La Regulacin del Ciclo Celular, la Apoptosis y el Cncer

La proliferacin celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del
organismo. Las clulas de algunos tejidos (por ej., tejido hematopoytico) se dividen rpidamente, otras
como los glbulos rojos pierden la capacidad de dividirse. Algunas, como las clulas hepticas, conservan,
aunque no utilizan (o muy escasamente), su capacidad de divisin. Las clulas del hgado se dividen si se
remueve parte del hgado y su divisin contina hasta que el hgado retorna a su tamao normal.
Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminucin de los niveles de
nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad de divisin celular.
El ciclo celular est regulado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del
ciclo, la clula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. Si no se cumplen
estas condiciones (tamao celular, presencia de nutrientes, dao celular, temperatura, etc.), el ciclo se
detiene y la clula deja de crecer o de dividirse.
El sistema de control depende de ciertos grupos de genes y de las protenas y enzimas que stos codifican:
1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis de ADN, enzimas
para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo (Tambin llamados
protooncogenes). Las protenas que stos codifican activan la proliferacin celular, para que clulas pasen
a la fase S. Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes
de ciclinas.
Las ciclinas son protenas reguladoras de vida corta que se distinguen segn el momento del ciclo en el
que actan y cuyo nivel flucta durante el ciclo. Hay ciclinas G1, ciclinas S, ciclinas M,
Las quinasas (o cinasas) dependientes de las ciclinas (Cdk) son enzimas que activan o inactivan otras
protenas fosforilndolas (aadindoles grupos fosfato). La actividad de las Cdk aumenta y luego
disminuye a medida que transcurre el ciclo celular. Las ciclinas y las Cdk se asocian formando el complejo
ciclina-Cdk y determinan la ocurrencia de las distintas etapas del ciclo.
3. Genes Supresores de Tumores o antioncogenes. Son genes que codifican protenas que regulan
negativamente el ciclo. Estos genes regulan el ciclo evitando que la mitosis contine si se ha producido una
alteracin del proceso normal.
Entre estos genes, tambin llamados 'de verificacin', se encuentran los que codifican:
productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin
protenas inhibidoras del ciclo (por ej., p53).
protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia la apoptosis.
La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicacin y
segregacin o separacin del genoma (separacin de los cromosomas simples en anafase). Algunos
componentes, adems de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparacin.
En cierto momento del ciclo celular, la clula decide si va a dividirse o no. Cuando las clulas normales
cesan su crecimiento por diversos factores, se detienen en un punto tardo de la fase G1, el punto R

("restriccin"), primer punto de control del ciclo celular. En algunos casos, antes de alcanzar el punto R, las
clulas pasan de la fase G1 a un estado especial de reposo, llamado G0, en el cual pueden permanecer
durante das, semanas o aos. Una vez que las clulas sobrepasan el punto R, siguen necesariamente a
travs del resto de las fases del ciclo, y luego se dividen. La fase G1 se completa rpidamente y, en la fase
S, comienza la sntesis de DNA y de histonas.
Existe otro mecanismo de control durante el proceso mismo de duplicacin del material gentico, en la fase
S, que asegura que la duplicacin ocurra slo una vez por ciclo. Luego, la clula entra en la fase G2 del
ciclo. En G2, existe un segundo punto de control en el cual la clula evala si est preparada para entrar
en mitosis. Este control acta como un mecanismo de seguridad que garantiza que solamente entren en
mitosis aquellas clulas que hayan completado la duplicacin de su material gentico.
Adems de las ciclinas y de las Cdk, existe otro grupo de enzimas que intervienen en el control del ciclo,
llamado complejo promotor de la anafase (APC), las cuales inician la anafase permitiendo la degradan
las cohesinas que mantienen unidas las cromtidas hermanas durante la anafase.
En las clulas que contienen ADN con dao gentico no reparado o sin replicar, el ciclo celular se detiene y
no se dividirn por mitosis. Estas clulas son inducidas a morir por apoptosis.
El nmero de veces que una clula se ha dividido anteriormente tambin influye en la divisin celular.
Cuanto mayor edad tiene el organismo de donde se toman las clulas, menor ser el nmero de veces que
las clulas se dividan en cultivo. A este fenmeno se lo denomina envejecimiento celular. Esta restriccin
en el nmero de divisiones se correlaciona con el acortamiento progresivo de los extremos de los
cromosomas los teloneros a lo largo de los sucesivos ciclos celulares.

