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Banco Central de Sangre, Centro MÈdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, MÈxico, D.F., MÈxico.

INTRODUCCI”N. Los primeros avances sobre la explicaciÛn de la coagulaciÛn sanguÌnea se iniciaron a mediados de 1800, encontrando una relaciÛn de la coagulaciÛn sanguÌnea a problemas hemorr·gicos, de flebitis, trombosis arterial y embolismo. El sistema hemost·tico se conforma

por el endotelio vascular, plaqueta, factores de

la coagulaciÛn y el sistema fibrinoliticos (1).

Los procedimientos de control de calidad en el laboratorio son importantes en su organi- zaciÛn y funcionamiento. Su objetivo es propor- cionar ex·menes confiables, reproducibles, exactos y ser por sÌ mismos relevantes para el

diagnÛstico y vigilancia clÌnica de los pacientes. Para lograr estos objetivos se requiere de una administraciÛn experta que supervise el trabajo del laboratorio, que garantice que se logre el nivel necesario de las buenas pr·cticas de laboratorio y que Èste se mantenga constantemente, para lo cual es necesario llevar

a cabo un programa de aseguramiento de

calidad. Este programa contempla 3 aspectos

(2):

1. Fase preanalÌtica.

2. Fase analÌtica.

3. Fase postanalÌtica.

FASE PREANALÕTICA. Es la etapa del estudio que incluye:

a) Solicitud de laboratorio.

b) Indicaciones al paciente.

c) IdentificaciÛn del paciente.

d) Sitio de punciÛn.

e) Manejo de la muestra.

f) Transporte y almacenamiento.

a) Solicitud de Laboratorio.

Las muestras deben ir acompaÒadas de una solicitud debidamente formulada con la siguien- te informaciÛn: nombre completo, n˙mero de re- gistro, edad, sexo, origen Ètnico, diagnÛstico,

medicamentos que recibe, ˙ltima dosis de me- dicamentos anticoagulantes, inhibidores de fibri- nolisis o fibrinolÌticos (cuadro 1) (2).

b) Indicaciones al paciente.

El paciente debe presentarse a la toma de muestra con un ayuno de cuando menos 4 horas. La ˙ltima ingesta de alimentos debe de ser baja en grasas, ya que la lipemia produce turbidez que interfiere con los mÈtodos coagulÛmetricos y nefelomÈtricos (3). c ) IdentificaciÛn correcta del paciente. Es de primordial importancia etiquetar cada muestra en presencia del paciente con informaciÛn suficiente para evitar confusiÛn con otras muestras. Obtener una muestra de sangre de un paciente es mucho m·s que insertar una aguja en la vena o extraer una gota de sangre de un

Solicitud de reimpresos: Dra. MarÌa de los A. Ochoa-Rico, Banco Central de Sangre, Centro MÈdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano

del Seguro Social, Av. CuauhtÈmoc No. 330, Col. Doctores, C.P. 06720, MÈxico, D.F., MÈxico.

Tel. 55 19 20 63

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M de los A Ochoa-Rico.

Cuadro 1 F·rmacos que afectan las pruebas de laboratorio.

Prueba

Medicamento

Efecto

Factores II, V, VII, VIII IX, X, XII

Anticonceptivos orales

Aumentan la actividad

AdhesiÛn y

Anticonceptivos orales

Aumentan la actividad

agregaciÛn

Plaquetaria

Tiempo de

Anticoagulantes orales Cumarinicos

Interfieren con las enzimas que reducen la vitamina K y limitan el proceso de caboxilaciÛn (TP alargado)

protrombina

TTPa o TT

Heparina no fraccionada

Inhibe al Factor X y II (TTPa alargado)

Plaquetas

Aspirina y antiinflamatorios no esteroides

Antiagregantes.Inhiben a la ciclooxigenasa para la sÌntesis de tromboxano A 2 .

dedo. Es el primer eslabÛn de una cadena de eventos que se completan cuando el medico recibe los resultados de las pruebas de su paciente y es el principio del control de calidad en el laboratorio clÌnico (4). La muestra debe tomarse correctamente y bajo condiciones favorables. El paciente debe estar tranquilo, relajado, ya que el estrÈs y el ejercicio afecta los factores de coagulaciÛn, asÌ como la liberaciÛn de plaquetas a la circulaciÛn

Cuadro 2 Alteraciones causadas por el estrÈs y ejercicio.

Prueba

Efecto

Factor VIII

Aumenta su nivel en plasma

FunciÛn plaquetaria

Afecta la 2a. fase de la agregaciÛn por ADP y Epinefrina

Cuenta de plaquetas

Aumenta

Fibrinolisis

Aumenta

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(cuadro 2)

d) Seleccionar el sitio de punciÛn.

Elegir una vena de f·cil acceso, como es la vena central, cef·lica o radial del antebrazo, evitar ·reas de hematomas o de cicatrizaciÛn

extensa. Se le pide al paciente que cierre el puÒo y se le frota el brazo de abajo hacia arriba, con objeto de hacer m·s visibles las venas. Debe evitarse el ejercicio excesivo de la mano por- que aumentan los factores de coagulaciÛn. La punciÛn debe ser limpia y ˙nica y sin exceder del tiempo de ligadura de un minuto; quitar la ligadura tan pronto como la sangre comience a fluir para evitar la estasis local (cuadro 3).

e) RecolecciÛn de la muestra.

El anticoagulante de elecciÛn es el citrato de sÛdio al 3.8% (0.129 M), en una proporciÛn 9 partes de sangre y 1 de anticoagulante, recomendada por el ComitÈ de Trombosis y Hemostasia (5). En tubos de pl·stico o de vidrio siliconizado, una vez obtenida la muestra, debe

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Cuadro 3 Alteraciones causadas por estasis venosa prolongada.

Causa

Efecto

LiberaciÛn de

ActivaciÛn de proteÌnas procoagulantes y anticoagulantes

Factor Tisular

HemÛlisis

LiberaciÛn de fosfolipido activaciÛn de factores

Salida de Plaquetas

ActivaciÛn

ser mezclada con el anticoagulante mediante

movimientos de inversiÛn. Se debe evitar la

hemÛlisis de la muestra, debido a que los eritrocitos liberan factores trombopl·sticos al medio, que afectan acortando los tiempos de

coagulaciÛn.

Si el paciente tiene hematocrito menor de 30%, no es necesario hacer la correcciÛn de la relaciÛn sangre anticoagulante, puesto que el sistema tiene suficiente calcio para evitar la

coagulaciÛn. Pero cuando el hematocrito es mayor de 60%, los resultados son afectados por el exceso de anticoagulante, ya que puede quelar el calcio que se emplea durante el procedimiento

de las pruebas de coagulaciÛn, causando

prolongaciÛn de los tiempos de coagulaciÛn (6). Por ello, el volumen de anticoagulante debe

ser ajustado para tener en cuenta la disminuciÛn del volumen plasm·tico siguiendo las pautas del cuadro 4, para obtener el volumen necesario de anticoagulante para una muestra de sangre de 5

mL.

Otra forma de efectuar la correcciÛn en pacientes que tengan valores de hematocrito mayor de 60% es empleando la siguiente formula:

mL anticoagulantes(100 ñ Hto del paciente )

Volumen plasm·tico normal = mL de anticoagulante para mL de sangre

Control de calidad en hemostasia.

Cuadro 4 RelaciÛn sangre anticoagulante con respecto al hematocrito.

Hematocrito

Volumen de

Volumen de

%

anticoagulante

sangre

mL

mL

60

0.4

4.5

70

0.25

4.75

80

0.2

4.8

Ejemplo:

0.3 x (100 -67) =0.18 mL anticoagulante + 2.7

mL sangre

e) Manejo de la muestra. La estabilidad de las pruebas de coagulaciÛn

es crÌtica para el diagnÛstico y para el

mantenimiento de la terapia anticoagulante. TambiÈn lo es la temperatura de conservaciÛn mantenida durante el transporte y almacenamiento de las muestras. Los intervalos de tiempo que se recomiendan entre la obtenciÛn de las muestras y la realizaciÛn de las pruebas son: 2 horas cuando la muestra es mantenida a 22 C- 24 C, 4 horas cuando es almacenada a 4 C, 2 semanas a -20 C y 6 meses a - 70 C. Siempre se conserva el tubo tapado hasta su valoraciÛn

analÌtica (incluido el tiempo de la centrifugaciÛn), para evitar la pÈrdida de CO 2 y la elevaciÛn del

pH (4).

Para la obtenciÛn de plasma pobre en plaquetas (PPP), que se utiliza en la mayorÌa de las pruebas de coagulaciÛn, la muestra de sangre se debe centrifugar a 1500 g durante 15 minutos en centrifuga refrigerada 4 C y para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP) la muestra se centrifuga a 150ñ200 g a temperatura ambiente, durante 10 minutos. Se extrae y realizan las pruebas antes de las 4 horas. Los tubos destinados a la investigaciÛn del anticoagulante l˙pico y la mezcla de plasmas normales, se

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aconseja someterlos a doble centrifugaciÛn, a 3 000 g, durante 30 minutos (7).

una vez obtenida la sangre colocarla en hielo. Durante la preparaciÛn del plasma normal (ìpoolî), centrifugar a 4 C durante 15 minutos,

FASE ANALÕTICA. Es la etapa que considera a las variaciones relacionadas con el procedimiento tÈcnico en sÌ mismo, que afectan los resultados finales del es- tudio del paciente. El control de calidad interno se utiliza para determinar si una serie de tÈcnicas y procedimientos se est·n realizando correctamente, durante un determinado periodo de tiempo. Se emplea para asegurar el buen funcionamiento diario del laboratorio (8). Para asegurar que un mÈtodo est· bajo control, a diferentes niveles de un dato concreto, es importante incluir muestras de control de calidad con valores normales y anormales. Los materiales de control de calidad de origen humano tiene las m·ximas probabilidades de parecerse a las muestras de pruebas humanas. La evaluaciÛn interna de la calidad esta basada en el uso de una hoja de control de registrÛ diario (grafica de Levey Jenning) para obtener el control gr·fico de la desviaciÛn est·ndar (DE) y calcular el coeficiente de variaciÛn (CV), indicadores de precisiÛn de cada tipo de estudio que se realiza a travÈs de un calibrador o control. La gr·fica de control de calidad se basa en realizar 20 determinaciones de la prueba a determinar, utilizando un plasma comercial o de fabricaciÛn casera de preferencia (mezcla de plasmas). Se representa gr·ficamente el resultado obtenido del control de cada dÌa de acuerdo a la marca y n˙mero de lote del reactivo (figura 1) (7). PreparaciÛn del "pool" de plasma. Se recomienda como mÌnimo 20 personas sanas, que no tomen medicamentos que interferÌan con los factores y reacciones de la coagulaciÛn. Se recolecta la sangre de un n˙mero aproximadamente igual de hombres y mujeres. El rango de edad debe estar entre 20 y 50 aÒos,

a

2500 g; mezclar en un contenedor de pl·stico

poner alÌcuotas en viales de pl·stico y congelar inmediatamente en un congelador a -70 C. Hasta 6 meses conservan su estabilidad las muestras

y

(9).

 
 
   
   

ˇ

 
 
 

ˇ

 
 

Figura 1.- Curva de Levey ñ Jenning.

 

El Control de Calidad Externo. Se utiliza para detectar el grado de acuerdo

que hay entre los resultados de un laboratorio

y

los resultados de otros centros. Permite no

sÛlo conocer el funcionamiento de un laboratorio concreto, sino tambiÈn aquellos reactivos y mÈtodos que producen resultados poco fiables

equÌvocos. El ComitÈ Internacional de EstandarizaciÛn en HematologÌa, ha definido una preparaciÛn de referencia como aquella sustancia o instrumento con una o m·s propiedades suficientemente establecidas como para ser usado para la calibraciÛn de un instrumento, para el chequeo de un mÈtodo de mediciÛn o para asignar valores de un material. Existen 3 categorÌas: est·ndar primario (internacional), est·ndar secundario (nacional o regional) y terciario (comercial o local) (7). En las ciencias biomÈdicas la autoridad en est·ndares internacionales es la OrganizaciÛn Mundial de la Salud y m·s recientemente se han incorporado a esta actividad el ComitÈ Internacional

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de EstandarizaciÛn en HematologÌa, la FederaciÛn Internacional de QuÌmica ClÌnica, tambiÈn el Instituto Nacional para Est·ndares BiolÛgicos y Control del Reino Unido y el Instituto Nacional para Est·ndar y TecnologÌas del Reino Unido (10). Estas organizaciones son tambiÈn responsables de la producciÛn de est·ndares secundarios.

Fase postanalÌtica. Es la confrontaciÛn de todas las fases de an·lisis y tiene la finalidad de correlacionar los resultados obtenidos con los diagnÛsticos de los pacientes (11).

REFERENCIAS. 1.- Owen CA Jr. Historical account of tests of hemos- tasis. Am J Clin Pathol 1990; 93:S3-8.

2.- Borzotta AP, Keeling MM. Value of the preoperati- ve history as an indicator of hemostatic disorders. Ann Surg 1984; 200:648-52.

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4.- NCCLS. Clinical laboratory procedure manual. Approved guideline. NCCLS Document 10 CP2-A. Vi- llanova, PA:NCCLS, 1984; 4 (2):vii + 27ñ53.

5.- ICSH. Standardization of blood specimen collec- tion procedure for reference value. Clin Lab Haematol 1982; 4:83-6.

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z·lez S, editores. MÈxico: Editorial Prado; 1996; p. 5-

22.

7.- Lewis SM. Standards, reference materials and refe- rence methods. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). He- matology: Laboratory Management and Practice. Oxford: Butterworth-Heinemann;1995. p. 129-35.

8.- Koepke JA, Rodgers H, Ollivier MJ. Preanalytical instrumental variables in coagulation testing. Am J Clin Pathol 1975; 64:591-6.

Control de calidad en hemostasia.

9.- Kitchen S, Mc Craw A. DiagnÛstico de la hemofilia y otros transtornos de la coagulaciÛn. FederanciÛn Mundial de Hhemofilia; 2002.

10.- Koepke JA, Bull BS. The intralaboratory control quality. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology:

Laboratory Management and Practice. Oxford: But- terworth-Heinemann; 1995. p. 183-98.

11.- Schman AL, Griner PP. Diagnostic uses of the par- tial thromboplastin time and prothrombin time. Ann Intern Med 1986; 104:810-6.

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Carlos Martinez-Murillo 1,2 .

1 Servicio de HematologÌa (Unidad 103). Hospital General de MÈxico O.D. 2 Servicio de HematologÌa y Unidad de InvestigaciÛn MÈdica. Hospital General Regional N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de MÈxico, D.F., MÈxico.

INTRODUCCI”N. La p˙rpura tromboticopÈnica autoinmune, tambiÈn denominada p˙rpura trombocitopÈnica inmune o idiop·tica (PTI) es una enfermedad hemorr·gica caracterizada por la destrucciÛn prematura de plaquetas debido a la uniÛn de un autoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, a las glucoproteÌnas plaquetarias (GPIIb/IIIa) y la posterior depuraciÛn del sistema fagocÌtico mononuclear (1-4).

EPIDEMIOLOGÕA. Incidencia. La incidencia general se calcula entre 1 a 12.5 casos (2.25-2.68) por 100,000 personas (5) o bien otras estadÌsticas informan 100 casos por 1 millÛn de individuos por aÒo y en niÒos se informa una incidencia de 4 a 5.3 por 100,000 personas. Estas cifras pueden ser mayores, sin embargo, no existen estudios epidemiolÛgicos que estimen la incidencia real de la enfermedad, incluso muchos casos de PTI aguda en niÒos no reciben atenciÛn mÈdica especializada y no se documentan los casos estadÌsticos. En niÒos la prevalencia es la misma entre hombres y mujeres, sin embargo, en adultos la relaciÛn mujer-hombre es de 2.6-3:1.

En relaciÛn a la edad, en los niÒos la enfermedad no tiene predominio, sin embargo, el pico de prevalencia es de 3 a 5 aÒos. En los adultos la mayor prevalencia se presenta entre los 15 y 40 aÒos. Sin embargo, un estudio realizado en Dinamarca encontrÛ que el promedio de edad fue de 56 aÒos, con un incremento progresivo despuÈs de los 60 aÒos

(5).

