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La comunicacin celular,

fundamento de la vida
Adolfo Toledano*, Mara Isabel lvarez* y Adolfo Toledano-Daz**

* Instituto Cajal, CSIC, Madrid. ** Museo de Ciencias Naturales, CSIC, Madrid

dentro de los niveles de normalidad. Tanto si se trata


de las clulas que primeramente rigen las funciones
vitales (neuronas, clulas endocrinas) como si se trata
de las clulas que realizan dichas funciones (clulas
secretoras, musculares, inmunitarias, etc.), todas ellas
deben reconocer especficamente ciertas informaciones
que les son imprescindibles para elaborar respuestas
adaptadas para el bien comn.

1. COMUNICACIN CELULAR: CONCEPTO


Durante aos, todos los libros de texto de biologa y
biomedicina, cualquiera que fuera su nivel o especializacin, comenzaban presentando a la clula como la
unidad anatmica y funcional de los tejidos y los seres
vivos. Cualquier caracterstica, propiedad o funcin de
los seres o sus tejidos, en ltima instancia, la vida, tena
su fundamento en los tipos y rasgos funcionales de las
clulas componentes. Si bien todo esto es cierto y sigue
siendo vlido para explicar la fisiologa y la patologa
de los seres vivos, exista un importante matiz que no
se contemplaba. La vida es, en gran medida, una continua respuesta y adaptacin tanto al medio externo
como al medio interno. Las clulas tienen que percibir
seales de la situacin exterior y de la situacin de
otras clulas del ser para que sus respuestas sean acordes a las circunstancias. Una clula de respuesta monomorfa y automtica sera absolutamente inviable en un
ambiente cambiante.

En este contexto es fcilmente entendible el concepto de comunicacin celular. La comunicacin celular


(CC) es un proceso por el cual las clulas transmiten
informacin a distancias ms o menos largas para promover o modificar respuestas celulares en otras clulas
(Fig. 1). Las respuestas pueden ser excitadoras, inhibidoras o moduladoras. En los dos primeros casos las
respuestas se expresan pronto tras el proceso de comunicacin (p.e., la contraccin muscular, la respuesta
inflamatoria, etc.), mientras que en el ltimo caso las
respuestas pueden tardar o expresarse slo en ulteriores
respuestas a otros estmulos (p.e., las funciones de
aprendizaje y memoria en el sistema nervioso).

La supervivencia de los seres superiores depende


de que sus clulas acten sincrnicamente en los tejidos y que stos cumplan las funciones especficas encomendadas. Los rganos y los sistemas deben funcionar
de manera organizada para que la vida del ser se site

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La CC es, en consecuencia, un proceso fundamental para la vida.

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2. FASES DE LA COMUNICACIN CELULAR


La CC se puede dividir en dos fases (Fig. 1). La primera fase o fase intercelular de la CC abarca desde la
liberacin de una substancia portadora de un mensaje
por parte de una clula efectora hasta que esta informacin (y no la substancia mensajera) ha llegado al
interior de la clula que va a responder al mensaje
(clula receptora de la informacin o de respuesta del
mensaje). En esta fase los elementos claves son el
mensajero (primer mensajero o mensajero extracelular), substancia mvil, y el receptor especfico para
este mensajero. En la mayora de los casos, los receptores se encuentran en la membrana de las clulas receptoras, y slo es la informacin la que llega al interior de
las clulas. En algunos casos, el mensajero difunde a
travs de la membrana, o es transportado por algn
componente celular, hasta llegar donde se encuentra el
receptor (ncleo u otro organoide de la clula receptora). Las clulas que responden a un mensajero son
todas aquellas que poseen el receptor especfico para el
mismo. La segunda fase, o fase intracelular de la CC,
abarca todos los procesos y las substancias implicadas
en la produccin de la respuesta de la clula desde el
momento en que la informacin ha llegado al citoplasma de la clula receptora: substancias qumicas mviles
intracitoplasmticas o segundos mensajeros, enzimas, protenas estructurales, genes, etc.

El proceso de comunicacin celular consta de una fase externa, que va desde la liberacin de un mensajero (m) hasta que
se reconoce por su receptor especfico (R) y se transduce la
seal al interior del citoplasma. La 2 fase interna se inicia con
la formacin de un segundo mensajero (s) y comprende una
cascada de acontecimientos en la que se activan/desactivan
diferentes orgnulos; protenas estructurales, protenas reguladoras y enzimas de manera secuencial (va intracelular de un
segundo mensajero) y que puede llegar a activar genes del
ncleo iniciando la sntesis proteica. En la imagen se representa una clula glandular, la activacin por distintos mensajeros
para los que existen receptores especficos en la membrana (R)
y en el ncleo (para la va de m4) que dan lugar al aumento de
la secrecin (almacenada SEC- o sintetizada por efecto del
mensajero -SECN). Los segundos mensajeros (s) se movilizan
por el citoplasma y provocan distintos cambios funcionales
estructurales (actuando sobre protenas estructurales SP y
mecanoenzimas ME), metablicos (actuando sobre vas
metablicas y mitocondrias -mit) y de la respuesta a receptores
(R) y canales de membrana (ICh) que mejoran y adaptan la
respuesta secretora. Se marcan los efectos de las vas de los
segundos mensajeros sobre vesculas secretoras ya formadas,
sobre genes nucleares para la sntesis de la hormona (por la va
retculo endoplsmico RER- y aparato de Golgi GAp-). La
substancia secretada puede dar lugar a una va de comunicacin celular de retroalimentacin (ret).

