CTEDRA DE PATOLOGA

Nombre: Bentez Lescano Jhoel

Lorenzo
Paralelo: P1

Fecha: 30/11/2015
Dr.: Milton Tapia

Tema:

Desarrollo de cncer basado en gastritis activa crnica y atrofia

gstrica resultante segn lo determinado por los niveles sricos de
pepsingeno y ttulo de anticuerpos de Helicobacter pylori
Bibliografa: Takeichi, Y., Jun, K., Izumi , I., Noriko , Y., Hisanobu , D.,
Chizu , M., . . . Masao , I. (03 de Octubre de 2013). Cancer
development based on chronic active gastritis and resulting gastric
atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter
pylori antibody titer. International Journal of Cancer, 1445-1457.

Resumen
Este estudio investiga la relacin entre el desarrollo de cncer
gstrico y la actividad de Helicobacter pylori asociada a gastritis
crnica o la gastritis atrfica crnica resultante ( CAG ), los resultados
indican claramente que el cncer gstrico se desarrolla
principalmente en la siguiente secuencia : gastritis-atrofiametaplasia-cncer en parte a la carcinognesis directa basada en la
inflamacin activa y los niveles sricos de pepsingeno PG y de
anticuerpos de H. pylori, los resultados provisionales de la asociacin
entre el desarrollo del cncer y el estadio de gastritis se informaron
despus de 8 aos de seguimiento , mostrando el riesgo de cncer
elevado con la progresin de la gastritis. La Inflamacin activa crnica
asociada a infeccin por H . pylori se considera generalmente , para
inducir la respuesta inmune del husped y dao celular en la mucosa
del estmago infectado por el estrs oxidativo , que conducir a una
serie de eventos moleculares intracelulares y varias subsecuentes
alteraciones genticas y epigenticas en el desarrollo de cncer de
tipo intestinal , una amplia variedad de eventos genticos y
epigenticos, incluyendo prdida del cromosoma 1q del heterocigoto (
LOH ), punto de mutacin, inestabilidad de microsatlites y la
hipermetilacin del activador se divulgan para ser muy prevalentes,
mientras que LOH en el cromosoma 17P y mutacin o silenciamiento
epigentico del gen E-cadherin/CDH1 estn presuntamente
implicados en el desarrollo de difundir el tipo cncer. Estos resultado
nos hacen reflexionar que probablemente una vez que la atrofia
gstrica y la metaplasia intestinal que lo acompaa se amplia, la
carcinognesis se basa en la alteracin de la mucosa llegando a ser
dominante, y despus de eso, con la progresin de CAG, el poder de
la carcinognesis mediada por la inflamacin inducida directamente
por la bacteria se convierte en menos potente, esto indica
fuertemente que en la etapa donde CAG es extenso , las alteraciones
de la mucosa inducidas como resultado de la infeccin por H . pylori

de larga duracin son ms importantes que la bacteria en s mismo

para el desarrollo de cncer. Como la evaluacin utiliza pruebas de
suero simple que son reproducibles, relativamente barato, y fcil de
aceptar este enfoque podra ser utilizado para la evaluacin de
riesgos de grandes poblaciones y proporciona informacin importante
no slo para el desarrollo de cncer, sino tambin para la prevencin
y control del cncer, incluido el establecimiento de destino para la
deteccin del cncer o vigilancia, quimioprevencin del cncer por H.
pylori.

Desarrollo de cncer basado en gastritis activa

crnica y atrofia gstrica resultante segn lo
determinado por los niveles sricos de pepsingeno
y ttulo de anticuerpos de Helicobacter pylori
Takeichi Yoshida1, Jun Kato1, Izumi Inoue1, Noriko Yoshimura2, Hisanobu
Deguchi1, Chizu Mukoubayashi1, Masashi Oka1, Mika Watanabe1, Shotaro
Enomoto1, Toru Niwa1, Takao Maekita1, Mikitaka Iguchi1, Hideyuki Tamai1,
Hirotoshi Utsunomiya1, Nobutake Yamamichi3, Mitsuhiro Fujishiro3,
Masataka Iwane4, Tatsuya Takeshita5, Toshikazu Ushijima6 and Masao
Ichinose
1 Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Wakayama
Medical University, Wakayama City, Wakayama, Japan
2 Department of Joint Disease Research, Graduate School of Medicine, The
University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
3 Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, The
University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
4 Wakayama Wellness Foundation, Wakayama City, Wakayama, Japan
5 Department of Public Health, School of Medicine, Wakayama Medical
University, Wakayama City, Wakayama, Japan
6 Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Chuoku, Tokyo, Japa
Nuestro estudio investiga la relacin entre el desarrollo de cncer gstrico y
actividad de Helicobacter pylori asociada a gastritis crnica o la gastritis
atrfica crnica resultante (CAG). Sigui a una cohorte de 4.655 sanos
asintomticos, en quienes pepsingeno suero (PG) y ttulo de anticuerpos de
H. pylori haban sido medidos para evaluar la actividad y la etapa de H.
pylori asociada a gastritis crnicas, de hasta 16 aos, y se investig el
desarrollo del cncer. En sujetos con un estmago saludable serolgico
diagnosticado (H. pylori-negativos/CAG-negativo), la tasa de incidencia de
cncer era baja, en 16/100.000 personas-aos. Con el establecimiento de la
infeccin por H. pylori y la progresin de la gastritis crnica, elevaciones de
riesgo significativo de cncer progresivo fueron vistos de sujetos libres de
CAG (H. pylori-positivos/CAG-negativo) [peligro ratio (HR) 58,9, 95%
intervalo de confianza (IC) 54,7 52,7] a los sujetos con CAG (H. pyloripositivos, CAG-positivo) (HR517.7, 95% CI55.4-108,6) y finalmente para
sujetos con gastritis metaplsico (H. pylori-negativos, CAG-positivo)
(HR569.7, 95% CI513.6-502.9). En H. pylori infeccin CAG-gratis temas,
riesgo significativamente elevado de cncer se observ en el subgrupo con
activa basada en la inflamacin alto PG II responsebased inmune potente o