Mortalidad y Morbilidad. La primera causa de morbimortalidad de la PTI es la hemorragia. De hecho la hemorragia intracraneal, espont·nea o postraum·tica, constituye la principal causa de muerte cuando la cuenta de plaquetas es menor de 10,000/µL. La mortalidad al momento del diagnÛstico es del 1.5%, sin embargo, la mortalidad en pacientes con menos de 30 x 10 9 /L plaquetas en los primeros dos aÒos es 4.2 veces mayor (6). La morbilidad asociada al tratamiento puede ser debido a las complicaciones a mediano y largo plazo que provoca el tratamiento de la PTI crÛnica que es recurrente o resistente al tratamiento, esto ocasionado por el empleo de esteroides, esplenectomÌa, andrÛgenos o inmunosupresores (7).

Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos MartÌnez-Murillo, Michoac·n 18 Casa 1. Col. Miguel Hidalgo, C.P. 14260, MÈxico, D.F., MÈxico.

Tel. 56 06 63 68

E-mail: car1marz@prodigy.net.com

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C MartÌnez-Murillo.

ClasificaciÛn. La PTI se clasifica en funciÛn del tiempo de evoluciÛn en aguda, cuando la duraciÛn es menor de 6 meses y crÛnica cuando esta tiene m·s de 6 meses de evoluciÛn despuÈs del diag- nÛstico. La importancia de determinar si es aguda o crÛnica, fundamentalmente se asocia con la evoluciÛn de la enfermedad. Por ejemplo, en los niÒos el 70% de los casos son agudos y habi- tualmente ocurren despuÈs de una evento infec- cioso y tienen un curso autolimitado (8). En con- traste en la poblaciÛn adulta la mayor parte de los casos tienen una evoluciÛn a la cronicidad (70 ñ 80%) (7,9). Se denomina PTI crÛnica refractaria cuando el paciente no responde a la esplenec- tomÌa y mantiene cuenta de plaquetas por de- bajo de 20-30 x 10 9 /L plaquetas y requiere de otras modalidades de tratamiento (10,11).

FISIOPATOLOGÕA. Actualmente se conoce que la PTI es me- diada por autoanticuerpos. Esto se dedujo de las observaciones en neonatos nacidos de mu- jeres afectadas con la enfermedad desarrolla- ban trombocitopenia transitoria. Adem·s estas observaciones fueron confirmadas sobre el fun- damento de la presencia de trombocitopenia transitoria en voluntarios sanos, en quienes se les transfundÌa plasma de individuos afectados con la enfermedad. AsÌ, las plaquetas con los autoanticuerpos IgG tienen una depuraciÛn ace- lerada por el sistema fagocÌtico mononuclear, a travÈs de los receptores Fcg, que son expresa- dos sobre la superficie de macrÛfagos tisulares, principalmente de bazo e hÌgado (1-4). Los autoanticuerpos que reaccionan a las plaquetas, principalmente se unen a las gluco- proteÌnas GPIIb/IIIa, pero tambiÈn se unen a otros antÌgenos, como Ib/IX, Ia/IIa, IV y V, asÌ como a otros determinantes antigÈnicos. De he- cho es tÌpica la presencia de anticuerpos contra m˙ltiples antÌgenos. La destrucciÛn de plaquetas dentro de las

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cÈlulas presentadoras de antÌgenos, puede ge- nerar una sucesiÛn de neoantÌgenos, que resulta en una producciÛn suficiente de autoanticuerpos que ocasiona la trombocitopenia. Los pacientes adultos con PTI tienen linfo- citos T HLA DR (+), incremento en el n˙mero

de receptores para interleucina 2 y un perfil de citocinas que sugieren la activaciÛn de precur- sores de linfocitos T cooperadores y linfocitos

T cooperadores tipo 1. En la PTI, las cÈlulas T

estimulan la sÌntesis de anticuerpos despuÈs de

la exposiciÛn a fragmentos de glucoproteÌnas IIb/

IIIa.

Se desconoce la razÛn de la expresiÛn de antÌgenos criptogÈnicos y de la activaciÛn sos- tenida de linfocitos T.

DATOS CLINICOS. Es importante considerar para el diagnÛsti- co de la enfermedad la sintomatologÌa, la evolu- ciÛn de la misma y datos clÌnicos asociados. La forma aguda de la enfermedad es la pre- sentaciÛn caracterÌstica en los niÒos en compa- raciÛn con la presentaciÛn crÛnica de los adul- tos. La PTI en los adultos tiene un inicio insi- dioso y habitualmente no le precede una infec- ciÛn viral u otra enfermedad infecciosa. Los sig- nos y sÌntomas son muy variables y puede ir des- de presentaciones asintomaticas hasta pacien- tes con hemorragias mucocut·neas. Los pacientes con cuenta de plaquetas por arriba de 50 x 10 9 /L, el diagnÛstico de la PTI es incidental debido a que no presentan sintoma- tologÌa hemorr·gica. Por otro lado, los enfer- mos con cuenta de plaquetas entre 30 y 50 x 10 9 /L tienen petequias y equimosis al mÌnimo trauma; en contrate los enfermos con cifras de plaquetas de 10 a 30 x 10 9 /L, tienen petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metro- rragias espont·neas. Los pacientes con cifra de plaquetas menor a 10 x 10 9 /L tienen un alto ries- go de hemorragias internas, incluyendo hemo- rragia en Ûrganos vitales (v. gr. sistema nervio- so central) (cuadro 1).

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Cuadro 1 DATOS CLÕNICOS

Petequias Equimosis Gingivorragias Hemorragia transvaginal. Hemorragia conjuntival Hemorragia retiniana Hematuria Hemorragia de tubo digestivo Esplenomegalia Hemorragia en SÌstema Nervioso Central (SNC)

Datos clÌnicos presentes en los pacientes con PTI. La presencia de esplenomegalia se puede llegar a obser- var en el 10% de los pacientes y la hemorragia en SNC se presenta en el 1% (4, 11).

DIAGN”STICO. El diagnÛstico de la PTI todavÌa sigue efec- tu·ndose por exclusiÛn de otros trastornos que ocasionan trombocitopenia. Las presentaciones secundarias pueden asociarse con otros trastor- nos, como lupus eritematoso generalizado, etc. (cuadro 2). La duraciÛn de la hemorragia puede ayudar a distinguir entre la forma aguda y la forma crÛnica de la PTI. Adem·s, la ausencia de sÌntomas sistÈmicos apoya la ruta diagnÛstica hacia una PTI primaria. La historia familiar es importante porque distingue entre formas hereditarias como la P˙r- pura trombocitopÈnica cÌclica familiar de la ver- dadera PTI (4, 11).

CitometrÌa hem·tica. La citometrÌa hem·tica se marca la presencia de la cuenta baja de pla- quetas y habitualmente el resto de los par·me- tros hematolÛgicos se encuentran dentro de la normalidad. Sin embargo, en algunos pacientes pueden evidenciarse otros trastornos, como la presencia normocÌtica normocrÛmica, que pue-

P˙rpura trombocitopÈnica autoinmune.

Cuadro 2 Enfermedades asociadas a Trombocitopenia secundaria.

Enfermedades InmunolÛgicas:

Lupus eritematoso generalizado. Artritis reumatoide. SÌndrome de anticuerpos antifosfolÌpidos (SAAF). Anemia hemolÌtica autoinmune (sÌndrome de Evans). Enfermedades tiroideas autoinmunes

Estados de Inmunodeficiencia SÌndromes Linfoproliferativos:

Leucemia linfocÌtica crÛnica Linfomas Infecciones:

Virus inmunodeficiencia humana Virus de la hepatitis C Citomegalovirus Asociada a Medicamentos:

Heparina Quinidina AntibiÛticos Trombocitopenia CongÈnita Asociado a malformaciones esquelÈticas. P˙rpura trombocitopÈnica amegacariocÌtica.

de ser secundario a la misma hemorragia o mi- crocÌtica hipocrÛmica, asociado a deficiencia de hierro o a padecimiento inflamatorio crÛnico. En algunos enfermos puede observarse anemia ma- crocÌtica que puede estar asociado a datos de deficiencia de hematÌnicos o la asociaciÛn con anemia hemolÌtica con reticulocitosis.

Aspirado de MÈdula ”sea (AMO). La realizaciÛn del AMO en los pacientes con PTI ha sido controversial. Sin embargo, las guÌas publicadas por la Sociedad Americana de HematologÌa (American Society of Hematology ASH) (7), propone que en adultos de menos de

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60 aÒos, con una presentaciÛn tÌpica de la enfermedad, puede evitarse el AMO. Sin embargo, otros autores sugieren que el AMO se realice en individuos de m·s de 40 aÒos (11). Por otro lado, en los niÒos se sugiere no realizar AMO si se encuentra bajo vigilancia y tratamiento con altas dosis de inmunoglobulina endovenosa (11), excepto en caso de otras alteraciones hematolÛgicas y presentaciÛn atÌpica.

DetecciÛn de anticuerpos antiplaquetas. La prueba de inmunoflorescencia es empleada para investigar la presencia de anticuerpos unidos a las plaquetas (PAIgG). El an·lisis directo de la mediciÛn de los anticuerpos unidos a las pla- quetas tiene una sensibilidad estimada del 49 al 66%, con una especificidad del 78 al 92% y un valor predictivo positivo del 80 al 83% (4, 11). Por otro lado, la detecciÛn de anticuerpos li- bres en plasma es de menor utilidad, debido a su mayor variabilidad interlaboratorio y su me- nor sensibilidad y especificidad. La determinaciÛn de anticuerpos especÌfi- cos contra las glucoproteÌnas plaquetarias GP IIb/IIIa y GPIb/IX son menos sensibles (50 ñ 65%), pero m·s especÌficas (90%). El empleo de estas pruebas pueden ser de utilidad en ca- sos complejos donde existe duda en el diagnÛs- tico y pueden auxiliar a determinar si se trata de una trombocitopenia inmune o no inmune. No deben ser empleadas de rutina.

con PTI y en algunas series la terapia con antibiÛticos para erradicar el H. pylori ha mejorado casos refractarios de la PTI. A pesar de otros informes contradictorios, puede ser recomendable su determinaciÛn en pacientes con PTI crÛnica refractaria.

TRATAMIENTO. Es importante distinguir el criterio para el tratamiento de la PTI, que depende fundamen- talmente de la presentaciÛn clÌnica, la cuenta de plaquetas y la evoluciÛn de la enfermedad. Los adultos habitualmente requieren trata- miento al inicio de la enfermedad, debido a que la mayorÌa de ellos se presentan con cuenta de plaquetas por debajo de 50 x 10 9 /L. El cuadro 3 muestra las cifras de plaquetas requeridas para la realizaciÛn de procedimientos invasivos (12).

Cuadro 3 RecomendaciÛn brit·nica de cifra de plaque- tas necesarias para realizar procedimientos.

SituaciÛn clÌnica

Cifra de plaquetas

Tratamiento dental ExtracciÛn dental

> 10 x 10 9 /L > 30 x 10 9 /L

Bloqueo dental regional > 30 x 10 9 /L

CirugÌa Menor

> 50 x 10 9 /L > 80 x 10 9 /L

CirugÌa Mayor

 

DeterminaciÛn de trombopoyetina (TPO). Lla determinaciÛn de la trombopoyetina puede ser de utilidad en casos complejos, especÌfica- mente para distinguir entre trombocitopenia con pobre producciÛn medular (niveles elevados de TPO) o incremento en du destrucciÛn (niveles normales de TPO). Sin embargo, la determina- ciÛn no debe realizarse como rutina, sÛlo para casos especiales o para investigaciÛn. Helicobacter pylori. Un n˙mero de estudios ha informado la presencia de H. pylori en pacientes

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Tratamiento inicial (primera lÌnea). Corticosteroides.- La primera lÌnea de trata- miento comprende el empleo de corticosteroi- des, habitualmente prednisona, de 1 a 1.5 mg x kg/dÌa, por 4 a 6 semanas. El porcentaje de res- puestas varÌa del 50 al 75%, con incremento en la cuenta de plaquetas en las primeras dos a tres semanas de tratamiento. Sin embargo, despuÈs de la respuesta las recaÌdas son comunes cuan- do se reduce la dosis del medicamento y hasta una tercera parte de los pacientes puede tener

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respuestas prolongadas (10-20%). Pacientes quienes presentan falla a este tra- tamiento o que requieren de altas dosis para man- tener la cuenta de plaquetas segura, deben ser considerados para esplenectomÌa (12, 13).

Inmunoglobulina endovenosa.- La inmunoglobulina endovenosa a altas dosis (IgG AD) es efectiva en elevar la cuenta de plaquetas en el 75% de los pacientes, de los cuales el 50% puede alcanzar cifras normales de plaquetas, sin embargo, produce respuestas transitorias con duraciÛn de 3 a 4 semanas y posterior descenso en la cuenta de plaquetas a niveles pre-tratamiento. Un estudio prospectivo no ha demostrado diferencias en la respuesta y necesidad de es- plenectomÌa entre los siguientes tres grupos de tratamiento: 1.- IgG AD; 2.- prednisona o 3.- la combinaciÛn. Por otra parte, se ha demostrado que no existe diferencia en los porcentajes de respuesta entre los siguientes esquemas de tra- tamiento: 0.4 g / kg / dÌa x 5 dÌas y/o 1 g / kg / dÌa (dosis ˙nica). El mecanismo de acciÛn involucra varios efectos, como bloqueo de receptores Fc del sis- tema fagocÌtico mononuclear, bloqueo en la uniÛn de autoanticuerpos, regulaciÛn de la red idioti- po-antiidiotipo y disminuciÛn en la producciÛn de autoanticuerpos (13).

Falla al tratamiento inicial. Se considera falla al tratamiento de prime- ra lÌnea (corticosteroids y/o IgGAD), a todos aquellos pacientes que requieren altas dosis de corticosteroides para mantener una cifra segura de plaquetas. El porcentaje de estos fluct˙an entre 11% y 35% (14). Otro aspecto a consi- derar, es la necesidad de mantener por tiempo prolongado el empleo de corticosteroides a al- tas dosis, por los efectos adversos que ocasio- na a los enfermos. De tal suerte que en caso de falla se debe considerar realizar la siguiente op- ciÛn terapÈutica de elecciÛn, como la esplenec- tomÌa. Sin embargo, en ese lapso que el pacien-

P˙rpura trombocitopÈnica autoinmune.

te se esplenectomiza, debe mantenerse un nivel seguro de plaquetas mediante una dosis de es- teroides y la combinaciÛn de otro f·rmaco. Un gran n˙mero de medicamentos han sido empleados para mantener una cifra estable de plaquetas. Esta terapia depende de la edad del enfermo, la gravedad de la presentaciÛn, el nivel de plaquetas, tiempo de evoluciÛn, estado general del enfermos, etc. Entre las alternativas de tratamiento existen las siguientes opciones; IgG AD, IgG anti-D, danazol, alcaloides de la vinca (cada vez en menor empleo por la pobre respuesta), etc.

Tratamiento de segunda lÌnea. EsplenectomÌa. La esplenectomÌa permanece a˙n como la segunda lÌnea de tratamiento cuando han fallado medidas terapÈuticas previas. El procedimiento no es estrictamente ìcurativoî, debido a que el mecanismo inmunolÛgico persiste y ˙nicamente se remueve uno de los principales sitios de destrucciÛn. Hasta el 70% de los pacientes puede tener respuesta y alcanzar cifras normales de plaque- tas. Algunos pacientes pueden tener respuestas tardÌas despuÈs del procedimiento.

A. Recomendaciones pre-operatorias. Se recomienda que a los pacientes se les incrementa los niveles de plaquetas a base de IgG AD, prednisona o bolos de dexametasona, con objeto de disminuir los riesgos de hemorragia perioperatoria. Stasi y col. (15) recomiendan tratamiento para pacientes con cuenta de plaquetas por debajo de 30 x 10 9 /L. Es importante la prevenciÛn de la infecciÛn post-esplenectomÌa principalmente contra pneumococo, aunque tambiÈn existen vacunas para prevenir la infecciÛn por Haemophilus influenzae y meningococo (vacunas conjugadas), para lo cual es necesaria la administraciÛn dos semanas previas a la cirugÌa de la vacuna (ejem. Pneumovax) y administrarla cada cinco aÒos. En pacientes esplenectomizados se

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recomienda la vacunaciÛn anual de la vacuna contra influenza. Algunos estudios recomiendan el uso de pe- nicilina o eritromicina en los primeros 3 aÒos des- puÈs de la esplenectomÌa, sin embargo, no hay estudios que hayan documentado su eficacia en la prevenciÛn de la infecciÛn por neumococo. Sin embargo, es importante que el paciente siem- pre lo mencione en caso de alguna urgencia u hospitalizaciÛn.

