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REGMENES DE ANTIBITICOS PARA LA ENDOMETRITIS POSTPARTO

French LM, Smaill FM

Fecha de la modificacin ms reciente: 25 de noviembre de 2001


Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 30 de agosto de 2001
Publicado en lnea: enero 21, 2009
Esta revisin debera citarse como: French LM, Smaill FM. Regmenes de antibiticos para la endometritis postparto
(Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2009 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible
en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley &
Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes
La endometritis postparto, ms frecuente luego de una cesrea, se presenta cuando los microorganismos
vaginales invaden la cavidad endometrial durante el trabajo de parto y el parto. Se justifica el tratamiento con
antibiticos.
Objetivos
Se evaluaron de forma sistemtica los fracasos y las complicaciones en el tratamiento de la endometritis
postparto a partir del efecto de los distintos regmenes de antibiticos.
Estrategia de bsqueda
Se realizaron bsquedas en el registro de estudios clnicos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto
(Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) y en el Registro Cochrane de Estudios Clnicos Controlados
(Cochrane Controlled Trials Register). Fecha de la ltima bsqueda: Junio de 2001.
Criterios de seleccin
Se seleccionaron los estudios clnicos aleatorizados de los distintos regmenes de antibiticos para la
endometritis postparto (postcesrea o parto vaginal) en los que se informaban los resultados de los fracasos
o las complicaciones del tratamiento.
Recopilacin y anlisis de datos
Los revisores resumieron los datos de manera independiente. Se realizaron comparaciones entre los distintos
tipos de regmenes de antibiticos, segn el tipo de antibitico y la duracin y la va de administracin.
Tambin se calcularon los riesgos relativos comunes.
Resultados principales
Se incluyeron cuarenta y siete estudios clnicos, que desde el punto de vista metodolgico eran, en general,
deficientes. En el anlisis por intencin de tratar, quince estudios que comparaban la clindamicina y un
aminoglucsido con otro rgimen evidenciaron ms tratamientos fallidos con un rgimen diferente (riesgo
relativo [RR]: 1,32; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,09 a 1,60). Los regmenes con actividad baja contra
las bacterias anaerobias resistentes a la penicilina tenan ms probabilidades de fracasar que otros (riesgo
relativo: 1,53; intervalo de confianza del 95%: 1,10 a 2,13). En cuatro estudios que comparaban el tratamiento
antibitico oral continuado luego del tratamiento intravenoso, no se registraron diferencias respecto a la
endometritis recurrente o a otros resultados. Tampoco se observ evidencia alguna sobre diferencias en la
incidencia de reacciones alrgicas. Las cefalosporinas se asociaron a un menor nmero de episodios de
diarrea.
Conclusiones de los autores
La combinacin de gentamicina y clindamicina es adecuada para el tratamiento de la endometritis. Los
regmenes con actividad contra las bacterias anaerobias resistentes a la penicilina son mejores que aquellos

que carecen de ella. No existe evidencia que indique que uno de los regmenes se asocie a una menor
incidencia de efectos colaterales. Si la endometritis sin complicaciones mejora desde el punto de vista clnico
luego del tratamiento intravenoso, no es necesario aplicar un tratamiento oral.
Esta revisin debera citarse como:
French LM, Smaill FM Regmenes de antibiticos para la endometritis postparto (Revisin Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 3. Chichester, UK: John
Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS


El tratamiento ms efectivo para la endometritis postparto es una combinacin de gentamicina y clindamicina, o
cualquier antibitico con actividad contra las bacterias resistentes a la penicilina.
La endometritis postparto (inflamacin de la membrana mucosa que recubre el tero) se presenta por una
infeccin que alcanza la matriz (tero) cerca del momento del parto. Esta enfermedad debe tratarse con
antibiticos ya que puede evolucionar y provocar complicaciones graves e incluso la muerte. En esta revisin se
compararon los efectos de los distintos frmacos y dosis. La combinacin de gentamicina y clindamicina, y
frmacos con actividad contra las bacterias resistentes a la penicilina, resultan ms efectivos contra la
endometritis postparto. No se obtuvo evidencia de los estudios clnicos que indique una menor incidencia de
efectos colaterales en alguno de los tratamientos. Si la endometritis sin complicaciones mejoraba desde el punto
de vista clnico luego del tratamiento intravenoso, no era necesario administrar un tratamiento oral.

