SEMINARIO 12

I.

DIABETES MELLITUS
I.1. DEFINICIN: Comprende un grupo de trastornos metablicos frecuentes que
comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Dependiendo de la causa de la DM,
los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la
secrecin de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la
produccin de esta. El trastorno de la regulacin metablica que acompaa a la
DM provoca alteraciones fisiopatolgicas secundarias en muchos sistemas
orgnicos.
I.2. CLASIFICACIN: Los dos grandes grupos en que se clasifica la Diabetes
mellitus son:
I.2.1. DIABETES TIPO I:
Es el resultado de la deficiencia completa o casi total de insulina. Es una
enfermedad consecuencia de interacciones de factores genticos, ambientales
e inmunolgicos que culminan en la destruccin de las clulas beta del
pncreas y la deficiencia de insulina.
La causa de esta enfermedad es un proceso auto inmunitario que ataca a las
clulas beta de los islotes de Langerhans. Se desarrollan autoanticuerpos
hacia las clulas, estas son infiltradas por linfocitos T acompaados por
linfocitos B y macrfagos (insulinitis) y los islotes se vuelven atrficos. A
pesar de la alta homologa de las clulas beta con el resto de las clulas
pancreticas, las dems no se ven afectadas por este proceso. En la
susceptibilidad hacia la DM tipo I intervienen mltiples factores genticos.
El principal gen para la predisposicin a la enfermedad se localiza en la
regin HLA del cromosoma 6. Esta regin contiene genes que codifican las
molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, que presentan
el antgeno a los linfocitos T helpers y por lo tanto participan en la reaccin
inmunitaria.

I.2.2. DIABETES TIPO 2:

Es un grupo heterogneo de trastornos que se caracterizan por grados
variables de resistencia a insulina, menor secrecin de dicha hormona y una
mayor produccin de glucosa. Los aspectos centrales de esta enfermedad son
la resistencia a insulina y la secrecin anormal de esta. La mayor parte de los
estudios se inclinan a favor de que la resistencia a dicha hormona precede a
los defectos en su secrecin, y que solo cuando esto se produce se manifiesta
la enfermedad.
Este tipo de diabetes tambin posee un fuerte componente gentico. Si bien
las investigaciones acerca de la susceptibilidad se encuentran activas, se ha
demostrado alta incidencia de diabetes mellitus tipo II en hijos de
progenitores que tienen la enfermedad, y entre un 70 a 90% de concordancia
entre gemelos idnticos. Se la considera una enfermedad polignica y
multifactorial, ya que tambin los factores ambientales modulan su
manifestacin.

En cuanto a su fisiopatologa, la DM tipo II se caracteriza por la menor

secrecin de insulina, resistencia a dicha hormona, produccin excesiva de
glucosa por el hgado y metabolismo anormal de grasa. En las etapas
iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal, a
pesar de la resistencia a insulina, porque las clulas beta del pncreas logran
la compensacin al incrementar la produccin de la hormona. Al
evolucionar, los islotes de algunas personas ya no pueden conservar el estado
hiperinsulinmico y surge el trastorno de tolerancia a la glucosa. La
disminucin ulterior de la secrecin de insulina y el incremento en la
produccin de glucosa por el hgado culminan con la diabetes franca.
En el pasado, a estos tipos se los denominaba insulinodependiente y no
insulinodependiente respectivamente. Como muchos individuos tipo 2
acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el
empleo del trmino no insulinodependiente genera confusin. Por otro lado,
en el pasado se definan a estos tipos relacionndolos con la edad de
manifestacin de la enfermedad, pero en la actualidad se ha determinado que
muchos pacientes expresan DBT tipo 1 despus de los 30 aos, al contrario
de lo que se crea que por ser una enfermedad autoinmune se desarrollaba en
la niez o adolescencia. Y en cuanto a la DBT tipo 2, antes considerada una
patologa de adultos en relacin con caractersticas metablicas y hbitos de
vida, con el aumento de la obesidad en los nios y adolescentes se han
cambiado estos parmetros etarios.

