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Control de Calidad en el Laboratorio de Hemostasia.


Mara de los Angeles Ochoa-Rico
Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN.
Los primeros avances sobre la explicacin
de la coagulacin sangunea se iniciaron a
mediados de 1800, encontrando una relacin de
la coagulacin sangunea a problemas
hemorrgicos, de flebitis, trombosis arterial y
embolismo. El sistema hemosttico se conforma
por el endotelio vascular, plaqueta, factores de
la coagulacin y el sistema fibrinoliticos (1).
Los procedimientos de control de calidad
en el laboratorio son importantes en su organizacin y funcionamiento. Su objetivo es proporcionar exmenes confiables, reproducibles,
exactos y ser por s mismos relevantes para el
diagnstico y vigilancia clnica de los pacientes.
Para lograr estos objetivos se requiere de
una administracin experta que supervise el
trabajo del laboratorio, que garantice que se
logre el nivel necesario de las buenas prcticas
de laboratorio y que ste se mantenga
constantemente, para lo cual es necesario llevar
a cabo un programa de aseguramiento de
calidad. Este programa contempla 3 aspectos
(2):
1. Fase preanaltica.
2. Fase analtica.
3. Fase postanaltica.
FASE PREANALTICA.
Es la etapa del estudio que incluye:

a) Solicitud de laboratorio.
b) Indicaciones al paciente.
c) Identificacin del paciente.
d) Sitio de puncin.
e) Manejo de la muestra.
f) Transporte y almacenamiento.
a) Solicitud de Laboratorio.
Las muestras deben ir acompaadas de una
solicitud debidamente formulada con la siguiente informacin: nombre completo, nmero de registro, edad, sexo, origen tnico, diagnstico,
medicamentos que recibe, ltima dosis de medicamentos anticoagulantes, inhibidores de fibrinolisis o fibrinolticos (cuadro 1) (2).
b) Indicaciones al paciente.
El paciente debe presentarse a la toma de
muestra con un ayuno de cuando menos 4 horas.
La ltima ingesta de alimentos debe de ser baja
en grasas, ya que la lipemia produce turbidez
que interfiere con los mtodos coagulmetricos
y nefelomtricos (3).
c ) Identificacin correcta del paciente.
Es de primordial importancia etiquetar cada
muestra en presencia del paciente con
informacin suficiente para evitar confusin con
otras muestras.
Obtener una muestra de sangre de un
paciente es mucho ms que insertar una aguja
en la vena o extraer una gota de sangre de un

Solicitud de reimpresos: Dra. Mara de los A. Ochoa-Rico, Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Av. Cuauhtmoc No. 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 55 19 20 63

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

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M de los A Ochoa-Rico.
Cuadro 1
Frmacos que afectan las pruebas de laboratorio.
Prueba

Medicamento

Efecto

Factores II, V,
VII, VIII IX,
X, XII

Anticonceptivos orales

Aumentan la actividad

Adhesin y
agregacin
Plaquetaria

Anticonceptivos orales

Aumentan la actividad

Tiempo de
protrombina

Anticoagulantes orales
Cumarinicos

Interfieren con las enzimas que


reducen la vitamina K y limitan el
proceso de caboxilacin (TP alargado)

TTPa o TT

Heparina no fraccionada

Inhibe al Factor X y II
(TTPa alargado)

Plaquetas

Aspirina y antiinflamatorios
no esteroides

Antiagregantes.Inhiben a la
ciclooxigenasa para la sntesis de
tromboxano A2.

dedo. Es el primer eslabn de una cadena de


eventos que se completan cuando el medico
recibe los resultados de las pruebas de su
paciente y es el principio del control de calidad
en el laboratorio clnico (4).
La muestra debe tomarse correctamente y
bajo condiciones favorables. El paciente debe
estar tranquilo, relajado, ya que el estrs y el
ejercicio afecta los factores de coagulacin, as
como la liberacin de plaquetas a la circulacin
Cuadro 2
Alteraciones causadas por el estrs y
ejercicio.
Prueba

Efecto

Factor VIII

Aumenta su nivel en
plasma

Funcin plaquetaria

Afecta la 2a. fase de la


agregacin por ADP y
Epinefrina

Cuenta de plaquetas Aumenta


Fibrinolisis

Aumenta

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(cuadro 2)
d) Seleccionar el sitio de puncin.
Elegir una vena de fcil acceso, como es la
vena central, ceflica o radial del antebrazo,
evitar reas de hematomas o de cicatrizacin
extensa.
Se le pide al paciente que cierre el puo y
se le frota el brazo de abajo hacia arriba, con
objeto de hacer ms visibles las venas. Debe
evitarse el ejercicio excesivo de la mano porque aumentan los factores de coagulacin.
La puncin debe ser limpia y nica y sin
exceder del tiempo de ligadura de un minuto;
quitar la ligadura tan pronto como la sangre
comience a fluir para evitar la estasis local
(cuadro 3).
e) Recoleccin de la muestra.
El anticoagulante de eleccin es el citrato
de sdio al 3.8% (0.129 M), en una proporcin
9 partes de sangre y 1 de anticoagulante,
recomendada por el Comit de Trombosis y
Hemostasia (5).
En tubos de plstico o de vidrio
siliconizado, una vez obtenida la muestra, debe

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Control de calidad en hemostasia.
Cuadro 3
Alteraciones causadas por estasis venosa
prolongada.
Causa

Efecto

Liberacin de
Factor Tisular

Activacin de protenas
procoagulantes y
anticoagulantes

Hemlisis

Liberacin de fosfolipido
activacin de factores

Salida de Plaquetas Activacin


ser mezclada con el anticoagulante mediante
movimientos de inversin. Se debe evitar la
hemlisis de la muestra, debido a que los
eritrocitos liberan factores tromboplsticos al
medio, que afectan acortando los tiempos de
coagulacin.
Si el paciente tiene hematocrito menor de
30%, no es necesario hacer la correccin de la
relacin sangre anticoagulante, puesto que el
sistema tiene suficiente calcio para evitar la
coagulacin. Pero cuando el hematocrito es
mayor de 60%, los resultados son afectados por
el exceso de anticoagulante, ya que puede quelar
el calcio que se emplea durante el procedimiento
de las pruebas de coagulacin, causando
prolongacin de los tiempos de coagulacin (6).
Por ello, el volumen de anticoagulante debe
ser ajustado para tener en cuenta la disminucin
del volumen plasmtico siguiendo las pautas del
cuadro 4, para obtener el volumen necesario de
anticoagulante para una muestra de sangre de 5
mL.
Otra forma de efectuar la correccin en
pacientes que tengan valores de hematocrito
mayor de 60% es empleando la siguiente formula:
mL anticoagulantes(100 Hto del paciente )
Volumen plasmtico normal
= mL de anticoagulante para mL de sangre

Cuadro 4
Relacin sangre anticoagulante con
respecto al hematocrito.
Hematocrito Volumen de
Volumen de
%
anticoagulante
sangre
mL
mL
60
70
80

0.4
0.25
0.2

4.5
4.75
4.8

Ejemplo:
0.3 x (100 -67) =0.18 mL anticoagulante + 2.7
mL sangre
e) Manejo de la muestra.
La estabilidad de las pruebas de coagulacin
es crtica para el diagnstico y para el
mantenimiento de la terapia anticoagulante.
Tambin lo es la temperatura de conservacin
mantenida durante el transporte y almacenamiento
de las muestras. Los intervalos de tiempo que
se recomiendan entre la obtencin de las
muestras y la realizacin de las pruebas son: 2
horas cuando la muestra es mantenida a 22C24C, 4 horas cuando es almacenada a 4C, 2
semanas a -20C y 6 meses a - 70C. Siempre
se conserva el tubo tapado hasta su valoracin
analtica (incluido el tiempo de la centrifugacin),
para evitar la prdida de CO2 y la elevacin del
pH (4).
Para la obtencin de plasma pobre en
plaquetas (PPP), que se utiliza en la mayora de
las pruebas de coagulacin, la muestra de sangre
se debe centrifugar a 1500 g durante 15 minutos
en centrifuga refrigerada 4C y para obtener el
plasma rico en plaquetas (PRP) la muestra se
centrifuga a 150200 g a temperatura ambiente,
durante 10 minutos. Se extrae y realizan las
pruebas antes de las 4 horas. Los tubos
destinados a la investigacin del anticoagulante
lpico y la mezcla de plasmas normales, se
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M de los A Ochoa-Rico.
aconseja someterlos a doble centrifugacin, a
3 000 g, durante 30 minutos (7).
FASE ANALTICA.
Es la etapa que considera a las variaciones
relacionadas con el procedimiento tcnico en s
mismo, que afectan los resultados finales del estudio del paciente.
El control de calidad interno se utiliza para
determinar si una serie de tcnicas y procedimientos
se estn realizando correctamente, durante un
determinado periodo de tiempo. Se emplea para
asegurar el buen funcionamiento diario del
laboratorio (8).
Para asegurar que un mtodo est bajo
control, a diferentes niveles de un dato concreto,
es importante incluir muestras de control de
calidad con valores normales y anormales. Los
materiales de control de calidad de origen
humano tiene las mximas probabilidades de
parecerse a las muestras de pruebas humanas.
La evaluacin interna de la calidad esta
basada en el uso de una hoja de control de
registr diario (grafica de Levey Jenning) para
obtener el control grfico de la desviacin
estndar (DE) y calcular el coeficiente de
variacin (CV), indicadores de precisin de cada
tipo de estudio que se realiza a travs de un
calibrador o control.
La grfica de control de calidad se basa en
realizar 20 determinaciones de la prueba a
determinar, utilizando un plasma comercial o de
fabricacin casera de preferencia (mezcla de
plasmas). Se representa grficamente el
resultado obtenido del control de cada da de
acuerdo a la marca y nmero de lote del reactivo
(figura 1) (7).
Preparacin del "pool" de plasma.
Se recomienda como mnimo 20 personas
sanas, que no tomen medicamentos que
interferan con los factores y reacciones de la
coagulacin. Se recolecta la sangre de un nmero
aproximadamente igual de hombres y mujeres.
El rango de edad debe estar entre 20 y 50 aos,
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una vez obtenida la sangre colocarla en hielo.


Durante la preparacin del plasma normal
(pool), centrifugar a 4C durante 15 minutos,
a 2500 g; mezclar en un contenedor de plstico
y poner alcuotas en viales de plstico y congelar
inmediatamente en un congelador a -70C. Hasta
6 meses conservan su estabilidad las muestras
(9).

Figura 1.- Curva de Levey Jenning.

El Control de Calidad Externo.


Se utiliza para detectar el grado de acuerdo
que hay entre los resultados de un laboratorio
y los resultados de otros centros. Permite no
slo conocer el funcionamiento de un laboratorio
concreto, sino tambin aquellos reactivos y
mtodos que producen resultados poco fiables
o equvocos.
El Comit Internacional de Estandarizacin
en Hematologa, ha definido una preparacin de
referencia como aquella sustancia o instrumento
con una o ms propiedades suficientemente
establecidas como para ser usado para la
calibracin de un instrumento, para el chequeo
de un mtodo de medicin o para asignar valores
de un material.
Existen 3 categoras: estndar primario
(internacional), estndar secundario (nacional o
regional) y terciario (comercial o local) (7).
En las ciencias biomdicas la autoridad en
estndares internacionales es la Organizacin
Mundial de la Salud y ms recientemente se han
incorporado a esta actividad el Comit Internacional

5
Control de calidad en hemostasia.
de Estandarizacin en Hematologa, la Federacin
Internacional de Qumica Clnica, tambin el
Instituto Nacional para Estndares Biolgicos y
Control del Reino Unido y el Instituto Nacional
para Estndar y Tecnologas del Reino Unido
( 1 0 ) . Estas organizaciones son tambin
responsables de la produccin de estndares
secundarios.
Fase postanaltica. Es la confrontacin de
todas las fases de anlisis y tiene la finalidad de
correlacionar los resultados obtenidos con los
diagnsticos de los pacientes (11).

9.- Kitchen S, Mc Craw A. Diagnstico de la hemofilia


y otros transtornos de la coagulacin. Federancin
Mundial de Hhemofilia; 2002.
10.- Koepke JA, Bull BS. The intralaboratory control
quality. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology:
Laboratory Management and Practice. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1995. p. 183-98.
11.- Schman AL, Griner PP. Diagnostic uses of the partial thromboplastin time and prothrombin time. Ann
Intern Med 1986; 104:810-6.

REFERENCIAS.
1.- Owen CA Jr. Historical account of tests of hemostasis. Am J Clin Pathol 1990; 93:S3-8.
2.- Borzotta AP, Keeling MM. Value of the preoperative history as an indicator of hemostatic disorders. Ann
Surg 1984; 200:648-52.
3.- Quintana GS, Martnez-Murillo C, Ambriz FR. Fisiologa de la Coagulacin, En: Hemofilia, Martnez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR, Kasper C, editores.
Mxico: Editorial Prado; 2001. p. 19-42.
4.- NCCLS. Clinical laboratory procedure manual.
Approved guideline. NCCLS Document 10 CP2-A. Villanova, PA:NCCLS, 1984; 4 (2):vii + 2753.
5.- ICSH. Standardization of blood specimen collection procedure for reference value. Clin Lab Haematol
1982; 4:83-6.
6.- Martnez-Murillo C, Quintana-Gonzlez S. Fisiologa de la Hemostasia Primaria En: Manual de Hemostasia y Trombosis. Martnez-Murillo C, Quintana-Gonzlez S, editores. Mxico: Editorial Prado; 1996; p. 522.
7.- Lewis SM. Standards, reference materials and reference methods. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology: Laboratory Management and Practice.
Oxford: Butterworth-Heinemann;1995. p. 129-35.
8.- Koepke JA, Rodgers H, Ollivier MJ. Preanalytical
instrumental variables in coagulation testing. Am J Clin
Pathol 1975; 64:591-6.
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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la


prpura trombocitopnica autoinmune.
Carlos Martinez-Murillo1,2.
1

Servicio de Hematologa (Unidad 103). Hospital General de Mxico O.D.


Servicio de Hematologa y Unidad de Investigacin Mdica. Hospital General Regional
N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN.
La prpura tromboticopnica autoinmune,
tambin denominada prpura trombocitopnica
inmune o idioptica (PTI) es una enfermedad
hemorrgica caracterizada por la destruccin
prematura de plaquetas debido a la unin de un
autoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, a
las glucoprotenas plaquetarias (GPIIb/IIIa) y la
posterior depuracin del sistema fagoctico
mononuclear (1-4).
EPIDEMIOLOGA.
Incidencia.
La incidencia general se calcula entre 1 a
12.5 casos (2.25-2.68) por 100,000 personas
(5) o bien otras estadsticas informan 100 casos
por 1 milln de individuos por ao y en nios se
informa una incidencia de 4 a 5.3 por 100,000
personas.
Estas cifras pueden ser mayores, sin
embargo, no existen estudios epidemiolgicos
que estimen la incidencia real de la enfermedad,
incluso muchos casos de PTI aguda en nios no
reciben atencin mdica especializada y no se
documentan los casos estadsticos.
En nios la prevalencia es la misma entre
hombres y mujeres, sin embargo, en adultos la
relacin mujer-hombre es de 2.6-3:1.

