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Taller IV de Gentica:
La Herencia Multifactorial
Material de lectura
LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
Introduccin
En las primeras dcadas del siglo XX se plante la necesidad encontrar otra forma de
herencia que explicara aquellos casos que no seguan los criterios de la herencia
mendeliana. La polmica entre los genetistas de esos aos giraba alrededor de como
justificar la herencia de caracteres cuantitativos de variacin continua dentro de un
rango de medidas si estos estuvieran codificados por un solo gen, asimismo la herencia
de muchas enfermedades comunes que no se presentan de acuerdo con los patrones
monognicos y en las que la influencia del ambiente es evidente. A la nueva propuesta
se le dio diferentes nombres pero los ms aceptados son los de herencia multifactorial
o no mendeliana. Estos nombres son poco precisos a raz de que existen diferentes
elementos involucrados y slo hacen referencia a la idea de una conjuncin de factores
genticos y ambientales con un peso relativo variable e indeterminado de cada uno. Pero
al da de hoy, y a pesar de que ha mejorado mucho nuestro conocimiento del genoma
humano, existen todava muchas dificultades para adentrarse en la profundidad de las
bases genticas y moleculares de la mayora de las enfermedades con este tipo de
herencia compleja. A menudo se descubren ms genes o loci involucrados y an as la
ocurrencia y recurrencia de estas patologas siguen siendo impredecibles y complican
sobremanera el asesoramiento gentico.
todas las poblaciones o grupos humanos. Ms an, podran tambin existir variantes
protectoras que modifiquen las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patologa
con lo cual la impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la
que, cuanto ms ahondamos mas compleja se nos hace.
Hoy por hoy, los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en el
futuro son slo aplicables a poblaciones ms homogneas y bien estudiadas. Los grupos
con mayor endogamia, como la colectividad juda ashkenazi, presentan riesgos
particulares y por lo tanto la extrapolacin de estos riesgos a otras poblaciones
constituye un error metodolgico. El futuro podra ser diferente por los ingentes
esfuerzos y recursos destinados en este sentido.
Otra aplicacin de los loci de susceptibilidad es la identificacin de variantes
relacionadas con la respuesta a la teraputica farmacolgica, a fin de identificar los
individuos enfermos ms susceptibles al tratamiento con una determinada droga y
tambin aquellos que sern resistentes.
incidencia de una patologa que en otras puede ser muy rara. Los riesgos para una
enfermedad multifactorial por lo general no son altos. En los casos familiares el riesgo
aumenta cuanto mayor es la severidad de la patologa y cuanto mayor es el nmero de
afectados. La incidencia en la poblacional no suele mostrar modificaciones bruscas,
salvo por causas migratorias o, en el mejor de los casos, por polticas de prevencin
primaria eficientes. De todas maneras, las cifras deben ser revisados y actualizados
permanentemente.
De igual manera, el riesgo de recurrencia se establece por estudios que acopian la
experiencia de muchas otras familias en igual situacin. Si tomamos el ejemplo de la
espina bfida, el riesgo de la poblacin general es del 0,1 %, pero si la pareja tuvo un
hijo previo con espina bfida el riesgo se eleva al 4%. En el caso de 2 hijos afectados
alcanza al 10%. Un ejemplo relacionado con la severidad de la afeccin se puede
observar con las fisuras orales. El riesgo de recurrencia para un hijo con fisura labial
unilateral es del 4% pero si la malformacin es bilateral e involucra tambin al paladar
el riesgo alcanza el 7%. Si uno de los padres es tambin afectado, este riesgo es del
12%.
El grado de parentesco con el afectado tambin modifica los riesgos. Es mayor para
los parientes de primer grado que se calcula como la raz cuadrada de la frecuencia
poblacional. Esto quiere decir que el riego de recurrencia es mayor cuanta ms alta es la
frecuencia de la patologa. Sin embargo, este riesgo disminuye marcadamente para los
parientes ms alejados.
Hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones socioeconmicas y
deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del tubo neural, como son la
anencefalia y la espina bfida. La suplementacin con cido flico de la dieta de la
mujer en forma prericoncepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir
la recurrencia de esta patologa en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy
interesante en ese sentido donde los DTN (Defectos del Tubo Neural) tenan una
incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como la
ocurrencia. Lo mismo pas en otros pases y eso condujo a la adopcin de la poltica de
suplementacin de alimentos bsicos, las harinas como en nuestro pas, para disminuir
la ocurrencia de la patologa. Lo curioso es que, a pesar de todos estos logros, no se ha
podido disminuir la incidencia de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos est
indicando que estaran actuando otros factores con lo cual lo ambiental del tipo antes
citado no constituira la nica causa.