I.3. FACTORES METABLICO: HIPERGLICEMIA

Productos de glicosilacion avanzada : ages

Activacin de la via del poliol

Radicales libres. autooxidacin de la glucosa

Activacin de la proteinquinasa c

I.4. PRODUCTOS DE GLICOSILACION AVANZADA: AGEs

La glicacin es un trmino que describe la modificacin postraduccional
permanente de los grupos amino de las protenas por la accin de azcares
reductores. Tambin se denomina reaccin de Maillard o incorrectamente
"glucosilacin no enzimtica de protenas", debido a que la glucosilacin es una
modificacin postraduccional estrictamente enzimtica y altamente regulada.
Aunque inicialmente se aplic en la industria alimentaria, la glicacin no
enzimtica es un proceso que ocurre en condiciones fisiolgicas in vivo, y afecta
tambin a lpidos y cidos nucleicos. La accin de los azcares reductores
produciendo alteraciones permanentes, altera no slo sus caractersticas fsicas,
sino tambin su funcin biolgica. Estas modificaciones derivadas de la accin

de azcares reductores se han denominado PGA (por "productos de la glicacin

avanzada"; en ingls AGE por advanced glycation end products.

I.4.1. ALDOSA REDUCTASA Y VA DE LOS POLIOLES

La aldosa reductasa es una enzima citoslica que cataliza la reduccin de las
hexosas, como la glucosa, a sorbitol. Esta enzima est presente en el ojo (epitelio
corneal, cristalino y pericitos retinales), el rin (podocitos, clulas mesangiales
y epitelio tubular) y los nervios perifricos (axones y clulas de Schwann). La
aldosa reductasa interviene en el primer paso o primera reaccin de la va de los
polioles y constituye la enzima limitante de esta va. Pertenece a la familia de las
enzimas denominadas aldocetorreductasas y tiene baja afinidad por la glucosa
cuando la concentracin de este azcar en los tejidos es normal.
En la primera reaccin de la va de los polioles, en la cual interviene la aldosa
reductasa, ocurre la reduccin irreversible de la glucosa a sorbitol, actuando
como coenzima el NADPH. El sorbitol no difunde fcilmente a travs de las
membranas, por lo que su aumento dentro de la clula contribuye a incrementar
la presin osmtica intracelular y se daaran entonces los tejidos debido al
edema celular. Por otro lado, la disminucin del NADPH debido a su consumo
excesivo, limitara la accin de las enzimas antioxidantes, catalasa y glutatin
reductasa, y de la enzima xido ntrico sintasa (NOS), las cuales tambin lo
utilizan como cofactor. La consecuencia deletrea mayor de la disminucin de la
actividad de las dos primeras enzimas (antioxidantes), sera el aumento del estrs
oxidativo y, en el caso de la enzima xido ntrico sintasa (NOS), un decremento

en la sntesis de xido ntrico (ON), el vasodilatador natural ms importante del

organismo.

En el segundo paso de la va de los polioles, el sorbitol se oxida a fructosa por

accin del sorbitol deshidrogenada (SDH), enzima totalmente dependiente de
NAD+ como aceptor de equivalentes de reduccin, y concomitantemente se
forma NADH. La disminucin del NAD+, cuyas consecuencias funcionales
celulares se asemejan a las de la hipoxia, provoca una inhibicin de la actividad
de la enzima gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenada (GAPDH), frenndose con
ello la gluclisis la oxidacin del gliceraldehdo-3-fosfato (G3P) catalizada
por la GAPDH) es una de las reacciones principales de la gluclisis) lo cual se
acompaa de un aumento de los niveles de triosas fosfato G3P y
dihidroxiacetona fosfato (DHAP) compuestos altamente reactivos, que pueden
glicar protenas y generar estrs oxidativo. Luego, la DHAP es reducida a
glicerol-3-fosfato, precursor del diacilglicerol (DAG), el cual activa a la PKC,
inicindose con ello lo que pudiera considerarse como otra etapa en el gran
mecanismo generador de dao vascular que constituye la activacin de la va de
los polioles-PKC.
La activacin de la va de los polioles se acompaa de una sobreproduccin de
fructosa intracelular, que luego de convertirse en fructosa-6-fosfato por la accin
de una hexoquina especfica, entra (se metaboliza) en la va glucoltica y, de esta
manera, la va de los polioles y la gluclisis se acoplan. Esto ocurre en la
mayora de los tejidos, excepto en el hgado y el resultado ineludible sera un

incremento de los niveles de G3P y DHAP y, finalmente, de DAG. En el hgado,

la fosforilacin de la fructosa depende de la fructoquinasa, la cual la convierte en
fructosa-1-fosfato, que cuando es fragmentada por la aldolasa B, da origen a la
DHAP y al glicerol. La presencia de la aldolasa B heptica explica la facilidad
con la que la fructosa administrada por va oral se convierte en lpidos, ya que
sus productos de degradacin, DHAP y glicerol, se transforman en glicerol-3fosfato, a partir del cual se sintetizan los triacilgliceroles (sntesis de novo), y
que constituye el precursor del DAG, que activa a la PKC.