nivel alto H. pylori anticuerpo ttulo; el primero se asoci con un riesgo

particularmente alto de cncer de tipo difuso, y ambos subgrupos mostraron
cncer alto tasas de incidencia de alrededor de 250/100.000 personas-aos,
comparables a la de sujetos con CAG. Ninguna tal elevacin del riesgo fue
observada en H. pylori infectados temas con CAG. Estos resultados indican
claramente que el cncer gstrico se desarrolla principalmente en la
secuencia de cncer de la metaplasia de la atrofia de la gastritis y en parte
de carcinognesis directa basada en la inflamacin activa y los niveles
sricos de PG y ttulo de anticuerpos de H. pylori proporcionan ndices de
desarrollo de cncer en sujetos de H. ploros infeccin
A pesar de cadas en todo el mundo en la incidencia de cncer gstrico y la
mortalidad asociada en los ltimos 50 aos, esta patologa sigue siendo una
de las principales causas de muerte relacionadas con cncer en Asia del
este, incluyendo Japn, Amrica del sur y este de Europe.14 en Japn, ms
de 100.000 nuevos casos de cncer gstrico son diagnosticados cada ao, y
el Ministerio Japons de salud, trabajo y bienestar divulgado que 50.136
muertes atribuidas al cncer en cncer gstrico 2010.5 as sigue siendo un
importante problema de salud en Japn. Desarrollo de cncer gstrico
representa un ejemplo clsico de interacciones host genticas y
ambientales y se caracteriza por un proceso de varias fases de eventos
moleculares y morfolgicos, conocido como el sequence.6,7 de gastritisatrofia-metaplasia-displasia-cncer basado en un gran nmero de
epidemiolgica y estudios clinicopatolgicos y tambin en los experimentos
con animales usando Jerbos de Mongolia, esta secuencia, que predominante
conduce al cncer de tipo intestinal, se considera que representan una de
las principales vas de carcinognesis del estmago , especialmente en las
zonas de riesgo de cncer elevado, como Japn. Aunque otros factores
ambientales y estilo de vida junto con la predisposicin gentica tambin
desempean funciones en el desarrollo del cncer a travs de esta
secuencia, Helicobacter pylori es conocido como el factor.69 ms comn
solo esta bacteria coloniza
(Qu es nuevo? La infeccin con el H. los ploros bacterias es el factor de
riesgo ms comn para el desarrollo de cncer gstrico. La infeccin
provoca inflamacin crnica que lleva a una secuencia de gastritis, atrofia,
metaplasia, displasia, cncer. Este estudio sigue una cohorte de 6.000
hombres despus de 16 aos y demostr que el riesgo de cncer aumenta
con la progresin de la inflamacin y atrofia, que puede ser medida por
pruebas de suero. Estas pruebas, los autores sugieren, sera tiles para
evaluar el riesgo entre las personas infectadas con H. pylori.)
la mucosa del estmago, probablemente durante la infancia, provocando la
secuencia cancergena induciendo inflamacin crnica continua y
conduccin potentemente la secuencia que conduce finalmente al desarrollo
de cncer despus de varias dcadas. Anteriores estudios prospectivos,
incluyendo el nuestro, han indicado como el nico factor de riesgo mayor
para el desarrollo de cncer, infeccin por H. pylori y el establecimiento de
la forma de gastritis atrfica crnica (CAG) aumenta el riesgo de cancer.10
12 sin embargo, el papel de H. pylori en este proceso de carcinognesis del
estmago no se conoce completamente. Adems, diversos estudios han
sealado la posibilidad que altamente activa inflamacin inducida por H.
pylori est profundamente involucrado en el desarrollo de cncer,
especialmente de cncer de tipo difuso con mayor potencial maligno, sin
pasar por el sequence.7,9,13 antes descrita un anterior estudio de

seguimiento a largo plazo proporciona evidencia de apoyo para la hiptesis

de que CAG incompleto e inestable en el proceso de atrofia extensa est
directamente asociado con el cncer development.14 Adems , nuestro
estudio reciente revel que un grupo de H. ploros infeccin CAG-negativo
sujetos con inflamacin muy activo con alto riesgo de cncer de tipo difuso
despus de un seguimiento medio de 5,4 years.15 estudios seguimiento a
largo plazo sobre la relacin entre la actividad de la gastritis crnica
asociada a pylori H. o el grado de desarrollo de cncer y CAG son limitados,
esta rea requiere ms estudio. En 1994, una cohorte de alrededor 6.000
obreros masculinos edad asintomtica se estableci para investigar estos
problemas relativos al desarrollo de cncer gstrico en la gastritis crnica
asociada a H. pylori. En la cohorte, se midieron los niveles sricos de
pepsingeno (PG) y ttulo de anticuerpos de H. pylori para evaluar la etapa
de la gastritis de H. pylori asociados y resultados provisionales de la
asociacin entre el desarrollo del cncer y el estadio de gastritis se
informaron despus de 8 aos de seguimiento, mostrando el riesgo de
cncer elevado con la progresin de la gastritis.12 en nuestro estudio,
Divulgamos sobre la ltima idea sobre el desarrollo de cncer gstrico en
esta cohorte despus de 16 aos de seguimiento y el riesgo de cncer
gstrico en la actividad inflamatoria y atrofia gstrica resultante durante el
curso de la gastritis crnica asociada a pylori H..

