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UNIDAD 2: EXPRESIN DE LA INFORMACIN GNICA

Gua de estudio Sobre estructura y regulacin gnica

Reconocer estructura bsica de los genes eucariontes; regiones reguladoras (promotores), exones e intrones. Recombinacin gnica
en los mecanismos de defensa.
Describir la regulacin de la transcripcin.
Relacionar el control hormonal con la regulacin de la transcripcin.
Describir aplicaciones del conocimiento gentico: terapia gnica y organismos transgnicos.

Figura 1. Relacin entre organizacin, estructura y expresin de los genes en procariontes y eucariontes

Figura 2. Procesamiento del ARN eucarionte recin transcrito: el gen de globina como ejemplo

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Figura 3. Evidencias experimentales de segmentacin en exones e intrones en los genes eucariontes

Datos clave en torno a las figuras 1 y 2


o Un gen es la unidad de ADN que contiene informacin que especifica la sntesis de una cadena polipeptdica. Luego utilizar las
figuras para ilustrar que la organizacin de los genes en el ADN presenta importantes diferencias en procariontes y eucariontes.
Explicar que, en el ejemplo, la serie de enzimas que sintetizan el aminocido triptofano se encuentran codificadas en secuencias
continuas y estn todas bajo una misma regin reguladora en bacterias; en cambio, en levaduras estos mismos genes se encuentran
en cromosomas distintos.
o En el ADN procarionte los genes que codifican protenas relacionadas funcionalmente se encuentran agrupados en regiones que
funcionan como una unidad que se transcribe desde un sitio nico y genera un ARNm codificante de numerosas protenas. Cada
seccin del ARN mensajero representa una unidad (gen) que instruye al aparato de sntesis de protena para la construccin de una
protena particular. Este arreglo de genes en serie, funcionalmente relacionados, se llama opern, porque acta como una unidad
con un solo sitio de inicio de la transcripcin para varios genes.
o En el ejemplo, el opern de triptofano es un segmento continuo del cromosoma de E. coli, que contiene 5 genes, los cuales codifican
las enzimas necesarias para las distintas etapas de la sntesis de triptofano. El opern entero es transcrito desde un sitio del ADN y
origina un largo y continuo ARNm. La traduccin de este ARNm empieza en cinco sitios distintos de inicio, uno para cada enzima
distinta codificada en este ARNm. El orden de los genes en el ADN bacteriano corresponde al orden de las enzimas que catalizan las
distintas etapas de sntesis del triptofano. En cambio en levadura, los cinco genes que codifican enzimas similares para la sntesis de

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triptofano se encuentran en cuatro cromosomas distintos. Cada gen se transcribe desde su propio sitio de inicio y origina un transcrito
primario que debe ser procesado antes de poder ser traducido en protena.
La figura 1 ilustra la otra gran diferencia: las regiones que codifican un gen eucarionte (exones) generalmente se encuentran
fsicamente separadas por regiones no codificantes (intrones). El ARN recin transcrito debe ser procesado de alguna manera para
remover las regiones no codificantes antes de dirigir la sntesis de una protena, proceso que se ilustra de manera elemental en la
figura 2.
En la figura 2 se utiliza el ejemplo del procesamiento de beta-globina para explicar que junto con removerse las regiones
correspondientes a los intrones deben ligarse las de los exones para producir un ARN mensajero funcional en la traduccin de la
protena. El procesamiento del ARN ocurre en el ncleo.
El ARN recin transcrito es en promedio alrededor de 10 veces ms largo que el ARN procesado, sin intrones.
El gen de globina contiene tres exones y separados por dos secuencias no codificantes (intrones). La transcripcin se inicia antes del
primer exn y termina despus del ltimo exn, de manera que el ARN contiene en sus extremos 3 y 5 regiones que no se traducen
en protena y que, sin embargo, se retienen despus del procesamiento. En el extremo 5 se adicionan secuencias de poliadenina
que da estabilidad al ARNm. El procesamiento remueve los intrones y junta los exones en la secuencia correcta.