2.1. Primera fase de la comunicacin celular


Los primeros mensajeros o mensajeros extracelulares (intercelulares) son de muy diferente tipo qumico (aminocidos, aminas bigenas, polipptidos,
protenas, glucoconjugados, esteroides, etc), (Fig. 2) lo
cual puede servir para clasificarlos en primera instancia. Sin embargo, puede ser ms prctico agruparlos
por su funcin genrica (hormonas sistmicas, factores
de crecimiento, citoquinas u hormonas tisulares, neurotransmisores, etc), o su funcin concreta (aminocidos
excitadores, aminocidos inhibidores, etc) (Fig. 2).
La mayora de los mensajeros qumicos pueden
incluirse en diferentes grupos funcionales. Son infinitos
los ejemplos que de ello se pueden hacer. La histamina, p.e., es una citoquina u hormona tisular que interviene en procesos de inmunidad celular, alergia, regulacin de secreciones, dolor, etc. y, a nivel del SNC, es
un neurotransmisor. En muchos terrenos de la fisiologa y de la patologa, la histamina es la mediadora de

Figura 1. Esquema sobre la comunicacin celular.

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muy grande (desde el cerebro hasta diversos rganos


del ser), la vida media del mensajero es grande (horas)
y la amplitud de la diana abarca millones de clulas
(todas las clulas del organismo que posean receptores
especficos). En el segundo caso, como neurotransmisor, la distancia de la comunicacin es mnima (de una
neurona a otra en una sinapsis, teniendo en cuenta
que la hendidura sinptica se mide en nanmetros), la
vida media del neurotransmisor es corta (de milisegundos a segundos) y la amplitud del conjunto de clulas
diana es reducidsima (algunos cientos de neuronas
especficas dentro del cerebro).

Clasificacin por TIPOS QUMICOS


- Iones (Na+, K+, Ca2+, Cl, ...)
- Aminocidos (glutamato, GABA, aspartato glicina, ..)
- Aminas bigenas (adrenalina, dopamina, histamina,
...)
- Acetilcolina, Esteroides (andrgenos, estrgenos, ...)
- Polipptidos/protenas (pptidos gastrointestinales
como secretina, VIP o gastrina; factores de crecimiento
como BDNF o NGF; factores de necrosis como TNF; bradiquinina; bombesina; ...)
- Glucoconjugados (ganglisidos, ...)
- ........................................
Clasificacin por TIPOS FUNCIONALES

Se ha demostrado que se podan liberar diferentes


substancias de efectos agnicos o antagnicos en
muchas clulas. Por ejemplo, las plaquetas liberan
simultneamente aminas bigenas (histamina, serotonina), citoquinas (bradiquinina), iones (Ca2+), segundos mensajeros (prostaglandinas), etc., con funciones
diversas sobre los vasos sanguneos y el tejido conjuntivo, produciendo distintas funciones fisiolgicas, o
patolgicas en determinados casos, de hemostasia e
inflamacin/anti-inflamacin. La dopamina y la colecistoquinina se liberan conjuntamente en los terminales
de la va nigroestriatal del cerebro, y los diferentes alteraciones de cada uno de estos elementos son el substrato del desarrollo de diferentes tipos de la enfermedad de Parkinson.

- Hormonas sistmicas (insulina, oxitocina, vasopresina, somatostatina, ...)


- Hormonas tisulares (histamina, bradiquinina, interleucinas, TNF, ...)
- Factores de crecimiento (NGF, FGF, BDNF, ...)
- Factores de envejecimiento (TNF, ...)
- Neurotransmisores (acetilcolina; aminas bigenas;
neurotransmisores peptidrgicos como oxitocina, VIP,
bombesina, ...)
- Mediadores de inmunidad (interleucinas, ...)
- ........................................
Figura 2. Mensajeros intercelulares
(o primeros mensajeros)

efectos normales o patolgicos actuando sobre las mismas clulas con mayor o menor intensidad o persistencia. Las hormonas polipeptdicas digestivas secretina,
pptido intestinal vasoactivo (VIP) y gastrina eran
conocidas desde hace mucho tiempo, pero slo en los
ltimos aos se ha demostrado que son neurotransmisores a nivel del SNC. En muchos casos, la misma
substancia producida por la misma clula puede tener
un doble valor funcional, como la oxitocina, que es un
polipptido sintetizado por las neuronas neurosecretoras de los ncleos supraptico y paraventricular del
hipotlamo cerebral. Esta substancia, liberada por los
terminales nerviosos a los capilares sanguneos en la
neurohipfisis, como hormona sistmica, acta en todo
el organismo sobre las clulas que poseen receptores
para oxitocina, como son las clulas musculares lisas
del tero, de la mama, de los vasos sanguneos, etc.
Pero tambin, esta substancia es liberada por colaterales de estos axones principales en terminales que hacen
sinapsis sobre otras neuronas del cerebro que estn
relacionadas con procesos de aprendizaje y memoria
(que tambin tienen los mismos receptores). Aqu se
comportan como un neurotransmisor. En el primer
caso la distancia entre las clulas que se comunican es
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El segundo elemento clave de la fase intercelular es