ANTECEDENTES
El diagnstico de la endometritis postparto se basa en la presencia de fiebre sin una causa aparente. Hallazgos
clnicos comunes que confirman el diagnstico de la endometritis son dolor uterino, loquios purulentos o de olor
ftido y leucocitosis. Segn la Comisin Conjunta de Bienestar Materno de Estados Unidos (US Joint
Commission on Maternal Welfare), la definicin estndar de fiebre puerperal utilizada para informar ndices de
morbilidad puerperal es una temperatura oral de 38 C o superior en dos de los diez primeros das postparto, o de
38,7 C o superior durante las primeras 24 horas postparto. Se realiz adems una subdivisin segn el
momento de aparicin de la enfermedad: de aparicin temprana cuando se presenta dentro de las 48 horas
postparto y de aparicin tarda cuando ocurre hasta seis semanas postparto (Wager 1980; Williams 1995). La
endometritis se diagnostica entre el 1% y el 3% de los partos vaginales y es hasta diez veces ms frecuente en
partos por cesrea (Calhoun 1995).
La patognesis de la endometritis est relacionada con la contaminacin de la cavidad uterina con
microorganismos vaginales durante el trabajo de parto y el parto, y con la invasin del miometrio. La presencia de
bacterias virulentas (por ejemplo, estreptococos de los grupos A y B, bacilos aerobios gram negativos, Neisseria
gonorrhoeae y ciertas bacterias anaerobias) o Mycoplasma hominis en cultivos del lquido amnitico durante la
cesrea est asociada a un riesgo elevado de endometritis postparto (Newton 1990). Una forma de predecir esta
enfermedad en los partos vaginales es mediante la presencia de microorganismos asociados a la vaginosis
bacteriana (por ejemplo, ciertas bacterias anaerobias y Gardnerella vaginalis) o los cultivos genitales positivos
con microorganismos aerobios gram negativos (Newton 1990). Otros factores de riesgo potencial identificados
son la rotura prolongada de membranas y los exmenes vaginales mltiples. Un trastorno que tambin se
relaciona con la endometritis postparto y que se cree se debe en parte a la infeccin subclnica del lquido
amnitico es el bajo peso al nacer.
Por lo general, la endometritis es una infeccin polimicrobiana que se asocia a la flora mixta aerobia y anaerobia.
En el 10 al 20% de los casos puede existir bacteriemia. A menos que se obtenga una muestra del tracto genital
superior sin contaminacin vaginal o que los hemocultivos sean positivos, rara vez es posible obtener una
confirmacin de laboratorio sobre la etiologa microbiolgica de esta enfermedad.

Entre las complicaciones de la endometritis se incluye la extensin de la infeccin que afecta la cavidad
peritoneal con peritonitis, absceso intraabdominal o sepsis. Una no muy frecuente, en cambio, es la tromboflebitis
sptica plvica, que puede asociarse a embolia pulmonar sptica.
Antes de la aparicin de los antibiticos, la fiebre puerperal era una causa importante de muerte materna. Sin
embargo, con el uso de antibiticos se observ una importante reduccin en los ndices de morbilidad materna
que justifica el tratamiento antibitico para la endometritis postparto.
En la actualidad existe una diversidad de regmenes de tratamiento con antibiticos en uso. Por lo general, se
selecciona un rgimen emprico activo contra los microorganismos mixtos aerobios y anaerobios que con
frecuencia provocan la infeccin. Normalmente, cuando una paciente se mantiene afebril durante 24 a 48 horas,
se considera que el tratamiento fue satisfactorio. La combinacin de clindamicina con gentamicina posee un
espectro de actividad que la convierte en el mtodo preferido para el tratamiento inicial y es ampliamente
considerada como el criterio de referencia (Monga 1993). Sin embargo, regmenes de tratamiento alternativos
para la endometritis con actividad antimicrobiana o perfil farmacocintico diferentes pueden asociarse a
diferencias en la efectividad clnica, el perfil de efectos secundarios o los costos.
Generalmente, si en tres das la fiebre no cede y no se alivian los dems sntomas, se modifica el rgimen con
antibiticos. Tambin se considera la posibilidad de que la paciente desarrolle complicaciones que requieran un
tratamiento especfico (como ser el drenaje de un absceso).