I.4.2. ACTIVACIN DE LA PKC

La PKC pertenece a la familia de las serinas/ treoninas fosfocinasas (enzimas
con capacidad de fosforilar protenas) y presenta, por lo menos 11 isoformas
codificadas por 10 genes diferentes, de los cuales la b y la d son las que se
activan esencialmente por la hiperglucemia. El DAG constituye un activador
natural de la PKC, el cual aumenta en la diabetes mellitus debido al incremento
de sntesis de novo a partir de intermediarios glucolticos, en particular, la
DHAP. Las alteraciones celulares estructurales y funcionales atribuidas a la
activacin de la PKC son muy variadas, y dependen de la afectacin de la
funcin de esta enzima en los mecanismos de transduccin de seales y en su
participacin en la regulacin de la expresin de diversos genes, incluyendo a
los que codifican la sntesis de protenas de matriz extracelular (fibronectina y
colgeno tipo IV), del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y del
factor de crecimiento-transformacin b1 (TGFb1) y su receptor. As, entre las
diversas alteraciones que pueden aparecer como consecuencia de la activacin
anormal de la PKC se encuentran:

Disminucin de la actividad de la NOS endotelial y, como

consecuencia, de la produccin de xido ntrico (ON), e incremento
de la produccin de la endotelina-1, lo cual provoca vasoconstriccin

e hipoxia tisular.
Induccin de la expresin del gen del factor promotor de la
permeabilidad (VEGF) en las clulas del msculo liso vascular, que

produce un aumento de la permeabilidad vascular y promueve la

angiognesis.
Induccin de la sntesis del TGF-b1, el cual estimula la produccin de
protenas como fibronectina y colgeno tipo IV, y su posterior
acumulacin en la matriz extracelular, lo que aumenta el espesor de la

membrana basal microvascular y modifica su funcin.

Estimulacin de la produccin del PAI-1, activacin del factor de
necrosis tumoral Kappa B (NFkB), aumento de la expresin de
molculas de adhesin, especialmente ICAM-1, e incremento de la

actividad de genes de respuesta al dao.

Induccin de resistencia insulnica.

I.4.3. ACTIVACIN DE LA VA DE LAS HEXOSAMINAS

La elevacin de las concentraciones intracelulares de glucosa modifica el
funcionamiento de la va de las hexosaminas, la cual en condiciones
fisiolgicas aporta poco al metabolismo de la fructosa, ya que en ausencia de
hiperglucemia alrededor de 97% de la fructosa-6-fosfato se metaboliza por la
va glucoltica y oxidativa, y slo 2 a 3% se amina en el carbono 2, al cual se
le une un grupo amino procedente de la glutamina (reaccin irreversible
catalizada por la enzima fructosa-6-fosfato aminotransferasa), formndose
as la glucosamina-6-fosfato. Posteriormente, el grupo amino se acetila
primero y luego se uridila y se forma entonces la UDP-Nacetilglucosamina,

la UDP-N-acetilgalactosamina, que se utilizan en la formacin de

glucoprotenas y proteoglicanos. La activacin de la va de las hexosaminas
en la diabetes mellitus ha sido relacionada con la estimulacin de la
expresin de genes como los del TGF-a, de TGF-b1 y del PAI-1, adems de
la aparicin de resistencia insulnica.

I.5. COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DIABETES MELLITUS

Se conoce ya que la primera alteracin histopatolgica que se produce en la
retinopata diabtica es la muerte de los pericitos, clulas nodrizas que rodean
normalmente los capilares retinianos. Como producto del aumento de la
actividad de la enzima aldosa reductasa, se forma el DAG, que activa a la PKC,
la cual estimula la produccin de endotelina-1, citoquina vasoconstrictora que
provoca isquemia retinal. La respuesta del pericito ante la hipoxia isqumica
consiste en la produccin de VEGF, el cual incrementa la permeabilidad capilar
y aparecen entonces los exudados creos. Luego, cuando se produce la muerte
de los pericitos y el dao de la membrana capilar es mayor, aparecen las
microhemorragias y los microaneurismas retinales. Por otro lado, el VEGF
tambin estimula el crecimiento de nuevos capilares en la retina del diabtico
(vasos de neoformacin), los cuales crecen, si no son fotocoagulados, hasta
invadir el cuerpo vtreo, y terminan rompindose e inundando a ste de sangre,
causando ceguera sbita por hemorragia vtrea.
En el cristalino ocular existe una elevada concentracin de la enzima aldosa
reductasa y adems, sus clulas son capaces de tomar la glucosa libremente, es
decir, sin la necesidad de la accin de la insulina, lo cual provoca que esta