Actividad 1:
Explicar el experimento de la figura 3, que muestra las evidencias de la presencia de exones e intrones en un gen particular, que en este
caso ha sido hibridizado con el ARN mensajero correspondiente.
Figura 4. El procesamiento alteARNtivo del ARN de inmunoglobulina es regulado y genera protenas distintas codificadas por
un mismo gen

Actividad 2:
Proponer una hiptesis sobre las posibles implicaciones de un sistema de codificacin de la informacin gentica en base a regiones
codificantes separadas unas de otras. Especular sobre la posibilidad que esta organizacin en exones pueda generar diversidad en los
genes, ya sea durante la evolucin o durante el desarrollo (la recombinacin gnica en linfocitos genera diversidad en los genes de
inmunoglobulinas y de los receptores de linfocitos T).
Analizando la figura 4, qu consecuencias tendra un procesamiento alteARNtivo del ARN recin transcrito?

Datos clave sobre la figura 4


En algunos casos existen diferentes alteARNtivas de procesamiento, de manera que se pueden utilizar distintos exones o remover
distintos intrones para producir ARN que codifican distintas protenas. Esto significa que un mismo gen puede producir varias protenas
distintas por procesamiento alteARNtivo del ARN recin transcrito. Es ms, las alteARNtivas de procesamiento pueden ser reguladas en
relacin a la diferenciacin celular, como ocurre en las inmunoglobulinas durante la diferenciacin de los linfocitos B.

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En los linfocitos B no estimulados (izquierda) se produce un ARN ms largo y se remueve un intrn que contiene un codn de
terminacin. El ARN resultante del procesamiento codifica un anticuerpo que se encuentra unido a la membrana plasmtica por una
regin hidrofbica. En contraste con esto, despus de ser estimulados por un antgeno, los linfocitos empiezan a procesar el ARN de
distinta manera. El ARN se corta antes del ltimo exn y el ltimo intrn no se remueve, quedando como secuencia codificante que
provee otro codn de trmino. Esta protena es idntica a la anterior excepto por el hecho que no contiene la regin de transmembrana y
por lo tanto se secreta.

Regulacin de la transcripcin
El cromosoma de la clula procariota
El cromosoma procariota es un filamento simple, continuo (circular) de ADN de cadena doble, con una anchura de 2 nanmetros. En
Escherichia coli contiene 4,7 millones de pares de bases y cuando se extiende completamente alcanza una longitud de 1 milmetro. Una
clula de E. coli mide menos de 2 micrmetros, por lo que el cromosoma es una 500 veces mayor que la misma clula. Dentro de la
clula, el cromosoma se halla plegado formando una masa irregular llamada nucleoide.
Regulacin de la expresin gnica en los procariotas
Como hemos visto ya en el captulo anterior, la transcripcin de E. coli y otros procariotas se produce mediante la sntesis del ARNm
tomando la cadena molde del ADN. El proceso comienza cuando la molcula de ARN polimerasa se une a un lugar especfico del ADN
conocido como promotor. La ARN polimerasa se enlaza fuertemente al promotor y provoca que la doble hlice del ADN se abra,
inicindose la transcripcin. La cadena de ARN que va creciendo se enlaza temporalmente con enlaces de hidrgeno al molde de ADN, y
luego se separa entera en una cadena nica.
Parte del ADN que codifique
para un polipptido se
denomina gen estructural. En
el cromosoma bacteriano, los
genes
estructurales
que
codifiquen polipptidos con
funciones relacionadas, suelen
encontrarse secuencialmente.
Estos
grupos
funcionales
pueden incluir, por ejemplo, dos
cadenas polipeptdicas que
juntas constituyen una enzima
particular, o tres enzimas que
funcionan en una misma ruta
bioqumica. Los grupos de
genes que codifican estas molculas se transcriben normalmente en una sola cadena de ARNm (Figura 5). Por lo tanto, un grupo de
polipptidos que se necesiten en la clula en el mismo momento y en la misma cantidad pueden sintetizarse simultneamente, con lo que
es un sistema sencillo y eficiente de control de existencias.
Una clula no fabrica todas sus posibles protenas a la vez, sino cuando se necesitan y en cantidades precisas. Por ejemplo, las clulas
de E. coli alimentadas con lactosa, necesitan tener la enzima betagalactosidasa para romper el enlace de la lactosa (un disacrido) en sus
dos monosacridos, glucosa y galactosa. Las clulas que crecen en un medio con lactosa contienen unas 3.000 molculas de
betagalactosidasa por clula. En ausencia de lactosa, hay un promedio de una molcula por clula. En pocas palabras, la presencia de
lactosa estimula la produccin de molculas de enzima necesarias para descomponerla.
En otros casos, la presencia de un determinado nutriente puede inhibir la sntesis de ciertas protenas. Como la mayora de las bacterias,
E. coli puede sintetizar cada uno de los aminocidos a partir de iones amonio (NH 4+) y una fuente carbonada. Las enzimas que se
necesitan para la biosntesis del aminocido triptfano, por e'emplo, se sintetizan continuamente en las clulas de un cultivo, a no ser que
el triptfano est ya presente. En presencia de triptfano, la produccin de las enzimas cesa.
Hay algunos mutantes de E. coli que son incapaces de regular la produccin de enzimas. Estas clulas producen, por ejemplo,
betagalactosidasas incluso en ausencia de lactosa, o enzimas para sintetizar triptfano incluso cuando hay triptfano. Estos y otros
mutantes parecidos estn generalmente en desventaja pues malgastan su energa y recursos en la produccin de enzimas no necesarias.
Las E. coli normales rpidamente las superan.
Aunque la regulacin de la sntesis proteica puede producirse en muchos puntos del proceso, en los procariotas se efecta durante la
transcripcin. La regulacin implica una interaccin entre el ambiente qumico de la clula y las especiales protenas reguladores,
codificadas por genes reguladores. Estas protenas pueden funcionar ya como controles negativos, inhibiendo la transcripcin del ARNm,
o como controles positivos, estimulando la transcripcin. El hecho de que el ARNm se traduzca a protena casi inmediatamente (antes de
que la transcripcin haya acabado), y que se descomponga muy rpidamente, hace aumentar an ms la eficacia de la estrategia de
regulacin.