En relacin a la edad, en los nios la


enfermedad no tiene predominio, sin embargo,
el pico de prevalencia es de 3 a 5 aos.
En los adultos la mayor prevalencia se
presenta entre los 15 y 40 aos. Sin embargo,
un estudio realizado en Dinamarca encontr que
el promedio de edad fue de 56 aos, con un
incremento progresivo despus de los 60 aos
(5).
Mortalidad y Morbilidad.
La primera causa de morbimortalidad de la
PTI es la hemorragia. De hecho la hemorragia
intracraneal, espontnea o postraumtica,
constituye la principal causa de muerte cuando
la cuenta de plaquetas es menor de 10,000/L.
La mortalidad al momento del diagnstico es del
1.5%, sin embargo, la mortalidad en pacientes
con menos de 30 x 10 9/L plaquetas en los
primeros dos aos es 4.2 veces mayor (6).
La morbilidad asociada al tratamiento
puede ser debido a las complicaciones a
mediano y largo plazo que provoca el tratamiento
de la PTI crnica que es recurrente o resistente
al tratamiento, esto ocasionado por el empleo
de esteroides, esplenectoma, andrgenos o
inmunosupresores (7).

Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martnez-Murillo, Michoacn 18 Casa 1. Col. Miguel Hidalgo, C.P. 14260, Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 56 06 63 68
E-mail: car1marz@prodigy.net.com

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8
C Martnez-Murillo.
Clasificacin.
La PTI se clasifica en funcin del tiempo
de evolucin en aguda, cuando la duracin es
menor de 6 meses y crnica cuando esta tiene
ms de 6 meses de evolucin despus del diagnstico. La importancia de determinar si es aguda
o crnica, fundamentalmente se asocia con la
evolucin de la enfermedad. Por ejemplo, en los
nios el 70% de los casos son agudos y habitualmente ocurren despus de una evento infeccioso y tienen un curso autolimitado (8). En contraste en la poblacin adulta la mayor parte de
los casos tienen una evolucin a la cronicidad
(70 80%) (7,9).
Se denomina PTI crnica refractaria
cuando el paciente no responde a la esplenectoma y mantiene cuenta de plaquetas por debajo de 20-30 x 10 9/L plaquetas y requiere de
otras modalidades de tratamiento (10,11).
FISIOPATOLOGA.
Actualmente se conoce que la PTI es mediada por autoanticuerpos. Esto se dedujo de
las observaciones en neonatos nacidos de mujeres afectadas con la enfermedad desarrollaban trombocitopenia transitoria. Adems estas
observaciones fueron confirmadas sobre el fundamento de la presencia de trombocitopenia
transitoria en voluntarios sanos, en quienes se
les transfunda plasma de individuos afectados
con la enfermedad. As, las plaquetas con los
autoanticuerpos IgG tienen una depuracin acelerada por el sistema fagoctico mononuclear, a
travs de los receptores Fcg, que son expresados sobre la superficie de macrfagos tisulares,
principalmente de bazo e hgado (1-4).
Los autoanticuerpos que reaccionan a las
plaquetas, principalmente se unen a las glucoprotenas GPIIb/IIIa, pero tambin se unen a
otros antgenos, como Ib/IX, Ia/IIa, IV y V, as
como a otros determinantes antignicos. De hecho es tpica la presencia de anticuerpos contra
mltiples antgenos.
La destruccin de plaquetas dentro de las
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clulas presentadoras de antgenos, puede generar una sucesin de neoantgenos, que resulta
en una produccin suficiente de autoanticuerpos
que ocasiona la trombocitopenia.
Los pacientes adultos con PTI tienen linfocitos T HLA DR (+), incremento en el nmero
de receptores para interleucina 2 y un perfil de
citocinas que sugieren la activacin de precursores de linfocitos T cooperadores y linfocitos
T cooperadores tipo 1. En la PTI, las clulas T
estimulan la sntesis de anticuerpos despus de
la exposicin a fragmentos de glucoprotenas IIb/
IIIa.
Se desconoce la razn de la expresin de
antgenos criptognicos y de la activacin sostenida de linfocitos T.
DATOS CLINICOS.
Es importante considerar para el diagnstico de la enfermedad la sintomatologa, la evolucin de la misma y datos clnicos asociados.
La forma aguda de la enfermedad es la presentacin caracterstica en los nios en comparacin con la presentacin crnica de los adultos. La PTI en los adultos tiene un inicio insidioso y habitualmente no le precede una infeccin viral u otra enfermedad infecciosa. Los signos y sntomas son muy variables y puede ir desde presentaciones asintomaticas hasta pacientes con hemorragias mucocutneas.
Los pacientes con cuenta de plaquetas por
arriba de 50 x 10 9/L, el diagnstico de la PTI es
incidental debido a que no presentan sintomatologa hemorrgica. Por otro lado, los enfermos con cuenta de plaquetas entre 30 y 50 x
10 9/L tienen petequias y equimosis al mnimo
trauma; en contrate los enfermos con cifras de
plaquetas de 10 a 30 x 109/L, tienen petequias,
equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metrorragias espontneas. Los pacientes con cifra de
plaquetas menor a 10 x 109/L tienen un alto riesgo de hemorragias internas, incluyendo hemorragia en rganos vitales (v. gr. sistema nervioso central) (cuadro 1).

9
Prpura trombocitopnica autoinmune.
Cuadro 1
DATOS CLNICOS
Petequias
Equimosis
Gingivorragias
Hemorragia transvaginal.
Hemorragia conjuntival
Hemorragia retiniana
Hematuria
Hemorragia de tubo digestivo
Esplenomegalia
Hemorragia en Sstema Nervioso Central
(SNC)
Datos clnicos presentes en los pacientes con PTI. La
presencia de esplenomegalia se puede llegar a observar en el 10% de los pacientes y la hemorragia en SNC
se presenta en el 1% (4, 11).

DIAGNSTICO.
El diagnstico de la PTI todava sigue efectundose por exclusin de otros trastornos que
ocasionan trombocitopenia. Las presentaciones
secundarias pueden asociarse con otros trastornos, como lupus eritematoso generalizado, etc.
(cuadro 2).
La duracin de la hemorragia puede ayudar
a distinguir entre la forma aguda y la forma
crnica de la PTI. Adems, la ausencia de
sntomas sistmicos apoya la ruta diagnstica
hacia una PTI primaria.
La historia familiar es importante porque
distingue entre formas hereditarias como la Prpura trombocitopnica cclica familiar de la verdadera PTI (4, 11).
Citometra hemtica. La citometra hemtica
se marca la presencia de la cuenta baja de plaquetas y habitualmente el resto de los parmetros hematolgicos se encuentran dentro de la
normalidad. Sin embargo, en algunos pacientes
pueden evidenciarse otros trastornos, como la
presencia normoctica normocrmica, que pue-

Cuadro 2
Enfermedades asociadas a Trombocitopenia
secundaria.
Enfermedades Inmunolgicas:
Lupus eritematoso generalizado.
Artritis reumatoide.
Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
(SAAF).
Anemia hemoltica autoinmune (sndrome
de Evans).
Enfermedades tiroideas autoinmunes
Estados de Inmunodeficiencia
Sndromes Linfoproliferativos:
Leucemia linfoctica crnica
Linfomas
Infecciones:
Virus inmunodeficiencia humana
Virus de la hepatitis C
Citomegalovirus
Asociada a Medicamentos:
Heparina
Quinidina
Antibiticos
Trombocitopenia Congnita
Asociado a malformaciones esquelticas.
Prpura trombocitopnica
amegacarioctica.
de ser secundario a la misma hemorragia o microctica hipocrmica, asociado a deficiencia de
hierro o a padecimiento inflamatorio crnico. En
algunos enfermos puede observarse anemia macroctica que puede estar asociado a datos de
deficiencia de hematnicos o la asociacin con
anemia hemoltica con reticulocitosis.
Aspirado de Mdula sea (AMO). La
realizacin del AMO en los pacientes con PTI
ha sido controversial. Sin embargo, las guas
publicadas por la Sociedad Americana de
Hematologa (American Society of Hematology
ASH) (7), propone que en adultos de menos de
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

10
C Martnez-Murillo.
60 aos, con una presentacin tpica de la
enfermedad, puede evitarse el AMO. Sin
embargo, otros autores sugieren que el AMO
se realice en individuos de ms de 40 aos (11).
Por otro lado, en los nios se sugiere no realizar
AMO si se encuentra bajo vigilancia y
tratamiento con altas dosis de inmunoglobulina
endovenosa (11), excepto en caso de otras
alteraciones hematolgicas y presentacin
atpica.
Deteccin de anticuerpos antiplaquetas. La
prueba de inmunoflorescencia es empleada para
investigar la presencia de anticuerpos unidos a
las plaquetas (PAIgG). El anlisis directo de la
medicin de los anticuerpos unidos a las plaquetas tiene una sensibilidad estimada del 49 al
66%, con una especificidad del 78 al 92% y un
valor predictivo positivo del 80 al 83% (4, 11).
Por otro lado, la deteccin de anticuerpos libres en plasma es de menor utilidad, debido a
su mayor variabilidad interlaboratorio y su menor sensibilidad y especificidad.
La determinacin de anticuerpos especficos contra las glucoprotenas plaquetarias GP
IIb/IIIa y GPIb/IX son menos sensibles (50
65%), pero ms especficas (90%). El empleo
de estas pruebas pueden ser de utilidad en casos complejos donde existe duda en el diagnstico y pueden auxiliar a determinar si se trata de
una trombocitopenia inmune o no inmune. No
deben ser empleadas de rutina.
Determinacin de trombopoyetina (TPO).
Lla determinacin de la trombopoyetina puede
ser de utilidad en casos complejos, especficamente para distinguir entre trombocitopenia con
pobre produccin medular (niveles elevados de
TPO) o incremento en du destruccin (niveles
normales de TPO). Sin embargo, la determinacin no debe realizarse como rutina, slo para
casos especiales o para investigacin.
Helicobacter pylori. Un nmero de estudios ha
informado la presencia de H. pylori en pacientes
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con PTI y en algunas series la terapia con


antibiticos para erradicar el H. pylori ha
mejorado casos refractarios de la PTI. A pesar
de otros informes contradictorios, puede ser
recomendable su determinacin en pacientes
con PTI crnica refractaria.

TRATAMIENTO.
Es importante distinguir el criterio para el
tratamiento de la PTI, que depende fundamentalmente de la presentacin clnica, la cuenta de
plaquetas y la evolucin de la enfermedad.
Los adultos habitualmente requieren tratamiento al inicio de la enfermedad, debido a que
la mayora de ellos se presentan con cuenta de
plaquetas por debajo de 50 x 10 9/L. El cuadro
3 muestra las cifras de plaquetas requeridas para
la realizacin de procedimientos invasivos (12).
Cuadro 3
Recomendacin britnica de cifra de plaquetas necesarias para realizar procedimientos.
Situacin clnica

Cifra de plaquetas

Tratamiento dental
Extraccin dental
Bloqueo dental regional
Ciruga Menor
Ciruga Mayor

> 10 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 50 x 10 9/L
> 80 x 10 9/L

Tratamiento inicial (primera lnea).


Corticosteroides.- La primera lnea de tratamiento comprende el empleo de corticosteroides, habitualmente prednisona, de 1 a 1.5 mg x
kg/da, por 4 a 6 semanas. El porcentaje de respuestas vara del 50 al 75%, con incremento en
la cuenta de plaquetas en las primeras dos a tres
semanas de tratamiento. Sin embargo, despus
de la respuesta las recadas son comunes cuando se reduce la dosis del medicamento y hasta
una tercera parte de los pacientes puede tener

11
Prpura trombocitopnica autoinmune.
respuestas prolongadas (10-20%).
Pacientes quienes presentan falla a este tratamiento o que requieren de altas dosis para mantener la cuenta de plaquetas segura, deben ser
considerados para esplenectoma (12, 13).
Inmunoglobulina endovenosa.- La inmunoglobulina
endovenosa a altas dosis (IgG AD) es efectiva en
elevar la cuenta de plaquetas en el 75% de los
pacientes, de los cuales el 50% puede alcanzar
cifras normales de plaquetas, sin embargo,
produce respuestas transitorias con duracin de
3 a 4 semanas y posterior descenso en la cuenta
de plaquetas a niveles pre-tratamiento.
Un estudio prospectivo no ha demostrado
diferencias en la respuesta y necesidad de esplenectoma entre los siguientes tres grupos de
tratamiento: 1.- IgG AD; 2.- prednisona o 3.- la
combinacin. Por otra parte, se ha demostrado
que no existe diferencia en los porcentajes de
respuesta entre los siguientes esquemas de tratamiento: 0.4 g / kg / da x 5 das y/o 1 g / kg /
da (dosis nica).
El mecanismo de accin involucra varios
efectos, como bloqueo de receptores Fc del sistema fagoctico mononuclear, bloqueo en la unin
de autoanticuerpos, regulacin de la red idiotipo-antiidiotipo y disminucin en la produccin
de autoanticuerpos (13).
Falla al tratamiento inicial.
Se considera falla al tratamiento de primera lnea (corticosteroids y/o IgGAD), a todos
aquellos pacientes que requieren altas dosis de
corticosteroides para mantener una cifra segura
de plaquetas. El porcentaje de estos fluctan
entre 11% y 35% (14). Otro aspecto a considerar, es la necesidad de mantener por tiempo
prolongado el empleo de corticosteroides a altas dosis, por los efectos adversos que ocasiona a los enfermos. De tal suerte que en caso de
falla se debe considerar realizar la siguiente opcin teraputica de eleccin, como la esplenectoma. Sin embargo, en ese lapso que el pacien-

te se esplenectomiza, debe mantenerse un nivel


seguro de plaquetas mediante una dosis de esteroides y la combinacin de otro frmaco.
Un gran nmero de medicamentos han sido
empleados para mantener una cifra estable de
plaquetas. Esta terapia depende de la edad del
enfermo, la gravedad de la presentacin, el nivel
de plaquetas, tiempo de evolucin, estado
general del enfermos, etc. Entre las alternativas
de tratamiento existen las siguientes opciones;
IgG AD, IgG anti-D, danazol, alcaloides de la
vinca (cada vez en menor empleo por la pobre
respuesta), etc.
Tratamiento de segunda lnea.
Esplenectoma. La esplenectoma permanece
an como la segunda lnea de tratamiento cuando
han fallado medidas teraputicas previas. El
procedimiento no es estrictamente curativo,
debido a que el mecanismo inmunolgico persiste
y nicamente se remueve uno de los principales
sitios de destruccin.
Hasta el 70% de los pacientes puede tener
respuesta y alcanzar cifras normales de plaquetas. Algunos pacientes pueden tener respuestas
tardas despus del procedimiento.
A. Recomendaciones pre-operatorias. Se
recomienda que a los pacientes se les incrementa
los niveles de plaquetas a base de IgG AD,
prednisona o bolos de dexametasona, con objeto
de disminuir los riesgos de hemorragia
perioperatoria. Stasi y col. (15) recomiendan
tratamiento para pacientes con cuenta de
plaquetas por debajo de 30 x 109/L.
Es importante la prevencin de la infeccin
post-esplenectoma principalmente contra
pneumococo, aunque tambin existen vacunas
para prevenir la infeccin por Haemophilus
influenzae y meningococo (vacunas conjugadas),
para lo cual es necesaria la administracin dos
semanas previas a la ciruga de la vacuna (ejem.
Pneumovax) y administrarla cada cinco aos.
En pacientes esplenectomizados se
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