B. Soporte Operatorio. Aunque el procedimiento

es sencillo requiere que el grupo quir˙rgico tenga experiencia en este tipo de enfermos. Se ha sugerido que el paciente requiere ˙nicamente soporte transfusional con plaquetas ˙nicamente mientras se liga la arteria esplÈnica. Sin embargo, no existen estudios sÛlidos a este respecto.

C. Cuidados post-operatorios. Las medidas postoperatorias implican vigilancia de complica- ciones asociadas al procedimiento (22%), entre las que incluyen embolismo pulmonar, absceso abdominal, hematoma de la pared abdominal, sepsis y otras. Otros estudios han informado 0% de mortalidad y 7 % de morbilidad.

D. B˙squeda de bazo accesorio. La presencia

de un bazo accesorio debe sospecharse en aquellos pacientes que tienen falla a la esplenectomÌa o que recaen despuÈs de una respuesta inicial. La mejorÌa en las tÈcnicas radiolÛgicas ha permitido detectar estos bazos hasta en el 12% de estos pacientes.

E.- Predictores de la respuesta a la esplenectomÌa. El mejor predictor de la respuesta a la esplenectomÌa es el estudio de plaquetas autÛlogas marcadas con indium, de acuerdo con el estudio de Najean y cols(16) en 528 pacientes. Los pacientes donde existe destrucciÛn esplÈnica, > 90% pueden obtener remisiÛn. En contraste los pacientes con destrucciÛn plaquetaria hep·tica o mixta

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(hep·tica y esplÈnica), el 92% tuvieron falla a la esplenectomÌa.

Falla a la EsplenectomÌa. Se considera falla a la esplenectomÌa a todos aquellos pacientes que posterior al procedimiento presentan cuenta de plaquetas <50 x 10 9 /L. En este caso se denomina PTI CrÛnica Re- fractaria y requiere de m˙ltiples opciones de tratamiento.

A. Corticosteroides.- En caso de falla a la es-

plenectomÌa se recomienda el empleo de corti- costeroides a altas dosis para intentar una remi-

siÛn completa y entre las formas de empleo se encuentra la convencional, con prednisona de 1 a 1.5 mg x kg/dÌa, por 2 a 4 semanas, o bien el esquema de altas dosis de dexametasona (17, 18), que consiste en 40 mg/dÌa, por 4 dÌas, cada 28 dÌas hasta completar 6 ciclos. TambiÈn puede ser empleado el esquema de bolos de metil prednisolona con el siguiente es- quema: 30 mg/kg/ dÌa por 3 dÌas, seguido de 20 mg /kg/ dÌa por 4 dÌas y despuÈs 5, 2 y 1 mg/kg/ dÌa por 1 semana. La respuesta habitualmente se observa dentro de los primeros 3 a 5 dÌas

(19).

B. Altas dosis de Ig.- El empleo de Ig AD a la

dosis de 1 g/kg/dÌa, por 2 dÌas consecutivos, en

asociaciÛn con corticosteroides, incrementa r·- pidamente la cuenta de plaquetas (20, 21) y re- sulta mejor cuando se repite cada tres semanas (22), donde se informa de remisiones comple-

tas. Sin embargo, en general, las respuestas con Ig AD son transitorias y rara vez produce res- puestas prolongadas (22-24), por lo tanto este tipo de tratamiento habitualmente esta reserva- do para pacientes sintom·ticos.

C. Inmunoglobulina anti-D.- Desde hace va-

rios aÒos se ha empleado la IgG anti-D para el tratamiento de la PTI. Salama y col. (25, 26) identificaron que la infusiÛn de Ig AD en pacien-

13

tes con PTI fue asociado con evidencia de la- boratorio de hemolisis. Entonces hipotetizÛ que en las preparaciones de inmunoglobulinas exis- tÌan pequeÒas cantidades de anticuerpos anti eri- trocitos que podrÌan ser los responsables del blo- queo al receptor Fc (FcR) y por lo tanto del incremento en la cifra de plaquetas. Con el ob- jetivo de probar esta hipÛtesis, administraron IgG anti-D en pacientes con PTI Rh (D+) y ob- tuvieron incremento en la cuenta de plaquetas en la mayorÌa de los enfermos. Posteriormente otros autores han documentado el mismo efecto (27-35). Scaradavou y col. (36) informaron que entre 79 y 90% de los adultos que fueron trata- dos con IgG anti-D tuvieron respuesta.

Eritrocitos Opsonizados con IgG anti-D. Desde 1984 (38) se ha publicado la experiencia con el empleo de IgG anti-D en forma de eritrocitos autÛlogos opsonizados para el tratamiento de la PTI crÛnica refractaria, donde se han obtenido respuestas de m·s del 60% (38- 42). Estas respuestas han sido tambiÈn obtenidas por RuÌz-Arguelles y col. (43) con la misma forma de tratamiento.

D. Danazol.- El danazol es un andrÛgeno sintÈtico, con pocos efectos virilizantes, que ha sido empleado de manera sinÈrgica con los corticosteroides. Ahn y col. (44) informÛ que de 22 pacientes tratados con danazol a las dosis de 200 mg 2 a 4 veces al dÌa, por m·s de 2 meses, el 60% presentÛ incremento en la cuenta de plaquetas por m·s de 2 meses. El mecanismo de acciÛn es desconocido, pero parece ser que disminuye la expresiÛn de receptores Fc sobre el sistema fagocÌtico mononuclear del bazo.

E. Inmunosupresores.- La inmunosupresiÛn puede ser requerida si fallan los tratamientos previos. El tratamiento con azatioprina 2 mg/kg/ dÌa (m·ximo 150 mgs) o ciclofosfamida produce respuestas mayores al 25% y la mayorÌa de ellas sostenidas (45). Por su parte, Quiquandon y col.

P˙rpura trombocitopÈnica autoinmune.

(46) informaron que de 53 pacientes tratados con azatioprina por una media de 18 meses, 64% tuvieron incremento en la cuenta de plaquetas y en 45% tuvo remisiones completas. La azatioprina tiene un efecto lento y debe ser administrado por un mÌnimo de 6 meses, antes de considerar que existe falla al tratamiento.

F. Dapsona.- La dapsona es un f·rmaco tradicionalmente empleado para la lepra. Sin embargo, en algunos adultos con PTI crÛnica tratados con este medicamento, a la dosis de 75 a 10 mgs/dÌa, por 21 dÌas, se obtuvo 50% de respuestas (47). El mecanismo de acciÛn de la dapsona es desconocido sin embargo, puede ser debido al bloqueo del sistema fagocÌtico mononuclear a travÈs del incremento en la destrucciÛn de glÛbulos rojos (48). Parece ser que las mejores respuestas a este tratamiento es en casos no graves y que no han sido esplenectomizados.

G. Anticuerpos monoclonales.- El anti CD20, denominado rituximab ha sido evaluado en algunas series de pacientes con PTI crÛnica refractaria a la dosis de 375mg/m 2 sc, semanalmente por 4 semanas, en los cuales se observÛ alg˙n tipo de respuesta en el 50% (la mitad de ellos con remisiÛn completa), con respuestas de m·s de 6 meses. Existe la sugerencia que los pacientes jÛvenes responden mejor al tratamiento (49). El otro anticuerpo monoclonal que se ha empleado es el anti-CD52, denominado alemtuximab (CAMPATH), el cual ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocÌtica crÛnica y que se ha empleado en pacientes con pancitopenias inmunolÛgicas, incluyendo algunos pacientes con PTI crÛnica refractaria, en los cuales se han informado respuestas despuÈs de 3 a 4 semanas de tratamiento, con respuestas sostenidas de m·s de 4 a 9 meses. Sin embargo, el efecto adverso m·s importante es la inmunodepresiÛn con

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linfopenia severa (< 0.110 9 / L) y en algunos pacientes se ha informado el agravamiento de la trombocitopenia (50).

H. Micofenolato de Mofetil.- Este inmunosu- presor antiproliferativo ha sido aprobado para la prevenciÛn del rechazo agudo en pacientes trasplantado. Ha demostrado eficacia en el tra- tamiento de la PTI crÛnica refractaria, pero re- quiere de mayor comprobaciÛn en un mayor n˙- mero de enfermos (51).

I. Otras opciones de tratamiento.- Considerando el riesgo beneficio de otras modalidades de tratamiento, tales como interferÛn alfa, inmunoadsorciÛn con columnas de proteÌna A, plasmafÈresis, doxorrubicina liposomal y alcaloides de la vinca, estas opciones terapÈuticas ahora no son recomendadas (11).

EVOLUCI”N. La edad media de la presentaciÛn fue a los 39 aÒos y la mayorÌa de los pacientes presentan trombocitopenia severa. Durante los primeros 2 aÒos alunos pacientes pueden manifestar las siguientes enfermedades; lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, sÌndrome de anticuerpos antifosfolÌpidos, colitis crÛnica, linfomas u otros tipos de c·ncer, etc.

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Sandra Quintana-Gonz·lez 1 , Carlos MartÌnez-Murillo 2, 3 .

1 Banco Central de Sangre, Centro MÈdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, 2 Servicio de HematologÌa (Unidad 103). Hospital General de MÈxico O.D., 3 Servicio de HematologÌa y Unidad de InvestigaciÛn MÈdica. Hospital General Regional N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de MÈxico, D.F., MÈxico.

INTRODUCCI”N. La enfermedad de von Willebrand (EvW) es una enfermedad hemorr·gica autosÛmica hereditaria causada por la deficiencia o disfunciÛn del factor de von Wilebrand (FvW), que se caracteriza por hemorragias mucocut·neas de intensidad variable y que afecta primordialmente la hemostasia primaria en la interacciÛn plaqueta, FvW y endotelio. El FvW es una proteÌna multimÈrica que tiene dos funciones en la hemostasia. Es esencial para la formaciÛn del co·gulo plaquetario por sus funciones en la adhesiÛn y agregaciÛn plaquetaria, a travÈs de los grandes multÌmeros del factor, y la formaciÛn de un complejo con el factor VIII por medio de una uniÛn no covalente, protegiendo a este factor de la degradaciÛn enzim·tica. Por lo tanto, contribuye indirectamente al proceso de coagulaciÛn o hemostasia secundaria. Este defecto hemorr·gico de origen genÈtico se codifica en el cromosoma 12, cromosoma que se encarga de codificar la informaciÛn para una molÈcula madura, con una gran heterogeneidad, que produce variaciones biolÛgicas en la enfermedad. En 1926, Erik von Willebrand describiÛ una

enfermedad hemorr·gica en una familia numerosa en las Islas Aland, en el golfo de Botnia, en las costas de Finlandia (1). A diferencia de la hemofilia, en esta enfermedad uno y otro sexo eran afectados y la hemorragia mucocut·nea predominaba. Erik von Willebrand asignÛ el tÈrmino de ìpseudohemofilia hereditariaî para designar al padecimiento que tenÌa como caracterÌstica com˙n, hemorragias mucocut·neas de intensidad variable, con herencia autosÛmica y tiempo de hemorragia (TH) prolongado. Posteriormente J¸rgens colabora con Erik von Willebrand y al estudiar a los enfermos de las islas Aland consideran el tÈrmino de ìTrombopatÌa constitucional von Willebrand-J¸rgensî por considerar que se trataba de un defecto plaquetario. En 1957, se informÛ que el defecto podÌa ser corregido por un factor plasm·tico diferente al factor VIII (FVIII), denomin·ndose factor de von Willebrand (FvW) (2). La reducciÛn del FvW causa reducciÛn del Factor VIII, observando la estrecha relaciÛn que tienen ambas proteÌnas. La purificaciÛn del FvW y el subsecuente desarrollo de reactivos serolÛgicos y tÈcnicas electroforÈticas especializadas, han permitido conocer la heterogenicidad del FvW (3-6).

Solicitud de reimpresos: Dra. Sandra Quintana-Gonz·lez, Aureliano Rivera No. 1 casa 8, Tizapan San £ngel, C.P. 01090, MÈxico, D.F., MÈxico.

Tel. 56 45 86 13

E-Mail: sanquin@prodigy.net.mx

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S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

INCIDENCIA. La EvW es la enfermedad hemorr·gica hereditaria m·s frecuente, con una distribuciÛn mundial y sin predominio de sexo. Se ha informado una prevalencia del 0.9%, aproximadamente 8.2 casos por 1000 habitantes y se ha determinado una prevalencia del 1.3% en poblaciÛn multiÈtnica (7). De los pacientes con EvW el 70 al 80% son tipo 1, 5 al 15% tienen alguna variedad del tipo 2 y la prevalencia del tipo 3 (EvW severa) es de 1 a 5 por millÛn de habitantes en Europa y de 3 por millÛn en Suecia e Israel. En Alemania el tipo 3 representa el 12% de los casos, en Italia el 17% y en Israel hasta el 29% (8-10). En LatinoamÈrica se ha informado una incidencia de 1.1% en Costa Rica

(11).

FACTOR DE VON WILLEBRAND (FvW). El FvW es una glucoproteÌna de alto peso molecular sintetizado y almacenado en megacariocitos y cÈlulas endoteliales. El gene que codifica el FvW ha sido clonado y localizado en el cromosoma 12p13.2. El gene est· compuesto de 178 kilobases con 52 exones. La estructura del FvW est· compuesta de un polipÈptido de 270 kD, con una subunidad que comprende 2,050 residuos de amino·cidos; cada subunidad contiene sitios de uniÛn para la col·gena y para las glicoproteÌnas (Gp) Ib y

GpIIb/IIIa (fig.1). En vasos sanguÌneos intactos el FvW no interact˙a con los receptores de plaquetas. Cuando el vaso se daÒa expone el subendotelio y se une el FvW. Esta interacciÛn induce un cambio conformacional en el FvW, que expone los sitios de uniÛn para que la GpIb de las plaquetas se una al FvW y se lleve a cabo el mecanismo de adhesiÛn plaquetaria por medio del dominio A1 . El FvW se adhiere a la fibras de col·gena de la pared vascular, pero tambiÈn a otros componentes del subendotelio (12). Por otro lado, en superficies con ìhigh shear stressî se ha demostrado la activaciÛn del sitio de uniÛn de la GpIIb/IIIa (IIb3) sobre la membrana plaquetaria. Esta activaciÛn es capaz de unir plaquetas (agregaciÛn) por medio del FvW, fibrinÛgeno, vitronectina y otras proteÌnas que contengan la secuencia Arg-Gly-Asp. El ARN m codifica para una proteÌna de alrededor de alrededor de 2,813 amino·cidos (aa) llamada pre-pro-FvW. Este producto inicial de 300 a 350 Kd pierde una fracciÛn llamada ìpÈptido de seÒalî (SP), que consta de 22 aa, que inicia el proceso de formaciÛn de la proteÌna del FvW (fig 2a). DespuÈs de esta pÈrdida el pro-polipÈptido de 2791 aa (fig 2b), forma dÌmeros a travÈs de la formaciÛn de puentes disulfuro en las porciones carboxi-terminales (fig 2c). Posteriormente se lleva a cabo la glucosilaciÛn en el aparato de Golgi, lo que

a cabo la glucosilaciÛn en el aparato de Golgi, lo que Fig.1 Estructura del Pro-factor de

Fig.1 Estructura del Pro-factor de von Willebrand (FvW). En la figura se seÒala la organizaciÛn de los dominios del FvW. Estos dominios son definidos y agrupados de acuerdo a su homologÌa interna. Las barras negras indican la localizaciÛn de los sitios de uniÛn. La secuencia en el dominio C1 interviene en la uniÛn de la GpIIb/ IIIa (IIb/3), pero el estado funcional del dominio D2 permanece desconocida. La uniÛn S-S indica la localizaciÛn de los puentes disulfuro involucradas en la dimerizaciÛn y multimerizaciÛn.

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Enfermedad de von Willebrand.