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Anlisis de figuras
Figura 6. El opern lac

Figura 7. Modelo de regulacin de la transcripcin de Jacob y Monod

El opern La comprensin que se tiene actualmente sobre la regulacin de la transcripcin en los procariotas se basa en un modelo,
conocido por opern. Este modelo fue propuesto hace ya algunos aos por los cientficos franceses Franois Jacob y Jacques Monod.
Segn este modelo, un opern (Figura 2) est compuesto por un promotor, uno o ms genes estructurales y otra secuencia de ADN
denominada operador. El operador es una secuencia de nucletidos que se sita entre el promotor y el gen o genes estructurales.
La transcripcin de los genes estructurales suele depender de la actividad de otro gen, el regulador, que puede estar situado en cualquier
lugar del cromosoma bacteriano. Este gen codifica una protena, el represor, que se enlaza con el operador. Cuando el represor se
enlaza con el operador, se interfiere, obstruye, el promotor. En consecuencia, la ARN polimerasa no se puede unir a la molcula de ADN
ni se puede mover en caso que se haya unido. En cualquier caso, el resultado es el mismo: no hay transcripcin alguna. En cambio,
cuando el represor se separa, la transcripcin puede comenzar.
La facilidad del represor para enlazarse con el operador, y bloquear as la sntesis proteica, depende a su vez de otra molcula que activa
o inactiva el represor en su trabajo con cierto operador. La molcula que activa un represor se la denomina correpresor, y la que inactiva
el represor se llama inductor. Por ejemplo, cuando en el medio del cultivo hay lactosa, el primer paso para metabolizarla es convertirla
en alolactosa, un azcar muy parecido. La alolactosa es el inductor, se une al represor y lo desactiva y se libera el operador del opern
de la lactosa (lac). Como resultado, la ARN polimerasa puede empezar a desplazarse por la molcula de ADN y transcribir en ARNm los
genes estructurales del opern (Figura 7).
Un ejemplo del correpresor lo da el aminocido triptfano. Cuando se haya presente en el medio de cultivo, activa el represor del opern
triptfano (trp). El represor activado se une entonces con el operador e interrumpe la sntesis de enzimas inecesarlas. El triptfano y la
alolactosa, as como otras molculas que interactan con los represores de otros operenes, actan sobre los represores modificando su
forma tridimensional.
Se han identificado unos 75 operones diferentes en E. coli. que abarcan unos 260 genes estructurales. Como veremos ms adelante, la
manipulacin de los operones es un trabajo esencial para que tenga xito el truco bioqumico de inducir clulas bacterianas a fabricar
protenas de inters mdico, como puede ser la insulina humana
o

Datos clave en torno a la figura 8


El modelo de regulacin del opern lac fue definido por Jacob y Monod (Nobel de Fisiologa en 1965). Posteriormente a los trabajos de
Jacob y Monod se descubrieron otras protenas que eran ms bien inductores de la transcripcin, formando un complejo con la ARN
polimerasa que tiene gran afinidad por secuencias regulatorias de la transcripcin. El concepto actual es que en las clulas procariontes
los genes son reversiblemente inducidos o reprimidos por control transcripcional, ajustando as la maquinaria metablica de acuerdo con
los cambios ambientales, nutricionales y fsicos.
Al contrario de los eucariontes, las bacterias tienen slo un tipo de ARN polimerasa, que cataliza la sntesis de ARN mensajero, ARN de
transferencia, y ARN ribosomal. La ARN polimerasa se une a secuencias especficas promotoras para iniciar la transcripcin. Los
promotores de genes distintos varan en su secuencia y la ARN polimerasa se une a los distintos promotores con mayor o menor afinidad.