Sujetos y Mtodos
Estudio de poblacin
El estudio se llev a cabo en la ciudad de Wakayama, Prefectura de
Wakayama, situado en la parte suroeste de la isla principal de Japn. La tasa
de mortalidad de cncer gstrico en Wakayama Prefectura est entre el ms
alto en Japn; en 2010 ocup fifth entre las 47 divisiones administrativas de
Japn, con una tasa de mortalidad de 51,6/100.000 personas-aos,
comparado con 39,7 / 100.000 personas-aos para todos Japan.16 los datos
del estudio longitudinal de cohortes han descrito previously.12 Briefly, los
participantes compuesto por 5.706 mediana edad (40 a 59 aos de edad)
masculino empleados de un determinado lugar de trabajo, sometidos a
controles de salud anual para detectar enfermedades incidentes en la
primera etapa entre abril de 1994 y marzo de 1995. Los participantes fueron
esencialmente asintomticos y pueden considerarse a representante de
hombres sanos de mediana edad en la poblacin general. El Comit de tica
de la Universidad mdica de Wakayama aprob el protocolo y el
consentimiento informado fue obtenido de todos los participantes antes de
la inscripcin.

Anlisis serolgico
Alcuotas de suero separada ayuno de muestras de sangre recogieron como
pruebas de laboratorio de rutina para el programa de chequeo de salud
general antes mencionados fueron utilizadas para la medicin de los niveles
sricos de PG y H. ttulo del anticuerpo de los ploros. Suero de PG I y PG II
niveles nos midi usando una modificacin (Kit de RIABeads; Dainabot,
Tokio, Japn) de nuestra radioimmunoassay.17 previamente divulgados
sujetos con CAG extensa fueron diagnosticados por suero PG niveles
basados en PG positivo criterios de PG I [1]70 ng/ml y PG I / II
relacin [1]3.0.18 estos criterios ofrecen sensibilidad de 70.5% y
especificidad 97% para el diagnstico de amplia CAG.19 suero H. pylori los
ttulos de anticuerpos fueron medidos usando el anlisis enzima-ligado del

inmunosorbente (ELISA) (MBL Nagoya, Japn).20 los sujetos fueron

clasificadas como: H. pyloriinfected, ttulo de anticuerpos > 50 U/ml; ttulo
de anticuerpos negativo infeccin, < 30 U/ml y ttulo de anticuerpos
indeterminados, 30 U/ml pero [1]50 U/ml. La sensibilidad y especificidad de
ELISA utilizan en nuestro estudio fueron 93.5 y 92.5%, respectively.20 como
se describi anteriormente, la gastritis crnica asociada a pylori H. pueden
ser clasificadas en las siguientes cuatro etapas basado en los resultados de
las dos pruebas serolgicas, ttulos de anticuerpos de H. pylori y PG.12 los
cuatro grupos fueron las siguientes: Grupo A, temas de H. pylorinegativos/CAG-negativo; Grupo B, temas de H. pylori-positivos/CAGnegativos; Grupo C, H. pyloripositive, CAG-positivo sujetos y Grupo D, temas
de H. pylori-negativos, CAG-positivo. As, grupos A, B, C y D representan
sujetos con estmagos sanos libre de infeccin de H. pylori, sujetos
infectado ploros de H. sin CAG extensa, sujetos con H. pylori inducida por
CAG extensa y sujetos con CAG extensa junto con Metaplasia intestinal
generalizada (es decir, metaplsico gastritis), respectively.12 Adems,
nuestro estudio anterior demostr claramente que, de acuerdo con el mismo
criterio positivo de PG utilizado en nuestro estudio, el grupo de la negativa
de la prueba incluye tres subgrupos distintos desde la perspectiva de risk21
de cncer y actividad de gastritis : a, con PG I [1]70 ng / ml y PG I / relacin
II > 3.0; b, con PG me > 70 ng/ml y PG me / relacin II > 3.0 y g, con PG me
> 70 ng/ml y PG I / II relacin [1]3.0. As, en el anlisis del grupo B (es decir,
H. pylori infectados sujetos con prueba negativa de PG), los sujetos ms
fueron clasificadas en los tres subgrupos de Ba, B b y Bg, y actividad de
gastritis era considerado para ser ms alto en el orden de Bg, B b y
Ba. Adems, los resultados de nuestro estudio longitudinal de cohortes
anteriores indicaron una asociacin positiva entre los niveles de suero y el
riesgo de cncer gstrico de PG II o H. pylori ttulo de anticuerpos, como
marcadores reflecting la actividad de la gastritis, dependiente de la dosis y
que los sujetos con suero PG II nivel > 30 ng/ml o suero H. pylori ttulo de
anticuerpos > 500 U/ml fueron en forma elevada riesgo de cancer.22
gstrica en el anlisis del grupo B y grupo C , eran stratified en dos
subgrupos basados en suero nivel PG II (II-0 PG II [1]30 ng/ml y II-30 PG II >
30 ng/ml) o en el ttulo de anticuerpos de H. pylori (bajo ttulo grupo de
ttulo [1]500 U/ml y grupo alto-ttulo con ttulo > 500 U/ml). Actividad de la
gastritis era considerado ser ms alta en los grupos II-30 y alto ttulo que en
los grupos II-0 y bajo ttulo, respectivamente. Mientras tanto, en el anlisis
del grupo C, los sujetos fueron stratified en tres subgrupos segn el grado
de la atrofia gstrica inducida por pylori H. segn lo determinado por su
marcador del suero especficas, PG I, como sigue: Grupo CI-50, PG I > 50
ng/ml; Grupo CI-30, PG I > 30 ng / ml y [1]50 ng/ml y grupo CI-0, PG I [1]30
ng / ml. atrofia gstrica era considerado ser ms extensa en el orden de los
grupos CI-0, 30 CI y CI-50. Estos classifications de etapas de gastritis crnica
asociada a pylori H. se ilustran en la figura 1.
Mtodo de vigilancia
Los sujetos fueron defendidos anualmente para identificar los casos
incidentes de cncer gstrico durante el perodo de 16 aos entre abril de
1994 y marzo de 2011. Estudios sobre el cncer gstrico se llevaron a cabo
usando una combinacin de mtodos de deteccin como previously.12
descrito en pocas palabras, todos los temas fueron defendidos con la PG
prueba y doble contraste bario radiografa digital (DR).23 sujetos con idea
de rayos x positivo o un resultado de prueba positivo PG basndose en los
criterios antes mencionados fueron examinados ms por panendoscopy