OBJETIVOS
El objetivo de esta revisin era determinar, a partir de la mejor evidencia disponible, el efecto de los distintos
regmenes de antibiticos para el tratamiento de la endometritis postparto sobre la tasa de fracaso teraputico, la
duracin de la fiebre, el ndice de complicaciones y los efectos secundarios del tratamiento.

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN


Tipos de estudios
Tambin se consideraron todos los estudios clnicos en que los autores describan la asignacin aleatoria
(cualquier mtodo) de las participantes a los distintos regmenes teraputicos contra la endometritis postparto.
Tipos de participantes
Mujeres diagnosticadas con endometritis, segn la definicin de los autores de los estudios individuales, durante
las primeras seis semanas del perodo postparto.
Tipos de intervencin
Se consideraron para su inclusin aquellos estudios clnicos en los que se comparaban los distintos regmenes
de antibiticos (que incluyen, entre otros, distintos frmacos o combinaciones de ellos, vas de administracin y
duracin del tratamiento).
Tipos de medidas de resultado
Se tuvieron en cuenta los estudios que reportaban alguno de los siguientes resultados, segn la definicin de los
autores de los estudios individuales:
(i) duracin de la fiebre;
(ii) fracaso de tratamiento;
(iii) complicaciones (que incluyen absceso plvico y tromboflebitis sptica de la vena plvica);
(iv) muerte.
Siempre que fue posible se recolectaron datos sobre las siguientes medidas de resultado adicionales:
(i) cualquier modificacin del rgimen antibitico inicial;
(ii) reacciones alrgicas;
(iii) diarrea;
(iv) superinfeccin o colonizacin con microorganismos resistentes;

(v) cantidad de recursos utilizados (por ejemplo, duracin de la hospitalizacin, dosis del frmaco);
(vi) costos financieros.

ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS


Ver: Grupo Cochrane de Embarazo y Parto estrategia de bsqueda
Esta revisin adopt la estrategia de bsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto
(Pregnancy and Childbirth Group) en su totalidad. La lista completa de revistas especializadas y actas de
conferencias, as como las estrategias de bsqueda de las bases de datos electrnicas, que el Grupo investig
en nombre de sus revisores, se describen en detalle en la "Seccin de estrategias de bsqueda para la
identificacin de estudios" de la informacin editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Pregnancy
and Childbirth Group). En resumen, el grupo realiza regularmente bsquedas en MEDLINE, el Registro Cochrane
de Estudios Clnicos Controlados y examina los ndices de temas de las ms de 38 revistas especializadas
relevantes que se reciben a travs de ZETOC, servicio electrnico de concienciacin actual. Fecha de la ltima
bsqueda: junio de 2001.
Los estudios clnicos relevantes, identificados a travs de la estrategia de bsqueda del Grupo, se ingresan en el
Registro Especializado de Estudios Clnicos Controlados (Specialised Register of Controlled Trials) del Grupo
Cochrane. Para obtener ms informacin, consulte los datos del Grupo de Revisin (Review Group).