el receptor, macromolcula especfica para cada mensajero intercelular. En la mayora de los casos cada
mensajero posee una familia de receptores especficos
de tal manera que una substancia dada puede dar
lugar a diferentes respuestas, incluso algunas antagnicas. La acetilcolina produce dos tipos de respuestas farmacolgicas, un tipo similar a la inducida por la nicotina, y otro tipo similar al efecto de la muscarina, dando
lugar a que los receptores se clasifiquen en dos clases
nicotnicos y muscarnicos. La nor-adrenalina y la adrenalina son capaces de producir efectos excitatorios e
inhibitorios dependiendo de que en las clulas receptoras existan receptores tipo o tipo adrenrgicos. Las
modernas tcnicas farmacolgicas, bioqumicas y
genticas han descubierto muchos subtipos de receptores (Fig. 3). En algunos casos se pueden correlacionar
fcilmente todos los subtipos definidos en cada campo
cientfico, en otros es difcil hacerlo.
La mayor parte de los receptores son macromolculas complejas que se sitan en la membrana de las clulas, pero el retinol, algunas hormonas (como las tiroideas, andrognicas y estrognicas, corticoideas) y otras
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substancias conocidas o desconocidas por el momento


(factores, o presuntos factores, de crecimiento y de
envejecimiento), tendran receptores nucleares. Se
denominan hurfanos a los receptores descubiertos
que no corresponden a ningn mensajero conocido.

Receptores para acetilcolina


- Receptores muscarnicos (receptores asociados a protenas G: M1 y M2 (unidad cataltica GMP ciclasa); M3
(unidad cataltica fosfolipasa); M4 y M5 (no diferenciados
farmacolgicamente)
- Receptores nicotnicos (poros inicos complejos ver
fig. 4): varios subtipos formados por diferentes agrupaciones de dos componentes (7 subtipos genticos), uno
(4 subtipos genticos), uno y uno

En un sentido terico, los receptores tienen tres funciones: a) reconocimiento especfico del mensajero
intercelular; b) transduccin a la clula efectora de la
informacin que porta el mensajero intercelular y c)
puesta en marcha de la respuesta celular. Estas tres funciones pueden ser realizadas por unidades aisladas (o
complejos macromoleculares del receptor) o bien por la
misma protena. Se puede sealar la existencia de tres
modelos bsicos de receptor (Fig. 4). El primero sera
el de aquellos cuyo/s componente/s cumple/n las tres
funciones. Ejemplo tpico es el receptor - poro inico
nicotnico, compuesto por 5 protenas transmembranosas (2 alfa, 1 gamma, 1 beta, 1 delta) que configuran
un canal a travs de la membrana. La acetilcolina se
une al sitio de reconocimiento del receptor en las subunidades alfa y de esta manera se abre el canal de
sodio, penetra este in en el citoplasma de las neuronas o de las clulas musculares y se despolariza la neurona o se contrae la clula muscular. El canal es el
transductor y el efector simultneamente. Existen dife-

Receptores para glutamato


- Receptores ionotrpicos (poros inicos complejos
ver fig. 4) que forman canales para el paso de Na+, formados por macromolculas sintetizadas por los genes glu1, glu-2, glu-3, glu-4, glu-5, glu-6, ka-1, ka-2 (existen subtipos al haber diferencias entre algunas subunidades del
complejo y mayor o menor afinidad por el glutamato)
- Receptores ionotrpicos tipo NMDA: nmda-1,
nmda-2A-D
- Receptores metabotrpicos (receptores asociados a
protenas G):
Con efector adenilclicasa (mglu-2, mglu-3, mglu-4)
Con efector fosfolipasa (mglu-1, mglu-5)
Figura 3. TIPOS [definidos por su accin farmacolgica
principal y el gen productor] DE RECEPTORES PARA
ACETILCOLINA Y GLUTAMATO

1) Modelo de receptor-poro inico (receptor nicotnico) formado por varias macromolculas transmembranosas ensambladas que forman un canal para el paso de los iones. Cada
subunidad est sintetizada por un gen y de ellos
existen varias isoformas. En el canal confluyen
las unidades funcionales de transduccin y
efectora (ms la receptora en la subunidad a).
2) Modelo de receptor con efector poro
inico para cloro (tipo receptor GABA-rgico
similar a los ionotrpicos por glutamato). Posee
una macromolcula de reconocimiento (Rg)
para el GABA (g) y una unidad
transductora/efectora, el poro para cloro (K).
Tambin existen protenas reguladoras asociadas como la que se une a los benzodiazepinas
(Z) prolongando la unin activa Rg/K para
lograr un mayor efecto inhibidor. Probablemente el sitio de unin a la benzodiazepina sea
el punto de unin a una protena fisiolgica
reguladora interna todava desconocida. 3)
Modelo de receptores adrenrgicos (alfa y
beta) con las unidades receptoras (Rs y Ri),
transductora (protenas G, Gs y Gi) y efectora (adenlciclasa, C) claramente diferenciadas. La unin transitoria de la adrenalina a cada tipo de
unidad receptora desencadena una respuesta excitadora (e) o inhibidora (i). La informacin se transporta por uniones secuenciales (p.e.
e+Rs = complejo eRs activo; eRs activo + Gs = e + complejo RsGs activo; RsGs activo + C = Rs + GsC (ciclasa) activa; GsC activa =
AMPcclico + Gs + C). 4) Modelo de receptor tirosin-quinasa (receptor para insulina) en el que la unidad de reconocimiento es una
macromolcula aislada (m) mientras existe otra macromolcula (n) que lleva la unidad transductora y la unidad efectora (tirosin-quinasa).
Figura 4. Modelos de receptores.

