medigraphic

Artemisa
en lnea

58

REVISIN DE TEMAS CARDIOLGICOS

Protena C reactiva: aspectos cardiovasculares de una

protena de fase aguda
Luis M Amezcua-Guerra,* Rashidi Springall del Villar,* Rafael Bojalil Parra*

Resumen

Summary

La protena C reactiva (PCR) es una protena

inespecfica de fase aguda, utilizada como una
medida de inflamacin durante dcadas. Recientemente se ha propuesto como un marcador de aterognesis y como un predictor para el
desarrollo de eventos cardiovasculares adversos a futuro. La PCR se une a lipoprotenas alteradas y facilita su remocin por los fagocitos,
adems de activar parcialmente el sistema del
complemento. Los niveles elevados de PCR
pueden producir efectos directos sobre las clulas vasculares, incluyendo induccin de citocinas y factores protrombticos. Aunque inicialmente se haba sealado una fuerte asociacin
entre los niveles de PCR y eventos cardiovasculares futuros, un meta-anlisis reciente y varios estudios prospectivos han mostrado que
esta asociacin, si bien existe, pudiera ser ms
dbil que lo descrito inicialmente. La terapia con
estatinas en pacientes con enfermedad arterial
coronaria ha mostrado reducir los desenlaces
cardiovasculares adversos en asociacin con
una reduccin de los niveles sricos de PCR,
independientemente de su efecto sobre el perfil
de lpidos.

C-REACTIVE PROTEIN: CARDIOVASCULAR ISSUES

OF AN ACUTE-PHASE PROTEIN
C-reactive protein (CRP) is a nonspecific acute
phase protein that has been used as an inflammatory marker for decades. More recently, it has
been proposed as a predictor of cardiovascular
disease (myocardial infarction, stroke, peripheral artery disease and sudden heart death).
Physiologic functions of CRP as an anti-inflammatory scavenger molecule have begun to
emerge. CRP binds to damaged lipoproteins and
facilitates their removal by phagocytes, partially
activating the complement cascade. Increased
levels of CRP may result in direct effects on vascular cells, including the induction of cytokines
and prothrombotic factors. Although previous
studies suggested a potent independent association of CRP levels with cardiac events, the
strength of this association has been shown to
be weaker than previously reported in a recent
large meta-analysis and in prospective studies.
Therapy with statins in patients with coronary
artery disease has been found to reduce adverse outcomes in association with reductions
of CRP levels, independently of their effects on
the lipid profile.
(Arch Cardiol Mex 2007; 77: 58-66)

Palabras clave: Protena C reactiva. Enfermedad cardiovascular. Inflamacin. Ateroesclerosis.

Key words: C-reactive protein. Cardiovascular disease. Inflammation. Atherosclerosis.

edigraphic.com
* Departamento de Inmunologa. INCICH.
Correspondencia: Rafael Bojalil Parra. Jefe, Departamento de Inmunologa, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. (INCICH,
Juan Badiano Nm. 1, Col. Seccin XVI, Tlalpan, Mxico D. F.). Tel. 0155 5573 2911, ext. 1255. Fax. 0155 5573 0994
Recibido: 7 de marzo de 2006
Aceptado: 24 de octubre de 2006

Vol. 77 Nmero 1/Enero-Marzo 2007:58-66

59

Protena C reactiva

Introduccin
entro del espectro de las enfermedades
con participacin del sistema inmune,
la cuantificacin de la respuesta inflamatoria permite estratificar el estado basal de la
enfermedad y evaluar su respuesta al tratamiento a travs del tiempo. El tipo de parmetros bioqumicos empleados para este fin ha evolucionado a la par del conocimiento sobre los
mecanismos fisiolgicos y patognicos que subyacen a la inflamacin.
Considerando que la respuesta inflamatoria es
un fenmeno dinmico integrado por mltiples
procesos distintos e interdependientes, no es razonable esperar que una prueba de laboratorio
los refleje a todos. Adems, independientemente del tipo de estmulo, la respuesta inflamatoria
utiliza de manera consistente mecanismos similares de accin, por lo que las pruebas de laboratorio que la cuantifican carecen de especificidad etiolgica.
Fenmenos de fase aguda
Los fenmenos de fase aguda comprenden cambios bioqumicos inespecficos en respuesta a
diversas formas de dao tisular por infeccin,
inflamacin o neoplasia. Muchos elementos de
esta respuesta parecen representar mecanismos
de defensa tempranos de la inmunidad innata
que preceden a la activacin de la inmunidad

Tabla I. Cambios en la concentracin de diferentes protenas plasmticas durante la respuesta de fase aguda.
Incrementada