estructura sea afectada con mayor facilidad y severidad por la hiperglucemia

crnica. Por su parte, la membrana externa del cristalino es impermeable al
sorbitol, el cual se acumula en el interior de ste, aumentando su osmolaridad
interna, lo que promueve la entrada de lquidos al interior del lente, que termina
opacificndose (aparicin de catarata metablica).
En relacin con la nefropata diabtica, se conoce que en la clula mesangial una
parte significativa del metabolismo de la glucosa se desva hacia la sntesis de
novo de DAG durante el estado de hiperglucemia crnica, quien activa a la PKC
y esta ltima estimula la expresin de los genes de protenas de matriz mesangial
y tambin del gen del TGFb1. Lo primero contribuye al acmulo de matriz
mesangial, lo segundo facilita la hipertrofia celular a nivel del mesangio y ambos
fenmenos provocan estrangulacin de los capilares glomerulares y, finalmente,
disminucin de la filtracin glomerular. Por otro lado, la activacin de la va
DGA-CPK tambin origina aumento de la sntesis de prostaglandinas I 2 y E2,
sustancias vasodilatadoras involucradas en la hiperfiltracin glomerular
relacionada con la diabetes mellitus.
En lo que respecta a la neuropata diabtica, se ha precisado que en las clulas
nerviosas el aumento intracelular de sorbitol provoca disminucin de mioinositol
y fosfoinositsidos en stas, lo cual se ha asociado con disminucin de la
velocidad de conduccin nerviosa y con aparicin de la neuropata.

II.

INCRETINAS
II.1.
DEFINICION:
Hormonas gastrointestinales liberadas a la circulacin en respuesta a la ingesta
de alimentos, que tienen acciones glucorreguladoras como los efectos
insulinotropicos.
Pertenecen a una superfamilia de pptidos glucagn y presentan homologa en
secuencia de aminocidos entre pptidos y el glucagn.

GIP (polipeptido insulinotropico

dependiente de glucosa)

GLP-1 (pptido 1
anlogo al glucagn )

Imagen tomada de : De la Higuera Lpez-Fras M, Valds Hernndez S, Soriguer Escofet F. GLP-1.

Generalidades e interaccin incretinas-nutrientes. Rev Clin Esp. 2007;207(10):501-4.

II.2.

ACCIONES:

II.2.1. ACCION GLUCORREGULADORA

El GIP, al igual que el GLP-1, estimula la secrecin de insulina de manera

dependiente de la glucosa a travs de la activacin de sus receptores

especficos acoplados a la protena G, expresados directamente en las clulas

beta de los islotes pancreticos.
Tambin se ha demostrado que el GIP ejerce acciones proliferativas y
antiapoptticas sobre las clulas beta de los islotes. Las acciones prosupervivencia del GIP se asocian con una reduccin de la activacin de
caspasa-3 y son dependientes de la va MAPK p38.
II.2.2. LA ACTIVIDAD INSULINOTROPICA DEL GLP-1
Es estrictamente glucosa dependiente, est, al menos en parte, ejercida va
interaccin con el receptor de GLP-1 localizado sobre la membrana celular
de las clulas beta
La unin de GLP-1 a sus receptores activa la adenilatociclasa y los niveles
de AMPc intracelulares se elevan, lo que conduce a la activacin de la PKA
y del factor II de intercambio de nucletidos de guanina regulado por AMPc
(AMPc-GEFII)
El GLP-1 acta de forma conjunta con la glucosa para cerrar los canales de
K+ sensibles al trifosfato de adenosina (ATP) (KATP) y, por tanto, facilita la
despolarizacin de la membrana y la induccin de la actividad elctrica.
En presencia de niveles estimuladores de glucosa y GLP-1, la entrada de
Ca2+ a travs de los canales de Ca2+ promueve la movilizacin de Ca2+
desde los almacenes intracelulares a travs de mecanismos dependientes de
PKA y de AMPc-GEFII. La elevacin en la concentracin citoplasmtica de
Ca2+ libre desencadena la respuesta exocittica, que es posteriormente
potenciada por el aumento de los niveles de AMPc.

Imagen tomada de: Arechavaleta R. El efecto fisiolgico de las hormonas incretinas.Jonhs Hopkins advances studies in medicine.Vol (6) 7 A julio 2006.

