensayo (CHANCE) y otro ensayo demostr que los pacientes con alto riesgo de accidente cerebrovascular agudo menor o AIT que fueron tratados con clopidogrel y aspirina dentro de las 24 horas de aparicin de los sntomas tenan un menor nmero de accidentes cerebrovasculares posteriores que aquellos tomando aspirina sola. Teniendo en cuenta que hay una alta tasa de recurrencia dentro de las primeras horas y das despus del accidente cerebrovascular, si la terapia antitrombtica dual podra reducir significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isqumico si el tratamiento se inicia dentro de las 12 horas de aparicin de los sntomas es digno de estudio. Los tipos de eventos isqumicos sintomticos despus del accidente cerebrovascular estn divididas en progresin y recurrencia accidente cerebrovascular, lo que probablemente tienen diferentes fisiopatologa, como la insuficiencia de perfusin y la recurrencia de la embolia. Si el tratamiento antiplaquetario dual es ms eficaz en la reduccin de accidente cerebrovascular isqumico recurrente o accidente cerebrovascular isqumico progresivo tambin est poco claro. Por lo tanto, hemos examinado los beneficios y riesgo de comenzar la terapia de combinacin con clopidogrel y aspirina dentro de las 12 horas de la aparicin en los pacientes con accidente cerebrovascular agudo menor o AIT en comparacin con los tratados con aspirina sola en el ensayo CHANCE. metodos Los detalles del ensayo CHANCE se han publicado en otros lugares. Brevemente, CHANCE fue un ensayo doble ciego, multicntrico prospectivo aleatorizado y controlado con placebo realizado en 114 centros en China. El ensayo compar la terapia de combinacin de clopidogrel y aspirina (clopidogrel a una dosis inicial de 300 mg, seguida de 75 mg / da durante 90 das, ms aspirina a una dosis de 75 mg / da durante los primeros 21 das) frente a placebo ms aspirina (75 mg / da durante 90 das) en 5170 pacientes que tenan 40 aos o ms y en condiciones de iniciar el frmaco de estudio dentro de las 24 horas despus de la aparicin del accidente cerebrovascular isqumico menor (definido por una puntuacin de 3 en el momento de aleatorizacin de los Institutos nacionales de Salud Stroke Scale [NIHSS]) o de alto riesgo TIA (definida como una puntuacin de 4 en el momento de la aleatorizacin en la escala ABCD2). Todos los participantes recibieron aspirina de etiqueta abierta a una dosis determinada mdico clnico de 75 a 300 mg el primer da. Una
aleatorizacin fi cada estratificacin se realiz de acuerdo al centro
clnico y el intervalo entre la aparicin de los sntomas y la inscripcin (dentro de las 12 horas, frente a las 12-24 horas). De acuerdo con el tiempo especificado de antemano la asignacin al azar, los pacientes se dividieron en 2 grupos, uno era un plazo de 12 horas y el otro era de 12 a 24 horas despus de la aparicin de los sntomas en este anlisis de subgrupos. El seguimiento clnico se obtuvo en los primeros 90 das despus del accidente cerebrovascular agudo menor o de alto riesgo TIA. Todos los participantes o sus representantes legales escrito el consentimiento informado. El protocolo OPORTUNIDAD fue aprobado por el comit de tica en cada centro de estudio.