(Olympus, Tokyo, Japn). Se realiz evaluacin histopatolgica de los

cnceres detectados en especmenes resecados por endoscopia o
ciruga. En base a la ubicacin desde la que se obtuvo la muestra,
localizaciones
de
cncer
fueron
clasificadas
como
cardia
y
noncardia.Patolgicamente, los casos de cncer gstrico fueron clasificadas
como intestinal o difuso-tipo, segn la classification.24 de Lauren el da
incidente de cncer gstrico fue definido como el da del chequeo de salud
en la que el cncer fue primero detectada. La longitud del perodo de
observacin se calcul para cada sujeto desde el momento de la encuesta
de lnea de base para el diagnstico de cncer gstrico.

Anlisis estadstico
Los datos se analizaron con SPSS versin 19.0 software (SPSS, Chicago, IL) y
STATA (STATA Corp, College Station, TX). Las diferencias fueron probadas por
significance utilizando la prueba t para las comparaciones entre dos grupos,
anlisis de varianza (ANOVA) para las comparaciones entre varios grupos y
prueba de diferencia significativa menor de Scheffe para las comparaciones
de pares de grupos. Para las comparaciones de las variables categricas, se
utiliz la prueba del v2. Efectos a largo plazo de etapas diagnstico
serolgico de H. pylori asociada a gastritis crnica y sus subgrupos sobre el
desarrollo de cncer gstrico fueron analizadas utilizando el mtodo de
Kaplan-Meier y las diferencias estadsticas entre las curvas se analizaron
utilizando la prueba log-rank. Cocientes de riesgos instantneos (CRI) se
calcularon mediante riesgos proporcionales de Cox de modelado. Para todas
las comparaciones, la probabilidad de valores menos del 5% (p < 0,05) se
consider estadsticamente significativo.

Resultados
Despus de excluir a aquellos que cumplieron con los criterios de exclusin,
4.655 mediana edad sujetos masculinos [media (desviacin estndar, SD)
edad; 49,5 (4.6) aos al inicio del estudio] permaneci como la cohorte
original como se describe anteriormente, 12 y fueron seguidas durante 16
aos [media (SD), 11.6 aos (4,3)]. La tabla 1 muestra las caractersticas
basales de los sujetos de estudio y los detalles del desarrollo de cncer
gstrico. Mayora de los sujetos (78,6%; 3.657/4.655) estaban infectados
con H. pylori y el 29,3% (1.362 / 4.655) eran positivos de CAG. Durante
54.140 personas-aos de seguimiento, un total de 87 sujetos desarrollaron
cncer gstrico, resultando en una tasa de incidencia de cncer gstrico en
la cohorte de 161/100.000 personas-aos. Setenta y dos casos (82,8%)
fueron en la primera etapa, con tumores confinados a la mucosa o
submucosa, mientras que los restantes 15 casos (17.2%) fueron en la etapa
avanzada. Hasta la fecha, ms de 2 aos despus del final del seguimiento,
no hay casos de cncer parecen haber escapado a la deteccin por la
proyeccin anual durante el perodo de estudio. Macroscpico, slo cuatro
cnceres fueron localizados en el cardias; mayora (95.4%) eran cnceres
noncardia. Histolgico, 67.8% (59/87) de los cnceres detectados fueron de
tipo intestinal y el 32.2% restante (28/87) fueron de tipo difuso. Entre los
cnceres incidentes, 93,1% (81/87) se convirti en un grupo de H. pyloripositivos y el 55,2% (48/87) en un grupo de CAG-positivo (tabla 1). Tasas de
incidencia de cncer gstrico en los grupos de H. pylori positivo y - negativo
fueron 198/100.000 y 45/100.000 personas-aos, respectivamente, y los
CAG-positivo y - negativo grupos 315/100.000 y 100/100.000 personasaos, respectivamente. Infeccin por H. pylori o coexistente CAG extensa
diagnosticado por test de PG as asociada con un riesgo aumentado de