Imagen tomada de: Arechavaleta R. El efecto fisiolgico de las

hormonas incretinas.Jonhs Hopkins advances studies in
medicine.Vol (6) 7 A julio 2006.

Imagen tomada de: Arechavaleta R. El efecto fisiolgico de las

hormonas incretinas.Jonhs Hopkins advances studies in
medicine.Vol (6) 7 A julio 2006.

III.

CONEXINAS:
Las conexinas son una familia de protenas integrales de membranas que forman
4 dominios transmembranales , se encuentran en las uniones intercelulares de
tipo hendidura.
Estas uniones o canales intercelulares, constituyen el sistema principal de
comunicacin e intercambio de electrolitos, metabolitos y mensajeros
secundarios entre las clulas.
Cada canal se compone de mitades denominadas conexones y cada conexn est
constituida por 6 molculas de conexina.

La secrecin de insulina es un proceso multicelular que resulta de la activacin

coordinada de las clulas que componen los islotes pancreticos. Se ha descrito
que las molculas implicadas en la sincronizacin celular necesaria para una
respuesta ptima de la hormona son protenas de la familia de las conexinas
(Cx).
Adems, se ha observado que no slo forman canales intercelulares (gap
junctions) entre clulas vecinas, sino que tambin podran formar
hemicanales (conexonas) que permitiran la comunicacin con el medio
extracelular. Se ha demostrado que alteraciones en esta protena y por lo tanto en
la comunicacin intercelular pueden estar asociadas a procesos diabetognicos.

IV.

CLAMP GLUCOSA
El clamp glucosa se considera un mtodo diagnstico de resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina se puede determinar directamente si se evala la
respuesta fisiolgica a la accin de una infusin de insulina exgena que
promueve la captacin de glucosa en los tejidos insulinodependientes y, de
manera indirecta, a travs de la relacin glucosa/insulina en el estado de ayuno o
despus de haber recibido un estmulo por va oral o intravenosa.

IV.1.
El clamp glucosa:
Propuesta por DeFronzo y colaboradores en 1979

Tcnica muy compleja e invasiva que prcticamente no tiene aplicacin

clnica
Permite conocer:
o Sensibilidad tisular a la insulina (heptica y muscular)
o Respuesta de la clula a la glucosa

Es frecuentemente utilizada en investigacin

IV.1.1. Tipos:

Clamp hiperinsulinmico: permite cuantificar la utilizacin global de

glucosa bajo un estmulo de hiperinsulinemia

Clamp hiperglucmico: permite medir la respuesta pancretica a la

glucosa bajo condiciones de hiperglucemia.

Cuadro n1: mtodos diagnsticos de la resistencia a la insulina

4.2.CLAMP HIPERINSULINMICO - EUGLUCEMICO

Bajo concentraciones constantes de hiperinsulinemia, la cantidad de glucosa
captada por los tejidos insulinodependientes ser proporcional a la tasa de
infusin de glucosa exgena necesaria para mantener constante la concentracin
de glucosa circulante mediante ajustes peridicos en una infusin de glucosa

Se habla de un steady stage periodo de estabilidad, que es un periodo de por lo

menos 30 minutos donde la variacin entre las cifras de glucosa sea menor al 5%
Durante el steady stage se miden dos valores:

Valor M tasa de infusin de glucosa administrada durante este periodo

Valor M/I cantidad de glucosa metabolizada (M) por unidad de

insulina plasmtica (I)

Para su interpretacin se toman los valores de M y de M/I y, a medida que estos

sean mayores, mejor ser la sensibilidad a la insulina.
4.2.1. PASOS:

Se canaliza en dos vas una antecubital y una distal.

Toma de tres determinaciones basales de glucosa

Inicia la infusin de insulina.

A partir de los 10 min se mantiene la infusin a una tasa constante (40

U/m2 min).

Las determinaciones de glucosa se realizan a intervalos de 5 minutos.

4.3. CLAMP HIPERGLUCMICO:

Permite medir la respuesta pancretica a la glucosa bajo condiciones de
hiperglucemia

Su meta es aumentar la concentracin plasmtica de glucosa a 125 mg/dl

sobre la concentracin basal y mantenerla as durante un periodo
aproximado de dos horas.

En esta tcnica el pncreas es sometido a un reto, lo que permite evaluar

la secrecin bifsica de la insulina in vivo, donde una alteracin en la
primera fase de la secrecin de insulina ser un reflejo de una patologa
de clulas .