El evento criterio principal de valoracin de la e fi cacia de este
subanlisis era un nuevo evento de un accidente cerebrovascular isqumico sintomtico en los primeros 90 das. Los eventos de accidente cerebrovascular isqumico sintomticos fueron divididos en 2 tipos: 1. accidente cerebrovascular isqumico recurrente: (a) la aparicin repentina de un nuevo dficit neurolgico focal, con evidencia clnica o de imagen de infarto de duracin 24 horas y no atribuible a una causa no isqumica (es decir, no asociada con infeccin cerebral, traumatismo, tumor , convulsiones, enfermedad metablica grave o enfermedad neurolgica degenerativa), y (b) un nuevo dficit neurolgico focal de duracin <24 horas y no atribuible a una causa no isqumica, pero acompaado de neuroimagen nueva de evidencia de infarto cerebral. la imagen indic que el nuevo infarto debe ser geogrficamente distinta de la del infarto inicial. 2. apopleja isqumica progresiva: un rpido empeoramiento de una neurolgico focal ya existente dficit (NIHSS creciente 4, con exclusin de la transformacin hemorrgica del infarto o hemorragia intracraneal sintomtica) con una duracin> 24 horas y no atribuibles a una causa no isqumica, acompaado por nuevos cambios isqumicos del infarto inicial en la resonancia magntica y la tomografa computarizada de referencia del cerebro. Por ejemplo, hemiparesia leve inicial (NIHSS 2) la evolucin a la hemiplejia (NIHSS 6) se consider la progresin accidente cerebrovascular en lugar de accidente cerebrovascular recurrente, a menos que la imagen
demuestra claramente un segundo evento distinto a distancia desde
el evento presentando. Eventos de puntos de final secundario de e fi cacia era un nuevo acontecimiento clnico vascular (ACV isqumico, accidente cerebrovascular hemorrgico, infarto de miocardio o muerte vascular), y se analiz como un criterio de valoracin compuesto y un resultado individual. muerte vascular fue definida como muerte como consecuencia de accidente cerebrovascular (isqumico o hemorrgico), hemorragia sistmica, embolia pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva, infarto de miocardio, arritmias o muerte sbita. El evento criterio principal de valoracin de la seguridad era un moderado a severo episodio de sangrado, de acuerdo con la utilizacin mundial de la estreptoquinasa y activador tisular del plasmingeno de arterias coronarias ocluidas (GUSTO) definicin. Todos los eventos de punto e fi cacia y de finalizacin de seguridad reportados fueron veri fi cado por un comit central de adjudicacin cegados a las asignaciones de los grupos de estudio mediante la revisin de toda la informacin clnica y de imagen. Mtodos de estadstica Las caractersticas basales de todos los pacientes en los 2 grupos de tratamiento dentro de las 12 horas despus del accidente cerebrovascular agudo menor o TIA fueron comparados con el uso de pruebas v2 para las variables categricas y la t de Student para las variables continuas. Las proporciones se utilizaron para las variables categricas y medianas con valores RIC se utilizaron para las variables continuas. Las diferencias entre los grupos de tratamiento dentro de las 12 horas en la tasa del efecto del tratamiento y la seguridad durante el perodo de seguimiento de 90 das se evaluaron mediante el cociente de riesgos (riesgo relativo), y su asociados IC del 95% se calcul utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con los centros agrupados de los estudios ( 20 pacientes) como un efecto aleatorio. Para evaluar el papel del tiempo, se utiliz multivariable de Cox de riesgos proporcionales de modelado en toda la cohorte (<12 horas y 1224 horas desde el inicio de la asignacin al azar) con un enfoque paso a paso para identificar posibles predictores independientes de nuevo evento accidente cerebrovascular isqumico, incluyendo la asignacin al azar dentro de las 12 horas y otros factores de riesgo, como la edad, el sexo, la asignacin al tratamiento, el ndice de masa corporal, el accidente cerebrovascular isqumico previo, TIA, la hipertensin, la
diabetes mellitus, hiperlipidemia, infarto de miocardio, angina