forma de cncer gstrico, especialmente de tipo ointestinal, y las

respectivas horas ajustado 4.1 [95% intervalo de dente (IC) 51,9 10.6] y
3.0 (95% CI51.9 4.6), respectivamente.
A continuacin, desarrollo de cncer basado en la etapa de gastritis crnica
asociada a H. pylori fue investigado. La figura 2 muestra el anlisis de
Kaplan-Meier de sujetos en cada una de las cuatro etapas (grupos A,
D).Despus de 2 aos del estudio, sujetos en los grupos B, C y D
desarrollaron cncer de estmago continuamente y constantemente,
mientras que sos en el grupo A convirtieron solamente dos cnceres
despus de 10 aos de seguimiento. Tasas de incidencia de cncer gstrico
fueron 16/100.000, 142/100.000, 295/100.000 y 1.093 / 100.000 personasaos para los grupos A, B, C y D, respectivamente (cuadro 1). Como
resultado, se observ un aumento progresivo significativo HR ajustada para
el cncer gstrico entre los grupos del grupo A D, alcanzando el ms alto
cociente de 69.7 (95% CI513.6-502.9) en el grupo D. Esta tendencia
tambin se observ independientemente de los dos tipos histolgicos,
intestinales y difusos, del cncer.
Como se describe en la seccin de temas y mtodos, sujetos del grupo B
fueron ms clasificadas en el Ba, B b y subgrupos de Bg. La tabla 2 muestra
las caractersticas basales y ajustar horas para cncer gstrico en estos tres
subgrupos. Los niveles sricos de PG, sobre todo PG II, o ttulos de
anticuerpos H. pylori, que se consideran a la actividad de la gastritis de
reflexionar, 25 28 fueron mayores en el orden de Bg, B b y Ba; las
diferencias entre Ba y Bb y entre Ba y Bg fueron importantes. De los 37
cnceres que se convirti en el grupo B, 45.9% (17/37) fueron de Ba, 24,3%
(9/37) de Bb y 29,7% (11/37) de tono cncer desarrollo fue ms frecuente
en grupo Bg, reflecting desarrollo de cncer de tipo difuso. La figura 3a
muestra el anlisis de Kaplan-Meier del desarrollo de cncer de tipo difuso
en los tres subgrupos del grupo B; tasas de incidencia de cncer de tipo
difuso fueron 24/100.000, 42/100.000 y 156/100.000 personas-aos para
grupos Ba, B b y Bg, respectivamente, mostrando una diferencia
significativa entre grupos de Ba y Bg (ajustado HR57.1; 95% CI51.9-33.7)
(tabla 2). Porcentajes de cncer de tipo difuso que se convirti en Ba, B b y
Bg fueron 17.6% (3/17), 44.4% (4/9) y el 54,5% (6/11), respectivamente.
Tabla 2 tambin muestra desarrollo de cncer en el grupo B temas stratified
en dos grupos basados en suero nivel PG II (es decir, grupo BII-0 o grupo BII30) o en el ttulo de anticuerpos de H. pylori (es decir, alta - o baja-ttulo),
como se describe en la seccin de temas y mtodos. Cncer gstrico de tipo
difuso, pero no intestinaltype, era la forma ms frecuente en el grupo BII-30
(142 / 100.000 personas-aos) que en el grupo BII-0 (32/100.000 aospersona) durante todo el estudio cncer de tipo difuso y perodo fue el tipo
histolgico dominante en el grupo BII-30. El riesgo de cncer de tipo difuso
fue mayor en grupo BII-30 que en el grupo BII-0 forma (ajustado HR54.8;
95% CI51.5-14.7) (Fig. 3b; Tabla 2). Mientras tanto, en el grupo con alto
ttulo de anticuerpos H. pylori, refleja el desarrollo de cncer gstrico tipo
intestinal principalmente (275/100.000 personas-aos) fue ms frecuente
que en el grupo de bajo ttulo (110/100.000 aos-persona) forma despus
de 6 aos de seguimiento. El riesgo de cncer de tipo intestinal fue mayor
en el grupo del alto-ttulo forma (ajustado HR52.6; 95% CI51.1 5.9) (Fig.
3c, tabla 2).
Como inclusin en grupo Bg o presencia de un nivel alto de suero PG II y
ttulo de anticuerpos sricos elevados H. pylori fueron factores

independientes de riesgo para el cncer gstrico por los riesgos

proporcionales de Cox modelo, grupos de Ba, B b, Bg y grupos BII-0 y BII-30
ms fueron stratified por el ttulo del anticuerpo del suero H. pylori. Esto
condujo a la identificacin de grupos de sujetos con mayor tasa de
incidencia de cncer: Grupo Bg sujetos con alto ttulo del anticuerpo de los
ploros H. (426/100.000 personas-aos) y grupo BII-30 sujetos con alto ttulo
del anticuerpo de los ploros H. (397/100.000 personas-aos) (cuadro
3). Ambos grupos estaban en alto riesgo para el cncer de tipo difuso.
La tabla 4 muestra el desarrollo del cncer en el grupo C segn la
progresin de la atrofia gstrica inducida por pylori H.. Como se describe en
la seccin de temas y mtodos, C grupo de sujetos fueron ms stratified en
tres subgrupos basados en suero PG niveles: grupos CI-50, 30 CI y CI0. Actividad de la gastritis como reflejase por nivel del suero del ttulo de
anticuerpos de recuperacin o H. pylori fue menor, y el grado de atrofia
gstrica como reflejase por nivel del suero de la IGP fue mayor en el orden
de los grupos CI-0, 30 CI y CI-50. Desarrollo de cncer gstrico,
especialmente el de tipo intestinal, aumenta de forma gradual del grupo CI50 grupo CI-0 (cuadro 4). Figura 3d muestra el anlisis de Kaplan-Meier de
los sujetos del grupo C en los tres subgrupos. Despus de 3 aos de
seguimiento, el desarrollo de cncer de tipo intestinal en grupo CI-0 era ms
alto, seguido por grupo CI-30 y grupo CI-50. Tasa de incidencia de cncer de
tipo intestinal oscil entre 97/100.000 personas-aos en el grupo CI-50 y
359/100.000 personas-aos en el grupo CI-0, mostrando una elevacin
significativa del riesgo en el grupo CI-0 (ajustado HR52.9; 95% CI51.110.1). Este aumento gradual en la tasa de incidencia y HR con reduccin en
la PG nivel no fui observ en el cncer de tipo difuso. Aunque la
stratification de los sujetos del grupo C por nivel del suero del ttulo de
anticuerpos PG II o H. pylori revel que el desarrollo de cncer en el grupo C
es ms frecuente en el grupo de sujetos con mayor nivel de suero,
independientemente del tipo histolgico, la elevacin del riesgo de cncer
no fue significativa (cuadro 4).