Disminuida

1-antitripsina
Inter 1-antitripsina
1-antiquimotripsina
Protenas de la coagulacin
Fibringeno
Protrombina
Factor VIII
Plasmingeno
Protenas del complemento
C1s
Properdina
C2
C3
C4
C5
Factor B
Inhibidor de C1
Protenas transportadoras
Haptoglobina
Hemopexina
Ceruloplasmina
Miscelneos
Protena C reactiva
Albmina
Amiloide srico A
Transtirretina
Fibronectina
HDL
1-glucoprotena cida
LDL
Inhibidores de proteasas

adaptativa. De manera caracterstica hay alteracin en la sntesis de varias protenas plasmticas (Tabla I), con cambios en su concentracin y
en el tiempo de respuesta.
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
Tradicionalmente se ha empleado la velocidad
de sedimentacin globular (VSG) como la refe:ROP
rencia ODAROBALE
para determinarFDP
inflamacin; sta es una
medida indirecta de la concentracin de difeVC
EDprotenas
AS, CIDEMIHPARG
rentes
plasmticas (especialmente fibringeno) sintetizadas en abundancia durante
ARAP
una respuesta inflamatoria. Estas protenas interactan con la membrana de los eritrocitos, induACIDMOIB
ARUTARETIL
:CIHPARGIciendo la formacin
de columnas
eritrocitarias
DEM
(rouleaux) ms pesadas que los eritrocitos individuales, por lo que tienden a sedimentarse con
mayor velocidad en el fondo de una columna de
sangre.
La cuantificacin directa de protenas producidas durante los fenmenos de fase aguda es un
mtodo ms fidedigno y confiable. De stas, la
protena C reactiva (PCR) es la ms difundida y la
ms accesible para el clnico. El advenimiento de
inmunoensayos de alta sensibilidad para PCR en
la dcada pasada, aument el inters en el estudio
de esta protena, no slo como marcador de inflamacin, sino como una molcula funcionalmente clave en las respuestas de la inmunidad innata.
El concepto de que la PCR es tambin un mediador directo de diversos procesos patolgicos lleg al demostrarse que los niveles sricos elevados de PCR (an dentro de los parmetros
considerados como normales) predicen el desarrollo de futuros eventos coronarios.
As, en la prctica mdica actual es indispensable un mejor conocimiento sobre los mecanismos fisiolgicos y patognicos relacionados con
la PCR.
Descripcin de la PCR
La PCR fue la primera protena de fase aguda
descrita y el nombre deriva de su capacidad para
precipitar al polisacrido somtico C del Streptococcus pneumoniae. La PCR forma parte de la
inmunidad innata y su sntesis es inducida como
respuesta al dao tisular por infecciones, inflamacin o neoplasias. Es sintetizada por hepatocitos y clulas del endotelio vascular y su expresin est regulada por citocinas, particularmente
por la interleucina 6 (IL-6) y, en menor grado, la
interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-).1
La PCR pertenece a una familia de protenas
pentamricas dependientes de calcio llamadas

edigraphic.com

Vol. 77 Nmero 1/Enero-Marzo 2007:58-66

60

LM Amezcua-Guerra y cols.

pentraxinas. Aunque la PCR se produce como

monmero, la molcula funcional est compuesta por cinco subunidades polipeptdicas de 23
kDa idnticas asociadas de manera no covalente
en una configuracin anular con simetra cclica. Las pentraxinas son protenas que han subsistido a travs de la evolucin, con protenas
homlogas entre especies filogenticamente distantes. Sin embargo, hay grandes variaciones en
la organizacin de las subunidades, en el ensamblaje proteico y en la cintica de la PCR entre especies, por lo que se deben extremar precauciones al extrapolar al humano los datos
obtenidos en modelos animales.2
Mecanismos de accin
propuestos de la PCR
La PCR se une con gran afinidad a una amplia
variedad de ligandos tanto autlogos (lipoprotenas plasmticas nativas y modificadas, membranas celulares daadas, residuos de fosfatidilcolina, histonas, cromatina, ribonucleoprotenas
pequeas y clulas apoptticas), como extrnsecos (glucanos, fosfolpidos y otros componentes somticos y capsulares de bacterias, hongos
y parsitos). Cuando la PCR est unida a ligandos macromoleculares es reconocida por C1q y
activa la va clsica del complemento; adicionalmente, provee sitios de unin para el factor
H, regulando la amplificacin de la va alterna y
a las convertasas de C5. Por otro lado, inhibe el
ensamblaje de los componentes terminales del
complemento (C5 C9), atenuando la formacin del complejo de ataque a la membrana y
limitando la lisis celular por esta va.3 Otros efectos de la PCR semejan algunas propiedades de
la fraccin cristalizable (Fc) de las inmunoglobulinas. Esta protena es capaz de unir complejos inmunes y facilitar la depuracin de detritus
solubles y partculas apoptticas, al ser reconocida por los receptores para la Fc de la IgG (FcR)
sobre los macrfagos activados.4
La capacidad de la PCR para activar el complemento y opsonizar partculas parece ser importante en la respuesta de la inmunidad innata frente a los patgenos. La ausencia de cualquier
deficiencia congnita conocida de la PCR y su
conservacin filogentica sugieren que esta protena debe tener gran importancia en la supervivencia de los individuos.
Cuando una clula en apoptosis es opsonizada
y posteriormente fagocitada por macrfagos, induce la produccin y liberacin de diversas ci-