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Esto se refleja en mayor o menor nivel de transcripcin en los distintos genes. Sin embargo, otras protenas influencian la unin de la ARN
polimerasa a los distintos promotores y ejercen un control ya sea induciendo o reprimiendo la transcripcin. Los represores de la
transcripcin son a su vez regulados por la unin de molculas pequeas relacionadas con la va metablica que los genes controlan. Al
unirse estas molculas a los represores, stos cambian de forma y se desligan del ADN dejando libre los sitios para la unin de la ARN
polimerasa al promotor.
Cuando E. coli se cultiva en condiciones de ayuno de glucosa empiezan a aumentar los niveles de AMPc que actan como un sistema de
alerta que indica bajos niveles de glucosa. El AMPc induce la transcripcin de varios operones que contienen genes que codifican
enzimas del metabolismo de otros azcares. Este es un control positivo sobre la transcripcin realizado por una protena que une AMPc y
luego se une al promotor del opern activando la transcripcin.
a) en la ausencia de lactosa no se produce ARNm del opern lac porque el represor se encuentra unido al operador y previene la
transcripcin;
b) en la presencia de glucosa y lactosa, el represor lac une lactosa, cambia de forma y se desliga del operador. Sin embargo los niveles
de AMPc son bajos porque hay glucosa disponible y la protena activadora del catabolismo (AMPc-CAP) que une AMPc no se une a su
sitio de unin en el operador. Como resultado, la ARN polimerasa no se une eficientemente al promotor lac y slo se produce una
pequea cantidad de ARNm del opern lac;
c) en la presencia de lactosa y la ausencia de glucosa se produce la mxima actividad transcripcional del opern lac. En esta condicin el
represor no se une al operador y la concentracin de AMPc aumenta causando que el complejo AMPc-CAP se una al promotor y estimule
la unin e iniciacin de la transcripcin por la ARN polimerasa. As, el AMPc-CAP activa la transcripcin (control positivo) mientras que el
represor lac inhibe la transcripcin.
Figura 8. Control positivo y negativo de la transcripcin del opern lac

Principios de la regulacin gnica en eucariontes, las similitudes con procariontes y las diferencias que proveen mayor
complejidad y posibilidades de control.
Muchos de los principios de la transcripcin descubiertos inicialmente en bacterias se aplican a eucariontes. Sin embargo, es necesario
apreciar que en las bacterias, el control gnico sirve principalmente para permitir a una clula ajustarse a cambios en su ambiente
nutricional, de tal manera que tanto su crecimiento como su divisin pueden ser optimizados. En organismos multicelulares, el control de
la actividad gnica est ms relacionado con la regulacin de un programa gentico que subyace al desarrollo embriolgico y la
diferenciacin de los distintos tejidos, tal como se expuso en la prim
era unidad. La variedad de clulas distintas en plantas y animales se debe a la expresin de distintos genes en clulas distintas.
El genoma de una clula contiene en su ADN la informacin para fabricar muchos miles de protenas y molculas de ARN diferentes. Sin
embargo, es caracterstico que un tipo de clula exprese slo una fraccin de sus genes. De hecho, los diferentes tipos de clulas en
organismos multicelulares se originan porque expresan diferentes subconjuntos de genes. Ms an, las clulas pueden cambiar el patrn
de genes que expresan dependiendo de las seales recibidas de otras clulas. La expresin de ciertos genes, tales como los de protenas
importantes en casos de estrs trmico o ayuno de glucosa, es tambin sensible a cambios ambientales tales como la temperatura y la
disponibilidad de nutrientes. Como en bacterias, la iniciacin de la transcripcin es el punto ms importante y frecuente de regulacin.
Tal como en bacterias, la regulacin de los niveles de expresin de genes en eucariontes se hace principalmente a nivel de la iniciacin
de la transcripcin. Una regin de control gnica consiste en un promotor ms secuencias reguladoras. El promotor es la regin donde