Discusin
Nuestro estudio analiza el desarrollo de cncer gstrico en sujetos sanos de
mediana edad asintomticas en una zona de alto riesgo en Japn. Sigui
una cohorte de sujetos masculinos 4.655, cuyo suero PG y H. pylori ttulo del
anticuerpo de haba sido evaluada, de hasta 16 aos [seguimiento de media
(SD), 11.6 (4.3) aos], y se investig el desarrollo del cncer segn las
cuatro etapas de gastritis crnica asociada H. pylori determinada por las
pruebas de dos suero. Durante el perodo de estudio, 87 cnceres fueron
detectados en una tasa de incidencia de 161/100.000 aos-persona, menor
que las tasas de incidencia registrados en otros hospitalarios IVUS10, 11, 14
y un poco ms alto que el reportado por el estudio de seguimiento en la
poblacin general (130/100.000 personas-aos), en el que temas fueron
selfreferred para endoscopia y parecen ser ms salud conscious.29 nuestra
cifra es mayor que el reportado por el registro de cncer de base
poblacional en Japn en 2007 (128.7 / 100.000 personas-aos) , 30 refleja
probablemente el hecho de que nuestra regin de estudio fue en una zona
de riesgo alto de cncer en Japn.
Nuestro estudio anterior basado en la misma cohorte, anlisis de desarrollo
de cncer gstrico despus de 8 aos de seguimiento, revelada que la
infeccin por H. pylori est profundamente involucrada en el desarrollo de
cncer gstrico, y que la progresin de H. pylori asociada a gastritis crnica

forma aumentado cncer risk.12 el presente resultados tras 16 aos de

carta recordativa confirm esta idea y demostr claramente que el
desarrollo de cncer aumentado forma y dramticamente con el
establecimiento de la infeccin por H. pylori (grupo B : HR58.9; 95% CI52.7
54,7), y despus de eso, constante aumento progresivo en el desarrollo de
cncer, independientemente del tipo histolgico, se observ como la etapa
de H. pylori asociada a gastritis crnica avanzada del grupo B (tasa de
incidencia, 142/100.000 personas-aos), a travs del grupo C con amplia
CAG (tasa de incidencia, 295/100.000 aos-persona) y artesana en el grupo
D con gastritis metaplsico (tasa de incidencia, 1.093/100.000 personasaos). Ms stratification de los sujetos del grupo C basado en suero PG I
nivel como un ndice para el grado de atrofia gstrica tambin revel una
elevacin de progresivo riesgo significativo de cncer de tipo intestinal
como CAG se convirti ms generalizado. Los resultados indican claramente
que en la cohorte, cncer desarrollo producido constantemente siguiendo la
secuencia de gastritis-atrofia-metaplasia-cncer activado y conducido por la
infeccin por H. pylori, pregonar esta secuencia como la ruta principal de
desarrollo de cncer gstrico, particularmente para el intestinal-tipo, en esta
zona de riesgo alto de cncer. Adems, durante el perodo de estudio de 16
aos, 97.7% (85/87) de los cnceres desarrollado de estmagos expuestos a
infeccin por H. pylori, mientras que slo el 2.3% (85/3.690) de temas de H.
ploros infeccin desarrollaron cncer. Nuestros resultados as fuertemente
indican que la infeccin por H. pylori es un factor necesario para el
desarrollo de cncer, pero por s mismo no es personas que provocan
cncer, sugiriendo la implicacin de una compleja interaccin entre la
bacteria, anfitrin gentica y otros factores ambientales.
Es de destacar el encontrar que entre el 965 temas con un estmago
saludable libre de infeccin de H. pylori (grupo A), no hay desarrollo de
cncer en todo se observ hasta 10 aos despus del comienzo de la carta
recordativa y despus de eso slo dos cnceres desarrollado al final del
perodo de estudio, dando como resultado una tasa de incidencia
extremadamente baja de 16/100.000 personas-aos. Un comparable, pero
la tasa de incidencia anual ligeramente mayor de cncer de 0,04% en
asignaturas equivalentes a grupo reportado por Watabe et al, 29
probablemente debido a la menor sensibilidad de la prueba de deteccin de
anticuerpos, es decir, ELISA y la inclusin resultante de algunos sujetos
infectados en su equivalente de grupo A. Matsuo et al investigaron el estado
de infeccin por H. pylori en 3.161 casos de cncer gstrico resecado
endoscopically o quirrgico, inform que la prevalencia de los cnceres
gstricos en el estmago sin infeccin por H. pylori fue de 0.66%.31 el
presente resultados junto con los anterior idea fuertemente indican que en
la situacin epidemiolgica actual en Japn, desarrollo de cualquier tipo
histolgico de cncer gstrico en un estmago de pylori gratis H. saludable
bastante raro.
A pesar de la importancia de la secuencia de gastritis atrophymetaplasia de
cncer produciendo principalmente cncer de tipo intestinal, los resultados
revelaron que una proporcin considerable (42.5%) de los cnceres se
deriva el grupo de H. ploros infeccin sujetos sin gran CAG (grupo B). El
porcentaje de cnceres de tipo difuso en grupo B (35.1%) fue la forma ms
alto que eso (27,3%) entre H. pylori infectados con extensa CAG (grupo C) y
casi la mitad (46.4%) de los cnceres de tipo difuso total desarrollado en el
grupo B. Estos resultados son consistentes con la hiptesis de que adems
de la induccin de la secuencia cancergenos descritos anteriormente, H.