12
C Martnez-Murillo.
recomienda la vacunacin anual de la vacuna
contra influenza.
Algunos estudios recomiendan el uso de penicilina o eritromicina en los primeros 3 aos despus de la esplenectoma, sin embargo, no hay
estudios que hayan documentado su eficacia en
la prevencin de la infeccin por neumococo.
Sin embargo, es importante que el paciente siempre lo mencione en caso de alguna urgencia u
hospitalizacin.
B. Soporte Operatorio. Aunque el procedimiento
es sencillo requiere que el grupo quirrgico tenga
experiencia en este tipo de enfermos. Se ha
sugerido que el paciente requiere nicamente
soporte transfusional con plaquetas nicamente
mientras se liga la arteria esplnica. Sin embargo,
no existen estudios slidos a este respecto.
C. Cuidados post-operatorios. Las medidas
postoperatorias implican vigilancia de complicaciones asociadas al procedimiento (22%), entre
las que incluyen embolismo pulmonar, absceso
abdominal, hematoma de la pared abdominal,
sepsis y otras. Otros estudios han informado 0%
de mortalidad y 7 % de morbilidad.
D. Bsqueda de bazo accesorio. La presencia
de un bazo accesorio debe sospecharse en
aquellos pacientes que tienen falla a la
esplenectoma o que recaen despus de una
respuesta inicial. La mejora en las tcnicas
radiolgicas ha permitido detectar estos bazos
hasta en el 12% de estos pacientes.
E.- Predictores de la respuesta a la
esplenectoma. El mejor predictor de la
respuesta a la esplenectoma es el estudio de
plaquetas autlogas marcadas con indium, de
acuerdo con el estudio de Najean y cols(16) en
528 pacientes. Los pacientes donde existe
destruccin esplnica, > 90% pueden obtener
remisin. En contraste los pacientes con
destruccin plaquetaria heptica o mixta
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

(heptica y esplnica), el 92% tuvieron falla a la


esplenectoma.
Falla a la Esplenectoma.
Se considera falla a la esplenectoma a
todos aquellos pacientes que posterior al
procedimiento presentan cuenta de plaquetas
<50 x 10 9/L.
En este caso se denomina PTI Crnica Refractaria y requiere de mltiples opciones de
tratamiento.
A. Corticosteroides.- En caso de falla a la esplenectoma se recomienda el empleo de corticosteroides a altas dosis para intentar una remisin completa y entre las formas de empleo se
encuentra la convencional, con prednisona de 1
a 1.5 mg x kg/da, por 2 a 4 semanas, o bien el
esquema de altas dosis de dexametasona (17,
18), que consiste en 40 mg/da, por 4 das, cada
28 das hasta completar 6 ciclos.
Tambin puede ser empleado el esquema de
bolos de metil prednisolona con el siguiente esquema: 30 mg/kg/ da por 3 das, seguido de 20
mg /kg/ da por 4 das y despus 5, 2 y 1 mg/kg/
da por 1 semana. La respuesta habitualmente
se observa dentro de los primeros 3 a 5 das
(19).
B. Altas dosis de Ig.- El empleo de Ig AD a la
dosis de 1 g/kg/da, por 2 das consecutivos, en
asociacin con corticosteroides, incrementa rpidamente la cuenta de plaquetas (20, 21) y resulta mejor cuando se repite cada tres semanas
(22), donde se informa de remisiones completas. Sin embargo, en general, las respuestas con
Ig AD son transitorias y rara vez produce respuestas prolongadas (22-24), por lo tanto este
tipo de tratamiento habitualmente esta reservado para pacientes sintomticos.
C. Inmunoglobulina anti-D.- Desde hace varios aos se ha empleado la IgG anti-D para el
tratamiento de la PTI. Salama y col. (25, 26)
identificaron que la infusin de Ig AD en pacien-

13
Prpura trombocitopnica autoinmune.
tes con PTI fue asociado con evidencia de laboratorio de hemolisis. Entonces hipotetiz que
en las preparaciones de inmunoglobulinas existan pequeas cantidades de anticuerpos anti eritrocitos que podran ser los responsables del bloqueo al receptor Fc (FcR) y por lo tanto del
incremento en la cifra de plaquetas. Con el objetivo de probar esta hiptesis, administraron
IgG anti-D en pacientes con PTI Rh (D+) y obtuvieron incremento en la cuenta de plaquetas
en la mayora de los enfermos. Posteriormente
otros autores han documentado el mismo efecto
(27-35). Scaradavou y col. (36) informaron que
entre 79 y 90% de los adultos que fueron tratados con IgG anti-D tuvieron respuesta.
Eritrocitos Opsonizados con IgG anti-D.
Desde 1984 (38) se ha publicado la experiencia
con el empleo de IgG anti-D en forma de
eritrocitos autlogos opsonizados para el
tratamiento de la PTI crnica refractaria, donde
se han obtenido respuestas de ms del 60% (3842). Estas respuestas han sido tambin
obtenidas por Ruz-Arguelles y col. (43) con la
misma forma de tratamiento.
D. Danazol.- El danazol es un andrgeno
sinttico, con pocos efectos virilizantes, que ha
sido empleado de manera sinrgica con los
corticosteroides. Ahn y col. (44) inform que
de 22 pacientes tratados con danazol a las dosis
de 200 mg 2 a 4 veces al da, por ms de 2
meses, el 60% present incremento en la cuenta
de plaquetas por ms de 2 meses. El mecanismo
de accin es desconocido, pero parece ser que
disminuye la expresin de receptores Fc sobre
el sistema fagoctico mononuclear del bazo.
E. Inmunosupresores.- La inmunosupresin
puede ser requerida si fallan los tratamientos
previos. El tratamiento con azatioprina 2 mg/kg/
da (mximo 150 mgs) o ciclofosfamida produce
respuestas mayores al 25% y la mayora de ellas
sostenidas (45). Por su parte, Quiquandon y col.

(46) informaron que de 53 pacientes tratados


con azatioprina por una media de 18 meses, 64%
tuvieron incremento en la cuenta de plaquetas y
en 45% tuvo remisiones completas. La
azatioprina tiene un efecto lento y debe ser
administrado por un mnimo de 6 meses, antes
de considerar que existe falla al tratamiento.
F. Dapsona.- La dapsona es un frmaco
tradicionalmente empleado para la lepra. Sin
embargo, en algunos adultos con PTI crnica
tratados con este medicamento, a la dosis de
75 a 10 mgs/da, por 21 das, se obtuvo 50%
de respuestas (47). El mecanismo de accin de
la dapsona es desconocido sin embargo, puede
ser debido al bloqueo del sistema fagoctico
mononuclear a travs del incremento en la
destruccin de glbulos rojos (48). Parece ser
que las mejores respuestas a este tratamiento
es en casos no graves y que no han sido
esplenectomizados.
G. Anticuerpos monoclonales.- El anti CD20,
denominado rituximab ha sido evaluado en
algunas series de pacientes con PTI crnica
refractaria a la dosis de 375mg/m2 sc,
semanalmente por 4 semanas, en los cuales se
observ algn tipo de respuesta en el 50% (la
mitad de ellos con remisin completa), con
respuestas de ms de 6 meses. Existe la
sugerencia que los pacientes jvenes responden
mejor al tratamiento (49).
El otro anticuerpo monoclonal que se ha
empleado es el anti-CD52, denominado
alemtuximab (CAMPATH), el cual ha sido
aprobado para el tratamiento de la leucemia
linfoctica crnica y que se ha empleado en
pacientes con pancitopenias inmunolgicas,
incluyendo algunos pacientes con PTI crnica
refractaria, en los cuales se han informado
respuestas despus de 3 a 4 semanas de
tratamiento, con respuestas sostenidas de ms
de 4 a 9 meses. Sin embargo, el efecto adverso
ms importante es la inmunodepresin con
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

14
C Martnez-Murillo.
linfopenia severa (< 0.110 9 / L) y en algunos
pacientes se ha informado el agravamiento de la
trombocitopenia (50).
H. Micofenolato de Mofetil.- Este inmunosupresor antiproliferativo ha sido aprobado para
la prevencin del rechazo agudo en pacientes
trasplantado. Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la PTI crnica refractaria, pero requiere de mayor comprobacin en un mayor nmero de enfermos (51).
I. Otras opciones de tratamiento.Considerando el riesgo beneficio de otras
modalidades de tratamiento, tales como
interfern alfa, inmunoadsorcin con columnas
de protena A, plasmafresis, doxorrubicina
liposomal y alcaloides de la vinca, estas opciones
teraputicas ahora no son recomendadas (11).
EVOLUCIN.
La edad media de la presentacin fue a los
39 aos y la mayora de los pacientes presentan
trombocitopenia severa. Durante los primeros 2
aos alunos pacientes pueden manifestar las
siguientes enfermedades; lupus eritematoso
generalizado, artritis reumatoide, sndrome de
anticuerpos antifosfolpidos, colitis crnica,
linfomas u otros tipos de cncer, etc.

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17

Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.


Sandra Quintana-Gonzlez 1, Carlos Martnez-Murillo 2, 3.
1

Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, 2Servicio de Hematologa (Unidad 103). Hospital General de Mxico
O.D., 3Servicio de Hematologa y Unidad de Investigacin Mdica. Hospital General
Regional N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN.
La enfermedad de von Willebrand (EvW)
es una enfermedad hemorrgica autosmica
hereditaria causada por la deficiencia o
disfuncin del factor de von Wilebrand (FvW),
que se caracteriza por hemorragias
mucocutneas de intensidad variable y que
afecta primordialmente la hemostasia primaria en
la interaccin plaqueta, FvW y endotelio.
El FvW es una protena multimrica que
tiene dos funciones en la hemostasia. Es esencial
para la formacin del cogulo plaquetario por
sus funciones en la adhesin y agregacin
plaquetaria, a travs de los grandes multmeros
del factor, y la formacin de un complejo con el
factor VIII por medio de una unin no covalente,
protegiendo a este factor de la degradacin
enzimtica. Por lo tanto, contribuye
indirectamente al proceso de coagulacin o
hemostasia secundaria. Este defecto
hemorrgico de origen gentico se codifica en
el cromosoma 12, cromosoma que se encarga
de codificar la informacin para una molcula
madura, con una gran heterogeneidad, que
produce variaciones biolgicas en la
enfermedad.
En 1926, Erik von Willebrand describi una

enfermedad hemorrgica en una familia


numerosa en las Islas Aland, en el golfo de
Botnia, en las costas de Finlandia (1). A
diferencia de la hemofilia, en esta enfermedad
uno y otro sexo eran afectados y la hemorragia
mucocutnea predominaba. Erik von Willebrand
asign el trmino de pseudohemofilia
hereditaria para designar al padecimiento que
tena como caracterstica comn, hemorragias
mucocutneas de intensidad variable, con
herencia autosmica y tiempo de hemorragia
(TH) prolongado. Posteriormente Jrgens
colabora con Erik von Willebrand y al estudiar
a los enfermos de las islas Aland consideran el
trmino de Trombopata constitucional von
Willebrand-Jrgens por considerar que se
trataba de un defecto plaquetario. En 1957, se
inform que el defecto poda ser corregido por
un factor plasmtico diferente al factor VIII
(FVIII), denominndose factor de von
Willebrand (FvW) (2). La reduccin del FvW
causa reduccin del Factor VIII, observando la
estrecha relacin que tienen ambas protenas. La
purificacin del FvW y el subsecuente desarrollo
de reactivos serolgicos y tcnicas
electroforticas especializadas, han permitido
conocer la heterogenicidad del FvW (3-6).

Solicitud de reimpresos: Dra. Sandra Quintana-Gonzlez, Aureliano Rivera No. 1 casa 8, Tizapan San ngel, C.P. 01090,
Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 56 45 86 13
E-Mail: sanquin@prodigy.net.mx

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

18
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
INCIDENCIA.
La EvW es la enfermedad hemorrgica
hereditaria ms frecuente, con una distribucin
mundial y sin predominio de sexo. Se ha
informado una prevalencia del 0.9%,
aproximadamente 8.2 casos por 1000 habitantes
y se ha determinado una prevalencia del 1.3%
en poblacin multitnica (7). De los pacientes
con EvW el 70 al 80% son tipo 1, 5 al 15%
tienen alguna variedad del tipo 2 y la prevalencia
del tipo 3 (EvW severa) es de 1 a 5 por milln
de habitantes en Europa y de 3 por milln en
Suecia e Israel. En Alemania el tipo 3 representa
el 12% de los casos, en Italia el 17% y en Israel
hasta el 29% (8-10). En Latinoamrica se ha
informado una incidencia de 1.1% en Costa Rica
(11).
FACTOR DE VON WILLEBRAND (FvW).
El FvW es una glucoprotena de alto peso
m o l e c u l a r si ntetizado y alm acena do e n
megacariocitos y clulas endoteliales. El gene
que codifica el FvW ha sido clonado y
localizado en el cromosoma 12p13.2. El gene
est compuesto de 178 kilobases con 52 exones.
La estructura del FvW est compuesta de un
polipptido de 270 kD, con una subunidad que
comprende 2,050 residuos de aminocidos;
cada subunidad contiene sitios de unin para la
colgena y para las glicoprotenas (Gp) Ib y

GpIIb/IIIa (fig.1). En vasos sanguneos intactos


el FvW no interacta con los receptores de
plaquetas. Cuando el vaso se daa expone el
subendotelio y se une el FvW. Esta interaccin
induce un cambio conformacional en el FvW,
que expone los sitios de unin para que la GpIb
de las plaquetas se una al FvW y se lleve a cabo
el mecanismo de adhesin plaquetaria por medio
del dominio A1 . El FvW se adhiere a la fibras
de colgena de la pared vascular, pero tambin
a otros componentes del subendotelio (12). Por
otro lado, en superficies con high shear stress
se ha demostrado la activacin del sitio de unin
de la GpIIb/IIIa (IIb3) sobre la membrana
plaquetaria. Esta activacin es capaz de unir
plaquetas (agregacin) por medio del FvW,
fibringeno, vitronectina y otras protenas que
contengan la secuencia Arg-Gly-Asp.
El ARN m codifica para una protena de
alrededor de alrededor de 2,813 aminocidos
(aa) llamada pre-pro-FvW. Este producto inicial
de 300 a 350 Kd pierde una fraccin llamada
pptido de seal (SP), que consta de 22 aa,
que inicia el proceso de formacin de la protena
del FvW (fig 2a). Despus de esta prdida el
pro-polipptido de 2791 aa (fig 2b), forma
dmeros a travs de la formacin de puentes
disulfuro en las porciones carboxi-terminales (fig
2c). Posteriormente se lleva a cabo la
glucosilacin en el aparato de Golgi, lo que

Fig.1 Estructura del Pro-factor de von Willebrand (FvW). En la figura se seala la organizacin de los dominios
del FvW. Estos dominios son definidos y agrupados de acuerdo a su homologa interna. Las barras negras
indican la localizacin de los sitios de unin. La secuencia en el dominio C1 interviene en la unin de la GpIIb/
IIIa (IIb/3), pero el estado funcional del dominio D2 permanece desconocida. La unin S-S indica la localizacin
de los puentes disulfuro involucradas en la dimerizacin y multimerizacin.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

19
Enfermedad de von Willebrand.

Figura 2.- Secuencia multimrica del factor de von Willebrand (FvW).

resulta en un alto contenido de carbohidratos.


La protena madura de 2051aa, forma puentes
de disulfuro en las porciones amino terminales
de los dmeros, se forman series de multmeros
de diferente tamao que van desde una sola
unidad fundamental de 225 kd hasta 120, 000

Kd (13) (fig 2d).