No requiere suministrar insulina exgena.

4.4. TEST ORAL E INTRAVENOSO DE GLUCOSA

Pruebas de tolerancia a la glucosa:

Las pruebas de tolerancia a la glucosa para el estudio del metabolismo de

los carbohidratos es un recurso de aplicacin diaria en el diagnstico de
la diabetes mellitus.
Se fundamentan en que en la diabetes mellitus hay una disminucin de la
capacidad para utilizar una carga de glucosa, con produccin de
hiperglucemia y retardo para volver a las cifras iniciales de glucemia.
Existe glucosuria cuando se sobrepasa el umbral renal.

4.5. TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA:

La ms fisiolgica porque incluye todos los factores que intervienen en el
metabolismo de los carbohidratos: ingestin, absorcin intestinal, transporte y
consumo

4.5.1. FACTORES QUE INFLUENCIAN EL RESULTADO DE LA CURVA:

DIETA PREVIA:
Dieta alta en grasas produce una mayor y prolongada hiperglucemia
Dieta pobre en caloras produce una curva de tipo diabtico

ACTIVIDAD FISICA:
El ejercicio fsico durante la prueba puede modificarla por movilizacin de
glucosa del hgado y por aumento del consumo perifrico

EDAD:
La edad disminuye la tolerancia a los carbohidratos

ENFERMEDADES:
Artritis, la tuberculosis, el cncer, las enfermedades nerviosas y mentales
reducen la tolerancia a los carbohidratos

4.5.2. PROCEDIMIENTO:
1

El paciente debe estar en ayunas.

Se toma muestra de sangre venosa para glucemia en ayunas, que se

considera el momento O.

Luego se toman muestras a los 30, 60, 90, 120 Y 180 minutos. En casos
especiales en estudio por hipoglucemia la curva puede prolongarse a
cinco horas, con muestras adicionales a los 240 y 300 minutos.

Conjuntamente con las muestras de sangre se recoge una muestra de

orina para determinacin de glucosuria.

4.5.3. VALORES NORMALES

Valores sanguneos para una prueba con 75gr. Utilizada para detectar
diabetes tipo 2 en personas no embarazadas.

Ayunas: 60 a 100 mg/dL

1 hora: menos de 200 mg/dL

2 horas: menos de 140 mg/dL.

Valores sanguneos normales con 50gr. Para detectar diabetes gestacional

1 hora: igual a o menos de 140 mg/dL.

Valores sanguneos normales con 100gr. Para detectar diabetes gestacional.

Ayunas: menos de 95 mg/dL

1 hora: menos de 180 mg/dL

2 horas: menos de 155 mg/dL

3 horas: menos de 140 mg/dL

140-200 mg/dL

Alteracin en la tolerancia a la

>200 mg/dL

glucosa Precondicin a diabetes

Signo de Diabetes Mellitus

4.5.4. UTILIDAD:

Para diagnosticar un caso de diabetes o predisposicin a la misma.

Evaluar a las mujeres embarazadas en bsqueda de diabetes gestacional

entre las semanas 24 y 28 del embarazo.

Los niveles de insulina.

4.6. TOLERANCIA INTRAVENOSA A LA GLUCOSA:

NO se utiliza con frecuencia

En esta prueba, se inyecta la glucosa (0.5 gr./kg) en una vena durante tres
minutos.

Los niveles de insulina en la sangre se miden antes de la inyeccin y de

nuevo en los minutos uno y tres despus de sta, aunque el tiempo puede
variar.

Algunos medicamentos pueden producir intolerancia a la glucosa, como:

Los diurticos tiazdicos (por ejemplo, la hidroclorotiazida)

Los betabloqueadores (por ejemplo, el propanolol)

Los anticonceptivos orales (pastillas anticonceptivas)

Los corticosteroides (por ejemplo, la prednisona)

Ciertos medicamentos psiquitricos

V.

GLUCAGON
El glucagn es una hormona peptdica de 29 aminocidos que acta en el
metabolismo del glucgeno. Tiene un peso molecular de 3485 dalton. Esta
hormona es sintetizada por las clulas alfa del pncreas. La inyeccin de
glucagn ayuda a elevar el nivel de glucosa en la sangre.

V.1.