19 Enfermedad de von Willebrand. Figura 2.- Secuencia multimÈrica del factor de von Willebrand (FvW). resulta

Figura 2.- Secuencia multimÈrica del factor de von Willebrand (FvW).

resulta en un alto contenido de carbohidratos. La proteÌna madura de 2051aa, forma puentes de disulfuro en las porciones amino terminales de los dÌmeros, se forman series de multÌmeros de diferente tamaÒo que van desde una sola unidad fundamental de 225 kd hasta 120, 000

Kd (13) (fig 2d). Los multÌmeros del FvW se almacenan en su mayor parte en los cuerpos de Weibel Palade del endotelio y bajo ciertos estÌmulos pasan a circulaciÛn y al subendotelio. Los productos que liberan al FvW son: trombina, calcio, fibrina,

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S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

20 S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo. Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII

Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII se une a la proteÌna multimÈrica del factor de von Willebrand por medio de una uniÛn no covalente.

activador tisular del plasminÛgeno (t-PA), plasmina, adrenalina bradicinina, interleucina-1, vasopresina y su an·logo sintÈtico, la desamino- D-arginina-vasopresina (DDAVP), o del FvW y favorecen su actividad biolÛgica. El FvW funciona como el acarreador esencial del FVIII permitiendo la estabilidad de

VIII con el FvW es no covalente y recibe el

mediante el mecanismo de agregaciÛn plaquetaria, donde participa el fibrinÛgeno y iones de calcio. En la figura 4 se representa de manera esquem·tica los mecanismos de adhesiÛn plaquetaria. El primer contacto se establece entre las plaquetas y el FvW por medio del receptor glucoprotÈico Ib. Esta uniÛn se realiza

este factor en la circulaciÛn. El FVIII circula en

a

travÈs del dominio A1 del FvW. Las plaquetas

plasma con el factor de von Willebrand (FvW) para evitar que el factor VIII, el cual es l·bil se destruya. Por lo tanto, el FvW es la molÈcula que protege al FVIII de la destrucciÛn de algunas enzimas en plasma y es el factor que le da estabilidad al factor VIII. La uniÛn del factor

nombre de Complejo FVIII:C/FvW, el cual es un complejo estable (fig.3). El FvW se une a la GPIb-IX y establece el contacto inicial entre las plaquetas y la superficie subendotelial (col·gena), es decir favorece los mecanismos de adhesiÛn plaquetaria. Esto

r·pidamente pueden unirse a las superficies cubiertas con el FvW, siempre que existan condiciones de flujo y deben tener tambiÈn alta resistencia a la fuerza de tracciÛn. DespuÈs de que las plaquetas se adhieren pueden resistir a la fuerza creada por el flujo que resulta en las paredes con cizallamiento. La interacciÛn, tiene

una elevada velocidad de disociaciÛn intrÌnseca, resultando en una r·pida separaciÛn por el movimiento de rotaciÛn impuesto por el flujo sanguÌneo. Se forman nuevas uniones en diferentes regiones de la membrana de las plaquetas en rotaciÛn, en estrecho contacto con

ocasiona la activaciÛn primaria de la plaqueta.

la

superficie. La translocaciÛn contin˙a hasta que

La activaciÛn plaquetaria ocasiona la liberaciÛn

el

receptor GpIIb/IIIa, que inicialmente no se

de productos almacenados en los gr·nulos alfa

puede unir con el FvW, posteriormente se activa

y

cuerpos densos, incluyendo FvW plaquetario

y

se une a la secuencia RGDS del dominio C1

y

el cambio conformacional de la GPIIb-IIIa. El

del FvW. Finalmente, se unir·n otras plaquetas

FvW se une a la GPIIb-IIIa y participa en los mecanismos de interacciÛn plaqueta-plaqueta,

la superficie produciendo el fenÛmeno de agregaciÛn plaquetaria.

a

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Enfermedad de von Willebrand.

21 Enfermedad de von Willebrand. Figura 4.- AdhesiÛn plaquetaria al factor de von Willebrand. En la

Figura 4.- AdhesiÛn plaquetaria al factor de von Willebrand.

En la pared vascular intacta, el flujo sanguÌneo provoca que los eritrocitos y los leucocitos se encuentren en el centro del vaso sanguÌneo y las plaquetas se encuentran m·s cercanas a la pared vascular. Sin embargo, las cÈlulas endoteliales impiden la interacciÛn de estas plaquetas a la pared intacta del vaso, ya que las fibras de col·gena se encuentran en la matriz subendotelial. Cuando la pared vascular esta intacta y el flujo sanguÌneo es normal, el FvW que circula en el plasma y las plaquetas pueden tener mÌnimas interacciones. En la pared vascular daÒada, las fibras de col·gena y el FvW se exponen al flujo sanguÌneo y a las fuerzas de cizallamiento. El FvW plasm·tico eficientemente se une a la col·gena expuesta por medio de la GpIa y su estructura se desenrolla, apoyando la adhesiÛn de las plaquetas circulantes en sinergia con la col·gena. La uniÛn del FvW interact˙a primero solamente con el receptor GpIb e inicia la rotaciÛn de las plaquetas (fig. 4 y 5b). Esta interacciÛn se disocia r·pidamente y la rotaciÛn de las plaquetas se realiza de acuerdo al flujo sanguÌneo. Una vez que las plaquetas est·n activadas se forman pseudÛpodos incrementando la afinidad del factor de von Willebrand y el receptor GpIIb/IIIa se activa y presenta un cambio conformacional en la superficie de las

plaquetas, lo que ayuda a la interacciÛn de plaqueta-plaqueta (agregaciÛn), formando una co·gulo plaquetario a travÈs del FvW y a las condiciones bajas del flujo sanguÌneo y al fibrinÛgeno (fig. 5c).

CLASIFICACI”N. La identificaciÛn de varios subtipos de la EvW ha contribuido a su complejidad, adem·s de las variaciones en la herencia, manifestacio- nes clÌnicas y resultados de las pruebas de he- mostasia. El tratamiento de la EvW depende en gran medida del subtipo de la enfermedad. Los progresos recientes en la caracteriza- ciÛn de las mutaciones que causan la EvW, han proporcionado datos suficientes para reorgani- zar la forma como habÌa sido histÛricamente cla- sificada la enfermedad. En 1994 se publicÛ un nuevo sistema de clasificaciÛn para la EvW. Est· basada principalmente en el fenotipo de la pro- teÌna del FvW, que est· presente en el plasma y plaquetas del paciente (6). La clasificaciÛn iden- tifica dos categorÌas por alteraciones cuantitati- vas del FvW (Tipos 1 y 3) o por alteraciones cualitativas del FvW (Tipo 2). La deficiencia cuantitativa del FvW en plasma y/o plaquetas identifica a la EvW tipo 1, mientras que la EvW tipo 3 se encuentra ausente

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S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

22 S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo. Figura 5.- FunciÛn del factor de von Willebrand en hemostasia primaria.

Figura 5.- FunciÛn del factor de von Willebrand en hemostasia primaria.

o solamente pequeÒas cantidades de FvW en plasma y plaquetas se encuentran presentes. El tipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencia leve del FvW (usualmente de 30-40 UI/dL), la herencia autosÛmica dominante y la presencia de hemorragias leves. Se identifican cuatro subtipos de la EvW tipo 2. Estos reflejan los mecanismos fisiopatolÛgicos distintos entre cada uno de ellos. El tipo 2A y 2B se caracterizan por la ausencia de los multÌmeros de gran tamaÒo en el plasma; en el tipo 2B, existe un aumento de la afinidad del FvW a la GpIb . La identificaciÛn de las variantes cualitativamente anormales del FvW con disminuciÛn de la funciÛn dependiente de

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plaquetas y la presencia de multÌmeros normales, ha caracterizado al subtipo 2M, causado por mutaciones que afectan la funciÛn del FvW, pero no afectan la estructura multimÈrica. En el tipo 2N (Normandy), la estructura multimÈrica del FvW no est· alterada, sin embargo la regiÛn N- terminal sobre el FvW no se une al Factor VIII, por lo que solamente se puede identificar por la prueba de uniÛn del FvW/FVIII.

CUADRO CLÕNICO. ClÌnicamente la enfermedad se caracteriza por la presencia de hemorragias mucocut·neas de intensidad variable y que tiende a ser fluctuante, es decir alternan perÌodos

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hemorr·gicos con perÌodos asintom·ticos, lo que dificulta el diagnÛstico de la enfermedad. Los sÌntomas son m·s intensos en los niÒos y adolescentes. Adem·s, gran variaciÛn en la frecuencia y severidad de la enfermedad existen dentro de las familias afectadas. La expresiÛn clÌnica de la EvW usualmente es leve en el tipo I y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. En general, la severidad de la hemorragia correlaciona con el grado de reducciÛn del FVIII:C pero no con el TH. La epistaxis el principal sÌntoma en estos pacientes, con una frecuencia del 60%; las metrorragias constituyen el principal sÌntoma en las mujeres adolescentes, cuya frecuencia puede alcanzar cifras hasta del 75% (cuadro 1). Los niÒos frecuentemente presentan equimosis de apariciÛn espont·nea, que sugiere la posibilidad de EvW. Por otra parte, la EvW puede ser diagnosticada despuÈs de un procedimiento quir˙rgico con hemorragia transoperatoria y postoperatoria, particularmente despuÈs de extracciones dentales o amigdalectomÌa. Usualmente, el factor VIII se encuentra discretamente disminuido, por lo tanto, las manifestaciones hemorr·gicas por alteraciones en la hemostasia secundaria son poco frecuentes en la EvW, excepto en el tipo 3, en donde el factor VIII se encuentra muy reducido y los pacientes pueden tener hematomas y hemartrosis, semejante a los pacientes con hemofilia. La hemorragia despuÈs del parto es rara en los pacientes con EvW tipo 1, en el cual los niveles del FVIII/FvW son casi normales y generalmente se encuentran normales al final del embarazo. En pocos casos, los niveles del FVIII/ FvW no son normales durante el embarazo y estas mujeres requieren tratamiento profil·ctico con desmopresina o concentrados de FVIII/FvW antes del parto. Las pacientes con EvW tipo 2A, 2B y 3 usualmente requieren tratamiento con terapia de reemplazo post-parto.

Enfermedad de von Willebrand.

Cuadro 1 Datos clÌnicos m·s frecuentes en los enfer- mos con EvW.

Datos ClÌnicos

Frecuencia de

PresentaciÛn

Epistaxis

60%

Hemorragia transvaginal

50%

Hemorragia Post-extrac-

50%

ciÛn dental Equimosis

40%

Gingivorragias

35%

Hemorragia Post-parto

20%

Hemorragia

10%

Gastrointestinal Hematuria

5%

Hematomas *

5%

Hemartrosis *

3% Ü /40% á

*Estos defectos ocurren m·s frecuentemente en el tipo 3. o en la EvW tipo Normandy. Üse refiere al tipo 1 y algunos subtipos 2. áse presentan en tres estudios de pacientes con EvW tipo 3.

DIAGN”STICO. Los pacientes con EvW manifiestan sÌntomas hemorr·gicos que son tÌpicos de defectos de hemostasia primaria. La enfermedad debe sospecharse en cualquier paciente con historia de hemorragia mucocut·nea (epistaxis, metrorragias, gingivorragias, etc.) y postoperatoria, especialmente sÌ la historia familiar sugiere un patrÛn de herencia autosÛmica. Los pacientes con EvW tipo 3 presentan hemorragias que semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias musculares, etc. (defectos de hemostasia secundaria). La interpretaciÛn de los valores de laboratorio del FvW es frecuentemente difÌcil, dado que el diagnÛstico se establece con la imagen global de todas las pruebas de hemostasia. Por regla general, no hay un valor de corte aceptado en donde el paciente pueda

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S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

ser clasificado como EvW en forma definitiva. Existen adem·s variaciones importantes de los niveles del FvW plasm·tico en el mismo paciente, variables como el ejercicio, el tabaquismo, enfermedad subyacente, f·rmacos (ejemplo los anticonceptivos orales) y el embarazo pueden modificar los niveles del FvW; el grupo sanguÌneo ABO y otros antÌgenos fuera del sistema ABO como el Lewis. Debido a la variabilidad biolÛgica de la EvW, el diagnÛstico resulta difÌcil y ˙nicamente logra establecerse despuÈs de varias determinaciones de las pruebas de hemostasia. Por lo tanto, con la variabilidad del FvW un solo valor normal no excluye la EvW en el paciente sintom·tico. Al igual, valores anormales deben confirmarse y repetir las pruebas posteriormente (14).

Pruebas de Escrutinio. En el cuadro 2 se

describen las pruebas de laboratorio empleadas para los pacientes con sospecha de EvW. El cuadro 3 seÒala la nomenclatura del complejo FVIII/FvW de acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (International Society of Thrombosis and Hemostasis). En las pruebas de escrutinio la cuenta de plaquetas (CP) es usualmente normal, la trombocitopenia leve puede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El (TH) usualmente esta prolongado, pero puede estar normal en pacientes con formas leves de la enfermedad como ocurre en el tipo 1. El tiempo de protrombina (TP) es normal y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) puede estar prolongado de acuerdo a la concentraciÛn del FVIII. El FvW: AntigÈnico (FvW:Ag) y el cofactor de ristocetina (FvW:RiCof) son las pruebas

Cuadro 2 Pruebas de laboratorio de la EvW.

Pruebas de Escrutinio

Pruebas para establecer el tipo de EvW

Tiempo de hemorragia TTPa FvW:RiCof FvW:Ag FVIII:C Analizador de la funciÛn plaquetaria (PFA) Grupo sanguÌneo ABO

AgregaciÛn plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) Pruebas de uniÛn al FvW (col·gena y FVIII) MultÌmeros del FvW Pruebas de FvW plaquetario An·lisis de DNA

Cuadro 3 Nomenclatura del Complejo del Factor VIII/FvW propuesta por la International Society of Trombosis and Hemostasis.

Factor VIII ProteÌna AntÌgeno FunciÛn Factor de von Willebrand ProteÌna Madura AntÌgeno Actividad Cofactor de Ristocetina Capacidad de UniÛn a la Col·gena Capacidad de UniÛn al Factor

Madura AntÌgeno Actividad Cofactor de Ristocetina Capacidad de UniÛn a la Col·gena Capacidad de UniÛn al
Madura AntÌgeno Actividad Cofactor de Ristocetina Capacidad de UniÛn a la Col·gena Capacidad de UniÛn al
Madura AntÌgeno Actividad Cofactor de Ristocetina Capacidad de UniÛn a la Col·gena Capacidad de UniÛn al

VIII

VIII:Ag

VIII:C

FvW FvW:Ag FvW:RCo FvW:CB VIII FvW:FVIIIB

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Enfermedad de von Willebrand.

Cuadro 4 Hallazgos de laboratorio en los tipos de la EvW.

Tipo

FVIII

FvW:Ag

FvW:Rcof

RIPA

Patrón Multimérico (plasma)

1

o normal

Todos los tamaños presentes Ausencia de multímeros de tamaño intermedio y grandes Ausencia de grandes multímeros Todos los tamaños presentes Todos los tamaños presentes Ausencia total del FvW

2A

2B

o normal

Normal o

2M

o normal

o normal

2N

Normal

Normal

Normal

3

No detectado

No detectado

b·sicas para la EvW. Estudios adicionales como la agregaciÛn plaquetaria inducida por Ristocetina (RIPA) y el estudio de los multÌmeros permiten caracterizar a la EvW para un tratamiento apropiado (cuadro 4). De acuerdo a la caracterizaciÛn del la EvW, tenemos las siguientes variedades:

Tipo 1: Es la forma m·s com˙n (70% de los casos) que se caracteriza por una disminuciÛn cuantitativa del FvW el cual es funcionalmente normal y representa un grupo muy heterogÈneo de enfermedades. La mayorÌa de los tipos I no se logra explicar su defecto molecular. Cl·sicamente, el tipo I se hereda en forma

autosÛmica dominante, pero existen algunas excepciones (18). La EvW tipo 1 se caracteriza por hemorragias leves a moderadas, TH normal

o discretamente prolongado y niveles bajos de

FvW:Ag, FvW:RiCof y FVIII, con multÌmeros presentes. Se tienen muchas dificultades para

establecer los criterios diagnÛsticos estrictos en esta enfermedad. Un diagnÛstico definitivo requiere niveles bajos del FvW en m·s de una ocasiÛn (usando grupos sanguÌneos ajustados al rango normal), historia de hemorragia e historia familiar positiva. Sin uno de los dos ˙ltimos criterios el diagnÛstico debe considerarse como ìprobableî (19). Los valores bajos del FvW:Ag

y FvW:RiCof son difÌciles de evaluar, porque

entre otros factores los niveles dependen del grupo ABO y el nivel de FvW:Ag esta disminuÌdo aproximadamente en un 25% en personas con

grupo sanguÌneo ì0î comparado con los otros grupos. En estos casos los pacientes compatibles con el tipo 1 son considerados cuando los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof se encuentran 2DS m·s abajo y ajustarlo de acuerdo al grupo sanguÌneo.