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a)

b)

se ensamblan la polimerasa y los factores de transcripcin generales, formando complejos que inician la transcripcin. Una secuencia
altamente conservada, llamada caja TATA, se encuentra generalmente a 25-30 pares de bases del sitio donde la ARN polimerasa inicia la
transcripcin. La caja TATA box es el elemento ms importante del promotor ya que posiciona a la ARN polimerasa para el inicio de la
transcripcin. Las secuencias reguladoras unen protenas reguladoras que controlan la velocidad del ensamblaje de los complejos de
iniciacin.
La transcripcin de genes individuales se activa o se reprime por protenas regulatorias llamadas factores de transcripcin que se unen
a secuencias especficas del ADN. Estas protenas son equivalentes a los represores y activadores que controlan la transcripcin en los
operones de los procariontes.
Sin embargo, el control de la transcripcin en eucariontes es mucho ms compleja, gracias a dos diferencias fundamentales:
la ARN polimerasa eucarionte no tiene la capacidad de iniciar la transcripcin por s misma sino que requiere un conjunto de otras
protenas, que se han llamado factores generales de la transcripcin. El conjunto debe ensamblarse en el promotor antes de iniciar la
transcripcin. El proceso de ensamblaje del complejo de transcripcin provee numerosas oportunidades para que el inicio de la
transcripcin sea acelerada o retardada en respuesta a seales regulatorias;
los sitios de regulacin (promotores) generalmente se encuentran ms alejados, varios kilobases aparte del gen que regulan, y
comprenden segmentos de ADN que pueden unir numerosos factores de transcripcin, permitiendo mayores niveles de complejidad en el
control de la expresin gnica. Elementos promotores proximales se encuentran aproximadamente a 200 pares de bases del sitio de inicio
de la transcripcin (elementos promotores ascendentes o UPE) . Adems, otros sitios de regulacin pueden encontrarse a varios miles de
kilobases del sitio de inicio de la transcripcin (intensificadores) . En cambio, los promotores en bacterias estn generalmente a 60 bases
del opern que regulan y la transcripcin es controlada por slo una o dos protenas regulatorias.
Elementos promotores ascendentes:
En las clulas eucariticas as como en las procariticas, la transcripcin de todos los genes requiere un promotor al cual se una la ARN
polimerasa. Como ya dijimos, en eucariotes multicelulares tal enzima se une a una secuencia de bases, conocida como secuencia (o
caja) TATA, unos 30 pares de bases arriba del sitio de iniciacin de la transcripcin (figura 9). La regin promotora tambin contiene una
o ms secuencias de ocho a 12 bases, conocidas como elementos promotores ascendentes (upstream promoter elements, UPE) a una
corta distancia del sitio de unin para ARN polimerasa. Al parecer, la eficacia del promotor depende del nmero y el tipo de UPE.
De este modo, un gen constitutivo que contenga un solo elemento promotor ascendente se expresar dbilmente, y en cambio uno que
contenga cinco o seis UPE se transcribir en forma activa.

Intensificadores:
Los genes eucariticos regulados requieren no slo los elementos promotores sino tambin secuencias de ADN llamadas
intensificadores o facilitadores (ver parte inferior figura 30: elementos de control en el ADN eucarionte). En tanto que los elementos
promotores son necesarios para la iniciacin exacta y eficiente de la sntesis de ARNm, los intensificadores incrementan la rapidez de la
sntesis de ARN despus de la iniciacin.
Las secuencias intensificadoras son notables en muchos sentidos; aunque estn presentes en todas las clulas, son funcionales slo en
tipos celulares especficos. Un intensificador puede regular un gen en la misma molcula de ADN desde muy largas distancias (aun a
miles de bases del promotor) y puede estar arriba o abajo (en direccin descendente) de los promotores que controla (figura 10).
Adems, si una secuencia intensificadora se corta experimentalmente del ADN y se invierte, todava regula al gen que por lo general
controla. Hay datos sugestivos de que por lo menos algunos intensificadores interactan con protenas que regulan la transcripcin.

Factores de transcripcin:
Se han identificado varias protenas reguladores que se unen a ADN tanto en eucariotes como en procariotes, y en la actualidad muchos
investigadores estudian su funcionamiento. Al parecer, diversas protenas reguladores que se unen a ADN son protenas modulares; esto
es, tienen ms de una regin estructural (dominio) y cada regin tiene una funcin distinta.