Un caso particular para el asesoramiento gentico son las patologas con
predisposicin diferente por sexo. Cuando ocurre la afectacin de un individuo del
sexo menos susceptible el riesgo para la recurrencia en un siguiente hijo es ms elevado.
Se supone que se han acumulado ms factores que permitieron superar un umbral ms
alto y por lo tanto hay ms riesgo de repeticin, sobretodo en el sexo ms susceptible.
En el caso de la estenosis pilrica, que es ms comn en varones, el riesgo para los
hermanos varones de un varn afectado es del 4% pero para los hermanos varones de
una mujer afectada es del 9%.
rastreo de individuos de alto riesgo para una patologa se necesitan de estudios previos y
datos corroborables de la poblacin a la que pertenecen para tener valor predictivo ms
confiable. Lo que es vlido para una poblacin puede no ser para otra porque la
incidencia, y quiz la etiologa de la patologa, sean diferentes. Un ejemplo, el riesgo
que se le da a una mujer que tiene las mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2
difiere mucho segn las poblaciones: Para una mujer juda ashkenazi significa un riesgo
del 70% de desarrollar cncer de mama u ovario en el futuro pero para alguien de la
poblacin general, y sin antecedentes familiares, el riesgo es desconocido. (en nuestro
pas, se estima que se modifica muy poco del resto de la poblacin mundial). Entonces
la lectura de esto debe ser que, an para los ms expuestos, que el hallazgo de una
mutacin o marcador de susceptibilidad no significa que indefectiblemente van a
desarrollar la enfermedad. En consecuencia, no pocas veces el asesoramiento para
individuos de bajo riego resulta incierto y una mayor certeza queda supeditada a ms
conocimiento de la patologa en cuestin. Por ltimo, aquellos estudios que pretenden
predecir de que se va a enfermar una persona en el futuro o de que van a morir son un
engao.
La influencia de los factores ambientales es ms difcil de estimar pero un mayor
conocimiento de los factores genticos ayuda a identificarlos. Por ejempl: en el cncer
colorectal se ha detectado la participacin de varios genes supresores de tumores lo que
permite inferir cuales carcingenos ambientales pueden tener mayor incidencia. Lo
mismo pasa con la diabetes con la que la identificacin de diferentes genes para la tipo 1
que refuerza la idea da la participacin de factores externos de tipo infeccioso, y para la
tipo 2, nutricionales.
Por ltimo, hay enfermedades multifactoriales que en algunas circunstancias pueden
tener otra forma de herencia. En algunas familias la misma enfermedad puede darse con
un patrn de herencia mendeliano, ya sea autonmico dominante, autonmico recesivo
o ligado al X. Esto es as, tal vez por la preponderancia los genes involucrados y a
mecanismos que probablemente desconocemos.
Defecto congnito
Comunicacin interventricular (CIV)
Comunicacin interauricular (CIA)
Anencefalia
Mielomeningocele
Fisura labial unilateral
Fisura labial bilateral
Fisura de paladar
Fisura labiopalatina
Luxacin de cadera
Estenosis pilrica
V: varones M: mujeres
Incidencia
poblacional
1 hermano
afectado
3/1000
1/1000
0,5/1000
0,7/1000
0,7/1000
0,2/1000
0,2/1000
0,7/1000
V: 0,3/1000
M: 1,5/1000
V: 3/1000
M: 1/1000
4%
3%
4%
4%
3%
7%
3%
6%
11%
1%
4%
9%
1 padre y
1 hermano
afectados
10%
10%
10%
9%
12%
6%
11%
17%
6%
-
Referencias:
AD: autonmica dominante
AR: autonmica recesiva
XR: ligado al X recesivo
XD: ligado al X dominante
MF: multifactorial
Polignica
Riesgos tericos fijos
No importa la incidencia poblacional
Comprende desrdenes ms comunes
No tienen umbral de predisposicin
Influencia variable del medio
ambiente
Consanguinidad no aumenta riesgos
Ocurrencia poco predecible
Medidas preventivas no posibles
3- De la siguiente lista marque los factores que elevan el riesgo de recurrencia de una
enfermedad multifactorial.
a) Endogamia
b) Mayor gravedad de los afectados
c) Edad materna avanzada
d) Estudios prenatales invasivos
e) Consumo de cido flico
f) Mutaciones de novo
g) Padres afectados
h) Multiparidad
i) Hermanos afectados
j) Alta incidencia poblacional de la enfermedad
k) Anomalas cromosmicas
i) Edad paterna avanzada
5- Si nace una nia con estenosis pilrica, Qu sexo fetal tiene mayor riesgo para un
prximo embarazo de la pareja?
a) Varn
b) Mujer