de pecho, disfuncin cardiaca, fibrilacin auricular, enfermedad cardaca valvular, y el tabaquismo (valor de p para una variable que entra en el modelo <0,10; valor de p para una variable eliminado del modelo> 0,05). Todos los anlisis de datos se realizaron en la poblacin por intencin de tratar. Todas las pruebas fueron de 2 caras, y un valor de p de 0,05 se consider de significacin estadstica. Todos los anlisis estadsticos se realizaron con el uso de software SAS, versin 9.0 (SAS Institute). RESULTADOS Caractersticas basales demogrficas Entre 5170 pacientes que participaron en el azar, 2573 (49,8%) pacientes fueron asignados al azar dentro de las 12 horas (incluyendo 1293 [25.0%] en el grupo de clopidogrel-aspirina y 1280 [24,8%] a la grupo de la aspirina). La Tabla 1 muestra las caractersticas demogrficas basales de los subconjuntos de 2573 pacientes reclutados dentro de las 12 horas despus del inicio de los sntomas. No hubo diferencias significativas en la prevalencia y las caractersticas bsicas demogrficas entre los pacientes asignados al azar dentro de las 12 horas, independientemente de los tipos de tratamiento. Tiempo Distribucin de los accidentes cerebrovasculares isqumicos Eventos Durante 90 das de seguimiento Entre 5170 pacientes que participaron en el ensayo CHANCE, 499 (9,65%) pacientes experimentaron eventos de accidente cerebrovascular isqumico durante 90 das de seguimiento. La cronologa de estos accidentes cerebrovasculares isqumicos durante la 90 das de seguimiento demostr que 184 (36,87%) hechos ocurrieron dentro de las 24 horas desde la asignacin al azar y 259 (51.90%) dentro de las 48 horas. Entre estos eventos isqumicos dentro de las primeras 48 horas, 156 (60.20%) fueron los presentadores plazo de 12 horas desde la asignacin al azar. El uso de toda la cohorte del estudio (<12 y 12-24 horas pacientes), multivariable de Cox de riesgos proporcionales de modelado mostr que la asignacin al azar dentro de las 12 horas fue un predictor independiente de eventos con ictus isqumico Durante resultados de 3 meses de seguimiento de todos los pacientes aleatorizados en las 12 horas de AIT o accidente cerebrovascular isqumico menor eficacia
Dentro de las 12 horas del accidente cerebrovascular agudo
inicial menor isqumico o AIT, 282 (10,96%) de los 2573 pacientes experimentaron isqumica accidentes cerebrovasculares durante el perodo de seguimiento de 3 meses, incluyendo 199 (7,73%) accidente cerebrovascular isqumico recurrente y 83 (3,23%) accidente cerebrovascular isqumico progresiva (Tabla 3). Entre los pacientes en el grupo de clopidogrel-aspirina, 124 (9,59%) experimentaron un accidente cerebrovascular isqumico en comparacin con 158 (12,34%) pacientes en el grupo de aspirina (cociente de riesgos 0,75; IC del 95%: 0,59-0,95; p = 0,02) (Figura). En cuanto a los 2 tipos de eventos de accidente cerebrovascular isqumico, el tratamiento con clopidogrel-aspirina era ms probable que la aspirina sola para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular isqumico recurrente (6,57% frente a 8,91%, razn de riesgo 0,73; IC del 95%: 0,55 a 0,96; p = 0,03), pero no ictus isqumico progresiva (3,02% frente a 3,43%, razn de riesgo 0,79; IC del 95%: 0,51 a 1,22; p = 0,28). El resultado compuesto de eventos vasculares ocurri en 127 (9,82%) pacientes en el grupo de clopidogrel-aspirina y 165 (12,89%) pacientes en el grupo de aspirina (cociente de riesgos 0,72; IC del 95% desde 0,57 hasta 0,91, P = 0,01). Un (0,08%) muerte cardiovascular se produjo en el grupo de clopidogrel-aspirina y 2 (0,16%) se produjeron en el grupo de aspirina (cociente de riesgos 0,49; IC del 95%: 0.04- 5.49, P = 0.57) (Tabla 3). La seguridad Cuatro (0,16%) de 2573 pacientes tratados dentro de las 12 horas de inicio de los sntomas tuvo acontecimientos hemorrgicos moderados o graves durante el perodo de seguimiento de 3 meses (Tabla 3). entre los pacientes asignados al azar al grupo de clopidogrelaspirina, 0 (0.00%) experimentaron un episodio de sangrado grave en comparacin con 1 (0,08%) asignados al azar al grupo de aspirina. Para cualquier evento de sangrado, se le ocurri en 26 (2,01%) en el grupo de clopidogrel-aspirina y 18 (1,41%) en el grupo de aspirina (cociente de riesgos 1,31; IC del 95%: 0,71 a 2,40; p = 0,39). discusiones A partir de este anlisis de subgrupos del ensayo CHANCE, hemos encontrado que entre los pacientes que comenzaron la terapia antiplaquetaria dentro de las 12 horas de su accidente cerebrovascular inicial aguda menor o TIA, la combinacin de clopidogrel y aspirina fue superior a la aspirina sola en la
reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico
durante el perodo de seguimiento de 3 meses, con una tasa de reduccin del riesgo absoluto del 2,7% (el nmero necesario a tratar es de 34). La terapia antiplaquetaria dual fue ms eficaz que la aspirina sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico recurrente, pero el accidente cerebrovascular isqumico no progresiva. Desde el punto de vista de la seguridad, la terapia dual antiplaquetaria inici dentro de las 12 horas de aparicin de los sntomas no se asoci con una mayor incidencia de hemorragia. OPORTUNIDAD fue un ensayo controlado doble ciego controlado con placebo, aleatorizado, y la aleatorizacin fue estratificada fi cado de acuerdo con el intervalo entre la aparicin de los sntomas y la inscripcin (<12 horas frente a las 12-24 horas) y de los centros participantes. La prevalencia o el nivel de los posibles factores pronsticos entre los grupos de tratamiento fue equilibrada y fiable para este anlisis de subgrupos de manera que se evita el sesgo sistemtico en la asignacin y el desgaste. Consecuentemente, nuestro estudio identi fi cado una fi cativo efecto positivo estadsticamente significativa de clopidogrel ms aspirina dentro de las 12 horas de aparicin de los sntomas en comparacin con la aspirina sola. Similar a la anterior fi hallazgos,> 50% de este riesgo se produce en la fi primeros 2 das despus del accidente cerebrovascular menor aguda inicial o TIA.1,5,12 Estos datos sugirieron que el periodo de mayor riesgo para el evento de un accidente cerebrovascular isqumico es durante las primeras horas y das siguientes al evento isqumico inicial. En el anlisis multivariable, la asignacin al azar dentro de las 12 horas despus de la aparicin tom sntoma es un predictor independiente de eventos accidente cerebrovascular isqumico, adems de la edad, antecedentes de hipertensin y diabetes, como se menciona en studies.2,16 anterior Este alto riesgo de desarrollar nueva eventos de accidente cerebrovascular isqumico podran ser atribuidos a la placa aterosclertica inestable de un paciente y la agregacin plaquetaria acelerada en la fase temprana de la disease.17-19 Hemos observado que las curvas de tasa acumulada de eventos de carrera fueron particularmente pronunciada en el primer par de das, durante los cuales curva de los diferentes grupos de tratamiento 'divergieron significativamente. Despus de eso, las tasas de accidente cerebrovascular isqumico fueron similares. Esto sugiere que el principal beneficio de la terapia de combinacin inicial de
clopidogrel y aspirina fue para evitar la aparicin temprana del
accidente cerebrovascular. Incluso sin un beneficio relativo demostrado t para el tratamiento temprano, este hallazgo implica que los pacientes con accidente cerebrovascular agudo menor o AIT deben recibir tratamiento antiagregante dual tan pronto como sea posible. la progresin del ictus isqumico y la recurrencia es probable que tengan diferentes fisiopatologa, como la insuficiencia de perfusin y la recurrencia de la embolia. accidente cerebrovascular isqumico recurrente es probablemente causado por la placa aterosclertica inestable y la agregacin plaquetaria acelerada. Los pacientes pueden beneficiarse de ms antitrombtico therapy.17-20 progresin ictus isqumico agresiva puede atribuirse a la falta de garantas en el marco de una oclusin o estenosis intracraneal o, con menor frecuencia, a cuadros embolus.13,21 Coutts et al a entender que, como para el paciente con la progresin del infarto, agentes antitrombticos podran ser menos eficaces que los frmacos dirigidos a la reduccin del volumen del infarto final en la reduccin del riesgo de recurrencia de accidentes cerebrovasculares. en nuestro estudio, los pacientes con aterotrombosis sintomtica aguda fueron reclutados, y principios de la terapia antiplaquetaria dual de 75 mg de aspirina y una dosis de 300 mg en bolo de carga de clopidogrel producen rpidamente un efecto ms fuerte de inhibicin de plaquetas aggregation.22 Y, se observ que la terapia antiplaquetaria dual reduce el riesgo de accidente cerebrovascular isqumico recurrente, pero el accidente cerebrovascular isqumico no progresiva.