EI conocimiento de la enfermedad genrica a nivel molecular, tal como se ha revisado

en los captulos 11 y 12, es el fundamento de su tratamiento racional. En los decenios

venideros, el conocimiento de la secuencia del genoma humano y del catlogo de los
genes humanos, junto con los avances que se realicen en biologa molecular,
ingeniera de protenas y bioingeniera, va a influir de manera muy notable en el
tratamiento de las enfermedades genricas y de otros tipos.
En este captulo se revisan los tratamientos establecidos que existen frente a las
enfermedades genticas y tambin se van a exponer las nuevas estrategias que
todava estn en fase de investigacin y que podran ser utilizadas en el futuro, en
concreto, se va a insistir en los tratamientos que reflejan una aproximacin genrica a
la medicina.
El objetivo del tratamiento de las enfermedades genticas es la eliminacin o el alivio
de los efectos de las mismas, no solamente sobre el paciente sino tambin sobre su
familia. Adems, la familia debe estar informada respecto al riesgo de que la
enfermedad pueda afectar a otros miembros de la misma. Esta responsabilidad, el
consejo gentico, es un componente muy importante del tratamiento de los trastornos
hereditarios y se aborda por separado en el captulo 19.
En lo que se refiere a los trastornos mono gnicos debidos a mutaciones con prdida
de funcin, el tratamiento persigue la sustitucin de la protena defectuosa, la mejora
de su funcin o la minimizacin de las consecuencias de su deficiencia. La sustitucin
de la protena defectuosa se puede conseguir con su administracin directa, con el
trasplante de clulas u rganos, o con la terapia gnica. En principio, la terapia gnica
va a ser el mtodo ms adecuado de tratamiento en algunas o muchas enfermedades
monognicas, una vez que se consigan los niveles adecuados de seguridad y
efectividad con esta tcnica. Sin embargo, incluso en los casos en los que es posible
la transferencia de la copia de un gen normal a un paciente para conseguir su curacin
permanente, la familia va a necesitar el consejo gentico continuado, la realizacin de
pruebas para deteccin de portadores y el diagnstico prenatal, en muchos casos a lo
largo de varias generaciones.
La poca de la medicina molecular promete la introduccin de tratamientos especficos
y espectaculares frente a las enfermedades genticas, tal como ha quedado
demostrado por los importantes avances que se han realizado a lo largo de los 5
ltimos aos y que se describen en este captulo. Estos avances consisten en las
primeras curaciones de un trastorno hereditario (la inmunodeficiencia combinada
grave) mediante terapia gnica; la posibilidad de manipulacin de la expresin gnica
mediante anlogos de nucletidos aparentemente seguros (un avance muy
significativo en el tratamiento de muchas hemoglobinopatas, que son las
enfermedades monognicas ms frecuentes en todo el mundo), y la capacidad para
prevenir las manifestaciones clnicas de trastornos que previamente eran mortales, tal
como las enfermedades por acumulacin lisosmica y los tratamientos de sustitucin
enzimtica.
SITUACION ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA
Enfermedades genticamente complejas en lo que se refiere a la mayor parte de las
enfermedades multifactoriales [v. cap. 8), que se manifiestan caractersticamente en la
adolescencia o en la edad adulta, son prcticamente desconocidos los componentes
ambiental y gentico de su etiologa. Cuando se define una contribucin de carcter
ambiental, es posible una intervencin efectiva debido a que la exposicin a los
factores ambientales se puede modificar. As, las intervenciones de tipo ambiental
como la administracin de medicamentos y las modificaciones en el estilo de vida o en