EFECTOS

Es una hormona de estrs. Estimula los procesos catablicos e inhibe los

procesos anablicos. Tiene, en el hgado, un efecto hiperglucemiante debido a su
potente efecto glucogenoltico (activacin de la glucgeno fosforilasa e
inactivacin de la glucgeno sintasa). Desactiva a la piruvato kinasa y estimula
la conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato (inhibiendo as la gluclisis).
Estimula la captacin de aminoacidos por el hgado para incrementar la
produccin de glucosa. Estimula la gluconeognesis. Tambin tiene un efecto
cetognico. Induce catabolismo del glucgeno heptico. Induce aumento de la
gluconeognesis, con la consiguiente cetognesis. Efecto Beta: Inotrpico y
cronotrpico positivo, similar al estmulo beta adrenrgico. Induce relajacin
intestinal aguda. Induce aumento de las catecolaminas. Induce disminucin de la
liberacin de insulina.
V.2.

REGULACIN

El principal factor regulador es el nivel de glucosa en sangre. Los bajos niveles

de glucosa estimulan de forma directa a las clulas , accin que se ve inhibida
de forma paracrina por la presencia de insulina. Los aminocidos tambin elevan
el glucagn, lo cual es importante para evitar una hipoglucemia provocada por
una comida rica en protenas. En presencia de glucosa este efecto es menor. Los
cidos grasos libres, en humanos, ejercen un efecto inhibidor sobre la secrecin
de glucagn. Los pptidos intestinales secretados en respuesta a la ingesta,
provocan liberacin de glucagn (CCC y gastrina). Las catecolaminas, la
hormona del crecimiento y los glucocorticoides estimulan su secrecin, estos
ltimos de forma directa y de forma indirecta por su accin sobre el incremento
de aa en plasma. La estimulacin simptica a travs de receptores alfa
adrenrgicos estimulan la liberacin de glucagn, siendo sta una de las vas de

actuacin del estrs. La estimulacin vagal y ACh tambin tienen un efecto

estimulador
V.3.

MECANISMO DE ACCIN

Cuando el glucagn sintetizado en el pncreas llega al hgado se une a receptores

especficos en la membrana celular de los hepatocitos. El receptor a su vez
sufren un cambio conformacional de su dominio citoplasmtico. La nueva
conformacin har posible que se una a una protena G. Entonces la portena G
reemplazar la molcula de GDP que lleva por una de GTP. Esto modificar la
protena liberando su subunidad alpha que desencadena una cascada de
reacciones que acabarn con la formacin de glucosa. La subunidad alpha
activar la adenilato ciclasa a partir de ATP, que lo convertir en AMPc. El
AMPc a su vez se unir al enzima cinasa A (o PKA). PKA est involucrada en el
metabolismo de lpidos, adems del metabolismo de glucgeno y glucosa del
que estamos hablando. PKA al unir AMPc se disociar en dos subunidades la R
(reguladora, que mantiene la enzima no funcional) y la C (cataltica). Una vez la
subunidad C liberada fosforilizar para activar a la fosforilasaquinasa. A su vez
sta fosforilar a la fosforilasa b del glucgeno. La fosforilacin activar el
enzima (denominada fosforilasa a) la cual ya degrada el polmero de glucgeno
liberando molculas individuales de glucosa (glucosa-1-fosfato) que podrn
entrar en la glucolisis para la obtencin de energa.

VI.

INSULINA
VI.1.
Definicin:
Una hormona pancretica cido 51-amino que juega un papel importante en la
regulacin del metabolismo de la glucosa, directamente por la supresin de la
produccin endgena de glucosa (glucogenolisis; GLUCONEOGNESIS) e
indirectamente por la supresin de la secrecin de glucagn y la
liplisis. Nativo insulina es una protena globular compuesta de un hexmero de
zinc-coordinado. Cada insulina monmero que contiene dos cadenas, A (21
residuos) y B (30 residuos), unidos por dos enlaces disulfuro.

Imagen tomada de :Baynes John, Dominiczak Marek.Bioqumica

Mdica.3 Ed.Elsevier.Espaa, 2011

La glucosa es el mayor estmulo para la liberacin de Insulina por la clula Beta,

la que normalmente es secretada siguiendo un patrn bifsico caracterizado por
una fase inicial aguda, seguida por una fase sostenida hecho importante a
resaltar, ya que uno de aspectos a considerar en la diabetes mellitus es la prdida
temprana de este pico de liberacin aguda y uno de los enfoques del tratamiento
est orientado a restituirlo.
El mecanismo por el cual la glucosa estimula la liberacin de la insulina requiere
de la entrada inicial de glucosa en la clula a travs de un transportador que est
asociado a la glucocinasa que fosforila la glucosa y constituye el sensor esencial
para que se libere insulina.
La Glucosa es transportada al interior de las clulas a travs de la membrana
celular por una familia de protenas denominadas transportadores de glucosa
GLUT.