MTODOS DE LA REVISIN
Se evalu la elegibilidad de los estudios clnicos segn los criterios especificados en el protocolo y dos revisores
extrajeron informacin de cada publicacin. No se ceg a los revisores con respecto a los autores y a las fuentes
de los artculos. Las discrepancias se resolvieron mediante sesiones de discusin. Adems de las medidas del
resultado principales antes detalladas, tambin se recolect informacin sobre el lugar del estudio (pas, tipo de
poblacin, nivel socioeconmico), factores maternos (cesrea, presencia de vaginosis bacteriana, cultivos
positivos de microorganismos virulentos en el tracto genital, etc.), una descripcin detallada del rgimen con
antibiticos utilizado (frmaco, dosis, va de administracin, duracin) y definiciones de los criterios de inclusin
de la endometritis y los resultados. Se realiz un anlisis por intencin de tratar para el resultado fracaso de
tratamiento donde las mujeres aleatorizadas pero que no se incluyeron en el anlisis fueron clasificadas fracasos
de tratamiento. Los estudios que informaron el nmero y los motivos de exclusiones postaleatorizacin de
participantes pero que no indicaron el nmero correspondiente a cada rama del estudio se incluyeron slo en el
anlisis del tratamiento en curso.
Los estudios clnicos se evaluaron en funcin de su calidad metodolgica mediante los criterios estndar de
Cochrane de calidad de ocultamiento de asignacin: A) adecuado, B) poco claro, C) inadecuado o D) no se utiliz
ocultamiento de asignacin. Se recolect informacin sobre el cegamiento de la evaluacin del resultado, las
prdidas de seguimiento y los motivos de exclusin luego del reclutamiento. En el anlisis se incluyeron todos los
estudios clnicos, independientemente de la calidad metodolgica.
Se excluyeron del anlisis diecinueve de los estudios identificados en la bsqueda debido a los siguientes
motivos: 1) no era un estudio sobre la endometritis postparto (n = 5); 2) no se informaron resultados clnicos
sobre pacientes postparto o no se defini la endometritis postparto (n = 4); 3) no se suministraron los valores
reales (n = 4); 4) no se informaron resultados de inters (n = 3); 5) no se aleatoriz el estudio (n = 1); 6) no se
compararon distintos regmenes de antibiticos (n = 1); o 7) no se describi la dosis y frecuencia de los
regmenes de antibiticos (n = 1).
Las comparaciones principales se realizaron entre distintos regmenes teraputicos. Se efectuaron
comparaciones individuales entre los distintos tipos de regmenes de antibiticos si el nmero de estudios
clnicos era suficiente (segn el tipo de antibitico, el espectro de actividad antimicrobiana, la duracin y la va de
administracin). Cuando se consider conveniente, se agruparon los antibiticos que posean un espectro similar
de actividad antimicrobiana.

Si se dispona de suficientes estudios, tambin se programaban a priori los anlisis de subgrupo sobre la
presencia de factores de riesgo como por ejemplo, cesrea versus parto vaginal, y la presencia de vaginosis
bacteriana o cultivos positivos de microorganismos virulentos en el tracto genital. Adems, se planific un
subanlisis separado que incluy solamente los estudios que administraron tratamiento de profilaxis antibitica
durante la cesrea. Cuando se dispona de suficientes estudios, tambin se planificaron subanlisis de calidad
metodolgica.
Para calcular los riesgos relativos comunes de los datos dicotmicos se utiliz un modelo de efectos fijos y para
los datos continuos, la diferencia de medias ponderada.