tocinas (como el factor de crecimiento transformante ), que inhiben el desarrollo de respuestas inmunolgicas adaptativas. La PCR tiene la
capacidad tanto de opsonizar clulas apoptticas, como de desacoplar las protenas del complejo de ataque a la membrana dependiente del
complemento. Esto permite una mayor permanencia de las clulas apoptticas antes de ser
eliminadas, aunque facilitando su captacin por
fagocitos. As, la PCR juega un papel preponderante en limitar la activacin de respuestas de
inmunidad adaptativa. Esto ha sido demostrado
en modelos murinos carentes (knock-out) para
el gen de la protena amiloide srica A (principal
pentraxina en esa especie), los cuales desarrollan respuestas de autoinmunidad espontnea.5
Es interesante que los pacientes con lupus eritematoso generalizado, el prototipo de enfermedad mediado por complejos inmunes y anticuerpos autorreactivos, presenten una tasa muy baja
de produccin de PCR.6
Cintica de la PCR
La sntesis de novo de la PCR principia a las 6
horas despus de iniciado el estmulo inflamatorio y alcanza su mximo a las 24-72 horas. Su
vida media es relativamente corta (19 horas), pero
su concentracin plasmtica es constante bajo
cualquier condicin y no se modifica con la ingestin de alimentos ni presenta variacin circadiana, en contraste con las protenas de la coagulacin y otras de fase aguda. Una vez finalizado
el estmulo de IL-6, la PCR regresa a valores normales al cabo de 7 das. Con esto, el ndice de
produccin de la PCR es el nico determinante
de los niveles circulantes de la protena, reflejando en forma directa la intensidad de los procesos
patolgicos que estimularon su sntesis.7
La concentracin media de la PCR en donadores
sanos es de 0.8 mg/L, pero despus de un estmulo inductor, esta protena puede incrementar su
produccin ms de 10,000 veces. Los niveles sricos de PCR tienden a aumentar con la edad, probablemente como reflejo del incremento en la frecuencia de procesos inflamatorios subclnicos y
de la cantidad de fenmenos apoptticos. Se han
detectado niveles sricos discretamente ms elevados en mujeres que en varones.8
Al igual que la protena amiloide srica A (SAP),
las caractersticas cinticas de la PCR le proporcionan cualidades para considerarla como una
protena que refleja de manera fidedigna un fenmeno de fase aguda (Figura 1). Existe menos

edigraphic.com

www.archcardiolmex.org.mx

61

Protena C reactiva

evidencia clnica sobre la utilidad de la SAP en

comparacin con la PCR y los ensayos para cuantificarla son poco accesibles y no estn estandarizados.
Interpretacin de los
niveles sricos de PCR
La sntesis de PCR depende de la concentracin
de mediadores inflamatorios producidos en el
sitio de dao que llegan al hgado; por lo tanto,
un valor normal de PCR no necesariamente indica ausencia de inflamacin.
Empleando mtodos de deteccin de alta sensibilidad, la distribucin de PCR es muy similar
entre gneros y grupos tnicos. Los valores de
0.3, 0.6, 1.5, 3.5 y 6.6 mg/L corresponden a los
puntos de corte estimados para los percentiles
10, 25, 50, 75 y 90. Una forma alternativa ms
fcilmente asequible es el considerar valores de
< 1, 1 a 3 y > 3 mg/L como grupos de bajo, moderado y alto riesgo para desarrollar eventos coronarios agudos a futuro.9
En general, cuando la PCR es < 10 mg/L traduce
procesos inflamatorios leves como gingivitis,
angina o ejercicio vigoroso. Elevaciones moderadas (10-100 mg/L) se encuentran en el infarto

Porcentaje de cambio en la concentracin plasmtica

30,000

700
PCR y SAP
600
500
400
Fibringeno y VSG

300
200
100
0

C3
7 das

agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de mucosas (bronquitis, cistitis) y en la