Tipo 2: Se refiere a deficiencias cualitativas del factor de von Willebrand. No existen datos so- bre la incidencia correcta de esta enfermedad, sin embargo, se estima que de todos los tipos de EvW del 20-30% pertenecen al tipo 2. El tipo 2 es muy heterogÈneo e incluye a 4 subti- pos; 2A, 2B, 2M y 2N.

2A.- Se hereda en forma autosÛmica dominante. Las mutaciones se presentan en el dominio A2 que interfiere con el ensamblaje y el transporte intracelular de los grandes multÌmeros. Estos pacientes son identificados por niveles bajos o normales del FvW:Ag y marcadamente disminuÌdos los niveles de FvW:RiCof, con un patrÛn multimÈrico anormal, caracterizado por pÈrdida de los multÌmeros de alto peso molecular y un aumento en la intensidad de los multÌmeros de bajo peso molecular. El sitio de multimerizaciÛn se localiza actualmente en los dominios D3-A1. El mecanismo detallado de las mutaciones A2 permanece sin explicaciÛn. Otras mutaciones localizadas en el dominio A2 se asocian con una elevada sensibilizaciÛn de los multÌmeros a la proteÛlisis en la circulaciÛn. Otros pacientes presentan un tipo recesivo de

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la enfermedad, con mutaciones en el dominio D2, que son compatibles con el papel propuesto del propÈptido en la uniÛn del puente de disulfuro, el cual es necesario para el proceso de multimerizaciÛn (20). 2B. ñ Se caracteriza por un aumento de la afinidad del FvW por la GPIb de las plaquetas. Se detecta por la agregaciÛn plaquetaria a bajas concentraciones de ristocetina. Al igual que otros subtipos de la EvW, tambiÈn es muy heterogÈnea en los niveles de FvW:Ag. El patrÛn multimÈrico se reporta con deficiencia de los multÌmeros de alto peso molecular y algunas veces trombocitopenia. Las mutaciones est·n localizadas en el dominio A1, la mayorÌa en la regiÛn N-terminal del asa de uniÛn del puente disulfuro. Se hereda en forma autosÛmica dominante.

2M (MultÌmero).- La uniÛn a plaquetas se en- cuentra afectada, pero el patrÛn multimÈrico es normal. Las mutaciones que se observan en este subtipo est·n localizadas en la regiÛn del exÛn 28 igual que en el tipo 2B, las mutaciones en este subtipo inactivan el sitio de uniÛn para la uniÛn a plaquetas o col·gena. Los resultados de laboratorio son similares al subtipo 2A, pero el patrÛn multimÈrico las diferencia

2N (Normandy).- En este subtipo existe una disminuciÛn de la afinidad por el factor VIII, todas las mutaciones se localizan en la regiÛn N-terminal de la subunidad madura la cual con- tiene el sitio de uniÛn del FVIII, en el dominio Dí, aunque algunos casos son encontrados en el dominio D3. La enfermedad se hereda en forma recesiva. La funciÛn plaquetaria se encuentra normal, los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof son normales, la estructura multimÈrica es normal, pero los niveles de FVIII se encuentran dismi- nuÌdos. La hemorragia en estos pacientes es cau- sada principalmente por la disminuciÛn del FVIII:C y debe de diferenciarse de la hemofilia cl·sica leve.

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Tipo 3: La EvW tipo 3 es la variedad que ori- ginalmente informÛ en 1926 Erick von Wille- brand y se define como la ausencia de FvW:Ag circulante, niveles disminuidos de FVIII:C (1- 5%), se hereda en forma autosÛmica recesiva y es la forma m·s severa de la EvW. La prevalen- cia se estima en 1:1,000 000 de sujetos. Las hemorragias son caracterizadas no sÛlo por he- morragia mucocut·nea sino tambiÈn por hemar- trosis y hematomas, como las que se observan en pacientes con hemofilia. Las mutaciones se han encontrado en el exÛn 18. Algunos casos del Tipo 3 resultan de deleciones completas o parciales del gene del FvW. Estos pacientes tie- nen predisposiciÛn para desarrollar aloanticuer- pos (5-8%) por la presencia de deleciones, por lo tanto, es importante evaluar el riesgo del de- sarrollo de inhibidores (21). En MÈxico, se llevo a cabo un estudio con la finalidad de confirmar el diagnÛstico y clasificar a pacientes con sospecha de EvW mediante el an·lisis del patrÛn multimÈrico. Estudiaron un total de 30 pacientes de los cuales 19 tuvieron tipo 1, 8 del tipo 2 y 3 la variedad tipo 3 (22). Muchas de las mutaciones, las cuales causan diferentes formas de EvW, se han identificado y correlacionan sus efectos sobre la estructura y funciÛn del FvW. Por otro lado, otras enfermedades pueden estar relacionadas a defectos cuantitativos o cualitativos en el FvW, como la EvW adquirida (23) y la p˙rpura trombocitopÈnica trombÛtica recurrente (24). El FvW se ha asociado tambiÈn con la trombosis arterial. Adem·s es un marcador plasm·tico de la activaciÛn endotelial en algunas enfermedades vasculares crÛnicas, como las angiopatÌas en los pacientes con diabetes mellitus (25).

TRATAMIENTO. El objetivo del tratamiento en la EvW es corregir los defectos de la hemostasia. Corregir las anormalidades en la hemostasia primaria

27

Enfermedad de von Willebrand.

(adhesiÛn y agregaciÛn plaquetaria) y los defectos de la hemostasia secundaria. El tratamiento debe cohibir la hemorragia o prevenirla en caso de un procedimiento quir˙rgico. A diferencia de la hemofilia, la profilaxis regularmente no se utiliza en los pacientes con EvW, porque usualmente las hemorragias son menos severas. Sin embargo, en los pacientes con EvW tipo 3 tienen hemorragias m·s graves y presentan hemartrosis recurrentes, lo que ocasiona, al igual que la hemofilia artropatÌas. Por lo tanto, puede estar indicado en estos pacientes la profilaxis. La elecciÛn del tratamiento depende del subtipo de la EvW y la naturaleza de la di·tesis hemorr·gica (cuadro 5). A pesar de la alta prevalencia de la EvW, existen pocos estudios bien controlados sobre la duraciÛn e intensidad del tratamiento. Los niveles de FVIII deben tener un nivel hemost·tico adecuado de 30 UI/dL y el objetivo principal es corregir los defectos de la hemostasia primaria. La correcciÛn del tiempo de sangrado y el incremento de los niveles de FvW:RiCof a 50 UI/dL son los par·metros m·s importantes. En el caso de la EvW tipo 3, en la cual el comportamiento es semejante a la hemofilia y tienen hemorragia por defectos de hemostasia secundaria, los niveles del FVIII debe estar entre 30-50 UI/dL, dependiendo del sitio de la hemorragia. Hay dos tratamientos de elecciÛn en la EvW: la desmopresina (DDAVP)

y la terapia transfusional con productos sanguÌneos. Entre los tratamientos adyuvantes est·n los inhibidores de la fibrinolisis, las preparaciones de estrÛgenos-progest·genos orales y las fibrinas adhesivas.

Desmopresina (1-Deamino -8-D-Arginina vasopresina). La desmopresina es un derivado sintÈtico de la hormona antidiurÈtica, originalmente descubierto para el tratamiento de diabetes insÌpida. La desmopresina (DDAVP) es un agonista selectivo para el receptor V2 (V2R). Es probable que la desmopresina act˙e sobre una cÈlula intermedia que libera una hormona liberadora del FvW, la cual m·s tarde act˙a sobre la cÈlula endotelial. En pacientes con hemofilia leve y en algunos pacientes con enfermedad de von Willebrand, la desmopresina incrementa de manera transitoria los niveles plasm·ticos del Factor VIII y FvW de los cuerpos de Weibel-Palade en las cÈlulas endoteliales. TambiÈn libera el Factor de plasminÛgeno tisular (t-PA) e interleucina-8 (IL- 8) (cuadro 6). Las ventajas de utilizar desmopresina es su costo relativamente bajo, con ilimitada disponibilidad y al ser un medicamento sintÈtico no transmite enfermedades infecciosas. La desmopresina es administrada en niÒos y adultos a dosis de 0.3 microgramos/Kg de peso, en 20-

Cuadro 5 Medidas terapÈuticas en la EvW.

Tipo de EvW

Tratamiento de ElecciÛn

Tratamiento Secundario

1

Desmopresina (DDAVP)

Concentrado de FVIII-FvW Crioprecipitados Crioprecipitados Desmopresina (DDAVP)????? Crioprecipitados Desmopresina (DDAVP) Crioprecipitados

2A, 2M

Concentrado de FVIII-FvW

2B

Concentrado de FVIII-FvW Concentrado de FVIII-FvW

2N

3

Concentrados de FVIII-FvW TransfusiÛn de plaquetas

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S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

Cuadro 6 Efecto farmacolÛgico de la desmopresina (DDAVP).

Incremento del Factor VIII Incremento del Factor de von Willebrand (FvW) Acorta el Tiempo de Hemorragia Mejora la adhesiÛn y agregaciÛn plaquetaria Incrementa la GpIb-IX (ø?) Incrementa t-PA Incrementa la IL-8 Efectos no conocidos

30 ml de soluciÛn fisiolÛgica, en infusiÛn continua, durante 30 minutos por vÌa intravenosa, en promedio aumentar· el Factor VIII y el Factor de von Willebrand de 3-5 veces de las concentraciones basales de estos factores, en un lapso de 30-60 minutos. La desmopresina tambiÈn puede administrarse por via subcut·nea a la misma dosis que la intravenosa y por inhalaciÛn nasal (cuadro 7). La administraciÛn subcut·nea o intranasal son convenientes para tratamiento profil·ctico y tratamiento en casa. La administraciÛn oral no ha sido evaluada para uso en pacientes con EvW. Para emplear la desmopresina es muy importante realizar previamente la prueba a la desmopresina antes de administrarla para uso terapÈutico debido a que hay pacientes que no responden al tratamiento. Una vez que el paciente se ha comprado la respuesta al tratamiento, esta respuesta generalmente ser· consistente. La prueba terapÈutica a la desmopresina se debe administrar a la misma dosis anteriormente seÒalada. Se obtiene un valor basal de los niveles de Factor VIII y FvW:RiCof o la prueba de uniÛn a la c. Una vez que el paciente se ha comprado la respuesta al tratamiento, esta respuesta generalmente ser· consistente. Se administra la desmopresina y 30- 60 minutos despuÈs se determinan los factores, para conocer los niveles m·ximos de los factores y a las 4 horas para obtener la vida media. En caso de que los niveles de Factor VIII y FvW se encuentren

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entre el 10-20% de la actividad son suficientes para cubrir hemorragias leves a moderadas. Sin embargo, se requieren niveles de 30-50% de actividad, para extracciones dentales, pero no para cirugÌa mayor. Es muy importante evaluar los niveles de estos factores despuÈs de la administraciÛn de la desmopresina, para identificar en que tipo de hemorragia puede ser utilizada. La desmopresina puede emplearse cada 12-24 horas, si es necesario.

Cuadro 7 Dosis y vÌas de administraciÛn de la des- mopresina.

Dosis: 0.3 microgramos/Kg peso/dosis en infusiÛn continua durante 20-30 minutos IV o sc

300

microgramos vÌa Intranasal en adultos

150

microgramos vÌa intranasal en niÒos

Niveles de Factor:

1.5 veces incrementa los niveles de factor

VIII

3-5 veces incrementa los niveles de factor

de von Willebrand

Niveles m·ximos:

30-60 minutos vÌa IV 90-120 minutos vÌa intranasal o subcut·nea

Vida Media:

5-8 horas para factor VIII 8-10 horas para FvW

29

No se recomienda administrarla por m·s de tres dÌas, por la liberaciÛn del t-PA. La respuesta a la desmopresina varÌa depen- diendo del tipo de EvW y no en todos los pacien- tes con EvW esta indicado (cuadro 6). Los pa- cientes con EvW tipo 1, en la cual el factor de von Willebrand es funcionalmente normal, tienen mejor respuesta que los pacientes con EvW tipo 2. No se recomienda en el tipo 2A porque habr· un in- cremento disfuncional del FvW y no es efectivo para hemostasia primaria, aunque existen excepciones. La desmopresina est· contraindicada en el tipo 2B, porque produce trombocitopenia despuÈs de la ad- ministraciÛn del medicamento. Los pacientes con el tipo 2M tienen poca respuesta a la desmopresi- na, pero en la pr·ctica debe de hacerse la prueba terapÈutica para decidir el tratamiento. En la EvW tipo 2N, existe aumento de los niveles del Factor VIII, pero la respuesta es a corto tiempo por el defecto en la uniÛn con el FvW, por lo que no se recomienda como primera opciÛn terapÈutica. Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen respuesta a la desmopresina, porque carecen de sitios de alma- cenamiento del FvW. Los efectos adversos de la desmopresina son secundarios a la vasodilataciÛn cut·nea, como la cefalea, enrojecimiento facial y tinitus; por lo general son leves. La presencia de hiponatremia por retenciÛn hÌdrica, causada por el efecto antidiurÈtico de la desmopresina, es raro pero puede presentarse con la ingesta abundante de lÌquidos, por lo que se recomienda, evitar la ingesta excesiva de lÌquidos. El mayor problema de retenciÛn hÌdrica e hiponatremia con presencia de crisis convulsivas se observa en niÒos pequeÒos por lo que se debe de evitar el medicamento en niÒos menores de dos aÒos de edad. No debe administrarse en pacientes con enfermedad arterial coronaria, porque al liberarse los grandes multÌmeros del FvW puede aumentar la agregaciÛn plaquetaria y puede causar infarto agudo del miocardio.

Concentrados de factor VIII. Los pacientes con EvW que no pueden ser

Enfermedad de von Willebrand.

tratados con DDAVP requieren la sustituciÛn de ambos factores: factor VIII y FvW. No todos los concentrados de Factor VIII contienen FvW. Entre los concentrados de Factor VIII que contienen FvW se encuentra el Humate-P, el cual se ha evaluado ampliamente en estudios clÌnicos. Contiene grandes cantidades de FvW, el concentrado est· inactivado viralmente por medio de pasteurizaciÛn. Otro concentrado de factor VIII que contiene grandes cantidades de FvW se encuentra el Alfanate, el cual es inactivado viralmente con solvente/detergente y altas temperaturas. El Inmunate tambiÈn contiene factor VIII/FvW, derivado del plasma humano, es un concentrado de alta pureza con doble inactivaciÛn viral (tratamiento inicial con polisorbato 80 seguido de calentamiento con vapor durante 10 horas a 60 C), el cual se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los pacientes con EvW 26 . Existen otros factores de factor VIII con FvW que aunque no existen grandes estudios clÌnicos, son efectivos clÌnicamente, entre ellos se encuentran el Octanate y Fandhi. Los concentrados monoclonales no contienen FvW al igual que el Factor VIII recombinante, los cuales no deben de emplearse en los pacientes con EvW, porque carecen del FvW. La dosis de los concentrados de factor VIII/ FvW depende del sitio de hemorragia. Se recomiendan en caso de hemorragias leves de 15 a 20 UI/Kg. Dependiendo de la severidad de la hemorragia se puede administrar cada 12 horas. En caso de extracciÛn dental se recomienda una dosis de 20-30 UI/Kg. En cirugÌa de 40-50 UI/Kg diariamente; en cirugÌa mayor de 5-10 dÌas de tratamiento y en cirugÌa menor cada tercer dÌa usualmente, 2-4 dÌas.