Los multmeros del FvW se almacenan en
su mayor parte en los cuerpos de Weibel Palade
del endotelio y bajo ciertos estmulos pasan a
circulacin y al subendotelio. Los productos que
liberan al FvW son: trombina, calcio, fibrina,
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

20
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.

Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII se une a la protena
multimrica del factor de von Willebrand por medio de una unin no covalente.

activador tisular del plasmingeno (t-PA),


plasmina, adrenalina bradicinina, interleucina-1,
vasopresina y su anlogo sinttico, la desaminoD-arginina-vasopresina (DDAVP), o del FvW y
favorecen su actividad biolgica.
El FvW funciona como el acarreador
esencial del FVIII permitiendo la estabilidad de
este factor en la circulacin. El FVIII circula en
plasma con el factor de von Willebrand (FvW)
para evitar que el factor VIII, el cual es lbil se
destruya. Por lo tanto, el FvW es la molcula
que protege al FVIII de la destruccin de algunas
enzimas en plasma y es el factor que le da
estabilidad al factor VIII. La unin del factor
VIII con el FvW es no covalente y recibe el
nombre de Complejo FVIII:C/FvW, el cual es
un complejo estable (fig.3).
El FvW se une a la GPIb-IX y establece el
contacto inicial entre las plaquetas y la superficie
subendotelial (colgena), es decir favorece los
mecanismos de adhesin plaquetaria. Esto
ocasiona la activacin primaria de la plaqueta.
La activacin plaquetaria ocasiona la liberacin
de productos almacenados en los grnulos alfa
y cuerpos densos, incluyendo FvW plaquetario
y el cambio conformacional de la GPIIb-IIIa. El
FvW se une a la GPIIb-IIIa y participa en los
mecanismos de interaccin plaqueta-plaqueta,
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

mediante el mecanismo de agregacin plaquetaria,


donde participa el fibringeno y iones de calcio.
En la figura 4 se representa de manera
esquemtica los mecanismos de adhesin
plaquetaria. El primer contacto se establece
entre las plaquetas y el FvW por medio del
receptor glucoprotico Ib. Esta unin se realiza
a travs del dominio A1 del FvW. Las plaquetas
rpidamente pueden unirse a las superficies
cubiertas con el FvW, siempre que existan
condiciones de flujo y deben tener tambin alta
resistencia a la fuerza de traccin. Despus de
que las plaquetas se adhieren pueden resistir a
la fuerza creada por el flujo que resulta en las
paredes con cizallamiento. La interaccin, tiene
una elevada velocidad de disociacin intrnseca,
resultando en una rpida separacin por el
movimiento de rotacin impuesto por el flujo
sanguneo. Se forman nuevas uniones en
diferentes regiones de la membrana de las
plaquetas en rotacin, en estrecho contacto con
la superficie. La translocacin contina hasta que
el receptor GpIIb/IIIa, que inicialmente no se
puede unir con el FvW, posteriormente se activa
y se une a la secuencia RGDS del dominio C1
del FvW. Finalmente, se unirn otras plaquetas
a la superficie produciendo el fenmeno de
agregacin plaquetaria.

21
Enfermedad de von Willebrand.

Figura 4.- Adhesin plaquetaria al factor de von Willebrand.

En la pared vascular intacta, el flujo


sanguneo provoca que los eritrocitos y los
leucocitos se encuentren en el centro del vaso
sanguneo y las plaquetas se encuentran ms
cercanas a la pared vascular. Sin embargo, las
clulas endoteliales impiden la interaccin de
estas plaquetas a la pared intacta del vaso, ya
que las fibras de colgena se encuentran en la
matriz subendotelial. Cuando la pared vascular
esta intacta y el flujo sanguneo es normal, el
FvW que circula en el plasma y las plaquetas
pueden tener mnimas interacciones. En la pared
vascular daada, las fibras de colgena y el FvW
se exponen al flujo sanguneo y a las fuerzas de
cizallamiento. El FvW plasmtico eficientemente
se une a la colgena expuesta por medio de la
GpIa y su estructura se desenrolla, apoyando la
adhesin de las plaquetas circulantes en sinergia
con la colgena. La unin del FvW interacta
primero solamente con el receptor GpIb e inicia
la rotacin de las plaquetas (fig. 4 y 5b). Esta
interaccin se disocia rpidamente y la rotacin
de las plaquetas se realiza de acuerdo al flujo
sanguneo. Una vez que las plaquetas estn
activadas se forman pseudpodos incrementando
la afinidad del factor de von Willebrand y el
receptor GpIIb/IIIa se activa y presenta un
cambio conformacional en la superficie de las

plaquetas, lo que ayuda a la interaccin de


plaqueta-plaqueta (agregacin), formando una
cogulo plaquetario a travs del FvW y a las
condiciones bajas del flujo sanguneo y al
fibringeno (fig. 5c).
CLASIFICACIN.
La identificacin de varios subtipos de la
EvW ha contribuido a su complejidad, adems
de las variaciones en la herencia, manifestaciones clnicas y resultados de las pruebas de hemostasia. El tratamiento de la EvW depende en
gran medida del subtipo de la enfermedad.
Los progresos recientes en la caracterizacin de las mutaciones que causan la EvW, han
proporcionado datos suficientes para reorganizar la forma como haba sido histricamente clasificada la enfermedad. En 1994 se public un
nuevo sistema de clasificacin para la EvW. Est
basada principalmente en el fenotipo de la protena del FvW, que est presente en el plasma y
plaquetas del paciente (6). La clasificacin identifica dos categoras por alteraciones cuantitativas del FvW (Tipos 1 y 3) o por alteraciones
cualitativas del FvW (Tipo 2).
La deficiencia cuantitativa del FvW en
plasma y/o plaquetas identifica a la EvW tipo 1,
mientras que la EvW tipo 3 se encuentra ausente
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

22
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.

Figura 5.- Funcin del factor de von Willebrand en hemostasia primaria.

o solamente pequeas cantidades de FvW en


plasma y plaquetas se encuentran presentes. El
tipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencia
leve del FvW (usualmente de 30-40 UI/dL), la
herencia autosmica dominante y la presencia
de hemorragias leves. Se identifican cuatro
subtipos de la EvW tipo 2. Estos reflejan los
mecanismos fisiopatolgicos distintos entre cada
uno de ellos. El tipo 2A y 2B se caracterizan
por la ausencia de los multmeros de gran tamao
en el plasma; en el tipo 2B, existe un aumento
de la afinidad del FvW a la GpIb.
La identificacin de las variantes
cualitativamente anormales del FvW con
disminucin de la funcin dependiente de
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

plaquetas y la presencia de multmeros normales,


ha caracterizado al subtipo 2M, causado por
mutaciones que afectan la funcin del FvW, pero
no afectan la estructura multimrica. En el tipo
2N (Normandy), la estructura multimrica del
FvW no est alterada, sin embargo la regin Nterminal sobre el FvW no se une al Factor VIII,
por lo que solamente se puede identificar por la
prueba de unin del FvW/FVIII.
CUADRO CLNICO.
Clnicamente la enfermedad se caracteriza
por la presencia de hemorragias mucocutneas
de intensidad variable y que tiende a ser
fluctuante, es decir alternan perodos

23
Enfermedad de von Willebrand.
hemorrgicos con perodos asintomticos, lo que
dificulta el diagnstico de la enfermedad. Los
sntomas son ms intensos en los nios y
adolescentes. Adems, gran variacin en la
frecuencia y severidad de la enfermedad existen
dentro de las familias afectadas. La expresin
clnica de la EvW usualmente es leve en el tipo
I y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. En
general, la severidad de la hemorragia
correlaciona con el grado de reduccin del
FVIII:C pero no con el TH.
La epistaxis el principal sntoma en estos
pacientes, con una frecuencia del 60%; las
metrorragias constituyen el principal sntoma en
las mujeres adolescentes, cuya frecuencia puede
alcanzar cifras hasta del 75% (cuadro 1). Los
nios frecuentemente presentan equimosis de
aparicin espontnea, que sugiere la posibilidad
de EvW. Por otra parte, la EvW puede ser
diagnosticada despus de un procedimiento
quirrgico con hemorragia transoperatoria y
postoperatoria, particularmente despus de
e xtracciones dentales o amigdalectoma.
Usualmente, el factor VIII se encuentra
discretamente disminuido, por lo tanto, las
manifestaciones hemorrgicas por alteraciones en
la hemostasia secundaria son poco frecuentes en la
EvW, excepto en el tipo 3, en donde el factor VIII
se encuentra muy reducido y los pacientes pueden
tener hematomas y hemartrosis, semejante a los
pacientes con hemofilia.
La hemorragia despus del parto es rara en
los pacientes con EvW tipo 1, en el cual los
niveles del FVIII/FvW son casi normales y
generalmente se encuentran normales al final del
embarazo. En pocos casos, los niveles del FVIII/
FvW no son normales durante el embarazo y
estas mujeres requieren tratamiento profilctico
con desmopresina o concentrados de FVIII/FvW
antes del parto. Las pacientes con EvW tipo 2A,
2B y 3 usualmente requieren tratamiento con
terapia de reemplazo post-parto.

Cuadro 1
Datos clnicos ms frecuentes en los enfermos con EvW.
Datos Clnicos

Frecuencia de
Presentacin

Epistaxis
60%
Hemorragia transvaginal
50%
Hemorragia Post-extrac50%
cin dental
Equimosis
40%
Gingivorragias
35%
Hemorragia Post-parto
20%
Hemorragia
10%
Gastrointestinal
Hematuria
5%
*
5%
Hematomas
*

Hemartrosis
3% /40%
*Estos defectos ocurren ms frecuentemente en el
tipo 3. o en la EvW tipo Normandy.
se refiere al tipo 1 y algunos subtipos 2.
se presentan en tres estudios de pacientes con EvW
tipo 3.

DIAGNSTICO.
Los pacientes con EvW manifiestan
sntomas hemorrgicos que son tpicos de
defectos de hemostasia primaria. La enfermedad
debe sospecharse en cualquier paciente con
historia de hemorragia mucocutnea (epistaxis,
metrorragias, gingivorragias, etc.) y postoperatoria,
especialmente s la historia familiar sugiere un
patrn de herencia autosmica. Los pacientes
con EvW tipo 3 presentan hemorragias que
semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias
musculares, etc. (defectos de hemostasia
secundaria).
La interpretacin de los valores de
laboratorio del FvW es frecuentemente difcil,
dado que el diagnstico se establece con la
imagen global de todas las pruebas de
hemostasia. Por regla general, no hay un valor
de corte aceptado en donde el paciente pueda
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

24
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
ser clasificado como EvW en forma definitiva.
Existen adems variaciones importantes de los
niveles del FvW plasmtico en el mismo
paciente, variables como el ejercicio, el
tabaquismo, enfermedad subyacente, frmacos
(ejemplo los anticonceptivos orales) y el
embarazo pueden modificar los niveles del FvW;
el grupo sanguneo ABO y otros antgenos fuera
del sistema ABO como el Lewis. Debido a la
variabilidad biolgica de la EvW, el diagnstico
resulta difcil y nicamente logra establecerse
despus de varias determinaciones de las
pruebas de hemostasia. Por lo tanto, con la
variabilidad del FvW un solo valor normal no
excluye la EvW en el paciente sintomtico. Al
igual, valores anormales deben confirmarse y
repetir las pruebas posteriormente (14).
Pruebas de Escrutinio. En el cuadro 2 se

describen las pruebas de laboratorio empleadas


para los pacientes con sospecha de EvW. El
cuadro 3 seala la nomenclatura del complejo
FVIII/FvW de acuerdo a las recomendaciones
de la Sociedad Internacional de Hemostasia y
Tr o m b o s i s ( I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y o f
Thrombosis and Hemostasis). En las pruebas
de escrutinio la cuenta de plaquetas (CP) es
usualmente normal, la trombocitopenia leve
puede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El (TH)
usualmente esta prolongado, pero puede estar
normal en pacientes con formas leves de la
enfermedad como ocurre en el tipo 1. El tiempo
de protrombina (TP) es normal y el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa) puede
estar prolongado de acuerdo a la concentracin
del FVIII.
El FvW: Antignico (FvW:Ag) y el cofactor
de ristocetina (FvW:RiCof) son las pruebas

Cuadro 2
Pruebas de laboratorio de la EvW.
Pruebas de Escrutinio

Pruebas para establecer el tipo de EvW

Tiempo de hemorragia
Agregacin plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)
TTPa
Pruebas de unin al FvW (colgena y FVIII)
FvW:RiCof
Multmeros del FvW
FvW:Ag
Pruebas de FvW plaquetario
FVIII:C
Anlisis de DNA
Analizador de la funcin plaquetaria (PFA)
Grupo sanguneo ABO
Cuadro 3
Nomenclatura del Complejo del Factor VIII/FvW propuesta por la International Society
of Trombosis and Hemostasis.
Factor VIII
Protena
Antgeno
Funcin
Factor de von Willebrand
Protena Madura
Antgeno
Actividad Cofactor de Ristocetina
Capacidad de Unin a la Colgena
Capacidad de Unin al Factor
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

VIII
VIII:Ag
VIII:C
FvW
FvW:Ag
FvW:RCo
FvW:CB
VIII FvW:FVIIIB

25
Enfermedad de von Willebrand.
Cuadro 4
Hallazgos de laboratorio en los tipos de la EvW.
Tipo

FVIII

FvW:Ag

FvW:Rcof

RIPA

Patrn Multimrico (plasma)

1
2A

o normal

2B
2M
2N
3

o normal
o normal

Normal o

Normal
No detectado

Normal
No detectado

o normal
Normal

Todos los tamaos presentes


Ausencia de multmeros de tamao
intermedio y grandes
Ausencia de grandes multmeros
Todos los tamaos presentes
Todos los tamaos presentes
Ausencia total del FvW

bsicas para la EvW. Estudios adicionales como


la agregacin plaquetaria inducida por
Ristocetina (RIPA) y el estudio de los multmeros
permiten caracterizar a la EvW para un
tratamiento apropiado (cuadro 4).
De acuerdo a la caracterizacin del la EvW,
tenemos las siguientes variedades:
Tipo 1: Es la forma ms comn (70% de los
casos) que se caracteriza por una disminucin
cuantitativa del FvW el cual es funcionalmente
normal y representa un grupo muy heterogneo
de enfermedades. La mayora de los tipos I no
se logra explicar su defecto molecular.
Clsicamente, el tipo I se hereda en forma
autosmica dominante, pero existen algunas
excepciones (18). La EvW tipo 1 se caracteriza
por hemorragias leves a moderadas, TH normal
o discretamente prolongado y niveles bajos de
FvW:Ag, FvW:RiCof y FVIII, con multmeros
presentes. Se tienen muchas dificultades para
establecer los criterios diagnsticos estrictos en
esta enfermedad. Un diagnstico definitivo
requiere niveles bajos del FvW en ms de una
ocasin (usando grupos sanguneos ajustados al
rango normal), historia de hemorragia e historia
familiar positiva. Sin uno de los dos ltimos
criterios el diagnstico debe considerarse como
probable (19). Los valores bajos del FvW:Ag
y FvW:RiCof son difciles de evaluar, porque
entre otros factores los niveles dependen del
grupo ABO y el nivel de FvW:Ag esta disminudo
aproximadamente en un 25% en personas con

grupo sanguneo 0 comparado con los otros


grupos. En estos casos los pacientes
compatibles con el tipo 1 son considerados
cuando los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof se
encuentran 2DS ms abajo y ajustarlo de
acuerdo al grupo sanguneo.
Tipo 2: Se refiere a deficiencias cualitativas del
factor de von Willebrand. No existen datos sobre la incidencia correcta de esta enfermedad,
sin embargo, se estima que de todos los tipos
de EvW del 20-30% pertenecen al tipo 2. El
tipo 2 es muy heterogneo e incluye a 4 subtipos; 2A, 2B, 2M y 2N.
2A.- Se hereda en forma autosmica dominante.
Las mutaciones se presentan en el dominio A2
que interfiere con el ensamblaje y el transporte
intracelular de los grandes multmeros. Estos
pacientes son identificados por niveles bajos o
n o r m a l e s d e l F v W: A g y m a r c a d a m e n t e
disminudos los niveles de FvW:RiCof, con un
patrn multimrico anormal, caracterizado por
prdida de los multmeros de alto peso molecular
y un aumento en la intensidad de los multmeros
d e b a j o p e s o m o l e c u l a r. E l s i t i o d e
multimerizacin se localiza actualmente en los
dominios D3-A1. El mecanismo detallado de las
mutaciones A2 permanece sin explicacin. Otras
mutaciones localizadas en el dominio A2 se
asocian con una elevada sensibilizacin de los
multmeros a la protelisis en la circulacin.
Otros pacientes presentan un tipo recesivo de
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