mayora de las enfermedades reumticas. Una
concentracin mayor de 100 mg/L se encuentra
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
en las infecciones bacterianas agudas graves
(como en la sepsis), traumatismos mayores (in:ROP
ODAROBALE
cluyendo
quemaduras FDP
extensas) o vasculitis sis10
tmica.
VC
ED AS, CIDEMIHPARG
Es importante
aclarar que frecuentemente los
valores de PCR se informan en mg/dL, por lo
ARAP
que habr que tener especial cuidado sobre las
unidades de medicin al interpretar los resultaACIDMOIB
ARUTARETIL
:CIHPARGI-con
dos. Las ventajas
de la PCR en comparacin
DEM
otros indicadores de fase aguda, explican su uso
cada vez ms extendido (Tabla II).
La utilidad de determinar los niveles sricos de
PCR en la prctica clnica se presenta en la Tabla III. Para evitar posibles errores durante la determinacin, se recomienda obtener dos mediciones de PCR con un intervalo de tiempo entre
ellas y considerar el promedio de ambas.
Asociacin entre enfermedad
cardiovascular y PCR
Despus de un infarto agudo del miocardio, los
niveles sricos de la PCR se elevan rpidamente, reflejando la extensin de la necrosis. Los
niveles mximos alcanzados a las 48 horas del
evento agudo son tiles como factor pronstico
de la evolucin de estos pacientes.11 Aunque esta
elevada produccin de PCR pudiera corresponder slo a una respuesta de fase aguda tpica a la
muerte celular y a la infiltracin inflamatoria
subsiguientes, se ha demostrado que la PCR se
deposita conjuntamente con fracciones activadas del complemento dentro de las zonas de infarto agudo,12 contribuyendo ambas a la gravedad de la lesin isqumica.13
Diversos estudios epidemiolgicos han mostrado que los niveles sricos de PCR tienen valor
predictivo para el desarrollo de sndromes coronarios agudos, eventos vasculares cerebrales,
enfermedad arterial perifrica y muerte sbita
cardaca.9
La relacin existente entre los niveles basales
de PCR y el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares ha sido consistente entre estudios. En
muchos de ellos, mostrando independencia de
la edad y de los factores de riesgo tradicionales
como tabaquismo, niveles de colesterol, presin
arterial y diabetes. Ms an, su valor predictivo
se mantiene hasta por 20 aos despus de la primera determinacin de PCR.14

edigraphic.com
Albmina y transtirretina
14 das
21 das

Estmulo
inflamatorio
Fig. 1. Porcentaje de cambio de diferentes fenmenos de fase aguda a
travs del tiempo en respuesta a un estmulo inflamatorio. PCR, protena
C reactiva; SAP, protena amiloide srica A; VSG, velocidad de sedimentacin globular.

Vol. 77 Nmero 1/Enero-Marzo 2007:58-66

62

LM Amezcua-Guerra y cols.

Tabla II. Ventajas y desventajas como reactante de fase aguda entre la

velocidad de sedimentacin globular (VSG) y la protena C reactiva (PCR).
VSG

Ventajas

Barata

PCR
Rpida respuesta ante
estmulos inflamatorios
Refleja directamente el
valor de una protena
de fase aguda
La cuantificacin es
precisa y reproducible
Se puede determinar
en suero almacenado

Desventajas Se altera por la edad

y el gnero
Se altera por anemia
Costosa
o poliglobulia
En algunas enfermedades
Refleja el nivel de muchas
autoinmunes inflamatorias
protenas plasmticas
(lupus y esclerodermia) no
Responde lentamente ante muestra incremento
estmulos inflamatorios
Requiere muestras frescas

Tabla III. Utilidad clnica de la medicin de la PCR.

Prueba de escrutinio para diferenciar enfermedades orgnicas
Fibromialgia vs condiciones inflamatorias autoinmunes
Evaluacin de la actividad de la enfermedad en condiciones inflamatorias
Artritis idioptica juvenil
Artritis reumatoide
Espondilitis anquilosante
Enfermedad de Reiter
Artritis psorisica
Vasculitis sistmicas
Enfermedad de Crohn
Fiebre reumtica
Fiebres peridicas
Pancreatitis aguda
Diagnstico y seguimiento de enfermedades infecciosas
Endocarditis infecciosa
Sepsis neonatal y meningitis
Infeccin intercurrente en lupus eritematoso sistmico
Infeccin intercurrente en leucemias en tratamiento
Complicaciones post-operatorias incluyendo infeccin
y tromboembolismo
Graduacin pronstica en enfermedades cardiovasculares
Infarto agudo de miocardio
Angina inestable
Evento vascular cerebral
Diagnstico diferencial de enfermedades inflamatorias
Lupus eritematoso sistmico vs artritis reumatoide
Enfermedad de Crohn vs colitis ulcerativa