Crioprecipitados. Los crioprecipitados contienen factor VIII, factor de von Willebrand, fibrinÛgeno, factor XIII y fibronectina. Los crioprecipitados son ˙tiles en los pacientes con EvW porque contienen la glucoproteÌna multimÈrica del FvW. Sin embargo, en la actualidad no se recomiendan como primera

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30

S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

elecciÛn de tratamiento, porque no se inactivan

AntifibrinolÌticos.

EstrÛgenos/progest·genos.

hacer menos susceptible al endometrio de sangrar.

viralmente y pueden transmitir infecciones. Las complicaciones del uso del crioprecipitado son los mismos riesgos de transmisiÛn de enfermedades que el plasma fresco congelado. Pacientes que reciben grandes cantidades de crioprecipitados para hemofilia A y por largos periodos de tiempo (ejemplo procedimientos quir˙rgicos) han tenido paradÛjicamente hemorragia a pesar de adecuados niveles de FVIII:C y niveles adecuados de FvW. Esta hemorragia est· relacionada a altos niveles de fibrinÛgeno, que producen altas cantidades de productos de degradaciÛn de fibrina y alargamiento del TM.

Estos productos inhiben la activaciÛn del plasminÛgeno y la actividad de la plasmina, por lo tanto, previenen la lisis del co·gulo. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand frecuentemente presentan sangrado transvaginal y epistaxis, esto se debe a la gran actividad fibrinolÌtica que se

Tratamiento en el embarazo. En mujeres con FvW tipo I, los niveles de factor VIII y FvW aumentan espont·neamente durante el embarazo y los niveles de estos factores son normales al termino del embarazo (27). El nivel

del Factor VIII es el mejor predictor de hemorragia durante y despuÈs del embarazo. Por lo tanto, se recomienda medirlo al tÈrmino del embarazo y dos semanas despuÈs, cuando los niveles del factor VIII disminuyen r·pidamente y puede ocurrir hemorragia (28). El riesgo de hemorragia despuÈs del parto vaginal o ces·rea es mÌnimo cuando los niveles de factor VIII se encuentran entre 30-40% de los niveles normales (28). En las pacientes con EvW tipo 3, no es necesario monitorear los niveles de factor VIII, porque estos no cambian durante el embarazo y la administraciÛn diaria de concentrados de Factor VIII/FvW deben ser administrados para evitar hemorragia (29). La dosis que se recomienda es 40 UI/Kg/dÌa antes y de 3-4 dÌas post-parto y

presenta en estas mucosas. Los pacientes que se

tener

niveles de factor VIII >50% del nivel normal

someten a extracciones dentales tienen gran

(29).

actividad fibrinolÌtica local, que puede incrementar la presencia de hemorragia en estos pacientes. Los antifibrinolÌticos se pueden administrar en for- ma sistÈmica o local, entre ellos se encuentran al ·ci- do aminocaproico (Amicar) el cual se indica a dosis

Tratamiento de pacientes con aloanticuerpos anti- factor de von Willebrand. Pacientes con EvW tipo 3 pueden presentar alo- anticuerpos contra el FvW despuÈs de m˙ltiples

de 50-60 mg/Kg c/6 h, el ·cido tranex·mico (10-15 mg/Kg/8 h), puede administrarse VO, IV o tÛpica.

transfusiones que contienen FvW (30). Estos anticuerpos se presentan con una frecuencia del 10-

En caso de hemorragias leves pueden usarse solos o

15%

de estos enfermos (31). La infusiÛn de los

coadyuvantes al tratamiento con concentrados de fac- tor VIII/FvW o desmopresina. Est·n contraindica-

concentrados de FvW son inefectivos y pueden causar anafilaxia post-transfusiÛn debido a la formaciÛn de

dos en pacientes con hematuria ya que al no lisar el co·gulo Èste puede obstruir el tracto urinario.

La presencia de menorragias es frecuente en los pacientes con EvW, lo que causa anemia por deficiencia en hierro. En las pacientes con EvW tipo 3, la administraciÛn de estrÛgenos/progest·genos

complejos inmunes circulantes. Los concentrados que contienen FvW est·n contraindicados despuÈs de esta complicaciÛn porque la presencia del FvW pone en riesgo la vida del paciente por ocasionar reacciones

anafil·cticas, por la activaciÛn del complemento y por la formaciÛn de los complejos inmunes (32). Para control de las hemorragias en los pacientes con aloanticuerpos, puede usarse concentrados de factor

reduce hasta en el 88% la pÈrdida de sangre. El

VIII

recombinante, que no tienen el FvW. Sin

mecanismo de acciÛn de estos medicamentos es

embargo, la vida media de este factor transfundido es

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31

muy corta (1-2 h) porque carece del FvW y, por lo tanto, se degrada rapadamente el FVIII transfundido. La recomendaciÛn es administrar el tratamiento en infusiÛn continua, a grandes dosis, con el objetivo de mantener niveles hemost·ticos del Factor VIII y controlar los fenÛmenos hemorr·gicos (33). Existen estudios del uso del factor VIIa recombinante en estos pacientes y la dosis recomendada es de 90 microgramos/Kg cada 2 h o 20 microgramos/Kg cada hora, en infusiÛn continua (34).

Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa). La primera descripciÛn de la forma adquirida de la EvW fue en 1968 (35). La EvWa es una enfermedad hemorr·gica poco com˙n, con hallazgos clÌnicos y de laboratorio similares a la forma hereditaria de la enfermedad. Las primeras descripciones de pacientes con EvWa eran causadas por padecimientos inmunolÛgicos (36). En los siguientes aÒos, diferentes enfermedades clÌnicas produjeron disminuciÛn en los niveles del FvW que provocaban enfermedad hemorr·gica. En los pacientes con EvWa el FvW es sintetizado en cantidades normales o sintetizarse en mayor cantidad y liberado normalmente a la circulaciÛn sanguÌnea. Los mecanismos propuestos en el desarrollo de la EvWa son la presencia de autoanticuerpos que forman complejos inmunes circulantes, lo que provoca la destrucciÛn del FvW circulante. Otro mecanismo es la adsorciÛn del FvW sobre las cÈlulas neopl·sicas u otras superficies celulares, aumento en la degradaciÛn proteolÌtica del FvW (cuadro 8). Las enfermedades frecuentemente asociadas con la EvWa son las enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o neoplasias. El tratamiento principal de los pacientes con EvWa es erradicar la causa subyacente. Otras opcio- nes de tratamiento son la administraciÛn de DDAVP, concentrados de factor, globulina inmune intravenosa

(37).

CONCLUSIONES. Han existido avances importantes en el

Enfermedad de von Willebrand.

diagnostico y tratamiento de los pacientes con EvW. En MÈxico es necesario contar con laboratorios de referencia para completar y diagnosticar los subtipos de la EvW, ya que las opciones terapÈuticas anteriormente descritas est·n disponibles. Actualmente, se encuentra en estudios la preparaciÛn recombinante del FvW. La interleucina-11, una citosina que se ha observado en animales y humanos, incrementar el factor VIII y el FvW, la cual puede ser una nueva forma de tratamiento en el futuro para los pacientes con EvW.

Cuadro 8 Mecanismos patogenÈticos en la EvWa.

Autoanticuerpos especÌficos o no especÌficos que for- man complejos inmunes circulantes e incrementan la destrucciÛn del FvW:

Enfermedades linfoproliferativas Enfermedades neopl·sicas Enfermedades inmunolÛgicas AdsorciÛn del FvW sobre las clonas de las cÈlulas neopl·sicas u otras superficies celulares:

Enfermedades linfoproliferativas Enfermedades neopl·sicas Enfermedades mieloproliferativas Incremento del shear stress Incremento de la degradaciÛn proteolÌtica del FvW:

EspecÌfico:

Enfermedades mieloproliferativas Incremento del shear stress Uremia Ciprofloxacina No-especÌfico (plasmina):

Hiperfibrinolisis primaria Hiperfibrinolisis secundaria Lisis terapÈutica Incremento Shear Stress:

Alteraciones cardiacas congÈnitas Estenosis aÛrtica Endocarditis MalformaciÛn vascular:

- Telangiectasia Hemorr·gica

Hereditaria

- SÌndrome de Kasabach-Merrit Ateroesclerosis severa -talasemia SÌntesis disminuida:

Hipotiroidismo

Desconocido:

Acido valproico Enfermedad viral Trasplante de hÌgado

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32

S Quintana-Gonz·lez, C MartÌnez-Murillo.

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Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

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Jaime GarcÌa-Ch·vez, Lilia A. GarcÌa-Stivalet.

Unidad MÈdica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades del Centro MÈdico Nacional ìLa Razaî, Instituto Mexicano del Seguro Social, MÈxico, D.F., MÈxico.

INTRODUCCI”N. Los inhibidores adquiridos contra los factores de la coagulaciÛn son una manifestaciÛn m·s de

el fenÛmeno de autoinmunidad, proceso causal de

una morbilidad y mortalidad considerable.

Generalmente se trata de anticuerpos dirigidos contra ciertos determinantes antigÈnicos de los factores de la coagulaciÛn especÌficos. Se han descrito tres tipos de anticuerpos: autoanticuerpos, aloanticuerpos y xenoanticuerpos. Los aloanticuerpos m·s comunes son aquellos que surgen en pacientes con deficiencias hereditarias de factores de la coagulaciÛn que son tratados con proteÌnas recombinantes o nativas. Son distintos

a los autoanticuerpos que surgen de forma

espont·nea en personas sin coagulopatÌas hereditarias. Los xenoanticuerpos se desarrollan en pacientes que se exponen a factores de coagulaciÛn de origen animal (1). Los autoanticuerpos aparecen de forma frecuente en pacientes mayores y son atribuidos

a una pÈrdida de la vigilancia inmunolÛgica por anticuerpos anti-idiotÌpicos. Se pueden detectar tÌtulos bajos de autoanticuerpos dirigidos contra

el factor VIII en pacientes sanos. Generalmente

est·n dirigidos contra el sitio activo del factos,

aunque tambiÈn se han descrito los inhibidores contra otros sitios, lo que condiciona un acortamiento notable de la vida media (2). Por otro lado, se pueden observar autoanticuerpos, llamados inhibidores espont·neos, responsables de producir manifestaciones hemorr·gicas y alteraciones en las pruebas de coagulaciÛn. Los pacientes afectados pueden sufrir otras enfermedades de naturaleza autoinmune como el Lupus Eritematoso SistÈmico (LES), aunque frecuentemente se trata de pacientes previamente sanos. TambiÈn se puede asociar a otras enfermedades como c·ncer, exposiciÛn a algunas drogas como penicilina (inhibidores contra FVIII y XII) estreptomicina o gentamicina (inhibidor contra factor V), isoniazida (inhibidor contra factor XIII). Algunos anticuerpos se encuentran en el posparto inmediato (p.e. inhibidores contra FVIII y FIX). Las pruebas de laboratorio muestran niveles bajos de uno o m·s factores de la coagulaciÛn. El diagnÛstico se sospecha cuando al adicionar plasma del paciente a plasma normal, Èste sufre un alargamiento de los tiempos de coagulaciÛn (1). Los autoanticuerpos que complican enfermedades como LES, enfermedades

Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime GarcÌa-Ch·vez, Pestalozzi No. 635 int. 7, Col. Narvarte, C.P. 03020, MÈxico, D.F., MÈxico.

Tel: 55 23 83 48

E-mail: jaimeg@prodigy.net.mx

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J GarcÌa-Ch·vez, LA GarcÌa-Stivalet.

malignas o secundarias a f·rmacos, remiten con

el tratamiento efectivo de la enfermedad de base.

En cambio los que se catalogan como idiop·ticos pueden desaparecer en forma espont·nea mientras que otros persisten por aÒos (1). De todos los inhibidores contra factores de la coagulaciÛn, aquellos que inactivan al factor VIII son los m·s frecuentes.

INHIBIDORES CONTRA FACTOR VIII.

EpidemiologÌa. Los anticuerpos adquiridos contra el factor VIII son poco frecuentes, mientras la mayorÌa aparecen en pacientes mayores sin antecedentes de enfermedades concomitantes. TambiÈn se asocian a LES, asma, embarazo y enfermedades neopl·sicas. Se han descrito 40 casos de inhibidores contra factor VIII en asociaciÛn a c·ncer. Los m·s comunes son: leucemia linfocÌtica crÛnica, aunque se han descrito asociaciÛn con tumores sÛlidos y otras enfermedades oncohematolÛgicas (3).

InmunologÌa. Los inhibidores contra el factor VIII son inmunoglobulinas del tipos IgG 1 e IgG 4 (4). La mayorÌa son de cadena ligera kappa, y generalmente no se unen a complemento.

Generalmente se dirigen contra el dominio A 2 (en

la cadena pesada), contra el dominio C 2 (en la

cadena ligera), o ambos en la molÈcula del FVIII. Ensayos de inmunoprecipitaciÛn muestran que el 60% de los pacientes presentan

m˙ltiples anticuerpos contra FVIII. Sin embargo, los estudios de neutralizaciÛn mostraron que se requiere generalmente de un solo fragmento para que se neutralice la actividad del inhibidor (1). Los anticuerpos que reaccionan contra el dominio A 2 (m·s especÌficamente la regiÛn entre los amino·cidos 484 a 509), pueden interferir con la interacciÛn entre esta subunidad del FVIII

y el factor IXa. Se mostrÛ una correlaciÛn

inversa entre los niveles de Bethesda y la

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

concentraciÛn de anticuerpo requerida para inhibir la estimulaciÛn dependiente de A 2 del factor IXa (1). Los anticuerpos contra el dominio C 2 pueden interferir con la uniÛn del FVIII a la fosfatidilserina, contra el factor de Von Willebrand o ambos (5). La actividad anticoagulante de este inhibidor puede resultar de la interferencia con la membrana de uniÛn del FVIIIa, que se requiere para su integraciÛn al complejo Xasa en formaciÛn (6).

Manifestaciones ClÌnicas. El sÌntoma de presentaciÛn m·s com˙n es hemorragias a nivel de piel y m˙sculos. Sin embargo, durante el curso de la enfermedad pueden ocurrir hemorragias en cualquier sitio de la economÌa. Muchos pacientes presentan hemorragias a nivel de mucosas o membranas; puede existir epistaxis o gingivorragias recurrentes. Otros pueden presentar melena o hematoquezia desarrollando sÌndrome anÈmico secundario. TambiÈn se pueden manifestar como hematuria persistente, en especial asociado a infecciÛn de vÌas urinarias o enfermedad prost·tica. Se pueden desarrollar hematomas musculares en brazos y piernas secundarios a traumatismos leves con complicaciones como compresiÛn de nervios o compromiso de la irrigaciÛn arterial a las extremidades. Las hemartrosis son menos comunes, aunque pueden ocurrir. En pacientes en el posparto inmediato la manifestaciÛn m·s importante es la hemorrgia transvaginal persistente (cuadro 1). La hemorragia retroperitoneal puede ser masiva y producir la muerte por choque hipovolÈmico. La hemorragia intracraneal es poco frecuente, pero con consecuencias devastadores. Las hemorragias mayores ocurren generalmente en m·s del 80% de los casos, con una mortalidad aproximada de 20% (1). En resumen se debe sospechar en un inhibidor de FVIII en pacientes mayores con hemorragias espont·neas o hemorragia despuÈs de un trauma menor.

37

Inhibidores adquiridos de la coagulaciÛn.

Cuadro 1 Sitios frecuentes de hemorragia en pacientes con inhibidores contra factor VIII.

observa en pacientes con hemofilia, enfermedad de Von Willebrand o deficiencia de factores de contacto. Sin embargo, se distingue de estos realizando correcciones con plasma normal. En los pacientes con deficiencias, la adiciÛn de plasma normal corrige el TTPa, pero cuando se adiciona plasma normal a un plasma que contiene inhibidor, el TTPa se prolonga. Esto se debe realizar inmediatamente despuÈs de la mezcla y despuÈs de la incubaciÛn a 37 C por una hora. Este procedimiento permite que los inhibidores dÈbiles que requieren de m·s tiempo para la incativaciÛn del FVIII sean reconocidos (1). Las no correcciÛn con plasma normal proporcionan evidencia de que existen inhibidores contra el FVIII, pero se dispone de pruebas especÌficas para cada factor y tambiÈn se puede cuantifivcar la potencia de mismo por diferentes tÈcnicas como la de Bethseda y suced·neas (figura 1) (1).