26
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
la enfermedad, con mutaciones en el dominio D2,
que son compatibles con el papel propuesto del
propptido en la unin del puente de disulfuro,
el cual es necesario para el proceso de
multimerizacin (20).
2B. Se caracteriza por un aumento de la
afinidad del FvW por la GPIb de las plaquetas.
Se detecta por la agregacin plaquetaria a bajas
concentraciones de ristocetina. Al igual que otros
subtipos de la EvW, tambin es muy heterognea
en los niveles de FvW:Ag. El patrn multimrico
se reporta con deficiencia de los multmeros de alto
peso molecular y algunas veces trombocitopenia.
Las mutaciones estn localizadas en el dominio
A1, la mayora en la regin N-terminal del asa
de unin del puente disulfuro. Se hereda en
forma autosmica dominante.
2M (Multmero).- La unin a plaquetas se encuentra afectada, pero el patrn multimrico es
normal. Las mutaciones que se observan en este
subtipo estn localizadas en la regin del exn
28 igual que en el tipo 2B, las mutaciones en
este subtipo inactivan el sitio de unin para la
unin a plaquetas o colgena. Los resultados de
laboratorio son similares al subtipo 2A, pero el
patrn multimrico las diferencia
2N (Normandy).- En este subtipo existe una
disminucin de la afinidad por el factor VIII,
todas las mutaciones se localizan en la regin
N-terminal de la subunidad madura la cual contiene el sitio de unin del FVIII, en el dominio
D, aunque algunos casos son encontrados en el
dominio D3. La enfermedad se hereda en forma
recesiva. La funcin plaquetaria se encuentra
normal, los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof son
normales, la estructura multimrica es normal,
pero los niveles de FVIII se encuentran disminudos. La hemorragia en estos pacientes es causada principalmente por la disminucin del
FVIII:C y debe de diferenciarse de la hemofilia
clsica leve.

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

Tipo 3: La EvW tipo 3 es la variedad que originalmente inform en 1926 Erick von Willebrand y se define como la ausencia de FvW:Ag
circulante, niveles disminuidos de FVIII:C (15%), se hereda en forma autosmica recesiva y
es la forma ms severa de la EvW. La prevalencia se estima en 1:1,000 000 de sujetos. Las
hemorragias son caracterizadas no slo por hemorragia mucocutnea sino tambin por hemartrosis y hematomas, como las que se observan
en pacientes con hemofilia. Las mutaciones se
han encontrado en el exn 18. Algunos casos
del Tipo 3 resultan de deleciones completas o
parciales del gene del FvW. Estos pacientes tienen predisposicin para desarrollar aloanticuerpos (5-8%) por la presencia de deleciones, por
lo tanto, es importante evaluar el riesgo del desarrollo de inhibidores (21).
En Mxico, se llevo a cabo un estudio con
la finalidad de confirmar el diagnstico y
clasificar a pacientes con sospecha de EvW
mediante el anlisis del patrn multimrico.
Estudiaron un total de 30 pacientes de los cuales
19 tuvieron tipo 1, 8 del tipo 2 y 3 la variedad
tipo 3 (22).
Muchas de las mutaciones, las cuales causan
diferentes formas de EvW, se han identificado y
correlacionan sus efectos sobre la estructura y
f u n c i n d e l F v W. P o r o t r o l a d o , o t r a s
enfermedades pueden estar relacionadas a
defectos cuantitativos o cualitativos en el FvW,
como la EvW adquirida (23) y la prpura
trombocitopnica trombtica recurrente (24). El
FvW se ha asociado tambin con la trombosis
arterial. Adems es un marcador plasmtico de
la activacin endotelial en algunas enfermedades
vasculares crnicas, como las angiopatas en los
pacientes con diabetes mellitus (25).

TRATAMIENTO.
El objetivo del tratamiento en la EvW es
corregir los defectos de la hemostasia. Corregir
las anormalidades en la hemostasia primaria

27
Enfermedad de von Willebrand.
(adhesin y agregacin plaquetaria) y los
defectos de la hemostasia secundaria. El
tratamiento debe cohibir la hemorragia o
prevenirla en caso de un procedimiento
quirrgico. A diferencia de la hemofilia, la
profilaxis regularmente no se utiliza en los
pacientes con EvW, porque usualmente las
hemorragias son menos severas. Sin embargo,
en los pacientes con EvW tipo 3 tienen
hemorragias ms graves y presentan hemartrosis
recurrentes, lo que ocasiona, al igual que la
hemofilia artropatas. Por lo tanto, puede estar
indicado en estos pacientes la profilaxis.
La eleccin del tratamiento depende del
subtipo de la EvW y la naturaleza de la ditesis
hemorrgica (cuadro 5). A pesar de la alta
prevalencia de la EvW, existen pocos estudios
bien controlados sobre la duracin e intensidad
del tratamiento. Los niveles de FVIII deben tener
un nivel hemosttico adecuado de 30 UI/dL y el
objetivo principal es corregir los defectos de la
hemostasia primaria. La correccin del tiempo
de sangrado y el incremento de los niveles de
FvW:RiCof a 50 UI/dL son los parmetros ms
importantes. En el caso de la EvW tipo 3, en la
cual el comportamiento es semejante a la
hemofilia y tienen hemorragia por defectos de
hemostasia secundaria, los niveles del FVIII
debe estar entre 30-50 UI/dL, dependiendo del
sitio de la hemorragia. Hay dos tratamientos de
eleccin en la EvW: la desmopresina (DDAVP)

y la terapia transfusional con productos


sanguneos. Entre los tratamientos adyuvantes
estn los inhibidores de la fibrinolisis, las
preparaciones de estrgenos-progestgenos
orales y las fibrinas adhesivas.
Desmopresina (1-Deamino -8-D-Arginina
vasopresina).
La desmopresina es un derivado sinttico
de la hormona antidiurtica, originalmente
descubierto para el tratamiento de diabetes
inspida. La desmopresina (DDAVP) es un
agonista selectivo para el receptor V2 (V2R).
Es probable que la desmopresina acte sobre
una clula intermedia que libera una hormona
liberadora del FvW, la cual ms tarde acta
sobre la clula endotelial. En pacientes con
hemofilia leve y en algunos pacientes con
enfermedad de von Willebrand, la desmopresina
incrementa de manera transitoria los niveles
plasmticos del Factor VIII y FvW de los
cuerpos de Weibel-Palade en las clulas
endoteliales. Tambin libera el Factor de
plasmingeno tisular (t-PA) e interleucina-8 (IL8) (cuadro 6).
Las ventajas de utilizar desmopresina es su
costo relativamente bajo, con ilimitada
disponibilidad y al ser un medicamento sinttico
no transmite enfermedades infecciosas. La
desmopresina es administrada en nios y adultos
a dosis de 0.3 microgramos/Kg de peso, en 20-

Cuadro 5
Medidas teraputicas en la EvW.
Tipo de EvW

Tratamiento de Eleccin

Desmopresina (DDAVP)

2A, 2M

Concentrado de FVIII-FvW

2B
2N
3

Concentrado de FVIII-FvW
Concentrado de FVIII-FvW
Concentrados de FVIII-FvW
Transfusin de plaquetas

Tratamiento Secundario
Concentrado de FVIII-FvW
Crioprecipitados
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)?????
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)
Crioprecipitados

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

28
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
Cuadro 6
Efecto farmacolgico de la desmopresina (DDAVP).
Incremento del Factor VIII
Incremento del Factor de von Willebrand (FvW)
Acorta el Tiempo de Hemorragia
Mejora la adhesin y agregacin plaquetaria
Incrementa la GpIb-IX (?)
Incrementa t-PA
Incrementa la IL-8
Efectos no conocidos
30 ml de solucin fisiolgica, en infusin
continua, durante 30 minutos por va intravenosa,
en promedio aumentar el Factor VIII y el Factor
de von Willebrand de 3-5 veces de las
concentraciones basales de estos factores, en un
lapso de 30-60 minutos. La desmopresina tambin
puede administrarse por via subcutnea a la misma
dosis que la intravenosa y por inhalacin nasal
(cuadro 7). La administracin subcutnea o
intranasal son convenientes para tratamiento
profilctico y tratamiento en casa. La administracin
oral no ha sido evaluada para uso en pacientes con
EvW.
Para emplear la desmopresina es muy
importante realizar previamente la prueba a la
desmopresina antes de administrarla para uso
teraputico debido a que hay pacientes que no
responden al tratamiento. Una vez que el paciente
se ha comprado la respuesta al tratamiento, esta
respuesta generalmente ser consistente. La prueba
teraputica a la desmopresina se debe administrar
a la misma dosis anteriormente sealada. Se obtiene
un valor basal de los niveles de Factor VIII y
FvW:RiCof o la prueba de unin a la c. Una vez
que el paciente se ha comprado la respuesta al
tratamiento, esta respuesta generalmente ser
consistente. Se administra la desmopresina y 3060 minutos despus se determinan los factores, para
conocer los niveles mximos de los factores y a las
4 horas para obtener la vida media. En caso de
que los niveles de Factor VIII y FvW se encuentren

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

entre el 10-20% de la actividad son suficientes para


cubrir hemorragias leves a moderadas. Sin
embargo, se requieren niveles de 30-50% de
actividad, para extracciones dentales, pero no para
ciruga mayor. Es muy importante evaluar los niveles
de estos factores despus de la administracin de
la desmopresina, para identificar en que tipo de
hemorragia puede ser utilizada. La desmopresina
puede emplearse cada 12-24 horas, si es necesario.
Cuadro 7
Dosis y vas de administracin de la desmopresina.
Dosis: 0.3 microgramos/Kg peso/dosis en
infusin continua durante 20-30 minutos
IV o sc
300 microgramos va Intranasal en adultos
150 microgramos va intranasal en nios
Niveles de Factor:
1.5 veces incrementa los niveles de factor
VIII
3-5 veces incrementa los niveles de factor
de von Willebrand
Niveles mximos:
30-60 minutos va IV
90-120 minutos va intranasal o subcutnea
Vida Media:
5-8 horas para factor VIII
8-10 horas para FvW

29
Enfermedad de von Willebrand.
No se recomienda administrarla por ms de tres
das, por la liberacin del t-PA.
La respuesta a la desmopresina vara dependiendo del tipo de EvW y no en todos los pacientes con EvW esta indicado (cuadro 6). Los pacientes con EvW tipo 1, en la cual el factor de von
Willebrand es funcionalmente normal, tienen mejor
respuesta que los pacientes con EvW tipo 2. No
se recomienda en el tipo 2A porque habr un incremento disfuncional del FvW y no es efectivo para
hemostasia primaria, aunque existen excepciones.
La desmopresina est contraindicada en el tipo 2B,
porque produce trombocitopenia despus de la administracin del medicamento. Los pacientes con
el tipo 2M tienen poca respuesta a la desmopresina, pero en la prctica debe de hacerse la prueba
teraputica para decidir el tratamiento. En la EvW
tipo 2N, existe aumento de los niveles del Factor
VIII, pero la respuesta es a corto tiempo por el
defecto en la unin con el FvW, por lo que no se
recomienda como primera opcin teraputica. Los
pacientes con EvW tipo 3 no tienen respuesta a la
desmopresina, porque carecen de sitios de almacenamiento del FvW.
Los efectos adversos de la desmopresina son
secundarios a la vasodilatacin cutnea, como la
cefalea, enrojecimiento facial y tinitus; por lo general
son leves. La presencia de hiponatremia por
retencin hdrica, causada por el efecto antidiurtico
de la desmopresina, es raro pero puede presentarse
con la ingesta abundante de lquidos, por lo que se
recomienda, evitar la ingesta excesiva de lquidos.
El mayor problema de retencin hdrica e
hiponatremia con presencia de crisis convulsivas se
observa en nios pequeos por lo que se debe de
evitar el medicamento en nios menores de dos aos
de edad. No debe administrarse en pacientes con
enfermedad arterial coronaria, porque al liberarse
los grandes multmeros del FvW puede aumentar
la agregacin plaquetaria y puede causar infarto
agudo del miocardio.
Concentrados de factor VIII.
Los pacientes con EvW que no pueden ser

tratados con DDAVP requieren la sustitucin de


ambos factores: factor VIII y FvW. No todos los
concentrados de Factor VIII contienen FvW. Entre
los concentrados de Factor VIII que contienen FvW
se encuentra el Humate-P, el cual se ha evaluado
ampliamente en estudios clnicos. Contiene grandes
cantidades de FvW, el concentrado est inactivado
viralmente por medio de pasteurizacin. Otro
concentrado de factor VIII que contiene grandes
cantidades de FvW se encuentra el Alfanate, el cual
es inactivado viralmente con solvente/detergente y
altas temperaturas. El Inmunate tambin contiene
factor VIII/FvW, derivado del plasma humano, es
un concentrado de alta pureza con doble
inactivacin viral (tratamiento inicial con polisorbato
80 seguido de calentamiento con vapor durante 10
horas a 60C), el cual se ha demostrado su eficacia
en el tratamiento de los pacientes con EvW26.
Existen otros factores de factor VIII con FvW que
aunque no existen grandes estudios clnicos, son
efectivos clnicamente, entre ellos se encuentran el
Octanate y Fandhi.
Los concentrados monoclonales no contienen
FvW al igual que el Factor VIII recombinante, los
cuales no deben de emplearse en los pacientes con
EvW, porque carecen del FvW.
La dosis de los concentrados de factor VIII/
FvW depende del sitio de hemorragia. Se
recomiendan en caso de hemorragias leves de 15 a
20 UI/Kg. Dependiendo de la severidad de la
hemorragia se puede administrar cada 12 horas.
En caso de extraccin dental se recomienda una
dosis de 20-30 UI/Kg. En ciruga de 40-50 UI/Kg
diariamente; en ciruga mayor de 5-10 das de
tratamiento y en ciruga menor cada tercer da
usualmente, 2-4 das.
Crioprecipitados.
Los crioprecipitados contienen factor VIII,
factor de von Willebrand, fibringeno, factor XIII
y fibronectina. Los crioprecipitados son tiles en
los pacientes con EvW porque contienen la
glucoprotena multimrica del FvW. Sin embargo,
en la actualidad no se recomiendan como primera
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

30
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
eleccin de tratamiento, porque no se inactivan
viralmente y pueden transmitir infecciones. Las
complicaciones del uso del crioprecipitado son los
mismos riesgos de transmisin de enfermedades
que el plasma fresco congelado. Pacientes que
reciben grandes cantidades de crioprecipitados
para hemofilia A y por largos periodos de tiempo
(ejemplo procedimientos quirrgicos) han tenido
paradjicamente hemorragia a pesar de adecuados
niveles de FVIII:C y niveles adecuados de FvW.
Esta hemorragia est relacionada a altos niveles de
fibringeno, que producen altas cantidades de
productos de degradacin de fibrina y alargamiento
del TM.
Antifibrinolticos.
Estos productos inhiben la activacin del
plasmingeno y la actividad de la plasmina, por lo
tanto, previenen la lisis del cogulo. Los pacientes
con enfermedad de von Willebrand frecuentemente
presentan sangrado transvaginal y epistaxis, esto
se debe a la gran actividad fibrinoltica que se
presenta en estas mucosas. Los pacientes que se
someten a extracciones dentales tienen gran
actividad fibrinoltica local, que puede incrementar
la presencia de hemorragia en estos pacientes.
Los antifibrinolticos se pueden administrar en forma sistmica o local, entre ellos se encuentran al cido aminocaproico (Amicar) el cual se indica a dosis
de 50-60 mg/Kg c/6 h, el cido tranexmico (10-15
mg/Kg/8 h), puede administrarse VO, IV o tpica.
En caso de hemorragias leves pueden usarse solos o
coadyuvantes al tratamiento con concentrados de factor VIII/FvW o desmopresina. Estn contraindicados en pacientes con hematuria ya que al no lisar el
cogulo ste puede obstruir el tracto urinario.
Estrgenos/progestgenos.
La presencia de menorragias es frecuente en
los pacientes con EvW, lo que causa anemia por
deficiencia en hierro. En las pacientes con EvW tipo
3, la administracin de estrgenos/progestgenos
reduce hasta en el 88% la prdida de sangre. El
mecanismo de accin de estos medicamentos es
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

hacer menos susceptible al endometrio de sangrar.