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rentes subtipos de canales formados por protenas


hommeras o hetermeras (iguales o diferentes) para
glutamato (receptores ionotrpicos) y GABA. Otro
segundo tipo sera el de los receptores para la insulina
y otros factores de crecimiento. El receptor completo
consta de dos subunidades, una protena que se exterioriza y lleva el sitio de reconocimiento para el mensajero, y otra protena transmembranosa que funciona
como transductor y que posee un dominio con actividad quinasa en el espacio citoplsmico que es la unidad cataltica o efectora. El tercer tipo es donde mejor
se aprecian las tres unidades funcionales de un receptor porque estn restringidas a elementos macromoleculares aislados en la membrana. Ejemplos tpicos son
los receptores a y adrenrgicos, muy bien descritos y
estudiados. Se puede aislar la subunidad que lleva el
sitio receptor especfico, la unidad transductora o protena G (protenas asociadas a guanin-nucletidos)
(que, a su vez, est formada por un trmero -a, , -) y
la unidad cataltica (que puede ser la adenilciclasa, la
guanidilciclasa, la foslolipasa C, diversos canales para
iones, etc.).

receptor tiene la suficiente movilidad para llegar a la


diana final intracelular. Para disparar la respuesta global
final de la clula en estructuras alejadas al punto de estimulacin del receptor se emplean molculas mviles
intracitoplasmticas (segundos mensajeros) y se ponen
en funcionamiento determinados procesos y/o estructuras intracitoplasmticas de la clula (enzimas, orgnulos
citoplasmticos, protenas esquelticas, etc.), de una
manera secuencial hasta producir la respuesta celular
final (secrecin, contraccin, conduccin de estmulos,
hiperpolarizacin, almacenamiento de datos, etc.) (Fig.
1). Todo este camino intracelular recorrido por las
molculas mviles, los mecanismos y las estructuras
celulares se conoce con el nombre de va intracelular
de un segundo mensajero. Cada segundo mensajero
producido por un receptor da inicio a una va (o a vas
paralelas, segn se ver ms adelante) y como pueden
existir diferentes tipos de receptores para un mensajero
se pueden iniciar varias vas simultneamente. Las
molculas producidas por el receptor son muchas en
nmero y actan intracelularmente durante cierto tiempo hasta que son destruidas por enzimas especficas o
desaparecen de los compartimentos intracelulares
donde son activas (como en el caso del Ca2+). Como
los procesos celulares se van disparando de manera
secuencial se habla de que existe una cascada de
acontecimientos intracelulares cuando se pone en mar-

En el caso de los receptores y adrenrgicos, las


protenas G se denominaron, respectivamente, Gi
(inhibidora) y Gs (estimuladora), siendo la unidad
cataltica la adenilciclasa que es activada por la protena Gs (del receptor -adrenrgico) e inhibida por la
protena Gi (del receptor 1-adrenrgico).

Iones (Ca2+, Na+, Cl-, ...)

Los receptores intracelulares citoplasmticos son


protenas catalticas que dan lugar a segundos mensajeros o que realizan una funcin enzimtica al unirse
ligando-receptor. Los ms interesante receptores intracelulares son los receptores nucleares, actualmente bajo
intenso estudio. Comprenden varias familias que tienen
tambin unidades de reconocimiento, unidades de
transduccin de la informacin y unidades de unin a
ADN. Estas son las unidades catalticas que provocan
la respuesta celular mediante la expresin de genes y
que son fundamentales en procesos fisiolgicos (crecimiento, diferenciacin celular, secrecin hormonal, etc.)
o patolgicos (gnesis tumoral, necrosis celular, etc.).

Nucleotidos cclicos (AMP cclico, GMP cclico)


Protenas
- protenas asociadas a 2os mensajeros (calmodulina,
calretinina y calbindina que se unen al calcio; ...)
- Enzimas reguladoras celulares (proten quinasas,
proten fosfatasas, fosfolipasas,...)
- Protenas estructurales celulares con cambios
dinmicos (protenas de tbulos y filamentos; ...)
[Todas estas protenas pueden estar presentes en el citoplasma de la clula o tener su origen en la expresin de
genes inmediatos/tempranos inducidos por los mismos u
otros mensajeros]
Inositoles y diacilglicerol (Ip3, Ip4, Ip5, DG)
Derivados del cido araquidnico (eicosanoides)
- prostaglandinas (pg; de lostipos: e, f, g, ...; y los subtipos: 1, 2,..)
- Tromboxanos (tb, de los tipos: a, b, ...)
- Prostaciclinas (varios tipos)
- leucotrienos (lk; tipos: a, b, c,..; subtipos: 1, 2,..)