Sitio:

%

M˙sculo Piel VÌas urinarias Tubo digestivo Articulaciones Heridas quir˙rgicas Orofaringe e hipofaringe Otors

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9

6

6

4

9

DiagnÛstico. El dato pivote en el diagnÛstico de inhibidores contra FVIII es un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongado, sin alteraciones sobre el tiempo de protrombina (TP). Este patrÛn tambiÈn se

TTPa ˇ prolongado + TP normal + Cuadro clÌnico compatible

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+ TP normal + Cuadro clÌnico compatible ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇˇ ˇ ˇ

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Figura 1.- Algoritmo para el diagnÛstico de inhibidores contra FVIII.

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Tratamiento (figura 2). Tratamiento durante el evento hemorr·gico. Se cuenta con diferentes recursos terapÈuticos, cada vez m·s efectivos, si bien hace apenas unos 5 aÒos el pronÛstico era muy distinto. El Factor VIII porcino, fue por mucho tiempo el tratamiento de elecciÛn, pero ahora ya ha salido del (7). Los efectos adversos eran poco frecuentes, los m·s comunes eran mialgias y dolor lumbar, asÌ como menos frecuentemente anafilaxia. La incidencia reportada de reacciones adversas es de 10 por 1000 infusiones en pacientes que reciben menos de 100UI/kg y 82 por 1000 infusiones en pacientes que reciben dosis m·s altas (1). Otro efecto secundario reportado con el FVIII porcino es trombocitopenia, la cual puede deberse a agregaciÛn plaquetaria ex vivo (1). Cuando el tiempo lo permite se deben esperar los resultados de la prueba de Bethesda, basando el tratamiento en los niveles de inhibidor. Si encontramos un nivel menor a 5 U.B., se debe administrar FVIII humano iniciando con bolos de 100 UI/kg seguido de una infusiÛn continua de 10 UI/Kg/h hasta el control de la hemorragia o bien que sea claro que el tratamiento no est· siendo efectivo. Se deben determinar concentraciones plasm·ticas del factor a las 4 a 6 h de iniciado el tratamiento para asegurar niveles plasm·ticos mayores a 0.25 UI/ml. En caso de persistir con hemorragia o con niveles bajos de FVIII, esto sugiere que la potencia del inhibidor es mayor a la estimada por la prueba de Bethesda o que el FVIII en el concentrado es muy susceptible a la inactivaciÛn por el inhibidor. El FVIII que se encuentra en concentrados que tienen niveles altos de factor de von Willebrand (p.e. concentrados de pureza intermedia) pueden encontrarse protegidos de la inactivaciÛn por algunos inhibidores, que tienen una mayor especificidad por el dominio C 2 del factor VIII (1). Por lo que en estos casos el tratamiento debe ser cambiado a este tipo de concentrados.

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

En los casos en los que la hemorragia no se controla con los concentrados de FVIII existen dos alternativas: el factor VII activado humano y recombinante (rFVIIa) y el concentrado de complejos activados, que contienen protrombi- na, factor VII, IX y X. El rFVIIa ofrece varias ventajas potenciales. Es efectivo iniciando la formaciÛn del coagulo cuando se une al factor tisular, este complejo subsecuentemente activa al FIX y X. Sin embargo, a dosis terapÈuticas tambiÈn se puede unir directamente con la fos- fatidilserina plaquetaria de forma independiente del factor tisular (8). Bajo estas circunstancias se puede generar trombina en la superficie de las plaquetas activadas. Su efectividad hemos- t·tica es independiente del FVIII y por lo tanto no se afecta por los inhibidores del mismo. Otra ventaja es que no es un producto de la sangre humana, por lo que el riesgo de transmisiÛn de agentes infecciosos es bajo. La experiencia clÌnica con el rFVIIa se ana- lizÛ por Glazer y col. (8) en el cual se incluye- ron 1270 episodios de hemorragia en 240 pa- cientes, 18 de estos pacientes con inhibidores. Se observaron respuestas efectivas en 74-100% de los pacientes dependiendo del tipo de hemo- rragia, cuando Èsta era considerada como crÌti- ca la efectividad fue de 91%. Los efectos ad- versos fueron raros e incluyeron hipertensiÛn, rash cut·neo, fiebre, cefalea y epistaxis. La do- sis recomendada fue de 90 µg/kg, tomando en cuenta que la vida media del rFVIIa es de sola- mente 2.9 hrs, se debe repetir la dosis cada 2 a 3 h por 1 a 2 dÌas o bien hasta la mejorÌa clÌni- ca. TambiÈn se puede utilizar infusiÛn continua del rFVIIa a una dosis de 16.5-20 µg/kg/h sien- do segura y efectiva (9). Los concentrados del complejo protrombinasa estan aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con inhibidores del FVIII (1). Se pueden encontrar 2 productos:

Autoplex y FEIBA. Los procoagulantes activados presentes en Autoplex incluyen los factores VIIa, IXa, Xa, XIa, y trombina.

39

Mientras que FEIBA tambiÈn contiene factor VIIa. La dosis utilizada de Autoplex es de 50U/ Kg y de FEIBA 50-75 U/Kg, las dosis se repiten cada 8 a 12 h. Con Autoplex se logran respuestas buenas o excelentes en 87% en pacientes con hemofilia, siendo su uso en pacientes con autoanticuerpos anecdÛtico pero en general positivo (1). En un estudio retrospectivo con FEIBA en el que se tratan 60 pacientes, 6 de ellos con autoanticuerpos contra el FVIII, se encontraron respuestas favorables en 81%, present·ndose efectos adversos en 5 pacientes (1). No se deben administrar agentes antifibrinolÌticos en pacientes que reciben concentrado de complejo protrombinasa. Estos concentrados son preparados utilizando sangre humana, por lo que potencialmente pueden transmitir agentes infecciosos.

Inhibidores adquiridos de la coagulaciÛn.

InmunomodulaciÛn. La administraciÛn de globulina hiperinmune (IVIg) ha inducido disminuciÛn de los niveles de inhibidor en algunos pacientes. En un ensayo multicÈntrico, 2 de 19 pacientes presentaron una disminuciÛn de los niveles de inhibidor de forma r·pida, y 4 m·s tuvieron una respuesta gradual en el transcurso de algunos meses (10). La dosis utilizada fue de 1mg/kg/dÌa por 2 dÌas o 0.4g/ Kg dÌa por 5 dÌas. Adicionalmente los pacientes recibieron prednisolona 1mg/Kg/dÌa por 2 semanas con posterior disminuciÛn de la dosis. Cuatro pacientes presentaron respuesta completa, con niveles indetectables de inhibidores al dÌa 21 de tratamiento. Los efectos adversos son poco frecuentes e incluyen mareos y prurito m·s frecuentemente, aunque ha habido reportes de insuficiencia renal aguda. El efecto de la IVIg se atribuye a la presencia de anticuerpos anti-idiotipo en el

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Figura 2.- Algoritmo para el tratamiento de pacientes con inhibidores contra el FVIII.

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J GarcÌa-Ch·vez, LA GarcÌa-Stivalet.

"pool" de inmunoglobulinas utilizado para prepararla. Estos anticuerpos se dirigen contra los autoanticuerpos del paciente. Otras opciones incluyen plasmafÈresis o inmunoadsorciÛn. La plasmafÈresis por sÌ sola no es efectiva debido a que se encuentran grandes reservorios extravasculares de autoanticuerpos, por lo que se deben cambiar por lo menos 4 litros de plasma para tener un impacto sobre los niveles de anticuerpos. La inmunoabsorciÛn implica el uso de columnas extracorpÛreas que contienen proteÌnas adsorbentes de inmunoglobulinas unidas a sefarosa, con reducciones de 76% de los niveles de inhibidor posterior a sesiones de 4 h.

Tratamiento a largo plazo. En aproximadamente una tercera parte de los pacientes, generalmente en aquellos sin enfermedades asociadas, los anticuerpos desaparecen de forma espont·nea (1). Sin embargo, la pÈrdida del anticuerpo puede llevar meses a aÒos, durante los cuales el paciente se encuentra en riesgo de presentar hemorragias graves. Cuando la presencia del anticuerpo se asocia a una enfermedad subyacente, el tratamiento de la misma puede llevar a la desapariciÛn del anticuerpo. Sin embargo en la mayorÌa de los pacientes las enfermedades subyacentes no pueden ser erradicadas (p.e. c·ncer). Bajo estas circunstancias se debe intentar eliminar el inhibidor. Cuando se el diagnÛstico de inhibidor se

confirma se debe administrar prednisona 1mg/ Kg/dÌa. Una respuesta satisfactoria es la disminuciÛn del nivel de inhibidor en 3 semanas

a menos del 50% de su valor inicial. Si esto

ocurre se debe continuar el tratamiento hasta que

el inhibidor desaparezca y se encuentren niveles

normales de FVIII. Esto se observa en una tercera parte de los pacientes (1). Los pacientes que responden tienen un nivel menor de inhibidor que los pacientes que no responden (3 UB contra 50 UB respectivamente) y niveles m·s

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

altos de FVIII (9% contra 1%). En los 2/3 de pacientes que tienen persistencia del inhibidor se encuentra varias opciones:

1. Suspender prednisona e iniciar ciclofosfa-

mida a 2mg/Kg/dÌa por 3 a 6 semanas.

2. Continuar prednisona y adicionar ciclofos-

famida.

3. Iniciar ciclosporina con o sin otro agente a

dosis de 5mg/Kg/dÌa para lograr niveles plas- m·ticos de 150-350ng/ml

4. Uso de quimioterapia de combinaciÛn con

prednisona (p.e. Ciclofosfamida + vincristina).

Los inhibidores que aparecen en el posparto, casi todos los casos se resuelven en los 30 meses posteriores, asoci·ndose m·s frecuentemente con primeros embarazos y provocando hemorragias transvaginales u de otro tipo inmediatamente posparto, con tendencia a reaparecer en los siguientes embarazos no ha sido efectivo. El tratamiento con esteroides y ciclofosfamida, auque este tratamiento no ha sido del todo efectivo.

Otros tratamientos. Rituximab: El anticuerpo monoclonal anti CD-20, rituximab, elimina de forma r·pida la

mayorÌa de las cÈlulas B circulantes. El Èxito en

el tratamiento de los linfomas con rituximab lo

ha vuelto atractivo como candidato para el tratamiento de las enfermedades benignas que involucran los linfocitos B. El concepto central de esto es la remociÛn de la fuente celular de los anticuerpos patolÛgicos, se ha utilizado este tipo de tratamiento en enfermedades como PTI con algunos Èxitos. Se han realizado algunos ensayos clÌnicos utilizando rituximab como tratamiento para la hemofilia adquirida, mostrando efectividad como tratamiento de

primera lÌnea, asÌ como en pacientes refractarios

a otros tratamientos inmunosupresores. Se

encontrÛ depleciÛn de los linfocitos B circulantes, observ·ndose mejores respuestas en pacientes

41

con tÌtulos de Bethesda bajos (<100BU/ml) con desapariciÛn completa de la actividad del inhibidor en 3 a 12 semanas. Las recaÌdas se asociaron a un nivel de inhibidor m·s altos, aunque con el reinicio del tratamiento se lograron nuevas remisiones completas (11). Por lo que se puede concluir con la informaciÛn con la que se cuenta hasta el momento que el uso de rituximab como tratamiento es efectivo, requiriendo su combinaciÛn con otros agentes en pacientes con niveles altos de inhibidor (11).

INHIBIDORES CONTRA FACTOR VON WILLEBRAND. La deficiencia de factor de von Willebrand (FvW) puede ser congÈnita o adquirida. Las causas de deficiencia adquirida incluyen defectos en la sÌntesis o liberaciÛn, absorciÛn de la proteÌna por superficies celulares (neoplasias) degradaciÛn mec·nica o proteolÌtica. Los casos inmunolÛgicos incluyen aloanticuerpos y autoanticuerpos contra el FvW. Los autoanticuerpos pueden ser idiom·ticos o bien la primera manifestaciÛn de una enfermedad autoinmune como LES o linfomas. El anticuerpo generalmente se une a sitios no funcionales de la proteÌna del FvW, predisponiendo a hemorragias cuando el complejo Ac-FvW es eliminado de forma r·pida de la circulaciÛn. El diagnÛstico debe ser sospechado en pacientes con episodios de hemorragia de apariciÛn s˙bita, especialmente en sitios mucocut·neos como tracto gastrointestinal o genitourinario. Los laboratorios de rutina muestran un TTPa prolongado. Estudios m·s especÌficos mostraran una agregometrÌa a ristocetina alterada y disminuciÛn de loa concentraciÛn de los multÌmeros de alto peso molecular del FvW. El tratamiento en estos casos con desmopresina frecuentemente controla la hemorragia. En los casos refractarios, se deben administrar concentrados de FvW. En pacientes

Inhibidores adquiridos de la coagulaciÛn.

con enfermedades asociadas, p.e. MGUS la inmunoglobulina hiperinmune provee una mejorÌa mas sostenida. Otro tratamiento utilizado es el recambio plasm·tico con buenos resultados, sin embargo el tratamiento a largo plazo se logra solamente con el tratamiento de la enfermedad subyacente con desapariciÛn de los anticuerpos.

INHIBIDORES CONTRA FACTOR V. Este tipo de inhibidores son raros, ocurren de forma espont·nea en pacientes de la tercera edad, muy frecuentemente en pacientes que han sido sometidos recientemente a procedimientos quir˙rgicos (13). Otras asociaciones encontra- das es la exposiciÛn a aminoglucÛsidos, trans- fusiones y enfermedades malignas. Los inhibi- dores contra el factor V frecuentemente son an- ticuerpos IgG policlonales (1). El diagnÛstico se sospecha con base en un TTPa y TP prolongados los cuales no corrigen con la adiciÛn de plasma normal. Se pueden observar niveles muy bajos de factor V en pacientes con anticoagulante l˙pico, con inhibidores especÌficos contra el factor V. Las manifestaciones hemorr·gicas, en pacientes con inhibidores contra factor V, pueden ser desde triviales hasta poner en riesgo la vida. En caso de que se requiera tratamiento suele ser necesario el apoyo transfusional con plaquetas, ya que el factor V plaquetario se protege de los anticuerpos presentes en la circulaciÛn (14). Otras medidas, como inmunoglobulina intravenosa, plasmafÈresis, esteroides y agentes inmunosupresores, pueden resultar benÈficos.

INHIBIDORES CONTRA PROTROMBI- NA Y TROMBINA. Los anticuerpos dirigidos contra protrombina ocurren en pacientes con anticoagulante l˙pico y algunos pueden forma complejos con protrombina que acelera su aclaraciÛn de la circulaciÛn. Las manifestaciones hemorr·gicas son raras y la presencia de hemorragia ocurre solamente en los

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J GarcÌa-Ch·vez, LA GarcÌa-Stivalet.

casos en los que se desarrolle hipoprotrombinemia grave. Por otro lado, los anticuerpos dirigidos contra la trombina se asocian a hemorragias. El anticuerpo descrito es un IgG que se une a la trombina pero no a la protrombina. La hemorragia generalmente es de tipo mucocut·nea

y en sitios de punciÛn.

INHIBIDORES CONTRA FACTOR XIII. Posterior a la activaciÛn por la trombina y calcio, el factor XIII estabiliza la molÈcula de fibrina. Los anticuerpos interfieren con la actividad del factor XIII. Las manifestaciones

hemorr·gicas ocurren debido a que el coagulo reciÈn formado es fr·gil, sufriendo lisis temprana. El diagnÛstico debe sospecharse en aquellos pacientes con manifestaciones hemorr·gicas y tiempos de coagulaciÛn normales. El diagnÛstico se debe confirmar con la observaciÛn de que los co·gulos formados por la recalcificaciÛn del plasma del paciente son solubles en 5M de urea

o ·cido monocloroacÈtico al 1%. La mayorÌa de los pacientes son de edad avanzada, siendo afectados tanto hombres como mujeres. Los anticuerpos formados eran IgG los cuales evitan la estabilizaciÛn de la fibrina por el factor XIII. El tratamiento es con concentrados del factor XIII lo cual neutraliza al anticuerpo y normaliza la solubilidad del coagulo.

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Abraham Majluf-Cruz.