Tratamiento en el embarazo.
En mujeres con FvW tipo I, los niveles de
factor VIII y FvW aumentan espontneamente
durante el embarazo y los niveles de estos factores
son normales al termino del embarazo (27). El nivel
del Factor VIII es el mejor predictor de hemorragia
durante y despus del embarazo. Por lo tanto, se
recomienda medirlo al trmino del embarazo y dos
semanas despus, cuando los niveles del factor VIII
disminuyen rpidamente y puede ocurrir hemorragia
(28). El riesgo de hemorragia despus del parto
vaginal o cesrea es mnimo cuando los niveles de
factor VIII se encuentran entre 30-40% de los
niveles normales (28). En las pacientes con EvW
tipo 3, no es necesario monitorear los niveles de
factor VIII, porque estos no cambian durante el
embarazo y la administracin diaria de concentrados
de Factor VIII/FvW deben ser administrados para
evitar hemorragia (29). La dosis que se recomienda
es 40 UI/Kg/da antes y de 3-4 das post-parto y
tener niveles de factor VIII >50% del nivel normal
(29).
Tratamiento de pacientes con aloanticuerpos antifactor de von Willebrand.
Pacientes con EvW tipo 3 pueden presentar aloanticuerpos contra el FvW despus de mltiples
transfusiones que contienen FvW (30). Estos
anticuerpos se presentan con una frecuencia del 1015% de estos enfermos (31). La infusin de los
concentrados de FvW son inefectivos y pueden causar
anafilaxia post-transfusin debido a la formacin de
complejos inmunes circulantes. Los concentrados que
contienen FvW estn contraindicados despus de esta
complicacin porque la presencia del FvW pone en
riesgo la vida del paciente por ocasionar reacciones
anafilcticas, por la activacin del complemento y por
la formacin de los complejos inmunes (32). Para
control de las hemorragias en los pacientes con
aloanticuerpos, puede usarse concentrados de factor
VIII recombinante, que no tienen el FvW. Sin
embargo, la vida media de este factor transfundido es

31
Enfermedad de von Willebrand.
muy corta (1-2 h) porque carece del FvW y, por lo
tanto, se degrada rapadamente el FVIII transfundido.
La recomendacin es administrar el tratamiento en
infusin continua, a grandes dosis, con el objetivo
de mantener niveles hemostticos del Factor VIII y
controlar los fenmenos hemorrgicos (33). Existen
estudios del uso del factor VIIa recombinante en estos
pacientes y la dosis recomendada es de 90
microgramos/Kg cada 2 h o 20 microgramos/Kg cada
hora, en infusin continua (34).
Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa).
La primera descripcin de la forma adquirida
de la EvW fue en 1968 (35). La EvWa es una
enfermedad hemorrgica poco comn, con
hallazgos clnicos y de laboratorio similares a la
forma hereditaria de la enfermedad. Las primeras
descripciones de pacientes con EvWa eran
causadas por padecimientos inmunolgicos (36). En
los siguientes aos, diferentes enfermedades clnicas
produjeron disminucin en los niveles del FvW que
provocaban enfermedad hemorrgica. En los
pacientes con EvWa el FvW es sintetizado en
cantidades normales o sintetizarse en mayor cantidad
y liberado normalmente a la circulacin sangunea. Los
mecanismos propuestos en el desarrollo de la EvWa
son la presencia de autoanticuerpos que forman
complejos inmunes circulantes, lo que provoca la
destruccin del FvW circulante. Otro mecanismo es
la adsorcin del FvW sobre las clulas neoplsicas u
otras superficies celulares, aumento en la degradacin
proteoltica del FvW (cuadro 8). Las enfermedades
frecuentemente asociadas con la EvWa son las
enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o
neoplasias.
El tratamiento principal de los pacientes con
EvWa es erradicar la causa subyacente. Otras opciones de tratamiento son la administracin de DDAVP,
concentrados de factor, globulina inmune intravenosa
(37).

CONCLUSIONES.
Han existido avances importantes en el

diagnostico y tratamiento de los pacientes con EvW.


En Mxico es necesario contar con laboratorios de
referencia para completar y diagnosticar los subtipos
de la EvW, ya que las opciones teraputicas
anteriormente descritas estn disponibles.
Actualmente, se encuentra en estudios la preparacin
recombinante del FvW. La interleucina-11, una
citosina que se ha observado en animales y humanos,
incrementar el factor VIII y el FvW, la cual puede ser
una nueva forma de tratamiento en el futuro para los
pacientes con EvW.
Cuadro 8
Mecanismos patogenticos en la EvWa.
Autoanticuerpos especficos o no especficos que forman complejos inmunes circulantes e incrementan la
destruccin del FvW:
Enfermedades linfoproliferativas
Enfermedades neoplsicas
Enfermedades inmunolgicas
Adsorcin del FvW sobre las clonas de las clulas
neoplsicas u otras superficies celulares:
Enfermedades linfoproliferativas
Enfermedades neoplsicas
Enfermedades mieloproliferativas
Incremento del shear stress
Incremento de la degradacin proteoltica del FvW:
Especfico:
Enfermedades mieloproliferativas
Incremento del shear stress
Uremia
Ciprofloxacina
No-especfico (plasmina):
Hiperfibrinolisis primaria
Hiperfibrinolisis secundaria
Lisis teraputica
Incremento Shear Stress:
Alteraciones cardiacas congnitas
Estenosis artica
Endocarditis
Malformacin vascular:
- Telangiectasia Hemorrgica
Hereditaria
- Sndrome de Kasabach-Merrit
Ateroesclerosis severa
-talasemia
Sntesis disminuida:
Hipotiroidismo
Desconocido:
Acido valproico
Enfermedad viral
Trasplante de hgado

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

32
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
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Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

35

Inhibidores adquiridos de los factores de la coagulacin.

Jaime Garca-Chvez, Lilia A. Garca-Stivalet.

Unidad Mdica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades del Centro Mdico


Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN.
Los inhibidores adquiridos contra los factores
de la coagulacin son una manifestacin ms de
el fenmeno de autoinmunidad, proceso causal de
una morbilidad y mortalidad considerable.
Generalmente se trata de anticuerpos dirigidos
contra ciertos determinantes antignicos de los
factores de la coagulacin especficos. Se han descrito
tres tipos de anticuerpos: autoanticuerpos,
aloanticuerpos y xenoanticuerpos. Los aloanticuerpos
ms comunes son aquellos que surgen en
pacientes con deficiencias hereditarias de
factores de la coagulacin que son tratados con
protenas recombinantes o nativas. Son distintos
a los autoanticuerpos que surgen de forma
espontnea en personas sin coagulopatas
hereditarias. Los xenoanticuerpos se desarrollan
en pacientes que se exponen a factores de
coagulacin de origen animal (1).
Los autoanticuerpos aparecen de forma
frecuente en pacientes mayores y son atribuidos
a una prdida de la vigilancia inmunolgica por
anticuerpos anti-idiotpicos. Se pueden detectar
ttulos bajos de autoanticuerpos dirigidos contra
el factor VIII en pacientes sanos. Generalmente
estn dirigidos contra el sitio activo del factos,

aunque tambin se han descrito los inhibidores


contra otros sitios, lo que condiciona un
acortamiento notable de la vida media (2). Por
otro lado, se pueden observar autoanticuerpos,
llamados inhibidores espontneos, responsables
de producir manifestaciones hemorrgicas y
alteraciones en las pruebas de coagulacin. Los
pacientes afectados pueden sufrir otras
enfermedades de naturaleza autoinmune como
el Lupus Eritematoso Sistmico (LES), aunque
frecuentemente se trata de pacientes previamente
sanos. Tambin se puede asociar a otras
enfermedades como cncer, exposicin a
algunas drogas como penicilina (inhibidores
contra FVIII y XII) estreptomicina o gentamicina
(inhibidor contra factor V), isoniazida (inhibidor
contra factor XIII). Algunos anticuerpos se
encuentran en el posparto inmediato (p.e.
inhibidores contra FVIII y FIX). Las pruebas
de laboratorio muestran niveles bajos de uno o
ms factores de la coagulacin. El diagnstico
se sospecha cuando al adicionar plasma del
paciente a plasma normal, ste sufre un
alargamiento de los tiempos de coagulacin (1).
Los a utoa ntic ue r pos que c o mp lic a n
enfermedades como LES, enfermedades

Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime Garca-Chvez, Pestalozzi No. 635 int. 7, Col. Narvarte, C.P. 03020, Mxico, D.F., Mxico.
Tel: 55 23 83 48
E-mail: jaimeg@prodigy.net.mx

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

36
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
malignas o secundarias a frmacos, remiten con
el tratamiento efectivo de la enfermedad de base.
En cambio los que se catalogan como idiopticos
pueden desaparecer en forma espontnea
mientras que otros persisten por aos (1). De
todos los inhibidores contra factores de la
coagulacin, aquellos que inactivan al factor VIII
son los ms frecuentes.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VIII.
Epidemiologa.
Los anticuerpos adquiridos contra el factor
VIII son poco frecuentes, mientras la mayora
aparecen en pacientes mayores sin antecedentes
de enfermedades concomitantes. Tambin se
asocian a LES, asma, embarazo y enfermedades
neoplsicas. Se han descrito 40 casos de
inhibidores contra factor VIII en asociacin a
cncer. Los ms comunes son: leucemia
linfoctica crnica, aunque se han descrito
asociacin con tumores slidos y otras
enfermedades oncohematolgicas (3).
Inmunologa.
Los inhibidores contra el factor VIII son
inmunoglobulinas del tipos IgG 1 e IgG 4 (4). La
m a y o r a so n de cadena ligera kap pa , y
generalmente no se unen a complemento.
Generalmente se dirigen contra el dominio A2 (en
la cadena pesada), contra el dominio C 2 (en la
cadena ligera), o ambos en la molcula del
FVIII. Ensayos de inmunoprecipitacin
muestran que el 60% de los pacientes presentan
mltiples anticuerpos contra FVIII. Sin embargo,
los estudios de neutralizacin mostraron que se
requiere generalmente de un solo fragmento para
que se neutralice la actividad del inhibidor (1).
Los anticuerpos que reaccionan contra el
dominio A2 (ms especficamente la regin entre
los aminocidos 484 a 509), pueden interferir
con la interaccin entre esta subunidad del FVIII
y el factor IXa. Se mostr una correlacin
inversa entre los niveles de Bethesda y la
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

concentracin de anticuerpo requerida para


inhibir la estimulacin dependiente de A2 del
factor IXa (1). Los anticuerpos contra el
dominio C 2 pueden interferir con la unin del
FVIII a la fosfatidilserina, contra el factor de
Von Willebrand o ambos (5). La actividad
anticoagulante de este inhibidor puede resultar
de la interferencia con la membrana de unin del
FVIIIa, que se requiere para su integracin al
complejo Xasa en formacin (6).
Manifestaciones Clnicas.
El sntoma de presentacin ms comn es
hemorragias a nivel de piel y msculos. Sin
embargo, durante el curso de la enfermedad
pueden ocurrir hemorragias en cualquier sitio de
la economa. Muchos pacientes presentan
hemorragias a nivel de mucosas o membranas;
puede existir epistaxis o gingivorragias
recurrentes. Otros pueden presentar melena o
hematoquezia desarrollando sndrome anmico
secundario. Tambin se pueden manifestar como
hematuria persistente, en especial asociado a
infeccin de vas urinarias o enfermedad
prosttica. Se pueden desarrollar hematomas
musculares en brazos y piernas secundarios a
traumatismos leves con complicaciones como
compresin de nervios o compromiso de la
irrigacin arterial a las extremidades. Las
hemartrosis son menos comunes, aunque pueden
ocurrir. En pacientes en el posparto inmediato
la manifestacin ms importante es la hemorrgia
transvaginal persistente (cuadro 1).
La hemorragia retroperitoneal puede ser
masiva y producir la muerte por choque
hipovolmico. La hemorragia intracraneal es
poco frecuente, pero con consecuencias
devastadores. Las hemorragias mayores ocurren
generalmente en ms del 80% de los casos, con
una mortalidad aproximada de 20% (1). En
resumen se debe sospechar en un inhibidor de
FVIII en pacientes mayores con hemorragias
espontneas o hemorragia despus de un trauma
menor.

37
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
observa en pacientes con hemofilia,
enfermedad de Von Willebrand o deficiencia
de factores de contacto. Sin embargo, se
distingue de estos realizando correcciones con
plasma normal. En los pacientes con
deficiencias, la adicin de plasma normal
corrige el TTPa, pero cuando se adiciona
plasma normal a un plasma que contiene
inhibidor, el TTPa se prolonga. Esto se debe
realizar inmediatamente despus de la mezcla
y despus de la incubacin a 37C por una
hora. Este procedimiento permite que los
inhibidores dbiles que requieren de ms
tiempo para la incativacin del FVIII sean
reconocidos (1).
Las no correccin con plasma normal
proporcionan evidencia de que existen
inhibidores contra el FVIII, pero se dispone
de pruebas especficas para cada factor y
tambin se puede cuantifivcar la potencia de
mismo por diferentes tcnicas como la de
Bethseda y sucedneas (figura 1) (1).