traciones de PCR contenidas en los cuartiles inferiores (Figura 2).15-19

En un estudio prospectivo, Ridker y colaboradores15 demostraron que la PCR es un predictor
de riesgo ms potente que las lipoprotenas de
baja densidad (LDL), con reas bajo la curva
(ROC) de 0.64 vs 0.60 y con un riesgo porcentual poblacional atribuible de 40 vs 19.
La PCR no muestra prcticamente ninguna correlacin con los niveles de lpidos, por lo que
no es posible predecir su valor a partir de la cuantificacin del colesterol total, lipoprotenas de
alta densidad (HDL) o LDL. La variacin de la
PCR adscrita a los niveles de LDL es menor de
5%.20 La PCR no suplanta el valor de las LDL en
la prediccin de riesgo cardiovascular, pero debe
ser considerada como una prueba adjunta a la
determinacin de lpidos. El valor aditivo de la
PCR al perfil de lpidos para la prediccin de
riesgo coronario ha mostrado que el presentar
niveles de LDL < 130 mg/dL y de PCR > 3 mg/L,
confiere un riesgo mayor que los niveles de LDL
> 160 mg/dL y PCR < 1.0 mg/L. De la misma
manera, los niveles de PCR impactan de manera
significativa en todos los niveles de la evaluacin de riesgo de Framingham (Figura 3).21
Recientemente se public un meta-anlisis que
incluy 22 estudios prospectivos examinando a
la PCR como predictor de eventos cardiovasculares futuros. Los 7,068 participantes incluidos para
el estudio presentaron una edad media al ingreso
de 57 aos y un seguimiento de 12 aos. Todos
los estudios utilizaron determinaciones de alta
sensibilidad y los resultados se ajustaron para al
menos un factor de riesgo tradicional. Cuando se
compar el tercil superior contra el tercil inferior,
la razn de momios ajustada fue de 1.58 (con IC
95% de 1.48 a 1.68).22 Otros estudios publicados
desde este meta-anlisis han mostrado riesgos relativos similares.23,24 Por ejemplo, en el Womens
Health Study se encontr un riesgo relativo ajustado de 2.1, cuando se compararon las mujeres
incluidas en el 10% ms elevado de PCR en comparacin con las incluidas en el 10% ms bajo.25
El incremento en el riesgo cardiovascular adscrito a la PCR es consistente entre estudios. Sin embargo, despus de ajustar los resultados con los
factores de riesgo tradicionales, ste pareciera tener un valor ms bajo al informado inicialmente.

edigraphic.com
Existe por lo menos una docena de estudios prospectivos donde se ha demostrado que al detectarse una concentracin basal de PCR dentro de
los cuartiles superiores, hay un riesgo relativo
para desarrollar eventos cardiovasculares adversos de 2.0 a 4.0, en comparacin con las concen-

www.archcardiolmex.org.mx

Ateroesclerosis y PCR
Hay estudios recientes que sugieren que la PCR,
adems de reflejar la extensin del dao tisular

63

Protena C reactiva

Estudio

Desenlace

MRFIT, 1996

MCV

PHS, 1997

EAC

CHS/RHPP, 1997

EAC

MONICA, 1999

EAC

:ROP ODAROBALE FDP

HELSINKI, 2000

EAC

VC ED AS, CIDEMIHPARG

SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C

CAERPHILLY, 2000 EAC

ARAP
EAC

BRHS, 2000

ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

SPEEDWELL, 2001 EAC

AFCAPS, 2001

ECV

WHI, 2002

IAM, MCV

HHS, 2002

MSC
0

1.0

2.0
3.0
4.0
5.0
Riesgo relativo (cuartil superior vs cuartil inferior)

6.0

Fig. 2. Estudios prospectivos que han mostrado asociacin entre los niveles basales de protena C reactiva y
el riesgo de desarrollar un primer evento cardiovascular adverso. Los cuadros indican el riesgo relativo (RR)
puntual, mientras que las lneas horizontales muestran la amplitud de los intervalos de confianza al 95% (IC
95%). MCV, muerte cardiovascular; EAC, enfermedad arterial coronaria; ECV, enfermedad cardiovascular; IAM,
infarto agudo de miocardio; MSC, muerte sbita cardiaca.

Protena C reactiva srica(mg/L)

Riesgo relativo multivariado

25.0

<1.0

1.0-3.0

>3.0

20.0
15.0
10.0
5.0

0.0
0-1

2-4

5-9

>10

Estimado de riesgo a 10 aos acorde a la puntuacin de Framingham

Fig. 3. Riesgo relativo para enfermedad cardiovascular ajustado para niveles sricos de protena C reactiva y puntuacin de riesgo de Framingham.
Modificado de Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002;347:1557-65.

capacidad de depositarse en la ntima de las arterias, la PCR provoca disfuncin del endotelio,
lo que facilita la activacin, migracin y alojamiento de los leucocitos en el interior de la ntima arterial. Esto contribuye a la formacin de
las lesiones vasculares que son la base del desarrollo de la aterosclerosis.26 Los efectos pro-inflamatorios y pro-aterognicos de la PCR sobre
las clulas endoteliales disminuyen la produccin de xido ntrico y prostaglandina I2 (previamente denominada prostaciclina), incrementan la secrecin de IL-6, aumentan la expresin
de molculas de adhesin en la superficie endotelial (protenas clave en el reclutamiento de
monocitos y linfocitos T hacia los tejidos) y aumentan la secrecin de quimiocinas (citocinas
de bajo peso molecular con capacidad quimiotctica). Todos estos son factores fundamentales
en la migracin de los leucocitos hacia la ntima
de las arterias.27
Cuando las LDL alcanzan cierto umbral de concentracin en la sangre, penetran al interior de la
pared arterial donde son modificadas por procesos de oxidacin. La PCR se une a estas lipoprotenas (tanto a las nativas como a las oxidadas) y
facilita su fagocitosis e internalizacin por los

edigraphic.com

post-infarto y de servir como un marcador serolgico para la prediccin de eventos coronarios

agudos, contribuye directamente en la patognesis, progresin y complicacin de la enfermedad ateroesclertica de manera directa. Por su