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS


Se identificaron cuarenta y siete estudios clnicos que cumplieron con los criterios de inclusin de esta revisin. Si
desea obtener ms informacin, vea la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos".
Todos los estudios se realizaron en Estados Unidos excepto siete: uno en Francia, dos en Mxico y los dems en
Canad, Italia, Per y Colombia.
Se compararon varios regmenes con diferentes antibiticos. En veinticinco estudios se compar la clindamicina y
un aminoglucsido con otro rgimen. Otras comparaciones realizadas incluyeron: un aminoglucsido y penicilina
o ampicilina versus otro rgimen; penicilina de amplio espectro (el nico agente incluido en esta clase fue
mezlocilina) versus cualquier otro rgimen; una combinacin de inhibidores de beta lactamasa versus cualquier
otro rgimen; cefalosporina de segunda o tercera generacin (sin incluir las cefamicinas) versus cualquier otro
rgimen, cefamicina (por ejemplo, cefoxitina o cefotetan) versus cualquier otro rgimen, la combinacin de
aztreonam y clindamicina versus cualquier otro rgimen, quinolona (ciprofloxacina) versus cualquier otro rgimen,
y la combinacin de metronidazol y gentamicina versus cualquier otro rgimen. En dos estudios se compar la
cefoxitina con otra cefamicina de vida media ms prolongada. La mayora de los regmenes seleccionados
contaban con actividad contra una amplia gama de patgenos, incluidas las bacterias anaerobias resistentes, no
obstante, tambin se incluyeron algunos regmenes de antibiticos especficos o combinaciones (por ejemplo,
ciprofloxacina, ampicilina, penicilina o ampicilina y un aminoglucsido, y determinadas cefalosporinas como ser
cefamandol y ceftazidima) con actividad baja contra Bacteroides fragilis y otros anaerobios resistentes a la
penicilina. Se realizaron comparaciones de estos regmenes.
En tres estudios se compar especficamente la administracin de gentamicina una vez versus tres veces por
da, y en otros cuatro se evalu en qu casos se continuaba o no el tratamiento por va oral una vez finalizado el
tratamiento por va parenteral.
Los criterios clnicos enumerados para definir la endometritis eran concordantes en todos los estudios clnicos. La
morbilidad febril es un resultado obsttrico estndar y, en general, se inform de forma constante. No obstante,
se observaron variaciones en los criterios exactos utilizados para definir el nivel de temperatura, el intervalo entre
episodios febriles y el intervalo del procedimiento quirrgico. Generalmente, los casos de infeccin del tracto
urinario implicaban un anlisis de urocultivo positivo y rara vez era necesaria la presencia de sntomas asociados.
La infeccin de la herida era un diagnstico clnico y frecuentemente inclua zona indurada, eritema, celulitis o
secrecin. En contadas ocasiones fue necesario un diagnstico microbiolgico positivo para determinar la
existencia de infeccin de la herida o endometritis. No se observ un mtodo uniforme para la definicin de
morbilidad seria. Todos los episodios de bacteriemia y cierto tipo de complicaciones, como lo son la tromboflebitis
plvica, el absceso plvico y la peritonitis, se clasificaron como graves para esta revisin. En algunos estudios se
incluyeron otros resultados (como ser la necesidad de antibiticos adicionales) y otros tipos de infecciones (por
ejemplo, neumona). En otros se proporcionaba un "ndice de fiebre" como pauta de medicin de los casos en el
que se detallaba la temperatura y la duracin de los episodios de fiebre.
En veintisiete estudios slo se reclut a mujeres que desarrollaron endometritis postcesrea, y en cinco no se
inform la modalidad de parto. En el resto, una proporcin variable de los casos tuvo lugar luego de la cesrea.
No se observ un abordaje consistente en el uso de antibiticos profilcticos en los casos de pacientes que
desarrollaron endometritis postcesrea. En cuatro estudios se excluy a las mujeres que haban recibido
profilaxis, mientras que en otros cinco se inform que todas las pacientes la haban recibido. Se administr
cefazolina en todos los estudios en los que se incluy profilaxis, excepto en (Tuomala 1989), en el cual se
administr cefoxitina. A pesar de que segn los criterios de inclusin se consideraba elegible a aquellas mujeres

que desarrollaban endometritis durante las primeras seis semanas del perodo postparto, la gran mayora se
reclut dentro de las 48 horas del nacimiento.