Cuadro 1
Sitios frecuentes de hemorragia en
pacientes con inhibidores contra
factor VIII.
Sitio:

Msculo
Piel
Vas urinarias
Tubo digestivo
Articulaciones
Heridas quirrgicas
Orofaringe e hipofaringe
Otors

44
13
9
9
6
6
4
9

Diagnstico.
El dato pivote en el diagnstico de
inhibidores contra FVIII es un tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa)
prolongado, sin alteraciones sobre el tiempo
de protrombina (TP). Este patrn tambin se

TTPa prolongado + TP normal + Cuadro clnico compatible

Figura 1.- Algoritmo para el diagnstico de inhibidores contra FVIII.


Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

38
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
Tratamiento (figura 2).
Tratamiento durante el evento hemorrgico.
Se cuenta con diferentes recursos
teraputicos, cada vez ms efectivos, si bien
hace apenas unos 5 aos el pronstico era muy
distinto. El Factor VIII porcino, fue por mucho
tiempo el tratamiento de eleccin, pero ahora
ya ha salido del (7). Los efectos adversos eran
poco frecuentes, los ms comunes eran mialgias
y dolor lumbar, as como menos frecuentemente
anafilaxia. La incidencia reportada de
reacciones adversas es de 10 por 1000
infusiones en pacientes que reciben menos de
100UI/kg y 82 por 1000 infusiones en pacientes
que reciben dosis ms altas (1). Otro efecto
secundario reportado con el FVIII porcino es
trombocitopenia, la cual puede deberse a
agregacin plaquetaria ex vivo (1).
Cuando el tiempo lo permite se deben
esperar los resultados de la prueba de Bethesda,
basando el tratamiento en los niveles de
inhibidor. Si encontramos un nivel menor a 5
U.B., se debe administrar FVIII humano
iniciando con bolos de 100 UI/kg seguido de
una infusin continua de 10 UI/Kg/h hasta el
control de la hemorragia o bien que sea claro
que el tratamiento no est siendo efectivo. Se
deben determinar concentraciones plasmticas
del factor a las 4 a 6 h de iniciado el tratamiento
para asegurar niveles plasmticos mayores a 0.25
UI/ml. En caso de persistir con hemorragia o con
niveles bajos de FVIII, esto sugiere que la
potencia del inhibidor es mayor a la estimada
por la prueba de Bethesda o que el FVIII en el
concentrado es muy susceptible a la inactivacin
por el inhibidor. El FVIII que se encuentra en
concentrados que tienen niveles altos de factor
de von Willebrand (p.e. concentrados de pureza
intermedia) pueden encontrarse protegidos de
la inactivacin por algunos inhibidores, que
tienen una mayor especificidad por el dominio
C 2 del factor VIII (1). Por lo que en estos casos
el tratamiento debe ser cambiado a este tipo de
concentrados.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

En los casos en los que la hemorragia no se


controla con los concentrados de FVIII existen
dos alternativas: el factor VII activado humano
y recombinante (rFVIIa) y el concentrado de
complejos activados, que contienen protrombina, factor VII, IX y X. El rFVIIa ofrece varias
ventajas potenciales. Es efectivo iniciando la
formacin del coagulo cuando se une al factor
tisular, este complejo subsecuentemente activa
al FIX y X. Sin embargo, a dosis teraputicas
tambin se puede unir directamente con la fosfatidilserina plaquetaria de forma independiente
del factor tisular (8). Bajo estas circunstancias
se puede generar trombina en la superficie de
las plaquetas activadas. Su efectividad hemosttica es independiente del FVIII y por lo tanto
no se afecta por los inhibidores del mismo. Otra
ventaja es que no es un producto de la sangre
humana, por lo que el riesgo de transmisin de
agentes infecciosos es bajo.
La experiencia clnica con el rFVIIa se analiz por Glazer y col. (8) en el cual se incluyeron 1270 episodios de hemorragia en 240 pacientes, 18 de estos pacientes con inhibidores.
Se observaron respuestas efectivas en 74-100%
de los pacientes dependiendo del tipo de hemorragia, cuando sta era considerada como crtica la efectividad fue de 91%. Los efectos adversos fueron raros e incluyeron hipertensin,
rash cutneo, fiebre, cefalea y epistaxis. La dosis recomendada fue de 90 g/kg, tomando en
cuenta que la vida media del rFVIIa es de solamente 2.9 hrs, se debe repetir la dosis cada 2 a
3 h por 1 a 2 das o bien hasta la mejora clnica. Tambin se puede utilizar infusin continua
del rFVIIa a una dosis de 16.5-20 g/kg/h siendo segura y efectiva (9).
Los concentrados del complejo
protrombinasa estan aprobados por la FDA para
el tratamiento de pacientes con inhibidores del
FVIII (1). Se pueden encontrar 2 productos:
Autoplex y FEIBA. Los procoagulantes
activados presentes en Autoplex incluyen los
factores VIIa, IXa, Xa, XIa, y trombina.

39
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
Mientras que FEIBA tambin contiene factor
VIIa. La dosis utilizada de Autoplex es de 50U/
Kg y de FEIBA 50-75 U/Kg, las dosis se repiten
cada 8 a 12 h. Con Autoplex se logran
respuestas buenas o excelentes en 87% en
pacientes con hemofilia, siendo su uso en
pacientes con autoanticuerpos anecdtico pero
en general positivo (1). En un estudio
retrospectivo con FEIBA en el que se tratan 60
pacientes, 6 de ellos con autoanticuerpos contra
el FVIII, se encontraron respuestas favorables
en 81%, presentndose efectos adversos en 5
pacientes (1). No se deben administrar agentes
antifibrinolticos en pacientes que reciben
concentrado de complejo protrombinasa. Estos
concentrados son preparados utilizando sangre
humana, por lo que potencialmente pueden
transmitir agentes infecciosos.

Inmunomodulacin.
La administracin de globulina hiperinmune
(IVIg) ha inducido disminucin de los niveles de
inhibidor en algunos pacientes. En un ensayo
multicntrico, 2 de 19 pacientes presentaron una
disminucin de los niveles de inhibidor de forma
rpida, y 4 ms tuvieron una respuesta gradual
en el transcurso de algunos meses (10). La dosis
utilizada fue de 1mg/kg/da por 2 das o 0.4g/
Kg da por 5 das. Adicionalmente los pacientes
recibieron prednisolona 1mg/Kg/da por 2
semanas con posterior disminucin de la dosis.
Cua tr o pa c ie nte s pr e se nta r on r es p u e s ta
completa, con niveles indetectables de
inhibidores al da 21 de tratamiento. Los efectos
adversos son poco frecuentes e incluyen mareos
y prurito ms frecuentemente, aunque ha habido
reportes de insuficiencia renal aguda.
El efecto de la IVIg se atribuye a la
presencia de anticuerpos anti-idiotipo en el

Figura 2.- Algoritmo para el tratamiento de pacientes con inhibidores contra el FVIII.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

40
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
"pool" de inmunoglobulinas utilizado para
prepararla. Estos anticuerpos se dirigen contra
los autoanticuerpos del paciente.
Otras opciones incluyen plasmafresis o
inmunoadsorcin. La plasmafresis por s sola
no es efectiva debido a que se encuentran
grandes reservorios extravasculares de
autoanticuerpos, por lo que se deben cambiar
por lo menos 4 litros de plasma para tener un
impacto sobre los niveles de anticuerpos. La
inmunoabsorcin implica el uso de columnas
extracorpreas que contienen protenas
adsorbentes de inmunoglobulinas unidas a
sefarosa, con reducciones de 76% de los niveles
de inhibidor posterior a sesiones de 4 h.
Tratamiento a largo plazo.
En aproximadamente una tercera parte de
los pacientes, generalmente en aquellos sin
enfermedades asociadas, los anticuerpos
desaparecen de forma espontnea (1). Sin
embargo, la prdida del anticuerpo puede llevar
meses a aos, durante los cuales el paciente se
encuentra en riesgo de presentar hemorragias
graves. Cuando la presencia del anticuerpo se
asocia a una enfermedad subyacente, el
tratamiento de la misma puede llevar a la
desaparicin del anticuerpo. Sin embargo en la
mayora de los pacientes las enfermedades
subyacentes no pueden ser erradicadas (p.e.
cncer). Bajo estas circunstancias se debe
intentar eliminar el inhibidor.
Cuando se el diagnstico de inhibidor se
confirma se debe administrar prednisona 1mg/
Kg/da. Una respuesta satisfactoria es la
disminucin del nivel de inhibidor en 3 semanas
a menos del 50% de su valor inicial. Si esto
ocurre se debe continuar el tratamiento hasta que
el inhibidor desaparezca y se encuentren niveles
normales de FVIII. Esto se observa en una
tercera parte de los pacientes (1). Los pacientes
que responden tienen un nivel menor de inhibidor
que los pacientes que no responden (3 UB
contra 50 UB respectivamente) y niveles ms
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

altos de FVIII (9% contra 1%). En los 2/3 de


pacientes que tienen persistencia del inhibidor
se encuentra varias opciones:
1. Suspender prednisona e iniciar ciclofosfamida a 2mg/Kg/da por 3 a 6 semanas.
2. Continuar prednisona y adicionar ciclofosfamida.
3. Iniciar ciclosporina con o sin otro agente a
dosis de 5mg/Kg/da para lograr niveles plasmticos de 150-350ng/ml
4. Uso de quimioterapia de combinacin con
prednisona (p.e. Ciclofosfamida + vincristina).
Los inhibidores que aparecen en el
posparto, casi todos los casos se resuelven en
los 30 meses posteriores, asocindose ms
frecuentemente con primeros embarazos y
provocando hemorragias transvaginales u de
otro tipo inmediatamente posparto, con
tendencia a reaparecer en los siguientes
embarazos no ha sido efectivo. El tratamiento
con esteroides y ciclofosfamida, auque este
tratamiento no ha sido del todo efectivo.
Otros tratamientos.
Rituximab: El anticuerpo monoclonal anti
CD-20, rituximab, elimina de forma rpida la
mayora de las clulas B circulantes. El xito en
el tratamiento de los linfomas con rituximab lo
ha vuelto atractivo como candidato para el
tratamiento de las enfermedades benignas que
involucran los linfocitos B. El concepto central
de esto es la remocin de la fuente celular de
los anticuerpos patolgicos, se ha utilizado este
tipo de tratamiento en enfermedades como PTI
con algunos xitos. Se han realizado algunos
ensayos clnicos utilizando rituximab como
tratamiento para la hemofilia adquirida,
mostrando efectividad como tratamiento de
primera lnea, as como en pacientes refractarios
a otros tratamientos inmunosupresores. Se
encontr deplecin de los linfocitos B circulantes,
observndose mejores respuestas en pacientes

41
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
con ttulos de Bethesda bajos (<100BU/ml) con
desaparicin completa de la actividad del
inhibidor en 3 a 12 semanas. Las recadas se
asociaron a un nivel de inhibidor ms altos,
aunque con el reinicio del tratamiento se lograron
nuevas remisiones completas (11).
Por lo que se puede concluir con la
informacin con la que se cuenta hasta el
momento que el uso de rituximab como
t r a t a m i e n to es efectivo, requirie ndo su
combinacin con otros agentes en pacientes con
niveles altos de inhibidor (11).
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VON
WILLEBRAND.
La deficiencia de factor de von Willebrand
(FvW) puede ser congnita o adquirida. Las
causas de deficiencia adquirida incluyen defectos
en la sntesis o liberacin, absorcin de la
protena por superficies celulares (neoplasias)
degradacin mecnica o proteoltica. Los casos
inmunolgicos incluyen aloanticuerpos y
a u t o a n t i c u e r p o s c o n t r a e l F v W. L o s
autoanticuerpos pueden ser idiomticos o bien
la primera manifestacin de una enfermedad
autoinmune como LES o linfomas. El anticuerpo
generalmente se une a sitios no funcionales de
l a p r o t e n a d e l F v W, p r e d i s p o n i e n d o a
hemorragias cuando el complejo Ac-FvW es
eliminado de forma rpida de la circulacin.
El diagnstico debe ser sospechado en
pacientes con episodios de hemorragia de
aparicin sbita, especialmente en sitios
mucocutneos como tracto gastrointestinal o
genitourinario. Los laboratorios de rutina
muestran un TTPa prolongado. Estudios ms
especficos mostraran una agregometra a
ristocetina alterada y disminucin de loa
concentracin de los multmeros de alto peso
molecular del FvW.
El tratamiento en estos casos con
desmopresina frecuentemente controla la
hemorragia. En los casos refractarios, se deben
administrar concentrados de FvW. En pacientes

con enfermedades asociadas, p.e. MGUS la


inmunoglobulina hiperinmune provee una mejora
mas sostenida. Otro tratamiento utilizado es el
recambio plasmtico con buenos resultados, sin
embargo el tratamiento a largo plazo se logra
solamente con el tratamiento de la enfermedad
subyacente con desaparicin de los anticuerpos.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR V.
Este tipo de inhibidores son raros, ocurren
de forma espontnea en pacientes de la tercera
edad, muy frecuentemente en pacientes que han
sido sometidos recientemente a procedimientos
quirrgicos (13). Otras asociaciones encontradas es la exposicin a aminoglucsidos, transfusiones y enfermedades malignas. Los inhibidores contra el factor V frecuentemente son anticuerpos IgG policlonales (1).
El diagnstico se sospecha con base en un
TTPa y TP prolongados los cuales no corrigen
con la adicin de plasma normal. Se pueden
observar niveles muy bajos de factor V en
pacientes con anticoagulante lpico, con
inhibidores especficos contra el factor V.
Las manifestaciones hemorrgicas, en
pacientes con inhibidores contra factor V,
pueden ser desde triviales hasta poner en riesgo
la vida. En caso de que se requiera tratamiento
suele ser necesario el apoyo transfusional con
plaquetas, ya que el factor V plaquetario se
protege de los anticuerpos presentes en la
c i r c u l a c i n ( 1 4) . O t r a s m e d i d a s , c o m o
inmunoglobulina intravenosa, plasmafresis,
esteroides y agentes inmunosupresores, pueden
resultar benficos.
INHIBIDORES CONTRA PROTROMBINA Y TROMBINA.
Los anticuerpos dirigidos contra protrombina
ocurren en pacientes con anticoagulante lpico y
algunos pueden forma complejos con protrombina
que acelera su aclaracin de la circulacin. Las
manifestaciones hemorrgicas son raras y la
presencia de hemorragia ocurre solamente en los
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

42
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
casos en los que se desarrolle hipoprotrombinemia
grave. Por otro lado, los anticuerpos dirigidos
contra la trombina se asocian a hemorragias. El
anticuerpo descrito es un IgG que se une a la
t ro m b i n a p e r o no a la protrombina . La
hemorragia generalmente es de tipo mucocutnea
y en sitios de puncin.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR XIII.
Posterior a la activacin por la trombina y
calcio, el factor XIII estabiliza la molcula de
fibrina. Los anticuerpos interfieren con la
actividad del factor XIII. Las manifestaciones
hemorrgicas ocurren debido a que el coagulo
recin formado es frgil, sufriendo lisis temprana.
El diagnstico debe sospecharse en aquellos
pacientes con manifestaciones hemorrgicas y
tiempos de coagulacin normales. El diagnstico
se debe confirmar con la observacin de que los
cogulos formados por la recalcificacin del
plasma del paciente son solubles en 5M de urea
o cido monocloroactico al 1%.
La mayora de los pacientes son de edad
avanzada, siendo afectados tanto hombres como
mujeres. Los anticuerpos formados eran IgG los
cuales evitan la estabilizacin de la fibrina por
el factor XIII. El tratamiento es con
concentrados del factor XIII lo cual neutraliza
al anticuerpo y normaliza la solubilidad del
coagulo.