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Todo regulador procaritico tiene un dominio unido a ADN ms otros dominios que pueden activar ARN polimerasa o unirse a inductores
como alolactosa o correpresores como triptfano. Las regiones de unin a ADN del represor lac y la CAP contienen dos segmentos
helicoidales a que se insertan en los surcos del ADN sin desenrollar la doble hlice.
En los eucariotes, la transcripcin es ms complicada que en los procariotes, y requiere mltiples protenas reguladoras que se
encuentran unidas a diferentes partes del promotor. Como ya dijimos, la "maquinaria general de transcripcin" es un complejo de
protenas que se une a la regin "TATA" del promotor cerca del sitio de iniciacin de la transcripcin. Dicho complejo es necesario para
que la ARN polimerasa se una e inicie la transcripcin en el sitio adecuado. Otras combinaciones de protenas reguladores estn unidas
a las regiones intensificadoras o de UPE del promotor, ms distantes. Tales protenas hacen contacto entonces con la maquinaria general
y controlan la actividad de la ARN polimerasa.
Los reguladores eucariticos, al igual que los
procariticos, pueden ser activadores o represores;
aqu se considerarn slo los activadores eucariticos
debido a que al parecer son ms comunes y se han
estudiado ms intensamente.
Cada activador tiene varios dominios funcionales,
incluyendo una regin de unin a ADN. En algunos
casos la regin de unin consiste en una o ms
hlices de reconocimiento que pueden insertarse en
regiones especficas del ADN, de manera similar a la
ya descrita para algunos reguladores procariticos.
Algunos otros activadores tienen mltiples "dedos de
zinc", los cuales son asas de aminocidos mantenidas
juntas por iones zinc. Se ha demostrado que algunos
grupos funcionales de aminocidos expuestos en
cada "dedo" reconocen secuencias especficas de
cido desoxirribonucleico (ADN).
Al parecer, tanto intensificadores como UPE se
vuelven funcionales cuando protenas reguladores
especficas se encuentran unidas a ellos. Se cree que
el ADN entre las secuencias intensificadora y
promotora forma un asa, la cual permite que un
activador unido a un intensificador entre en contacto
con una o ms protenas "blanco" asociadas al
complejo de transcripcin general. Cuando esto
ocurre, se estirnula la transcripcin.
Anlisis de figuras:
Figura 11. La ARN polimerasa eucarionte require
otras protenas (factores de transcripcin
generales) para iniciar la transcripcin

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Figura 12. Elementos de control en el ADN eucarionte

Figura 13. Las protenas regulatorias de la transcripcin forman complejos sobre el ADN y actan ya sea como activadores o
represores de la transcripcin.

Figura 14. Mecanismos bsicos de regulacin de la expresin gnica en eucariontes

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Datos clave para las figuras 12, 13 y 14:


o

Muchos de los principios de la transcripcin descubiertos


inicialmente en bacteria se aplican a eucariontes. Sin
embargo, es necesario apreciar que en las bacterias, el
control gnico sirve principalmente para permitir a una clula
ajustarse a cambios en su ambiente nutricional, de tal
manera que tanto su crecimiento como su divisin pueden
ser optimizados. En organismos multicelulares, el control de
la actividad gnica est ms relacionado con la regulacin de
un programa gentico que subyace al desarrollo embriolgico
y la diferenciacin de los distintos tejidos, tal como se expuso
en la primera unidad. La variedad de clulas distintas en
plantas y animales se debe a la expresin de distintos genes
en clulas distintas.

El genoma de una clula contiene en su ADN la informacin para fabricar muchos miles de protenas y molculas de ARN diferentes.
Sin embargo, es caracterstico que un tipo de clula exprese slo una fraccin de sus genes. De hecho, los diferentes tipos de
clulas en organismos multicelulares se originan porque expresan diferentes subconjuntos de genes. Ms an, las clulas pueden
cambiar el patrn de genes que expresan dependiendo de las seales recibidas de otras clulas. La expresin de ciertos genes, tales