la dieta puede tener una influencia mucho mayor en eI tratamiento de las

enfermedades genticamente complejas que en el de las enfermedades monognicas.
Por ejemplo, el consumo de cigarrillos es un factor ambiental que deberan evitar de
manera estricta todos los pacientes con degeneracin macular asociada a la edad o
con enfisema. EI humo de los cigarrillos da lugar a la oxidacin del residuo metionina
que desempea una funcin clave en el sitio activo de la ulamitripsina (~,-AT),
reduciendo en 2.000 veces su capacidad para inhibir la elastasa y creando literalmente
una fenocopia de la deficiencia de a,-AT hereditaria (v. cap. 12).
A pesar de que la mayor parte de las enfermedades genticamente complejas son
susceptibles de alguna forma de tratamiento mdico o quirrgico, estos tratamientos
pueden no tener un enfoque especialmente gentico. Un ejemplo manifiesto de una
enfermedad compleja en la que el tratamiento mdico convencional est dando lugar a
muy buenos resultados es la diabetes mellitus tipo 1, en la que la administracin
intensiva de insulina como tratamiento de sustitucin mejora en gran medida la
evolucin (tabla 13-1). Tambin puede ser muy eficaz el tratamiento quirrgico de las
enfermedades multifactoriales, por ejemplo, hay tres alteraciones estructurales (las
cardiopatas congnitas, el labio y paladar hendidos, y la estenosis pilrica) que
afectan a casi el 1,5% de todos los recin nacidos vivos y que se observan en
alrededor del 30% de todos los recin nacidos que sufren una enfermedad gentica,
En aproximadamente Ia mitad de estos pacientes, las enfermedades citadas se
pueden curar mediante una nica intervencin quirrgica, lo que representa una forma
de modificacin fenotpica, por lo tanto, es posible la curacin en al menos el 10-15%
de los lactantes que presentan una enfermedad gentica determinada. No obstante
hay que reconocer que, en muchos casos, el tratamiento de las enfermedades
hereditarias no es tan beneficioso, aunque a menudo mejora la calidad de vida de los
pacientes.
ENFERMEDADES MONOGENICAS
A pesar de que se estn realizando avances muy importantes, el tratamiento general
de las enfermedades monognicas es en la actualidad deficiente. En un estudio
realizado sobre 372 trastornos mendelianos se demostr que el tratamiento actual es
completamente eficaz en el 12%, parcialmente eficaz en el 54% e ineficaz en el 34%
de estos trastornos (fig. 13-1).
Una tendencia alentadora es el hecho de que el tratamiento de estas enfermedades va
a dar resultados mejores si se conocen los defectos bioqumicos bsicos. Por ejemplo,
en un estudio efectuado al respecto el tratamiento incremento la esperanza de vida en
tan solo el 15% de las enfermedades monognicas estudiadas, pero en un subgrupo
de 65 errores congnitos con causa conocida la esperanza de vida de los pacientes
aument de manera importante en el 32% de los casos; se observaron incrementos
similares respecto a otros fenotipos, incluyendo el crecimiento fsico, la inteligencia y la
adaptacin social. Por tanto, la investigacin para el conocimiento de los fundamentos
genticos y bioqumicos de las enfermedades hereditarias influye de manera muy
importante sobre la evolucin clnica.
El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del tratamiento de las
enfermedades genticas se debe a muchos factores, incluyendo los siguientes:
1. Genes no identificados o desconocimiento de la patogenia. El locus mutante es
desconocido en ms del 50% de las enfermedades genticas, sin embargo,
incluso en casos en los que se ha descubierto el gen, el conocimiento del
mecanismo fisiopatolgico es a menudo inadecuado. Por ejemplo, en la
fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria), los mecanismos a travs de los cuales el
incremento de la fenilalanina altera el desarrollo y la funcin cerebrales son
casi desconocidos a pesar de aos de estudio (v. cap. 12).

2. Afectacin fetal previa al diagnstico. Algunas mutaciones actan en las fases

tempranas del desarrollo o causan alteraciones patolgicas irreversibles antes
de que se establezca su diagnstico. Estos problemas se pueden anticipar en
ocasiones en los casos de familias con antecedentes de enfermedad gentica
y tambin cuando las pruebas de cribado identifican las parejas en riesgo. En
estos casos, hay ocasiones en las que es posible el trata miento prenatal de
problemas mdicos y quirrgicos; en la tabla 13-2 aparecen varios ejemplos de
tratamientos prenatales.
3. Los fenotipos graves son menos susceptibles de respuesta al tratamiento. Los
casos iniciales de una enfermedad que debe ser diagnosticada son
generalmente los que cursan con una afectacin ms grave y los que muestran
una susceptibilidad menor al tratamiento. Una razn de ello es el hecho de que
en los pacientes con afectacin ms grave la mutacin da lugar con frecuencia
a la ausencia de la protena codificada o a la aparicin de una protena mutante
gravemente alterada y sin actividad residual. Cuando el efecto de la mutacin
es menos grave, la protena mutante puede retener una cierta funcin residual.
En este caso, puede ser posible incrementar la funcin residual en un grado
suficiente como para conseguir un efecto teraputico, tal como se describe ms
adelante.
CONSIDERACIONES
ESPECIALES
ENFERMEDADES GENTICAS