Imagen extrada de: Lay Rodrguez.Insulinoterapia. Rev Med Hered.2015; 14 (3):

140 - 144

GLUT 1: Relacionada con la captacin de glucosa basal independiente de

insulina en muchas clulas.
GLUT- 2 : Es importante junto con la glucocinasa en las clulas Beta para la
deteccin de los niveles de glucosa .
GLUT- 3: Relacionada con la captacin de Glucosa independiente de insulina en
las clulas cerebrales.
GLUT- 4: Responsable de la captacin de glucosa estimulada por Insulina que
determina su accin hipoglicemiante a nivel del tejido muscular y del adiposito

VI.2.

ACCION DE LA INSULINA EN EL METABOLISMO DE LA

GLUCOSA
Los principales blancos de accin de la Insulina en el metabolismo de la glucosa
se encuentran en :
Hgado: Estimula la utilizacin de glucosa promoviendo la glucognesis. Estimula el depsito de glucgeno.Reduce o inhibe la produccin heptica de
glucosa (Glucogenolisis). - Reduce o inhibe la formacin de glucosa a partir de
amino cidos (Gluconeognesis).

Msculo Esqueltico : Mejora la disponibilidad, almacenaje y oxidacin de la

glucosa . Estimula la traslocacin del transportador GLUT-4 del citoplasma a la
membrana celular muscular.
Adipocito: Disminuye la liplisis en el adiposito y con ello la disponibilidad de
glicerol para la gluconeognesis. Normalmente la glicemia se mantiene dentro
de lmites estrechos por el balance entre la entrada de glucosa a la sangre desde
el hgado y como consecuencia de la absorcin intestinal despus de las comidas
y la captacin de glucosa por los tejidos perifricos como el msculo. La
insulina es secretada a un nivel basal bajo entre comidas y a un nivel estimulado
ms elevado durante las mismas. As mismo, existe un perfil insulnico variable
en las 24 horas del da; en las maanas y en la primera parte de la tarde existe
mayor sensibilidad insulnica, y por lo tanto menor necesidad basal de insulina,
en la segunda parte de la tarde hay menor sensibilidad insulnica lo que indica
mayor necesidad basal de insulina. En la primera parte de la noche la
sensibilidad vuelve a aumentar, disminuyendo la necesidad basal de insulina y
en la segunda parte de la noche se invierte la situacin. Estos aspectos son
importantes para graduar la dosis y el tipo de insulina a utilizar y son los
responsables de la variabilidad de los niveles de glucosa durante las 24 horas y
de la posible hiperglicemia o hipoglicemia que se pueda presentar.
El cerebro consume alrededor del 80% de la glucosa utilizada durante el reposo
en ayunas, siendo su principal combustible, por lo que este depende crticamente
del mantenimiento de niveles sanguneos de glucosa normal.
Se necesitan cantidades relativamente bajas de insulina como las producida por
su secrecin basal para suprimir la produccin heptica de glucosa; a
concentraciones ms elevadas de insulina como las que suceden despus de las
comidas, la captacin de glucosa por los tejidos perifricos es estimulada en
forma mediada por GLUT-4.
Despus de la unin de la insulina a su receptor, el complejo insulina-receptor
forma un endosoma mediante una invaginacin de la membrana; los
receptores son reciclados hacia la superficie celular, mientras que la insulina es
degradada en los lisosomas toda la accin es respaldada por la protena Clatrina.

Cuando existe niveles elevados de insulina como en el caso de la Diabetes

mellitus tipo 2 y en la obesidad, se presenta una regulacin por disminucin del
receptor lo que ocasiona un menor nmero de ellos a nivel de la superficie
celular y por lo tanto una disminucin en la sensibilidad a la insulina.
VI.3.

Mecanismo de Accin:

Las Clulas B del pncreas secretan insulina en respuesta a cambios de la

glucosa en

sangre. Los pasos a seguir para este primer paso es:

1
2

Transportadores GLUT ingresan glucosa en la celula.

Cierre de los canales de potasio regulados por ATP de la membrana

3
4
5

plasmtica.
Reduccin en la salida de potasio despolariza la membrana
Aumento de calcio
El aumento de calcio provoca la liberacin de insulina por exocitosis

La insulina ingresa a las clulas y provoca los siguientes mecanismos,

explicados en las

imgenes.

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