4.- Fulcher CA, Mahoney S, Zimmerman TS. FVIII


inhibitor IgG subclass and FVIII polypeptide
specificity determined by inmunobloting. Blood 1987;
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23212 which overlap a phosholipid binding site. Blood
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VIIa for high titer inhibitor patients. Blood 2000;
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(autoimmune) factor VIII inhibitor with high dose
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Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

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acquired inhibitors of coagulation. Hematology
1999:192-208.
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D, Mokat D, et al. Adquired factor V inhibitor:
etiology, bleeding risk and therapeutic management
with regar to three cases. Rev Med Interne 2001;
22:1119-23.

43

Coagulacin intravascular diseminada.


Abraham Majluf-Cruz.

Depto. de Hematologa, Hospital Regional No. 222 "Gabriel Mancera",


Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN.
La coagulacin intravascular diseminada
(CID) tambin se denomina coagulopata por
consumo. Es un sndrome que siempre es
secundario a una enfermedad primaria (1). La
CID representa una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad en el mundo. Es la
primera causa de muerte en las unidades de
terapia intensiva en los Estados Unidos de
Norteamrica y la undcima causa de muerte
(2). Cada ao aparecen ms de 750,000 casos
nuevos de sepsis grave (>500 muertes/da por
sepsis grave). La CID es compleja e
impredecible, asociada con una mortalidad entre
28% y 50%. La poblacin afectada es muy
heterognea y su caracterstica fundamental es
la imposibilidad de predecir su curso clnico (3).
El incremento en la incidencia se origina del
aumento de la poblacin y su edad; el incremento
en la frecuencia de infecciones nosocomiales; la
resistencia bacteriana a los antibiticos cada vez
ms frecuente, a pesar de que stos son cada
vez ms potentes; la elevacin del nmero de
pacientes inmunocomprometidos secundario a
los nuevos tratamientos para el cncer o las
enfermedades autoinmunes, adems de las
nuevas causas de inmunosupresin natural; y el

aumento en el nmero de cirugas cada vez ms


extensas y agresivas.
La CID se caracteriza por activacin del
siste ma de c oa gula c in, que r e s u lta e n
generacin intravascular de fibrina que puede
ocluir los vasos sanguneos pequeos y medianos
y comprometer el suplemento sanguneo a los
rganos y que puede contribuir a la aparicin
de falla orgnica mltiple. El consumo de
plaquetas y protenas del sistema de coagulacin,
inducen hemorragia de intensidad variable.
La definicin de CID es: sndrome
adquirido, caracterizado por la activacin
intravascular del sistema de coagulacin hasta
la formacin intravascular de fibrina proceso que
puede acompaarse de hiperfibrinolisis
secundaria o de hipofibrinolisis (4).
ENTIDADES CLNICAS ASOCIADAS A LA
CID.
La CID es secundaria a otra enfermedad
primaria. La CID aumenta el riesgo de muerte
ms all del de la enfermedad primaria. Adems,
el control de la causa primaria no necesariamente
alivia la CID.
Las infecciones bacterianas son las
enfermedades ms frecuentemente asociadas

Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz, Jaina 41, Col. Letrn Valle, C.P. 03650, Mxico, D.F., Mxico.
Tel: 55 39 13 58
E-mail: amajlufc@prodigy.net.mx

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

44
A Majluf-Cruz.
Cuadro 1
Condiciones clnicas asociadas a la CID.
Condicin clnica

Causa

Sepsis o infeccin grave

Potencialmente, cualquier micro-organismo

Traumatismos

Los que cursan con lesin tisular grave, traumatismos de la


cabeza y embolismo graso

Destruccin de rganos

Pancreatitis grave

Neoplasias

Slidas, hematolgicas (como la leucemia aguda promieloctica)

Complicaciones obsttricas

Placenta abrupta y embolia de lquido amnitico

Alteraciones vasculares

Hemangiomas gigantes o aneurismas gigantes.

Falla heptica

De cualquier causa: viral, txicos, medicamentos

Reacciones txicas o
inmunolgicas graves

Reaccin transfusional aguda, rechazo de trasplantes, uso de


drogas ilcitas y mordedura de serpientes

adems de las infecciones sistmicas por


cualquier otro microorganismo. La CID es
resultado de la gravedad de la infeccin con una
respuesta inflamatoria generalizada, caracterizada
por la liberacin citocinas (5). Los traumatismos
graves son otra condicin asociada a CID, ya
que liberan material tisular a la circulacin
(grasa o fosfolpidos) y generan hemlisis y
dao endotelial, en especial, los traumatismos
a nivel de la cabeza.
Las neoplasias slidas o hematolgicas
cursan con CID por mecanismos poco
entendidos, aunque la mayora de los estudios
implican al factor tisular. En la leucemia
promieloctica aguda se encuentra una forma
distinta de CID, la cual se caracteriza por un
estado hiperfibrinoltico grave, aunado a un
sistema de coagulacin ampliamente activado
(6) y aunque predomina la hemorragia, en la
autopsia se encuentra trombosis diseminada en
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

muchos pacientes.
La CID aparece en entidades obsttricas
agresivas: placenta abrupta y embolia de lquido
amnitico (7). ste activa la coagulacin in
vitro. El grado de separacin placentaria
correlaciona con la gravedad de la CID por la
fuga de material similar a la tromboplastina
placentario.
Las alteraciones vasculares, como los
aneurismas o los hemangiomas gigantes, pueden
generar una activacin local de la coagulacin.
Los factores hemostticos activados puede
causar CID, pero es ms comn la deplecin
sistmica de los mismos, as como de las
plaquetas, lo cual puede resultar en una
condicin clnica que es indistinguible de la
CID.
FISIOPATOLOGA DE LA CID.
Existen mltiples mecanismos causantes de
la CID y ahora se tiene mayor claridad acerca

45
Coagulacin intravascular diseminada.

Figura 1.- Prdida del balance del sistema de coagulacin en la sepsis y la CID. Este imbalance se
debe principalmente a la activacin de la hemostasia y de la fibrinolisis y a la cada simultnea de los
mecanismos anticoagulantes naturales. IaTP-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno tipo
1.

de su etiologa (figura 1).


Directamente, existen mecanismos que
p e r m i t e n no slo la generacin sino la
persistencia en la generacin de la trombina,
enzima clave en el proceso de la CID. Deben
considerarse los siguientes mecanismos:
Generacin descontrolada de trombina.
In vivo, el control del sistema hemosttico
es crucial al balancear las actividades
procoagulante y anticoagulante. La formacin de
fibrina es controlada por el sistema de la protena
C y por la antitrombina. Este balance hemosttico
que coordina la generacin de trombina se pierde
en la CID. La generacin de trombina se detecta
entre tres y cinco horas luego de la infusin de
microorganismos o endotoxina y el complejo
factor tisular/factor VIIa tiene un papel central.
No existen cambios en la activacin del sistema

de contacto (8) y su inhibicin no previene la


activacin del sistema hemosttico. La eliminacin
del complejo factor tisular/factor VIIa con
anticuerpos monoclonales para el factor tisular o
el FVIIa inhibe la generacin de trombina y
previene la aparicin de la CID y la mortalidad
(9).
Diseminacin y mantenimiento de la
generacin de trombina.
Aunque el factor tisular juega un papel
fundamental en el inicio de la generacin de
trombina, otros procesos diseminan la
c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r. L o s b r o t e s
secundarios de trombina se generan en la va
intrnseca llevando al consumo y deplecin de
protenas anticoagulantes (protena C y
antitrombina). La exposicin a fosfolpidos
negativos facilita ms el ensamblaje y propagacin
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

46
A Majluf-Cruz.
de factores hemostticos (10). Estos mecanismos
forman una respuesta expansiva en el tiempo y
en el espacio, caracterstica de la CID.
Supresin de los anticoagulantes
naturales y deterioro de la fibrinolisis.
Contribuyen a la formacin y mantenimiento
de la generacin de fibrina. La concentracin
plasmtica de la antitrombina disminuye en el
paciente sptico por consumo dependiente de
la misma generacin de trombina, de
degradacin por elastasa de los neutrfilos y por
disminucin de su sntesis heptica. La cada de
la antitrombina se asocia con un aumento en la
mortalidad. Tambin ocurre una disminucin del
sistema de la protena C por disminucin en la
sntesis de trombomodulina (11). El factor tisular
es normalmente inhibido por el inhibidor de la
va del factor tisular, cuya administracin inhibe
la generacin de trombina inducida por
endotoxina y disminuye potentemente la
mortalidad. Por otra parte, en el momento de la
activacin mxima de la hemostasia el sistema
fibrinoltico est muy deteriorado. La bacteremia
y la endotoxemia aumentan la actividad
fibrinoltica, probablemente por liberacin de
activadores endoteliales del plasmingeno. A
esta respuesta profibrinoltica sigue una
supresin de la actividad fibrinoltica, con
aumento del inhibidor del activador tisular del
plasmingeno tipo 1 (12).
Activacin inflamatoria.
Las alteraciones hemostticas y fibrinolticas
dependen de citocinas inflamatorias: FNT-, la
interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). El
principal mediador de la activacin de la
coagulacin en la CID es la IL-6 (13). El FNT influencia la activacin por su efecto sobre la
IL-6 y es el factor ms importante en la
disregulacin de los anticoagulantes naturales y
la fibrinolisis. Las citocinas anti-inflamatorias
tales como la IL-10 modulan la activacin de la
coagulacin. Una vez activados, el sistema
inflamatorio y el de la coagulacin amplifican ms
la respuesta. Mientras que las citocinas y otros
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

mediadores pro-inflamatorios inducen activacin


de la coagulacin, la trombina y otras proteasas
interactan con receptores localizados sobre
clulas y generan ms activacin celular con el
aumento inflamatorio consecuente. Si el proceso
se generaliza escapa de la vigilancia local
diseada para controlar el proceso y el balance
fisiolgico se rompe, lo que mantiene el crculo
inflamacin:coagulacin.
Activacin y disfuncin endotelial.
La respuesta normal del endotelio regula la
coagulacin y la inflamacin (14). Su disfuncin
y falla puede llevar y quedar marcada por el
desarrollo de la CID. La hipercoagulabilidad y
el predominio de la hemorragia o trombosis
dependen de factores genticos y otros
relacionados con el husped.
DIAGNSTICO DE LA CID.
No existe una prueba nica para hacer el
diagnstico certero. Sin embargo, la
combinacin de algunas pruebas de laboratorio
ayuda a establecer con mayor certeza este
diagnstico (15). El diagnstico debe basarse
en la cuenta plaquetaria, evaluacin global del
coagulograma (tiempos de tromboplastina
parcial activada y de protrombina),
cuantificacin de la concentracin de
antitrombina y de uno o dos factores
hemostticos y una prueba para detectar
productos de degradacin de la fibrina. Se
recomienda utilizar los criterios diagnsticos que
se muestran en el cuadro 2.
Cuadro 2
Puntaje para el diagnstico de la CID.
Variable
Cuenta plaquetaria
Metabolito de la
fibrina elevado
Tiempo de protrombina prolongado
Fibringeno

0
>100
no

Puntaje
1
<100
moderado

2
<50
grave

< 3 seg 3 a 6 seg > 6 seg


> 1 g/L < 1 g/L

47
Coagulacin intravascular diseminada.
Debe calcularse en todo paciente en riesgo
de tener este problema y que tiene alguna de las
patologas mencionadas en el cuadro 1. Si el
puntaje es >5, se hace el diagnstico de CID
establecida y el puntaje debe repetirse
diariamente. Si es <5, es puntaje es sugestivo
de CID pero no lo afirma. Debe entonces
repetirse cada 1 a 2 das.
Realizar las pruebas en serie es ms til que
aisladamente. La reduccin plaquetaria o la cada
significativa serial son datos sensibles aunque no
especficos de CID. El alargamiento del
coagulograma puede reflejar consumo y
deplecin de factores, lo que se objetiviza mejor
al cuantificar algn factor. La exactitud de las
pruebas coagulomtricas en un tiempo es
limitada. Cuantificar la antitrombina evala el
consumo del inhibidor ms importante de la
trombina, aunque es caro y requiere tecnologa
especializada. La cuantificacin del fibringeno
puede sugerir, pero no es muy til para el
diagnstico, ya que acta como un reactante de
fase aguda, por lo que su concentracin
plasmtica puede no disminuir. El dmero D es
til para diferenciar la CID de procesos con
plaquetas bajas y alargamiento de los tiempos
de coagulacin.
El diagnstico de CID puede hacerse
combinando pruebas de laboratorio de rutina
(cuadro 2) (15). Los resultados normales no
excluyen una CID, sin embargo, pueden terminar
en un acortamiento de los tiempos de
coagulacin y en un incremento del fibringeno.
Por esto, se sugiere la identificacin temprana
de la CID, no slo con resultados anormales,
sino tambin identificando su tendencia. Se
requieren pruebas ms especficas que
relacionen inflamacin y CID que deben ser
simples y rpidas.
TRATAMIENTO DE LA CID.
Existen mltiples controversias y estudios
clnicos apropiados por la complejidad de la CID
y sus consecuencias. A pesar de esto, la piedra
angular del tratamiento es el manejo especfico

y vigoroso de la causa de la CID. En algunos


casos, la CID resuelve en las horas siguientes a
la resolucin de la afeccin primaria. En otros
casos, la CID puede estar presente por algunos
das an despus de que se instituy el
tratamiento. Las medidas de soporte son muy
necesarias: sustitucin plasmtica y plaquetaria,
anticoagulantes e inhibidores fisiolgicos de la
hemostasia.
Terapia con plasma y plaquetas.
La disminucin de las plaquetas como de la
concentracin de los factores aumenta el riesgo
hemorrgico. La sustitucin con plaquetas o
plasma no se indica slo por los resultados de
laboratorio y deben emplearse slo en enfermos
con hemorragia activa, en los que requieren de
un procedimiento invasivo y en los que existe un
alto riesgo de hemorragia.
Anticoagulantes.
Al menos, la heparina inhibe parcialmente
la activacin del sistema de coagulacin en la
sepsis y en otras causas de CID aunque la evidencia proviene de estudios de series de casos
no controlados y su efecto benfico sobre criterios de respuesta duros nunca se ha demostrado (16). La seguridad de la heparina es cuestionable en pacientes con riesgo hemorrgico
alto. El anticoagulante ideal para la CID debe
estar dirigido contra el factor tisular. Recientemente, se desarroll un inhibidor especfico y
potente del complejo factor tisular/factor VIIa/
factor Xa (rNAPc2) que se obtiene de nemtodos. Actualmente, se realizan estudios fase II y
III para analizar su efecto en la CID.
Concentrados de inhibidores naturales.
Ya que la antitrombina es el inhibidor
fisiolgico ms importante de la trombina, se
inici su uso en humanos. En estudios clnicos
en pacientes con sepsis y/o choque sptico, se
demostr mejora del puntaje y acortamiento de
la CID y mejora orgnica. La cada de la
protena C contribuye en la CID la cual se asocia
con resultados fatales. Se ha intentado
suplementar con protena C o drotrecogina
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

48
A Majluf-Cruz.
encontrndose un efecto favorable en estudios
animales y en humanos (17). Finalmente, en vista
del papel central que tiene el factor tisular en el
inicio de todo el proceso fisiopatolgico de
formacin de trombina, puede especularse que
la administracin del inhibidor de la va del
factor tisular de tipo recombinante pudiera ser
muy til en estos casos.
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