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o

como los de protenas importantes en casos de estrs trmico o ayuno de glucosa, es tambin sensible a cambios ambientales tales
como la temperatura y la disponibilidad de nutrientes. Como en bacterias, la iniciacin de la transcripcin es el punto ms importante
y frecuente de regulacin.
Tal como en bacteria, la regulacin de los niveles de expresin de genes en eucariontes se hace principalmente a nivel de la
iniciacin de la transcripcin. Una regin de control gnica consiste en un promotor ms secuencias reguladoras. El promotor es la
regin donde se ensamblan la polimerasa y los factores de transcripcin generales, formando complejos que inician la transcripcin.
Una secuenciaaltamente conservada, llamada caja TATA, se encuentra generalmente a 25-30 pares de bases del sitio donde la ARN
polimerasa inicia la transcripcin. La caja TATA box es el elemento ms importante del promotor ya que posiciona a la ARN
polimerasa para el inicio de la transcripcin. Las secuencias reguladoras unen protenas reguladoras que controlan la velocidad del
ensamblaje de los complejos de iniciacin.
La transcripcin de genes individuales se activa o se reprime por protenas regulatorias llamadas factores de transcripcin que se
unen a secuencias especficas del ADN. Estas protenas son equivalentes a los represores y activadores que controlan la
transcripcin en los operones de los procariontes.
Sin embargo, el control de la transcripcin en eucariontes es mucho ms compleja, gracias a dos diferencias fundamentales: a) la
ARN polimerasa eucarionte no tiene la capacidad de iniciar la transcripcin por s misma sino que requiere un conjunto de otras
protenas, que se han llamado factores generales de la transcripcin. El conjunto debe ensamblarse en el promotor antes de iniciar la
transcripcin.
El proceso de ensamblaje del complejo de transcripcin provee numerosas oportunidades para que el inicio de la transcripcin sea
acelerada o retardada en respuesta a seales regulatorias; b) los sitios de regulacin (promotores) generalmente se encuentran ms
alejados, varios kilobases apartes del gen que regulan, y comprenden segmentos de ADN que pueden unir numerosos factores de
transcripcin, permitiendo mayores niveles de complejidad en el control de la expresin gnica. Elementos promotores proximales se
encuentran aproximadamente a 200 pares de bases del sitio de inicio de la transcripcin. Adems, otros sitios de regulacin pueden
encontrarse a varios kilobases del sitio de inicio de la transcripcin. Esto da gran versatilidad en el control, tal como se ilustra en la
figura. En cambio, los promotores en bacterias estn generalmente a 60 bases del opern que regulan y la transcripcin es
controlada por slo una o dos protenas regulatorias.

Control hormonal de la transcripcin


Figura 15. Modelo de regulacin gnica dependiente de hormona esteroidal

Datos clave en torno a las figura 15 y 16:


Es importante relacionar la regulacin de la transcripcin con los conceptos ya vistos sobre diferenciacin celular. Recordar que los
distintos tipos de clulas que se encuentran en organismos multicelulares difieren tanto en estructura como en funcin. Las diferencias

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son tan notables, por ejemplo entre linfocitos y neuronas, que es difcil imaginar que comparten el mismo genoma. La diferenciacin
celular depende fundamentalmente de cambios en la expresin de genes. Las clulas acumulan distintos conjuntos de ARN y protenas.
Aunque en los multicelulares tambin se producen cambios en la transcripcin de genes en respuesta a cambios ambientales, son ms
frecuentes las respuestas a estmulos que regulan la proliferacin y diferenciacin celular durante el desarrollo y en procesos de
reparacin de tejidos o de inflamacin y respuesta inmune. De hecho, el ambiente de las clulas eucariontes tiende a mantenerse
relativamente constante por la homeostasis, en cambio se requieren grandes ajustes en la expresin gnica para originar los diversos
tipos celulares con distintas especializaciones funcionales que componen un organismo multicelular. El programa gentico que regula la
diferenciacin de clulas nerviosas, de piel, exocrinas o endocrinas, etc, implica que se activen genes especficos en ciertas clulas en un
momento determinado del desarrollo. Este fenmeno requiere la induccin o apagamiento de distintos genes y en general no es
reversible, de manera que las clulas diferenciadas terminan por morir, sin dejar progenie. Los patrones de control gentico que
determinan la diferenciacin sirven a las necesidades de todo el organismo ms que a la sobrevivencia de una clula en particular. La
respuesta inmune tambin requiere cambios en el patrn de genes que se expresan en los linfocitos.
El control de la transcripcin en eucariontes tiene varios niveles de regulacin. La concentracin y la actividad de activadores y represores
que controlan la transcripcin de genes de protenas son regulados durante la diferenciacin celular y en respuesta a hormonas y seales
provenientes de clulas vecinas. Estos activadores y represores, a su vez, influencian la estructura de la cromatina y la formacin de
complejos de transcripcin que incluyen a la ARN polimerasa, influenciando as la unin de estos complejos a los promotores y su
actividad transcripcional.
El control de la transcripcin en eucariontes se realiza de varias maneras: a) regulando los niveles de factores de transcripcin y/o su
actividad de inductores o represores de la transcripcin; b) cambios en la estructura de la cromatina dirigidos por activadores o
represores; c) influencia de activadores y represores sobre el ensamblaje de la ARN polimerasa junto con los factores generales de la
transcripcin en los sitios de inicio de la transcripcin.
Todo esto implica que los factores de transcripcin mismos deben ser regulados.
Dos mecanismos importantes de regulacin de la actividad de los factores de transcripcin son la unin a molculas pequeas (hormonas
liposolubles) y la fosforilacin, que es una modificacin corrientemente utilizada en los sistemas de transduccin de seales, tal como se
vio en la Unidad 1.
En el ejemplo del control por hormona de crecimiento, mostrar primero los resultados de inmunofluorescencia que muestran entrada del
receptor para esta hormona al ncleo. Explicar que en ausencia de hormona el receptor de glucocorticoide se encuentra en el citosol
impedido de entrar al ncleo por una protena bloqueadora. Cuando la hormona est presente, sta difunde a travs de la membrana
plasmtica y se une al receptor en el dominio especial para la unin del ligando. Esta unin produce un cambio conformacional en el
receptor que resulta en su separacin de la protena bloquedora. El receptor con su ligando entra al ncleo y un dominio de ste se une a
una regin de respuesta en el promotor. Luego, otro dominio del receptor induce la transcripcin del gen.
En el modelo de la transduccin de seales del receptor de interfern gamma se activa una protena quinasa que fosforila a un factor de
transcripcin, el cual forma ahora un complejo que entra al ncleo y se une a un elemento de respuesta en el promotor del gen.
Figura 16. Modelo de regulacin de la transcripcin por hormonas peptdicas