Vol. 77 Nmero 1/Enero-Marzo 2007:58-66

64

LM Amezcua-Guerra y cols.

macrfagos de la ntima arterial, promoviendo

la formacin de clulas espumosas (macrfagos
con grandes cantidades de lpidos oxidados en
su interior). La acumulacin de clulas espumosas es determinante para la evolucin patognica de una placa arterial, hacindola ms propensa a erosionarse o romperse y liberando su
contenido trombognico. Esta propiedad protrombtica tambin se suma a la capacidad de la
PCR para inducir la produccin de factor tisular
(iniciador de la cascada de coagulacin) por los
macrfagos activados. Ante el estmulo de la
PCR, estas clulas incrementan la produccin
de especies reactivas del oxgeno y la sntesis de
IL-1, IL-6 y TNF-.28 La PCR tambin induce
un incremento en la sntesis de metaloproteasas,
enzimas crticas que aceleran la degradacin de
diversos componentes de la matriz extracelular,
causando debilitamiento de la capa fibrosa de
las placas.29
Todos estos factores desestabilizan la placa de
ateroma, hacindola ms vulnerable a la ruptura. Hay evidencia que sugiere acciones directas
de la PCR en la induccin de apoptosis en las
clulas del msculo liso de las arterias coronarias humanas (responsables de la sntesis de los
componentes de la matriz extracelular), lo que
favorece an ms la vulnerabilidad de la placa.30
Por lo tanto, es posible que las alteraciones en la
concentracin de la PCR srica, adems de reflejar la vulnerabilidad de las lesiones ateroesclerosas, participen directamente en su formacin y
ruptura.
Vigilancia de los niveles de PCR
y opciones teraputicas
La meta primaria de los programas de escrutinio
cardiovascular es identificar individuos de alto
riesgo en quienes se puedan modificar factores
de riesgo tradicionales como tabaquismo, sedentarismo y dieta, as como lograr un control adecuado de la presin arterial, diabetes y dislipidemia. Una vez alcanzado este objetivo, la
cuantificacin en suero de la PCR se presenta
como una herramienta adicional de prediccin
de riesgo til para el clnico.
Actualmente no hay evidencia definitiva de que
al disminuir los niveles de PCR se reduzca el riesgo cardiovascular. Sin embargo, muchas intervenciones reconocidas para disminuir el riesgo cardiovascular (prdida de peso, dieta, ejercicio y
suspensin de tabaquismo) se asocian con reducciones en las concentraciones sricas de PCR.

Varios agentes farmacolgicos que reducen el

riesgo cardiovascular modifican los niveles de
PCR. El uso de diferentes estatinas (inhibidores
de HMGCoA-reductasa) como pravastatina, lovastatina, cerivastatina, simvastatina y atorvastatina ha mostrado que, en promedio, disminuyen los niveles de PCR en un 15 a 25% a las 6
semanas de tratamiento. Los estudios CARE31 y
PRINCE20 han mostrado que la magnitud en la
disminucin de LDL no guarda ninguna relacin con la magnitud en la disminucin de la
PCR. Ms an, prcticamente la totalidad de los
pacientes que reciben estatinas muestra disminucin en los niveles de LDL, mientras que para
la PCR se observa un claro patrn de pacientes
con y sin respuesta. En el estudio CARE se mostr que el beneficio de la terapia con estatinas
vari segn las concentraciones de PCR, siendo
la magnitud del beneficio de 55% para los que
tienen la PCR elevada y de 30% en los que tienen PCR baja.32
Ridker y colaboradores han demostrado que los
pacientes que alcanzan una cuantificacin de PCR
< 2 mg/L despus del tratamiento con estatinas
tienen mejores desenlaces cardiovasculares que
aquellos con concentraciones > 2 mg/L, independientemente de la concentracin srica de LDL.33,34
Otros agentes hipolipemiantes como fibratos, niacina y gemfibrozil tambin han mostrado reducir
los niveles de PCR, aunque su efecto para disminuir el riesgo cardiovascular no se conoce.9 La
magnitud del efecto de la aspirina tambin parece guardar alguna relacin con la determinacin
basal de PCR, pudiendo ser mayor en los pacientes con PCR elevada.35 De igual manera, se ha
observado que las tiazolidendionas tambin modifican los niveles de PCR en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aunque su potencial beneficio cardiovascular se desconoce.36
Recientemente, Pepys y colaboradores37 han demostrado en un modelo de rata que al bloquear
directamente la PCR con molculas construidas
por diseo (1,6-bis[fosfocolina]-hexano), se disminuye la extensin de la necrosis posterior al
infarto de miocardio inducido. Este efecto protector es dependiente del sistema del complemento. Las implicaciones patognicas y teraputicas
derivadas de este estudio son muy promisorias a
mediano plazo.38

edigraphic.com

www.archcardiolmex.org.mx

Conclusin
La PCR tiene mltiples efectos pro-inflamatorios y exacerba el dao tisular en diferentes pa-

65

Protena C reactiva

tologas, llevando a una enfermedad ms grave.