pylori inducida por inflamacin en el estmago conduce al desarrollo directo

del cncer, particularmente de las lesiones de tipo difuso, sin pasar
completa un paso intermedio de la gastritis atrfica con metaplasia.7,9,13
intestinal, lesiones precancerosas o condiciones de alto riesgo para el
cncer de estmago sin CAG extensa no han sido completamente
clarified. Nuestro anterior estudio de seguimiento a largo plazo basado en
un cohorte de la deteccin del cncer gstrico endoscpico revel un grupo
de alto riesgo de cncer en sujetos sin CAG.15 amplio entre los tres
subgrupos distintos de los sujetos del grupo B identifican por niveles sricos
de PG y H. pylori ttulo de anticuerpos (es decir, grupos de Ba, B b y Bg),
grupo Bg fue caracterizada por inflamacin gstrica altamente activa como
lo indica el suero bajo PG I / II relacin entre (debido al alto nivel de PG II)
junto con el anticuerpo alto ttulo, ms importante, demostraron un alto
riesgo de difundir-tipo cancer.15 el mismo anlisis en nuestra cohorte
confirm esta idea y demostraron claramente el grupo Bg que est en el
mayor riesgo de cncer entre los tres subgrupos, mostrando una tasa de
incidencia de 287/100.000 personas-aos, comparable a la de sujetos de H.
ploros infeccin con extensa CAG (grupo C: 295/100.000 aos-persona). La
alta incidencia observada tasa reflects principalmente el desarrollo de
cncer de tipo difuso (156/100.000 aos-persona) y ms de la mitad
(54,5%) de los cnceres desarrollo de Bg Group eran tipo difuso. Estudios
previos han indicado que la infeccin por H. pylori en sujetos sin CAG
extensa conduce a niveles elevados del suero de PG, sobre todo PG II, junto
con el ttulo de anticuerpos de H. pylori, y el grado de elevacin correlaciona
positivamente con cambios histopatolgicos reflecting la actividad de la
mucosa inflammation.2528 estos niveles elevados del suero se invierten
por la erradicacin de H. pylori y as se consideran representar los ndices de
la actividad de la gastritis de pylori asociado H. en un estmago sin gran
CAG. La incidencia observada y el porcentaje de cncer de tipo difuso, pero
no-tipo intestinal, entre los tres subgrupos de sujetos del grupo B as
parecen aumentar en el orden de la actividad de la gastritis como se indica
en los respectivos niveles de PG II o H. pylori ttulo de anticuerpos, de
acuerdo con la hiptesis antes descrita de desarrollar cncer de tipo
difuso. En esta lnea, stratification de los sujetos del grupo B por PG II nivel
del suero tambin condujo a la identificacin de un grupo de sujetos con
mayor riesgo de cncer, principalmente reflecting el riesgo de cncer de
tipo difuso. Sin embargo, contrariamente a nuestras expectativas,
stratification de los sujetos del grupo B por ttulo de anticuerpos de H. pylori
condujo a la identificacin de un grupo de alto riesgo para el cncer de tipo
intestinal. La razn de la diferencia en el tipo histolgico del cncer
observado entre estos dos grupos de alto riesgo es confusa, pero las
pruebas de dos suero parecen reflexionar dos aspectos diferentes de la
infeccin por H. pylori. Aunque H. pylori anticuerpo ttulo reflects la
compleja interaccin entre infeccin bacteriana y la inmunorespuesta del
anfitrin, PG II nivel parece reflexionar el proceso de inflammatory
localizado en la mucosa del estmago.Curiosamente, nuestros datos
concuerdan con los resultados de experimentos previos con H. ploros
infeccin Jerbos de Mongolia, que indicaron que animales que muestren alto
del suero los niveles de anticuerpo predominante desarrollaron tipo
intestinal cancer.3234 ms stratification de los sujetos del grupo B con la
combinacin de dos pruebas de suero tambin conducido a la identificacin
de un grupo de sujetos con mayor tasa de incidencia de cncer.
Inflamacin activa crnica asociada a infeccin por H. pylori se considera
generalmente, para inducir la respuesta inmune del husped y dao celular