Depto. de HematologÌa, Hospital Regional No. 222 "Gabriel Mancera", MÈxico, D.F., MÈxico.

INTRODUCCI”N. La coagulaciÛn intravascular diseminada (CID) tambiÈn se denomina coagulopatÌa por consumo. Es un sÌndrome que siempre es secundario a una enfermedad primaria (1). La CID representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Es la primera causa de muerte en las unidades de terapia intensiva en los Estados Unidos de NorteamÈrica y la undÈcima causa de muerte (2). Cada aÒo aparecen m·s de 750,000 casos nuevos de sepsis grave (>500 muertes/dÌa por sepsis grave). La CID es compleja e impredecible, asociada con una mortalidad entre 28% y 50%. La poblaciÛn afectada es muy heterogÈnea y su caracterÌstica fundamental es la imposibilidad de predecir su curso clÌnico (3). El incremento en la incidencia se origina del aumento de la poblaciÛn y su edad; el incremento en la frecuencia de infecciones nosocomiales; la resistencia bacteriana a los antibiÛticos cada vez m·s frecuente, a pesar de que Èstos son cada vez m·s potentes; la elevaciÛn del n˙mero de pacientes inmunocomprometidos secundario a los nuevos tratamientos para el c·ncer o las enfermedades autoinmunes, adem·s de las nuevas causas de inmunosupresiÛn natural; y el

aumento en el n˙mero de cirugÌas cada vez m·s extensas y agresivas. La CID se caracteriza por activaciÛn del sistema de coagulaciÛn, que resulta en generaciÛn intravascular de fibrina que puede

ocluir los vasos sanguÌneos pequeÒos y medianos

y comprometer el suplemento sanguÌneo a los

Ûrganos y que puede contribuir a la apariciÛn de falla org·nica m˙ltiple. El consumo de plaquetas y proteÌnas del sistema de coagulaciÛn, inducen hemorragia de intensidad variable. La definiciÛn de CID es: sÌndrome adquirido, caracterizado por la activaciÛn intravascular del sistema de coagulaciÛn hasta la formaciÛn intravascular de fibrina proceso que puede acompaÒarse de hiperfibrinolisis secundaria o de hipofibrinolisis (4).

ENTIDADES CLÕNICAS ASOCIADAS A LA CID. La CID es secundaria a otra enfermedad primaria. La CID aumenta el riesgo de muerte

m·s all· del de la enfermedad primaria. Adem·s,

el control de la causa primaria no necesariamente

alivia la CID. Las infecciones bacterianas son las enfermedades m·s frecuentemente asociadas

Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz, Jaina 41, Col. Letr·n Valle, C.P. 03650, MÈxico, D.F., MÈxico.

Tel: 55 39 13 58

E-mail: amajlufc@prodigy.net.mx

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

44

A Majluf-Cruz.

Cuadro 1 Condiciones clÌnicas asociadas a la CID.

CondiciÛn clÌnica

Causa

Sepsis o infecciÛn grave

Traumatismos

DestrucciÛn de Ûrganos

Neoplasias

Complicaciones obstÈtricas

Alteraciones vasculares

Falla hep·tica

Reacciones tÛxicas o inmunolÛgicas graves

Potencialmente, cualquier micro-organismo

Los que cursan con lesiÛn tisular grave, traumatismos de la cabeza y embolismo graso

Pancreatitis grave

SÛlidas, hematolÛgicas (como la leucemia aguda promielocÌtica)

Placenta abrupta y embolia de lÌquido amniÛtico

Hemangiomas gigantes o aneurismas gigantes.

De cualquier causa: viral, tÛxicos, medicamentos

ReacciÛn transfusional aguda, rechazo de trasplantes, uso de drogas ilÌcitas y mordedura de serpientes

adem·s de las infecciones sistÈmicas por cualquier otro microorganismo. La CID es resultado de la gravedad de la infecciÛn con una respuesta inflamatoria generalizada, caracterizada por la liberaciÛn citocinas (5). Los traumatismos graves son otra condiciÛn asociada a CID, ya que liberan material tisular a la circulaciÛn (grasa o fosfolÌpidos) y generan hemÛlisis y daÒo endotelial, en especial, los traumatismos a nivel de la cabeza. Las neoplasias sÛlidas o hematolÛgicas cursan con CID por mecanismos poco entendidos, aunque la mayorÌa de los estudios implican al factor tisular. En la leucemia promielocÌtica aguda se encuentra una forma distinta de CID, la cual se caracteriza por un estado hiperfibrinolÌtico grave, aunado a un sistema de coagulaciÛn ampliamente activado (6) y aunque predomina la hemorragia, en la autopsia se encuentra trombosis diseminada en

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

muchos pacientes. La CID aparece en entidades obstÈtricas agresivas: placenta abrupta y embolia de lÌquido amniÛtico (7). …ste activa la coagulaciÛn in vitro. El grado de separaciÛn placentaria correlaciona con la gravedad de la CID por la fuga de material similar a la tromboplastina placentario. Las alteraciones vasculares, como los aneurismas o los hemangiomas gigantes, pueden generar una activaciÛn local de la coagulaciÛn. Los factores hemost·ticos activados puede causar CID, pero es m·s com˙n la depleciÛn sistÈmica de los mismos, asÌ como de las plaquetas, lo cual puede resultar en una condiciÛn clÌnica que es indistinguible de la CID. FISIOPATOLOGÕA DE LA CID. Existen m˙ltiples mecanismos causantes de la CID y ahora se tiene mayor claridad acerca

45

CoagulaciÛn intravascular diseminada.

45 CoagulaciÛn intravascular diseminada. Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis

45 CoagulaciÛn intravascular diseminada. Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis

45 CoagulaciÛn intravascular diseminada. Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis

45 CoagulaciÛn intravascular diseminada. Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis
45 CoagulaciÛn intravascular diseminada. Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis

Figura 1.- PÈrdida del balance del sistema de coagulaciÛn en la sepsis y la CID. Este imbalance se

debe principalmente a la activaciÛn de la hemostasia y de la fibrinolisis y a la caÌda simult·nea de los mecanismos anticoagulantes naturales. IaTP-1: inhibidor del activador tisular del plasminÛgeno tipo

1.

de su etiologÌa (figura 1). Directamente, existen mecanismos que permiten no sÛlo la generaciÛn sino la persistencia en la generaciÛn de la trombina, enzima clave en el proceso de la CID. Deben considerarse los siguientes mecanismos:

GeneraciÛn descontrolada de trombina. In vivo, el control del sistema hemost·tico es crucial al balancear las actividades procoagulante y anticoagulante. La formaciÛn de fibrina es controlada por el sistema de la proteÌna C y por la antitrombina. Este balance hemost·tico que coordina la generaciÛn de trombina se pierde en la CID. La generaciÛn de trombina se detecta entre tres y cinco horas luego de la infusiÛn de microorganismos o endotoxina y el complejo factor tisular/factor VIIa tiene un papel central. No existen cambios en la activaciÛn del sistema

de contacto (8) y su inhibiciÛn no previene la activaciÛn del sistema hemost·tico. La eliminaciÛn del complejo factor tisular/factor VIIa con anticuerpos monoclonales para el factor tisular o el FVIIa inhibe la generaciÛn de trombina y previene la apariciÛn de la CID y la mortalidad

(9).

DiseminaciÛn y mantenimiento de la generaciÛn de trombina. Aunque el factor tisular juega un papel fundamental en el inicio de la generaciÛn de trombina, otros procesos diseminan la coagulaciÛn intravascular. Los brotes secundarios de trombina se generan en la vÌa intrÌnseca llevando al consumo y depleciÛn de proteÌnas anticoagulantes (proteÌna C y antitrombina). La exposiciÛn a fosfolÌpidos negativos facilita m·s el ensamblaje y propagaciÛn

Revista de HematologÌa Vol. 7, No. 1, 2006

46

A Majluf-Cruz.

de factores hemost·ticos (10). Estos mecanismos

forman una respuesta expansiva en el tiempo y en el espacio, caracterÌstica de la CID. SupresiÛn de los anticoagulantes naturales y deterioro de la fibrinolisis. Contribuyen a la formaciÛn y mantenimiento de la generaciÛn de fibrina. La concentraciÛn plasm·tica de la antitrombina disminuye en el paciente sÈptico por consumo dependiente de la misma generaciÛn de trombina, de

degradaciÛn por elastasa de los neutrÛfilos y por disminuciÛn de su sÌntesis hep·tica. La caÌda de

la antitrombina se asocia con un aumento en la

mortalidad. TambiÈn ocurre una disminuciÛn del sistema de la proteÌna C por disminuciÛn en la

sÌntesis de trombomodulina (11). El factor tisular

es normalmente inhibido por el inhibidor de la

vÌa del factor tisular, cuya administraciÛn inhibe la generaciÛn de trombina inducida por

endotoxina y disminuye potentemente la

mortalidad. Por otra parte, en el momento de la activaciÛn m·xima de la hemostasia el sistema fibrinolÌtico est· muy deteriorado. La bacteremia

y la endotoxemia aumentan la actividad

fibrinolÌtica, probablemente por liberaciÛn de activadores endoteliales del plasminÛgeno. A esta respuesta profibrinolÌtica sigue una supresiÛn de la actividad fibrinolÌtica, con aumento del inhibidor del activador tisular del plasminÛgeno tipo 1 (12). ActivaciÛn inflamatoria. Las alteraciones hemost·ticas y fibrinolÌticas

dependen de citocinas inflamatorias: FNT- , la interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). El principal mediador de la activaciÛn de la coagulaciÛn en la CID es la IL-6 (13). El FNT- influencia la activaciÛn por su efecto sobre la IL-6 y es el factor m·s importante en la disregulaciÛn de los anticoagulantes naturales y

la fibrinolisis. Las citocinas anti-inflamatorias

tales como la IL-10 modulan la activaciÛn de la

coagulaciÛn. Una vez activados, el sistema inflamatorio y el de la coagulaciÛn amplifican m·s

la respuesta. Mientras que las citocinas y otros

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mediadores pro-inflamatorios inducen activaciÛn de la coagulaciÛn, la trombina y otras proteasas interact˙an con receptores localizados sobre cÈlulas y generan m·s activaciÛn celular con el aumento inflamatorio consecuente. Si el proceso se generaliza escapa de la vigilancia local diseÒada para controlar el proceso y el balance fisiolÛgico se rompe, lo que mantiene el cÌrculo inflamaciÛn:coagulaciÛn. ActivaciÛn y disfunciÛn endotelial. La respuesta normal del endotelio regula la coagulaciÛn y la inflamaciÛn (14). Su disfunciÛn y falla puede llevar y quedar marcada por el desarrollo de la CID. La hipercoagulabilidad y el predominio de la hemorragia o trombosis dependen de factores genÈticos y otros relacionados con el huÈsped. DIAGN”STICO DE LA CID. No existe una prueba ˙nica para hacer el diagnÛstico certero. Sin embargo, la combinaciÛn de algunas pruebas de laboratorio ayuda a establecer con mayor certeza este diagnÛstico (15). El diagnÛstico debe basarse en la cuenta plaquetaria, evaluaciÛn global del coagulograma (tiempos de tromboplastina parcial activada y de protrombina), cuantificaciÛn de la concentraciÛn de antitrombina y de uno o dos factores hemost·ticos y una prueba para detectar productos de degradaciÛn de la fibrina. Se recomienda utilizar los criterios diagnÛsticos que se muestran en el cuadro 2.

Cuadro 2 Puntaje para el diagnÛstico de la CID.

Variable

0

Puntaje

1

2

Cuenta plaquetaria

>100

<100

<50

Metabolito de la fibrina elevado

no

moderado

grave

Tiempo de pro-

< 3 seg

3 a 6 seg

> 6 seg

trombina prolongado FibrinÛgeno

> 1 g/L

< 1 g/L

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Debe calcularse en todo paciente en riesgo de tener este problema y que tiene alguna de las patologÌas mencionadas en el cuadro 1. Si el puntaje es >5, se hace el diagnÛstico de CID establecida y el puntaje debe repetirse diariamente. Si es <5, es puntaje es sugestivo de CID pero no lo afirma. Debe entonces repetirse cada 1 a 2 dÌas. Realizar las pruebas en serie es m·s ˙til que aisladamente. La reducciÛn plaquetaria o la caÌda significativa serial son datos sensibles aunque no especÌficos de CID. El alargamiento del coagulograma puede reflejar consumo y depleciÛn de factores, lo que se objetiviza mejor al cuantificar alg˙n factor. La exactitud de las pruebas coagulomÈtricas en un tiempo es limitada. Cuantificar la antitrombina eval˙a el consumo del inhibidor m·s importante de la trombina, aunque es caro y requiere tecnologÌa especializada. La cuantificaciÛn del fibrinÛgeno puede sugerir, pero no es muy ˙til para el diagnÛstico, ya que act˙a como un reactante de fase aguda, por lo que su concentraciÛn plasm·tica puede no disminuir. El dÌmero D es ˙til para diferenciar la CID de procesos con plaquetas bajas y alargamiento de los tiempos de coagulaciÛn. El diagnÛstico de CID puede hacerse combinando pruebas de laboratorio de rutina (cuadro 2) (15). Los resultados normales no excluyen una CID, sin embargo, pueden terminar en un acortamiento de los tiempos de coagulaciÛn y en un incremento del fibrinÛgeno. Por esto, se sugiere la identificaciÛn temprana de la CID, no sÛlo con resultados anormales, sino tambiÈn identificando su tendencia. Se requieren pruebas m·s especÌficas que relacionen inflamaciÛn y CID que deben ser simples y r·pidas. TRATAMIENTO DE LA CID. Existen m˙ltiples controversias y estudios clÌnicos apropiados por la complejidad de la CID y sus consecuencias. A pesar de esto, la piedra angular del tratamiento es el manejo especÌfico

CoagulaciÛn intravascular diseminada.

y vigoroso de la causa de la CID. En algunos casos, la CID resuelve en las horas siguientes a la resoluciÛn de la afecciÛn primaria. En otros casos, la CID puede estar presente por algunos dÌas a˙n despuÈs de que se instituyÛ el

tratamiento. Las medidas de soporte son muy necesarias: sustituciÛn plasm·tica y plaquetaria, anticoagulantes e inhibidores fisiolÛgicos de la hemostasia. Terapia con plasma y plaquetas. La disminuciÛn de las plaquetas como de la concentraciÛn de los factores aumenta el riesgo hemorr·gico. La sustituciÛn con plaquetas o plasma no se indica sÛlo por los resultados de laboratorio y deben emplearse sÛlo en enfermos con hemorragia activa, en los que requieren de

un procedimiento invasivo y en los que existe un

alto riesgo de hemorragia. Anticoagulantes. Al menos, la heparina inhibe parcialmente la activaciÛn del sistema de coagulaciÛn en la

sepsis y en otras causas de CID aunque la evi- dencia proviene de estudios de series de casos

no controlados y su efecto benÈfico sobre cri-

terios de respuesta duros nunca se ha demos- trado (16). La seguridad de la heparina es cues-

tionable en pacientes con riesgo hemorr·gico alto. El anticoagulante ideal para la CID debe estar dirigido contra el factor tisular. Reciente- mente, se desarrollÛ un inhibidor especÌfico y potente del complejo factor tisular/factor VIIa/ factor Xa (rNAPc2) que se obtiene de nem·to- dos. Actualmente, se realizan estudios fase II y

III para analizar su efecto en la CID.

Concentrados de inhibidores naturales. Ya que la antitrombina es el inhibidor fisiolÛgico m·s importante de la trombina, se

iniciÛ su uso en humanos. En estudios clÌnicos

en pacientes con sepsis y/o choque sÈptico, se

demostrÛ mejorÌa del puntaje y acortamiento de

la CID y mejorÌa org·nica. La caÌda de la

proteÌna C contribuye en la CID la cual se asocia con resultados fatales. Se ha intentado suplementar con proteÌna C o drotrecogina

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A Majluf-Cruz.

encontr·ndose un efecto favorable en estudios animales y en humanos (17). Finalmente, en vista del papel central que tiene el factor tisular en el inicio de todo el proceso fisiopatolÛgico de formaciÛn de trombina, puede especularse que la administraciÛn del inhibidor de la vÌa del factor tisular de tipo recombinante pudiera ser muy ˙til en estos casos.

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