Por otra parte, su deficiencia facilita el desarrollo de fenmenos de autoinmunidad, como el
lupus eritematoso generalizado. La buena correlacin de la concentracin circulante de PCR
con la gravedad, extensin y progresin de muchas patologas, es congruente con la idea de
que esta protena no es slo un marcador sistmico de inflamacin, sino que es un contribu-

yente directo en la patognesis de diferentes

enfermedades en las que participa la respuesta
inmune innata.
Tanto para entender los mecanismos patogniSUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
cos reflejados en un valor elevado de PCR como
para modificar el curso natural de sus potencia:ROP
ODAROBALEesFDP
les complicaciones,
imperativo un nivel de
conocimientos adecuado sobre esta protena de
VC
AS, CIDEMIHPARG
faseED
aguda.

ARAP
Referencias
ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

1. PEPYS MB, BALTZ ML: Acute phase proteins with

special reference to C-reactive protein and related
proteins (pentraxins) and serum amyloid A protein. Adv Immunol 1983; 34: 141-212.
2. BALTZ ML: Phylogenetic aspects of C-reactive protein and related proteins. Ann N Y Acad Sci 1982;
389: 49-75.
3. GERSHOV D, KIM S, BROT N, ELKON KB: C-reactive
protein binds to apoptotic cells, protects the cells
from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate
immune response: implication for systemic autoimmunity. J Exp Med 2000; 192: 1353-63.
4. PEPYS MB, ROWE IF, BALTZ ML: C-reactive protein: binding to lipids and lipoproteins. Int Rev
Exp Pathol 1985; 27: 83-111.
5. BICKERSTAFF MCM: Serum amyloid P component
controls chromatin degradation and prevents antinuclear autoimmunity. Nat Med 1999; 5: 694-7.
6. VIGUSHIN DM, PEPYS MB, HAWKINS PN: Metabolic
and scintigraphic studies of radioiodinated human
C-reactive protein in health and disease. J Clin
Invest 1993; 91: 1351-7.
7. KUSHNER I: Acute phase response. Clin Aspects
Autoimmunity 1989; 3: 20-30.
8. HUTCHINSON WL, KOENIG W, FRHLICH M, SUND M,
LOWE GDO, PEPYS MB: Immunoradiometric assay of circulating C-reactive protein: age-related
values in the adult general population. Clin Chem
2000; 46: 934-8.
9. RIDKER PM: Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9.
10. BALLOU SP, KUSHNER I: Laboratory evaluation of
inflammation. En Ruddy S, Harris ED, Sledge CB
(Eds): Kelleys Textbook of Rheumatology. Philadelphia, JB Saunders Company, 2001: 697-703.
11. DE BEER FC, HIND CR, FOX KM, ALLAN RM, MASERI A, PEPYS MB: Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia
and infarction. Br Heart J 1982; 47: 239-43.
12. LAGRAND WK, NIESSEN HW, WOLBINK GJ, JASPARS
LH, VISSER CA, VERHEUTH FW, ET AL: C-reactive
protein colocalizes with complement in human

13.

14.

15.

16.

17.

18.

hearts during acute myocardial infarction. Circulation 1997; 95: 97-103.

GRISELLI M, HERBERT J, HUTCHINSIN WL, TAYLOR
KM, SOHAIL M, KRAUSZ T, ET AL: C-reactive protein and complement are important mediators of
tissue damage in acute myocardial infarction. J
Exp Med 1999; 190: 1733-40.
SAKKINEN P, ABBOTT RD, CURB JD, RODRIGUEZ BL,
YANO K, TRACY RP: C-reactive protein and myocardial infarction. J Clin Epidemiol 2002; 55: 445-51.
RIDKER PM, RIFAI N, ROSE L, BURING JE, COOK
NR: Comparison of C-reactive protein and lowdensity lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular event. N Engl J Med
2002; 347: 1557-65.
TRACY RP, LEMAITRE RN, PSATY BM, IVES DG,
EVANS RW, CUSHMAN M, ET AL: Relationship of Creactive protein to risk of cardiovascular disease
in the elderly. Results from the Cardiovascular
Health Study and the Rural Health Promotion
Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:
1121-7.
KOENIG W, SUND M, FROHLICH M, FISCHER HG,
LOWEL H, DORING A, ET AL: C-reactive protein, a
sensitive marker of inflammation, predicts future
risk of coronary heart disease in initially healthymiddle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to
1992. Circulation 1999; 99: 237-42.
PRADHAN AD, MANSON JE, ROSSOUW JE, SISCOVICK
DS, MOUTON CP, RIFAI N, ET AL: Inflammatory
biomarkers, hormone replacement therapy, and
incident coronary heart disease: prospective analysis from the Womens Health Initiative observational study. JAMA 2002; 288: 980-7.
MENDALL MA, STRACHAN DP, BUTLAND BK, BALLAM L, MORRIS J, SWEETNAM PM, ET AL: C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in
men. Eur Heart J 2000; 21: 1584-90.
ALBERT MA, DANIELSON E, RIFAI N, RIDKER PM:
Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evalua-

edigraphic.com
19.