en la mucosa del estmago infectado por el estrs oxidativo, que conducir

a una serie de eventos moleculares intracelulares y varias subsecuentes
alterations.9,35 genticos y epigenticos en el desarrollo de cncer de tipo
intestinal, una amplia variedad de eventos genticos y epigenticos,
incluyendo prdida del cromosoma 1q del heterocigoto (LOH) , punto de
mutacin, inestabilidad de microsatlites y la hipermetilacin del activador
se divulgan para ser muy prevalentes, 36, 37 mientras que LOH en el
cromosoma 17P y mutacin o silenciamiento epigentico del gen Ecadherin/CDH1 estn presuntamente implicados en el desarrollo de difundirtipo cancer.38,39 Adems, el estudio reciente revel que alteracin en nivel
de metilacin de ADN en la mucosa del estmago correlacion
estrechamente con la actividad de la gastritis de H. pylori asociado segn lo
determinado por los niveles sricos de PG II y el anticuerpo titer.40 los
resultados, por tanto, apoyan la nocin que H. pylori-inducida activa
inflamacin, junto con una inmunorespuesta del anfitrin fuerte, induce una
serie de eventos genticos y epigenticos que conducen directamente al
desarrollo de cncer gstrico, cncer especialmente de tipo difuso.
En una etapa ms avanzada de H. pylori asociada a gastritis crnica donde
CAG es extenso (es decir, grupo C), stratification basado en los niveles
sricos de PG II o H. ttulo del anticuerpo de los ploros no permiti la
identificacin de un grupo de sujetos con mayor riesgo de cncer de
forma. En trminos de tendencias generales, como la etapa de gastritis y
atrofia gstrica con metaplasia intestinal se convierten en extenso, una
reduccin gradual en la colonizacin de H. pylori bacteria del epitelio
gstrico occurs.41,42 esto eventualmente conduce a erradicacin
espontnea de la bacteria con el establecimiento de la gastritis metaplasia y
tambin desaparicin posterior de suero anticuerpos especficos para la
bacteria (es decir Grupo D). En esta etapa final de infeccin por H. pylori, el
potencial carcingeno alcanza el nivel mximo en ausencia de la bacteria
junto con la ausencia de inflamacin mucosa activo. Tomado junto con la
mejora observada del riesgo de cncer con la progresin de H. pyloriinducida CAG, existe una correlacin inversa entre la carga bacteriana en el
estmago y el cncer riesgo. Estos resultados probablemente reflexionar
que una vez que la atrofia gstrica y la metaplasia intestinal que lo
acompaa se amplia, carcinognesis se basa en la alteracin mucosa llega a
ser dominante, y despus de eso, con la progresin de CAG, el poder de la
carcinognesis mediada por la inflamacin inducida directamente por la
bacteria se convierte en menos potente. Esto indica fuertemente que en la
etapa donde CAG es extenso, las alteraciones mucosas inducidas como
resultado de la infeccin por H. pylori larga duracin son ms importantes
que la bacteria s mismo para el desarrollo de cncer. Consistente con esto,
estudios previos investigaron el efecto de la erradicacin de H. pylori en el
desarrollo del cncer han revelado que erradicacin no es beneficial en
sujetos con gran CAG, 43, 44, mientras que un efecto preventivo
significativo se observ en sujetos sin CAG extensa. Nuestro estudio anterior
tambin ha demostrado una reduccin significativa en el desarrollo del
cncer con terapia de erradicacin en los sujetos del grupo B, pero no en
sujetos del grupo C, fuertemente indicando la existencia de un punto de no
retorno en el curso de H. pylori-inducida carcinogenesis.45 tomado juntos,
sujetos en los grupos C y D, en que poder carcinognico es independiente
de H. pylori-inducida inflamacin activa , parecen estar ms all de un punto
sin retorno en la secuencia de cancergeno. Como resultado, sin la
recuperacin de la alteracin mucosa, reduccin del riesgo no es de
esperarse despus de la erradicacin de H. pylori. Desde la perspectiva de

la estrategia de la pantalla y tratar de H. pylori en la prevencin del cncer

gstrico, los subgrupos antes descrita de los sujetos del grupo B con
gastritis muy activa y alto riesgo de cncer parecen ser buenos objetivos
para la erradicacin de H. pylori.
El presente confirm de estudio complementario a largo plazo esa infeccin
crnica por H. pylori juega un papel fundamental en el desarrollo de cncer
gstrico a lo largo de dos vas diferentes. Uno se basa en lesiones de la
mucosa alteradas o condiciones de generada despus de la inflamacin de
larga duracin, representada por la secuencia atrophymetaplasia-displasiacncer. El otro es carcinognesis directa basada en la inflamacin activa.
Nuestros resultados demuestran claramente que los niveles sricos de PG y
H. ttulo del anticuerpo de los ploros proporcionan un ndice de desarrollo de
cncer en estas dos distintas vas de carcinognesis de H. pylori-inducida, y
que el uso de estos marcadores dos sricos permite estimacin objetiva del
riesgo de cncer en individuos de mediana edad en la poblacin
general. Aunque la prevalencia de infeccin por H. pylori vara por rea
geogrfica, edad, raza, etnicidad y estatus socioeconmico, el divulgado
anual cncer las tasas de incidencia en sujetos con CAG extensa en varios
otros pases estaban en niveles comparables (0.2-1.1%) que en nuestro
estudio, ya sean de mayor o menor incidencia regions.4649 los actuales
datos podra as ser la base para las evaluaciones de riesgo de cncer
individual basado no slo en Japn , pero tambin en otros pases del
mundo, particularmente donde infeccin por H. pylori es muy
prevalente. Como la evaluacin utiliza pruebas de suero simple que son
reproducibles, relativamente barato, y fcil de aceptar 18 este enfoque
podra ser utilizado para la evaluacin de riesgos de grandes poblaciones y
proporciona informacin importante no slo para el desarrollo de cncer,
sino tambin para la prevencin y control del cncer, incluido el
establecimiento de destino para la deteccin del cncer o vigilancia,
quimioprevencin del cncer por H. pylori eradication45 o la administracin
de inhibitors.50 selectivos de ciclooxigenasa 2

Agradecimientos
Los autores expresan su ms profundo gracias a la Sra. Kazu Konishi por su
excelente asistencia secretarial. Ninguno de los autores tiene cualquier
conflictos de inters.