2.2. La segunda fase de la comunicacin


celular
En la fase intracelular, los elementos claves son los
segundos mensajeros y sus vas intracelulares. Slo
en algunos casos el complejo mensajero externoAutores cientfico-tcnicos y acadmicos

Oxido ntrico (NO)


Figura 5. Tipos de segundos mensajeros.

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cha una va de segundos mensajeros. En ellos se van


produciendo tambin substancias mviles terciarias,
cuaternarias, etc., pero todas ellas son agrupadas bajo
el nombre genrico de segundos mensajeros.
Los tipos de segundos mensajeros intracelulares que se conocen se mencionan en la figura 5. En
primer lugar podramos situar los iones monovalentes y
divalentes. Se sabe que uno de los principales elementos de la accin final de los receptores y base de los
mecanismos de respuesta de muchas clulas son los
canales o poros inicos. Los cambios de concentracin
en los iones del citosol provocan cambios en la polaridad de la membrana, en la actividad de las enzimas,
en la secrecin, en los cambios en la configuracin de
protenas, etc. El Ca2+ (fig. 6) est tan ligado a los procesos fisiolgicos y patolgicos de las clulas (neuronas, clulas cardiacas, etc.) que su regulacin supone el
principal objetivo en el tratamiento de muchas enfermedades. En el SNC, al calcio se le denomina tanto
escultor como destructor de las neuronas.

Muchos receptores (R) activan directamente a travs de protenas G canales para Ca2+ (es decir, tienen por efector un canal
de Ca2+, o indirectamente a travs de un segundo mensajero
(s). Estos receptores, unidos al efecto de los cambios de potencial de membrana que activan otros canales, hacen aumentar
el Ca2+ intracelular que solo o asociado a protenas fijadoras
de calcio activa o desactiva a enzimas especficas calcio dependientes, que a su vez activan o desactivan enzimas, receptores,
protenas reguladoras, protenas estructurales, etc. Esto produce cambios en las funciones celulares, en el metabolismo, en
las funcionas nucleares, etc y dar lugar a la respuesta celular. El
Ca2+ tambin aumenta o disminuye en el citoplasma entrando
y saliendo de reservorios celulares (mitocondrias, retculo
endoplsmico RER-) por efecto de elementos de otras vas de
segundos mensajeros (AA=derivados del cido araquidnico;
IP3/4=inositol fosfatos) y puede producir otros segundos mensajeros como el xido ntrico (NO) que tiene otros efectos
fisiolgicos o patolgicos.

Otros importantes grupos de mensajeros seran los


nucletidos cclicos, los inositoles y el diacilglicerol (que
se producen simultneamente cuando se activa la unidad cataltica fosfolipasa D de algunos tipos de receptores, dando lugar a dos vas paralelas de segundos
mensajeros que, a veces, sirven para reforzar la respuesta y otras veces una va dispara la respuesta y la
otra la detiene al cabo del un cierto tiempo), los derivados del cido araquidnico y protenas. Todos ellos
activan o desactivan especficamente toda una serie de
enzimas catalticas que ponen en marcha o detienen
procesos celulares, los cuales finalizan haciendo que la
clula se comporte de una u otra manera dentro de la
gama de posibilidades que posee tras su diferenciacin.

Figura 6. El calcio (Ca2+) como segundo mensajero.

El xido ntrico (NO) es un nuevo segundo mensajero descubierto hace poco tiempo que se produce por
la enzima xido-ntrico sintasa (NOS), a partir del aminocido arginina, cuando se activa esta enzima por
diversos segundos mensajeros (Ca2+, prostaglandinas).
Su vida media es tan corta (milisegundos) que prcticamente se detecta slo por mtodos indirectos. Su
efecto se produce en la misma clula o en otras tras la
difusin hacia clulas adyacentes (neuronas, clulas de
los vasos sanguneos, etc.). Su inters en patologa es
actualmente enorme.

3. PROPIEDADES DE CONJUNTO
DE LA COMUNICACIN CELULAR
Cada tipo de clula, al diferenciarse durante el
desarrollo embriolgico, conserva toda una serie de
genes operativos, o susceptibles de ser activados, con
lo que fabrica la maquinaria para ser precisamente el
tipo de clula que es (neurona, plaqueta, glndula
endocrina, etc.) y el subtipo especfico (neurona

El papel de los segundos mensajeros y de sus vas


intracelulares es tan trascendente que no se puede
explicar ningn proceso celular sin ellos. Sus alteraciones conducen a la patologa o muerte celular. La clula
no puede responder al medio ambiente sin ellos.
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colinrgica, neurona adrenrgica, etc.). Una parte muy


importante de esta maquinaria es el conjunto de elementos del sistema de comunicacin (determinados
tipos y subtipos de receptores, de elementos de las vas
de segundos mensajeros, de elementos de produccin
de mensajeros extracelulares, etc.), por lo que cada
clula est preparada para emitir seales especficas,
para recibir especficamente ciertas seales y para responder de diferente forma a estas seales.

funcin nuclear. Los sistemas de comunicacin


que emplean segundos mensajeros amplifican en
espacio y tiempo la interaccin del receptor con
el mensajero externo, es decir, el mensaje recibido en milisegundos puede tener repercusiones
durante plazos largusimos y puede afectar a
muy diferentes estructuras y funciones celulares,
desde el nivel local alrededor del receptor, hasta
el nivel jerrquicamente ms superior de la
expresin de los genes nucleares.