Actividades de evaluacin:
I. Verificar conocimientos
1)

Indique la afirmacin falsa:

colegioterramonte@gmail.com
Calle Esmeralda 1495, fono 28443034
__________________________________________________________________________________________
R.B.D. 31068-9
Comuna de Colina

a.
b.
c.
d.
e.
2)
a.
b.
c.
d.
e.
3)

Una parte importante del ADN de cada clula no tiene funcin y se estima que slo alrededor del 10% del ADN eucarionte codifica
protenas.
Los genes en el ADN procariontes se organizan en grupos que funcionan como unidades transcripcionales (operones).
La organizacin del ADN en exones e intrones puede determinar una mayor variacin en las protenas.
Los promotores son regiones reguladoras de la expresin gnica a los cuales se unen factores de transcripcin.
Las bacterias no tienen la capacidad para regular la expresin gnica en respuesta a los cambios ambientales.
Los intrones se transcriben junto con los exones en el ARN mensajero, sin embargo no participan en la sntesis de la protena. Qu
aseveracin considera correcta?
Los intrones se remueven del ARN mensajero y este proceso puede generar distintas protenas a partir de un mismo gen.
El aparato de sntesis de protenas distingue entre intrones y exones y slo traduce stos ltimos.
Los exones tienen una composicin de nucletidos distinta de los intrones.
En eucariontes cada gen se transcribe desde su propio sitio de inicio en cambio en procariontes varios genes comparten un sitio de inicio
de la transcripcin.
Todo gen se expresa en una clula mientras no sea reprimido por un mecanismo regulador.
Qu caractersticas de los virus se aprovechan en terapia gnica y en qu se diferencian los virus que se utilizan para este fin de los
virus que se encuentran en la naturaleza?
II. Aplicacin de conocimientos y habilidades

1.

Ud. ha aislado un gen capaz de estimular el crecimiento humano. Imagine un experimento que permita probar el efecto en animales de
consumo y esquematice sus etapas.

2.
a)

Utilice la siguiente informacin para disear una terapia contra el cncer:


La protena p54 est codificada por un anti-oncogen que impide el desarrollo de cncer. Adems, esta protena detecta ADN extrao a la
clula y bloquea su transcripcin, impidiendo as la reproduccin de los virus ADN;
Los adenovirus, cuyo material gentico es ADN, tienen una protena llamada E1a que bloquea la funcin de la p54 y de esta manera
pueden reproducirse en las clulas que infectan;
Las clulas cancerosas frecuentemente tienen mutaciones en el gen de la protena p54 que la dejan sin funcin.

b)
c)