EN

EL

TRATAMIENTO

DE

LAS

La evaluacin del tratamiento a largo plazo es clave

Quiz con mayor intensidad que en otras reas de la medicina, en la enfermedad
gentica el tratamiento considerado inicialmente como adecuado puede ser declarado
finalmente inapropiado. Este problema se puede contemplar al menos desde tres
vertientes. En primer lugar, el tratamiento puede parecer inicialmente adecuado pero
en el seguimiento prolongado de los pacientes se demuestra que se asocia a
problemas poco aparentes. As, aunque los nios con PKU que han sido tratados
adecuadamente han evitado el retraso mental y muestran un cociente intelectual (CI)
normal o casi normal (v. mas adelante), a menudo muestran alteraciones sutiles del
aprendizaje y problemas comportamentales que reducen sus logros escolares en los
aos posteriores.
En segundo lugar, el trata miento adecuado de las alteraciones patolgicas que tienen
lugar en un rgano se puede continuar con la aparicin de problemas inesperados en
tejidos que previamente no mostraban afectacin clnica debido a que los pacientes no
sobrevivan el tiempo suficiente para que ello ocurriera. La deteccin de las
manifestaciones tardas puede requerir muchos aos de observacin tras el
tratamiento inicial, La galactosemia, un error congnito del metabolismo de los
carbohidratos bien conocido, ilustra este aspecto. La galactosemia se debe a la
imposibilidad de metabolizar la galactosa, un mono sacrido constituido por lactosa (el
azcar de la leche). Las personas que sufren esta enfermedad autosmica recesiva
carecen completamente de la enzirna galactosa-I-fosfaro uridiirransferasa (GALT,
galactose-l-phosphate uridyltransferase), que normalmente cataliza la conversin de
galactosa l-fosfato en uridina difosfogalactosa (UDPG, uridine diphosphogalactose):
Galactosa-l-fosfato __ G_Al_T--7 UDPG
Los lactantes con galactosemia suelen ser normales en el momento del nacimiento
pero comienzan a presentar problemas gastrointestinales, cirrosis heptica y cataratas

a las pocas semanas si son alimentados con leche. En los casos en los que no se
diagnostica, la galactosemia causa un retraso mental grave y a menudo es mortal. Sin
embargo, la eliminacin completa de la leche de la dieta puede ejercer un efecto
protector frente a la mayor parte de las consecuencias de la deficiencia de GALT,
aunque de la misma manera que ocurre con la PKU en la actualidad sabemos que los
problemas de aprendizaje son frecuentes incluso en los pacientes con galactosemia
bien tratados. Adems, a pesar de un tratamiento concienzudo, Ia mayor parte de las
mujeres con galactosemia sufre una insuficiencia ovrica que parece ser el resultado
de la toxicidad continuada de la galactosa.
Otro ejemplo lo constituye el retinoblastoma hereditario, debido a mutaciones en el gen
retinoblastoma (R B j) en las clulas germinales (v. cap. 16). Los pacientes que
presentan este tumor y que son tratados adecuadamente durante sus primeros aos
de vida muestran un aumento en el desarrollo de un tumor maligne distinto, el
osteosarcoma, a partir de su primer decenio de vida. Por tanto, de manera irnica, el
tratamiento que prolonga apropiadamente la vida de los pacientes ofrece una nueva
oportunidad para la expresin clnica del defecto bsico.
Finalmente, los tratamientos considerados carentes de efectos adversos a corto plazo
pueden acompaarse de problemas graves a largo plazo. Por ejemplo, la infusin de
factores de Ia coagulacin en Ia hernofilia da lugar en ocasiones a la formacin de
anticuerpos frente a la protena administrada, mientras que las transfusiones de
sangre en la talasemia inducen invariablemente una sobrecarga de hierro que, ms
adelante, debe ser tratada mediante la administracin de los agentes quelantes del
hierro deferiprona y deferoxamina, taI como se expone ms adelante.
Heterogeneidad gentica y tratamiento
EI tratarn iento optimo de los trastor nos monogenicos requiere un grade excepcional
de precision diagnostica; a menudo, no sola mente es necesario determinar el locus
espe
cifico implicado, sino rarnbien la clase concreta del alelo en el locus. Asi, no es
suficiente esrablccer simplemcnte que un pacrente sufre una hiperferulalaninemia clin
icarnente significativa, sino que en primer lugar hay que deterrninar si la
hiperfenilalaninerrua sc debe a mutaciones en el gen de la fenilalanina hiclroxilasa
(PAH, phenylalanine h}'droxylase) en SI mismo, 0 bien a rnutaciones en alguno de los
genes que codifican las enzirnas ncccsarias para la sintesis de tetrahidrobiopterina
(BH4) (el cofactor de la PAH), dado que tal como se ha expuesto en eI capitulo 12- cl
rratamiemo es completamenre distilltO. Si la causa es llna mutaci6n en el gcn PAH, a
continuaei6n hay que determinar si el alelo concreto da lugar a ia formaci6n de una
enzima mutante cuya actividad puede aumentar por la administraei6n de dosis
elevadas del cofactor BI-I4 (que, Entollees, scria el nico tratamienro necesario), 0
bien si la administraci{m de BH4
no induce ningllU decto (en euyo caso ~eria imprescindible una dicta con eliminacion
de la fenilalanina).
La hcterogeneidad aleIiea tiene implicaciones adicionales respecto al traramiento.
AIgullos aielos producen una protei na en cantidades inferiores a las normales, aunqlle
muestra una cierra funcion residual. Tal como ya se ha senalado, las estrategias
dirigidas hacia cl incremento en la expresi6n 0 la estabilidad de las proteinas con
funci6n parcial pueden ser eficaces para la correccion del defecto bioqllimico. POI el
CO!1trario, no se consiguc oada con incrementar la cantidad de una protclna
J11utante que careee de funci6n. residual.