Leyenda de la figura anterior

1. Sntesis y acumulacin de las ciclinas de la fase G1 de interfase.
2. Formacin de complejo G1 CDK-ciclina. Ocurre la fosforilacin de protenas que promueven actividades de la
fase G1, tales como el crecimiento celular. Primer punto de control o chequeo del ciclo llamado Punto de
Restriccin. Si las condiciones son favorables, el ciclo entra en fase S.
3. Sntesis y acumulacin de las ciclinas de la mitosis.
4. Formacin del complejo CDK-ciclina mitticas. Fosforilacin de protenas que promueven inicio de mitosis y del
complejo de enzimas que promueve la anafase (complejo APC, que significa Complejo Promotor de la Anafase). La

formacin del complejo CDK-Ciclinas durante la mitosis ejerce los dos siguientes puntos de chequeo del ciclo. (Los
puntos de chequeo aparecen en la figura como barras rojas).

FACTORES CONTROLADOS POR LOS PUNTOS DE CHEQUEO DEL CICLO CELULAR

Punto de Restriccin
Influenciado por:
Factores de crecimiento
Nutrientes
Tamao celular
Dao en el ADN
Punto de Chequeo Transicin G2-Mitosis
Influenciado por:
Nutrientes
Dao en el ADN
La replicacin del ADN
Punto de Chequeo Transicin Metafase-Anafase
Influenciado por:
El anclaje de los cromosomas en el huso

Activacin de la divisin celular Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie
la replicacin del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa
cdk2. A partir de este momento ambas molculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA
REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando la concentracin de ciclina decrece, la cdk2
se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.
Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la concentracin de ciclina
mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a la cdK2 componiendo el FACTOR
PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de fosforilar protenas con funciones esenciales
durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se desactiva este
complejo.
Puntos de control o verificacin del ciclo celular
Los puntos de control, puntos de verificacin o puntos de chequeo del ciclo celular son mecanismos de
control que aseguran la fidelidad de la divisin celular en clulas eucariticas. Estos puntos verifican si los
procesos en cada fase del ciclo han sido correctamente completados antes de entrar en la prxima fase.
Una funcin importante de varios puntos de verificacin es determinar la presencia de daos en el ADN.
Cuando se detectan tales daos, los puntos de verificacin utilizan mecanismos de sealizacin para
detener el ciclo hasta que se realice la reparacin debida, o en caso de que no se puedan repara los daos,
destinar la clula para su muerte por apoptosis.
Existen varios puntos de verificacin del ciclo, de los cuales los principales son los siguientes:
Punto de Restriccin (Punto R)
Punto de Verificacin G2
Punto de Verificacin Transicin Metafase-Anafase
El punto R. Es el primer punto de verificacin ubicado al final de la fase G1 justo antes de entrar en la fase
S. Es un instante crucial del ciclo en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del
ciclo. La mayora de las clulas se paran en esta etapa y entran a la fase G0. Por ejemplo, las clulas del
hgado solo realizan mitosis en promedio una vez por ao.
Entre los factores verificados en el punto R estn la presencia de los factores de crecimiento necesarios, el
tamao celular, la presencia de daos en el ADN y la disponibilidad de nutrientes en la clula.
El punto R es en donde las clulas eucariticas paran el ciclo celular si las condiciones ambientales hacen
la divisin celular imposible o si la clula debe permanecer en G0 por un tiempo prolongado.
La deteccin de dao celular en el punto R activa a p53, protena que favorece la reparacin el DNA, lo
cual detiene el ciclo promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle,
estimula la apoptosis.
El punto de verificacin G2. Este punto est ubicado al final de la fase G2 y es responsable de iniciar la
fase M (mitosis). La clula verifica si ha alcanzado el tamao adecuado, si hay o no daos en su ADN y si
la replicacin de la fase s ocurri sin errores. Si se pasa la prueba, la clula inicia una serie de procesos
moleculares que sealizan el inicio de la mitosis.
El punto de verificacin transicin metafase-anafase. Este punto de control ocurre en metafase luego de
la alineacin de los cromosomas en el huso mittico. Se monitorea la alineacin y anclaje correctos de los
cromosomas a travs del huso mittico y asegurar as que en anafase cada clula hija reciba un juego
completo de cromosomas.
Estmulos externos Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les
envan los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores inhibidores que,
obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.

Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas o de grupos celulares distantes
(secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel del punto de control G1, activan la sntesis de
ciclinas y esta la de la fase S.

Entre las principales sustancias inductoras de la proliferacin celular se encuentran los factores de
crecimiento, protenas que se unen a receptores especficos de la superficie de las clulas. Ejemplos de
stos son la eritropoyetina y el factor de crecimiento epidrmico.
Frenos a la divisin celular Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena
denominada p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1,
antes de punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones
del ADN, se origina por codificacin del gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de
tumores.
La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la
actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado
tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la muerte celular o apoptosis
(muerte celular programada).
Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas es la Rb (por el
tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambin es supresor de tumores.
Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores. Las protenas

p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D

Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular
La p21 est bajo el control de la protena supresora de tumores, p53, que entre sus
mltiples efectos pueden mencionarse:
1. Control de la integridad del ADN
2. Terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo
3.

Detencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescencia

4.

Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao

en el ADN o los sistemas de control se desregulan.

Telmeros
Existe un mecanismo destinado a "contar" el nmero de duplicaciones de una poblacin celular, el cual se
encuentra presente en los extremos de los cromosomas en los segmentos denominados telmeros. Estos
telmeros se acortan un poquito cada vez que el cromosoma se replica. Cuando la disminucin sobrepasa
cierto lmite suena una "alarma" que hace que las clulas entren en senescencia.
Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200 nucletidos) de
los extremos de los cromosomas, llamados telmeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa
de replicar los extremos de las molculas de DNA. Hoy se cree que este mecanismo es parte del "reloj"
celular que cuenta el nmero de divisiones y es responsable de la limitacin de la vida de las clulas. Al
llegar a un punto crtico de acortamiento de los telmeros las clulas entran en un proceso de senescencia y
pierden la capacidad de dividirse.
La telomerasa es una enzima que aade secuencias especficas de ADN a los telmeros de los cromosomas
eucariticos con la finalidad de evitar su acortamiento. La telomerasa es muy activa en clulas fetales, que
mantienen un alto nivel de proliferacin, pero muy poco en clulas de los tejidos en adultos. La
observacin de que las clulas tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular
que su reactivacin puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibicin podra suponer un
nuevo tipo de terapia contra el cncer. El mantenimiento de los telmeros juega un papel importante en la
inmortalizacin de las clulas, como se deduce de la observacin de que ratones que carecen de telomerasa
muestran un acortamiento de su vida, algunos sntomas de envejecimiento prematuro, una menor capacidad
de cicatrizacin de heridas, y una mayor incidencia de cnceres. Aunque por s sola no causa
transformacin de clulas normales en cancerosas, la reactivacin de la telomerasa coopera durante
tumorognesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb.
La eliminacin de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telmeros, causa inestabilidad
cromosmica, errores en la segregacin y aparicin de anomalas y diversos tipos de mutaciones. En esta
situacin, la induccin del gen supresor p53 parece ser importante para provocar la muerte celular y evitar
as la acumulacin de mutaciones y malignizacin de las clulas. Si la expresin de p53 se anula por

mutacin se produce lo que se ha denominado la catstrofe gentica, con masiva acumulacin de

mutaciones.
Apoptosis La muerte programada de las clulas puede producirse por mltiples causas, como son el dao
gentico, infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes qumicos txicos o por
acumulacin de sustancias de desecho.
Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao gentico o celular pone en
funcionamiento el proceso fisiolgico de la apoptosis que induce su propia muerte. En este proceso
interviene. Las enzimas proteasas activas iniciando y ejecutando la apoptosis son llamadas caspasas.

Esquema de los cambios morfolgicos que acontecen en una clula que sufre apoptosis.
A. Clula normal con organelos en su citoplasma y un ncleo con su cromatina heterognea B. Comienzo
de la compactacin de la cromatina C. Gran condensacin de la cromatina, protuberancias en la superficie
celular. Desaparece la membrana nuclear y se observan formas esfricas u ovoides de cromatina
condensada. E. La clula comienza a fraccionarse en los denominados cuerpos apoptticas (componentes
citoplasmticos y nucleares rodeados por membrana plasmtica). Clula fragmentada en cuerpos
apoptticas, estos cuerpos son eliminados por las clulas llamadas macrfagos.
El ciclo celular y el cncer El cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas
anormales en el organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es
la segunda causa de muerte en los pases desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece
debido a esta enfermedad.
Todos los cnceres se originan como consecuencia de mutaciones en los genes de nuestras clulas. El
cncer es, por tanto, una enfermedad gentica. Sin embargo, generalmente no es hereditaria. Es decir, que
salvo un pequeo
Porcentaje, el cncer no se transmite de padres a hijos.

El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte celular y comienza a
proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sola
clula.
La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos:

1. el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a un tumor o

neoplasia, y
2. la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les permite diseminarse desde
su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos (proceso
conocido como metstasis).
Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de crecimiento y
supervivencia celular, que en otras circunstancias estn relacionados con la aparicin de ciertos tipos de
cnceres. Entre ellos se encuentran:
3. Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su versin alterada
(mutada) se denomina oncogn, que dan lugar a la excesiva y descontrolada proliferacin celular.
La presencia de solo 1 oncogn es insuficiente para causar cncer. Usualmente, es necesario que ocurran
varias mutaciones que activen al oncogn y desactiven a los genes supresores de tumores.
Genes supresores de tumores o antioncogenes: genes que inhiben la produccin anormal de clulas. La
funcin normal de estos genes es codificar protenas que bloquean la divisin celular en casos en que haya
errores. Un defecto en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos. Alrededor
de 50% de los cnceres son causados por mutaciones en los antioncogenes. Se conocen 15 genes
supresores de tumores, siendo el ms importante p53