La alta especificidad del engarce entre los elementos de la cadena de comunicacin celular en un proceso fisiolgico o patolgico dan lugar a que se produzca
una respuesta especfica (especificidad de accin), pero
que en ningn modo quiere decir que para un mensajero extracelular o un receptor se pueda generalizar que
existe una respuesta concreta en todas las clulas
diana, ni siquiera en un tipo de clula, porque prcticamente a cada nivel de la secuencia de acontecimientos
existe tambin una regulacin moduladora. De esta
manera, aunque se empleen elementos idnticos en la
comunicacin entre diferentes clulas o siempre sean
los mismos elementos los que se ponen en juego en los
mismos tipos de clulas, la cadena de comunicacin
celular que se establece en cada caso es especfica de
cada clula, en primer lugar, y de su situacin en ese
momento, en segundo lugar. Ello se debe principalmente a que:

Observada la comunicacin celular en su conjunto


se observa que existen slo unos pocos mensajeros
extracelulares (unos 300 substancias proteicas aunque
probablemente haya ms-, y 50 no proteicas que son
quizs las ms importantes y difundidas en la naturaleza). La variedad de respuesta proviene en mayor grado
de los tipos y subtipos de receptores que existen para
cada transmisor. Adems, algunos de ellos (como los
canales inicos), constituidos por varias subunidades
proteicas, conducen en la prctica a numerosas subclases por combinaciones diferentes de subunidades mnimamente diferentes producidas por distintos genes
pero que confieren una caracterstica especial al conjunto formado. La moderna farmacologa intenta descubrir estas diferencias y los medicamentos que especficamente activan o desactivan estos receptores para
tratar de manera puntual las clulas que los poseen.
Por ejemplo, diferentes agonistas de la nicotina que
estn en estudio pudieran pasar a la teraputica del
Alzheimer, de algunas otras alteraciones mentales o de
enfermedades vasculares al actuar solamente sobre
subclases de receptores nicotnicos localizados en clulas muy concretas y no sobre el resto de los receptores
nicotnicos del cerebro y vsceras, obviando as los
gravsimos efectos secundarios que se observan cuando se consume la nicotina y el tabaco.

el primer mensajero es especfico de la clula


efectora, pero puede existir ms de un mensajero
liberado por cada clula efectora, lo que desencadena efectos diversos, agonistas o antagonistas
en la misma clula diana o en diferentes clulas
receptoras del organismo;
el receptor es especfico de cada clula diana o
receptora, pero puede tener distintos tipos de
receptores para un mismo mensajero;

Estos receptores tan diversos multiplican la accin


del reducido nmero de mensajeros extracelulares,
pero ponen en marcha vas de segundos mensajeros
con un nmero bastante ms reducido de substancias.
Sin embargo, las protenas especficas y las enzimas
dependientes de los mensajeros incluidas en las vas de
segundos mensajeros, hacen que se regulen los diferentes procesos de cada clula de manera lo suficientemente amplia y diversa como para que exista una
amplia gama de posibilidades que cubra todos los procesos de adaptacin de la clula para responder adecuadamente y sobrevivir a los cambios del medio interno y externo.

la unin mensajero-receptor es especfica, pero


la transduccin de la informacin o el efecto de
la unidad cataltica del complejo formado puede
modificarse por cambios en el receptor inducidos
generalmente por otros receptores;
la respuesta de la clula diana es especfica de la
unin mensajero-receptor, pero puede ser modificada por otros procesos de respuesta de comunicacin celular, especialmente porque las vas
de segundos mensajeros interconexionan continuamente dentro de cada clula a todos los
niveles, desde la recepcin de la informacin a la
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celular. Cuando se integra, tanto terica como prcticamente, el concepto de CC en el SN no se rompe con
los conceptos antiguos sino que se amplan y se explican mejor los hallazgos sobre su estructura y funcin.

4. LA COMUNICACIN CELULAR
EN EL SISTEMA NERVIOSO:
EL EJEMPLO MS SOFISTICADO

Aunque el ms importante fenmeno de comunicacin celular en el SN es la neurotransmisin, cuyas


posibilidades tericas pueden explicar la gran mayora
de los complejos fenmenos ocurridos en el cumplimiento de las funciones moleculares y subcelulares ms
complicadas como son las cognoscitivas (aprendizaje,
memoria, entendimiento, juicio), no se pueden marginar otra serie de fenmenos sin cuya cooperacin no
tendran lugar estas funciones superiores. Estos fenmenos que son los derivados de las interrelaciones
entre las neuronas, las clulas gliales y las endoteliales
(mediatizadas por factores trficos o factores de envejecimiento), as como las relaciones neuronales no sinpticas (tanto mediante mensajeros intercelulares como
por difusin de mensajeros intracelulares), son tambin
fenmenos de CC. Los procesos de regulacin de las
neuronas, la gla y los vasos por los factores de crecimiento/adaptacin y la regulacin de la neurotransmisin son tan importantes como la neurotransmisin
misma para el correcto funcionamiento del SNC.