20.

Vol. 77 Nmero 1/Enero-Marzo 2007:58-66

66

LM Amezcua-Guerra y cols.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

tion (PRINCE): a randomized trial and cohort

study. JAMA 2001; 286: 64-70.
RIDKER PM, GLYNN RJ, HENNEKENS CH: C-reactive protein adds to the predictive value of total and
HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 2007-11.
DANESH J, WHEELER JG, HIRSCHFIELD GM, EDA S,
EIRIKSDOTTIR G, RUMLEY A, ET AL: C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N
Engl J Med 2004; 350: 1387-97.
WILSON PW, NAM BH, PENCINA M, DAGOSTINO
RB SR, BENJAMIN EJ, ODONNELL CJ: C-reactive
protein and risk of cardiovascular disease in men
and women from the Framingham Heart Study.
Arch Intern Med 2005; 165: 2473-8.
RIDKER PM, COOK N: Clinical usefulness of very
high and very low levels of C-reactive protein across
the full range of Framingham Risk Scores. Circulation 2004;109:1955-9.
RIDKER PM, RIFAI N, COOK NR, BRADWIN G, BURING JE: Non-HDL cholesterol, apolipoproteins
A-I and B100, standard lipid measures, lipid ratios, and CRP as risk factors for cardiovascular
disease in women. JAMA 2005; 294: 326-33.
ZWAKA TP, HOMBACH V, TORZEWSKI J: C-reactive
protein-mediated low-density lipoprotein uptake by
macrophages: implications for atherosclerosis.
Circulation 2001; 103: 1194-7.
JIALAL I, DEVARAJ S, VENUGOPAL SK: C-reactive
protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004; 44: 6.
BALLOU SP, LOZANSKI G: Induction of inflammatory
cytokine release from cultured human monocytes
by C-reactive protein. Cytokine 1992; 4: 361-8.
WILLIAMS TN, ZHANG CX, GAME BA, HE L, HUANG
Y: C-reactive protein stimulates MMP-1 expression
in U937 histiocytes through FcgRII and extracellular signal-regulated kinase pathway: An implication
of CRP involvement in plaque destabilization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 61-6.

30. BLASCHKE F, BRUEMMER D, YIN F, TAKATA Y, WANG

W, FISHBEIN MC, ET AL: C-reactive protein induces
apoptosis in human coronary vascular smooth
muscle cells. Circulation 2004; 110: 579-87.
31. R IDKER PM, R IFAI N, P FEFFER MA, S ACKS F,
BRAUNWALD E: Long-term effects of pravastatin on
plasma concentration of C-reactive protein. The
Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1999; 100: 230-5.
32. RIDKER PM, RIFAI N, PFEFFER MA, SACKS FM, MOYE
LA, GOLDMAN S, ET AL: Inflammation, pravastatin,
and the risk of coronary events after myocardial
infarction in patients with average cholesterol levels. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE)
Investigators. Circulation 1998; 98: 8439-44.
33. RIDKER PM, RIFAI N, CLEARFIELD M, DOWNS JR,
WEIS SE, MILES JS, ET AL: Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in
the primary prevention of acute coronary events.
N Engl J Med 2001; 344: 1959-65.
34. RIDKER PM, CANNON CP, MORROW D, RIFAI N, ROSE
LM, MCCABE CH, ET AL: C-reactive protein levels
and outcomes after statin therapy. N Engl J Med
2005; 352: 20-8.
35. RIDKER PM, CUSHMAN M, STAMPFER MJ, TRACY RP,
HENNEKENS CH: Inflammation, aspirin, and the risk
of cardiovascular disease in apparently healthy
men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.
36. HAFFNER SM, GREENBERG AS, WESTON WM, CHEN
H, WILLIAMS K, FREED MI: Effect of rosiglitazone
treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes
mellitus. Circulation 2002; 106: 679-84.
37. PEPYS MB, HIRSCHFIELD GM, TENNENT GA, GALLIMORE JR, KAHAN MC, BELLOTTI V, ET AL: Targeting
C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: 1217-21.
38. KITSIS RN, JIALAL I: Limiting myocardial damage during acute myocardial infarction by inhibiting C-reactive protein. N Engl J Med 2006; 355:
513-5.

edigraphic.com

www.archcardiolmex.org.mx