Si bien la comunicacin celular es un proceso bsico


para la vida de toda clula, en la neurona la comunicacin es su razn de ser. La neurona no responde automticamente a los estmulos sino que sus respuesta celulares
se adaptan a las variaciones del medio externo e interno
del ser, a otros mensajes que recibe y a la experiencia
que ha adquirido. Adems, debe responder de forma sincronizada y organizada con el resto de las neuronas.
Los fenmenos de comunicacin celular estn
detrs de todos los procesos del Sistema Nervioso
(SN), desde la sencilla conduccin de impulsos por una
cadena neuronal (donde el ejemplo ms sencillo es el
reflejo monosinptico medular que provoca la contraccin refleja de un msculo cuando se percibe un estmulo lesivo cutneo) hasta los sofisticados cambios,
todava no conocidos en su mayor parte, que dan
lugar al conocimiento, al aprendizaje y a la memoria.
La neurona tiene que ser considerada como la clula
diferenciada ms apropiada y verstil para desarrollar
todas las posibilidades tericas de la comunicacin

La neurotransmisin (Fig. 7) posee las fases y los


procesos de la CC. La fase intercelular comprende todos

La neurotransmisin es el
fenmeno caracterstico de CC en
el sistema nervioso. Tiene lugar en
la sinapsis (S1-S3). La liberacin
del neurotransmisor (A), su paso
por la hendidura sinptica (B) y la
activacin del receptor -R- (C) configuran la primera fase de CC. La
segunda fase comprende el resto
de acontecimientos hasta producir
la respuesta neuronal. Existen tres
formas principales de respuesta: a)
por cambios inicos, al actuar
sobre poros inicos, que excitan o
inhiben la neurona (S1); b) por
cambios inicos alargados en el
tiempo, al actuar sobre receptores
con protenas G y segundos mensajeros (sm), acompaados de
otros cambios metablicos (S2); y
c) por cambios en sistemas citoplasmticos y nucleares producidos
por vas de segundos mensajeros, sin cambios inicos, que darn respuestas neuronales modificadas y retardadas (S3). Este ltimo tipo de respuesta es la base de los fenmenos cognoscitivos (aprendizaje, memoria, etc.). A la neurotransmisin se unen otros fenmenos de CC entre
otras neuronas y clulas gliales, mediatizadas por factores trficos (t), de necrosis (n), etc. que modifican las respuestas neuronales (ver texto).
Figura 7. Sinapsis, neurotransmisin y otros mecanismos de comunicacin celular en el SN.

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La comunicacin celular, fundamento de la vida

los fenmenos desde la liberacin del neurotransmisor


por el terminal axnico presinptico hasta la llegada de
la seal a la cara citoplasmtica de la regin postsinptica de la neurona receptora. La segunda fase, se inicia en
este momento y acaba cuando se ha producido la respuesta de la neurona. Se pueden considerar tres modelos funcionales generales de respuesta. En el primero
existe una neurotransmisin rpida sin empleo de
segundos mensajeros, con una respuesta puntual en los
receptores - poros inicos que provoca un cambio de
polaridad en la membrana (despolarizacin o hiperpolarizacin) que dura entre diez y cincuenta milisegundos
hasta que se recupera el equilibrio inico intra-extracelular que exista anteriormente. Este modelo de neurotransmisin es tpico de sinapsis colinrgicas con receptores nicotnicos, sinapsis GABA-rgicas y sinapsis aminoacidrgicas con receptores ionotrpicos tipo AMPA. El
segundo modelo de neurotransmisin posee receptores
acoplados a protenas G y a canales inicos, produciendo respuestas que duran desde cientos de milisegundos
a varios segundos. La respuesta es la produccin de
cambios de polaridad en regiones ms amplias de la
membrana, y durante ms tiempo, que en el primer
caso. En ambos tipos de modelos de neurotransmisin
existe sumacin espacial y temporal de las despolarizaciones e hiperpolarizaciones. El conjunto de este mosaico de cambios de membrana dar lugar, o no, a una
propagacin de un impulso nervioso que se dirigir a los
terminales axnicos de la neurona diana. El tercer
modelo de neurotransmisin posee receptores que trabajan con protenas G y dan lugar a la produccin de
segundos mensajeros que, a su vez, inician una cascada
de cambios intraneuronales que finalizan en una o
varias respuestas que duran ms de cincuenta segundos.
En esta ltimo caso, las respuestas pueden ser muy
diversas: a) produccin de cambios de polaridad en la
membrana al actuar sobre canales inicos, de manera
similar a los anteriores pero con mayor amplitud de
accin; b) modificaciones en la respuesta de otros receptores (de cualquiera de los tipos descritos) potenciando o
inhibiendo las respuestas normales; c) modificando el
metabolismo y las funciones neuronales hasta la expresin de los genes del ncleo, lo que condicionar modificaciones en las futuras respuestas. Estas dos ltimas formas de respuesta son la base de las ms sofisticadas formas de respuesta de las neuronas y con cuyos trminos
se puede explicar todo lo que se sabe hasta el momento
de las funciones superiores del SNC (memoria, razonamiento, etc.).

informaciones neuronales y gliales de


crecimiento/adaptacin/trofismo o involucin neuronal
mediatizadas por factores de crecimiento (neurotrofinas
como NGF, BDNF, NT3/4; factores gliales como FGF,
EGF; citoquinas; NO; prostaglandinas; etc), con vas
especficas de actuacin, y que estn revolucionando
nuestros conocimientos y posibilidades de actuacin
sobre el SN. Por ejemplo, se sabe que las neurotrofinas
no slo son imprescindibles para el buen funcionamiento de clulas reguladoras de las funciones cognoscitivas, previniendo la aparicin de transtornos mentales como el Alzheimer, sino que tambin modulan la
neurotransmisin en algunas neuronas. En esta enfermedad nombrada, la neurodegeneracin en gran parte
es debida a una guerra entre citoquinas y factores
trficos inductores o preventivos de la neurodegeneracin, respectivamente, lo que nos abre una va
teraputica.

5. IMPORTANCIA DE LA COMUNICACIN
CELULAR EN LA FISIOLOGA,
LA PATOLOGA Y LA TERAPUTICA
Aunque el resultado ms evidente de la comunicacin celular es la aceleracin, detencin o modulacin
de la propiedad ms caracterstica o llamativa de cada
clula en concreto, muchas otras vas estn funcionando y produciendo respuestas que solo a veces son
apreciadas por su repercusin fisiolgica o patolgica.
Por ejemplo, una clula de una glndula endocrina que
produce una hormona, sintetiza y segrega esta substancia a un ritmo marcado por seales externas e internas
(nerviosas, endocrinas, celulares). Pero tambin estn
simultneamente adecuando, por estas mismas y por
otras seales, su metabolismo energtico, su ciclo vital
si tiene que dividirse, la renovacin de sus protenas
activas as como muchos otros procesos vitales.
Tambin existen receptores que van a poner en
marcha respuestas de crecimiento celular o de muerte
celular programada, propiedades fisiolgicas para
renovar las clulas y mantener los tejidos en condiciones ptimas pero dentro de sus mrgenes de tamao y
funcin, evitando que las clulas viejas o daadas
perjudiquen al resto del organismo. Algunos sistemas
de comunicacin celular cumplen varias funciones
simultneamente gracias a las vas de segundos mensajeros. Ciertas seales que llegan a clulas musculares,
endocrinas, etc, no slo aumentan la respuesta normal

Sobre este modelo bsico de comunicacin neuronal se superponen otros sistemas de comunicacin de
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La comunicacin celular, fundamento de la vida

(contraccin, secrecin, etc) sino que activan el metabolismo, la respiracin y la sntesis proteica, e inducen
el crecimiento, la divisin celular o la muerte segn las
circunstancias. En otros casos, existen muchas vas con
una mayor o menor especificidad para cada funcin,
auque siempre exista una gran interconexin o utilizacin de elementos comunes. El hecho de que existan
vas operativas (en gran parte con elementos activos,
aunque reprimidos, presentes en la clula sin necesidad
de que se sinteticen) para el crecimiento, la divisin o
el suicidio celular en clulas que en su vida normal no
realizan estas funciones, nos muestra la complejidad de
las funciones vitales celulares, las capacidades de adaptacin y respuesta que poseen ante distintas circunstancias, y el problema que supone el intento de manipularlas farmacolgicamente. En condiciones patolgicas,
se pueden activar anmalamente estos mecanismos
(por exceso de seales, por alteraciones de receptores,
por alteraciones de los mecanismos de respuesta, etc)
produciendo un crecimiento aberrante (tumorognesis)
o una destruccin excesiva (degeneracin).

loga ni la patologa de los seres sin recurrir a este proceso. La teraputica farmacolgica en una gran medida se base en actuaciones sobre los elementos de la
comunicacin celular.

7. BIBLIOGRAFA
ODonohve, Th.L.; Millintong, W.R.; Handelman,
G.E.; Contreras, P.; Chronwall, B.M. (1985) On the
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mensajeros y la fase intracelular de la comunicacin
celular. I. Tipos de segundos mensajeros. Citologa.
12:9-21.

En el campo de la teraputica hay que resaltar que


ms del 75% de los frmacos dedicados al tratamiento
de las enfermedades (salvo las infecciones) tienen
como primera diana un receptor determinado de un
tipo de clula cuya alteracin es la causa de la enfermedad. Del resto, la mayora tratan de regular enzimas
o procesos de las vas intracelulares de comunicacin
celular.

Toledano, A.; Diaz, M.G. (1991). Los segundos


mensajeros y la fase intracelular de la comunicacin
celular. II. Funcin de los segundos mensajeros. Citologa. 12:23-24.
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conceptos sobre la comunicacin neuronal en el Sistema Nervioso Central. An. Real Acad. Farm. LXIII:119171 (1997).

6. CONCLUSIN

Toledano A. (1997). Los factores de crecimiento y


los factores de envejecimiento en la senilidad fisiolgica
y en la Enfermedad de Alzheimer. Rev. Neurol.
25:1592-1602

La comunicacin celular es un proceso biolgico


fundamental para la vida. Sin ella sera imposible la
supervivencia de los seres, unicelulares o pluricelulares,
o la coordinacin de las clulas que componen un individuo. Hoy en da no es posible comprender ni la fisio-

Berridge, M. (1986). Second messenger dualism in


neuromodulation and memory. Nature, 323:294-294.

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