CALIDAD METODOLGICA
Las mujeres se asignaron aleatoriamente al grupo tratamiento en conformidad con los criterios de inclusin en
todos los estudios. Sin embargo, en general la metodologa y el cegamiento de la asignacin fueron deficientes.
El ocultamiento de la asignacin fue claramente inadecuado en cuatro estudios que utilizaron como mtodo de
asignacin los nmeros de historia clnica del caso o el ao de nacimiento. Slo en cuatro estudios se describi
el ocultamiento de la asignacin de forma adecuada (Tuomala 1989; Del Priore 1996; Filler 1992; Mitra 1997). En
los dems, la calidad de asignacin a los grupos tratamiento fue poco clara; en varios se inform acerca del uso
de un programa de aleatorizacin computarizado, sin embargo, en ninguno se proporcionaron detalles sobre la
puesta en prctica del mtodo.
Hubo un intento de "cegamiento" en un porcentaje reducido de estudios. nicamente en cuatro estudios se
administraron dosis de placebo y aunque algunos contaban con un diseo "doble ciego", slo en tres (Gibbs
1982; Gibbs 1983; Hillier 1990) se describi cmo se intent asegurar que las medicaciones tuvieran un aspecto
similar. En otro estudio (MacGregor 1992) se inform que el aspecto era similar pero no se describi el mtodo
para lograrlo. Tres estudios fueron descriptos como "simple ciego". En la mayora no se proporcion una
descripcin del cegamiento.
Debido a que muchas de las mujeres estuvieron hospitalizadas, las prdidas de seguimiento no constituyeron un
problema significativo. En general cuando se informaban abandonos de mujeres aleatorizadas, inicialmente se
ofrecan tambin los motivos de la exclusin del anlisis. Sin embargo, muchas veces no se suministraba el
nmero correspondiente a cada rama del estudio, lo que signific la razn principal de exclusin de trece
estudios de los anlisis por intencin de tratar. Es posible que, donde no se especificaba el grupo de asignacin
de los casos de desercin, se hayan producido exclusiones selectivas de un grupo o de otro. Los motivos ms
frecuentes de abandono presentados en varias descripciones fueron incumplimientos con el protocolo.
Los efectos colaterales, por ejemplo diarrea y reacciones alrgicas, no fueron estudiados en forma uniforme, y
slo en 24 de los 47 estudios se hizo mencin de estos resultados en particular. Rara vez se inform la duracin
de la hospitalizacin y en slo cuatro estudios se recolectaron datos sobre complicaciones infecciosas
posteriores al alta.

RESULTADOS
Las tablas de comparaciones se disearon para mostrar el tratamiento del grupo control a la derecha. En la
mayor parte de los estudios, el grupo control era clindamicina y un aminoglucsido.
En veinticinco estudios, que incluyeron a 2.474 participantes, se compar clindamicina y un aminoglucsido (a
menudo gentamicina) con otro rgimen. De ellos, diecinueve reunan los requisitos para el anlisis por intencin
de tratar. La tasa global de fracaso de la combinacin de clindamicina y un aminoglucsido fue de 10,7%. En
comparacin con esta combinacin, el nmero de fracasos de tratamiento de los dems regmenes fue
significativamente superior. Para el anlisis por intencin de tratar, el riesgo relativo (RR) fue de 1,32; intervalo de
confianza (IC) del 95%: 1,09 a 1,60. Para el anlisis del tratamiento en curso, el riesgo relativo fue de 1,57 (IC:
1,28 a 1,92). En los dems regmenes se registraron ms casos de infecciones de la herida (RR: 1,92; IC 95%:
1,27 a 2,92) y una tendencia hacia la evolucin de complicaciones ms graves, no obstante, la diferencia no fue
estadsticamente significativa (RR: 1,50; IC 95%: 0,67 a 3,37). En comparacin con el rgimen con clindamicina,
en los dems regmenes se observ una incidencia de diarrea menor aunque no estadsticamente significativa
(RR: 0,67; IC 95%: 0,36 a 1,23). No se registraron diferencias en la duracin de la hospitalizacin ni en la
incidencia de reacciones alrgicas.
Cuatro estudios clnicos (Cunningham 1978; DiZerega 1979; Duff 1982; Figueroa-Damian 1996) compararon un
aminoglucsido y penicilina o ampicilina con otros regmenes que incluan la combinacin de penicilina y
tetraciclina, clindamicina y gentamicina, cefoxitina y pipericilina/tazobactam. La incidencia de fracasos de
tratamiento fue mayor con la combinacin de aminoglucsido y penicilina o ampicilina. Tambin se registraron

ms casos de complicaciones graves e infecciones de la herida con esta combinacin, aunque las diferencias no
fueron estadsticamente significativas.
En los cuatro estudios que compararon penicilina de amplio espectro con cualquier otro rgimen, no se registr
evidencia de diferencias significativas entre los regmenes para fracasos de tratamientos. Lo mismo sucedi en
otros once estudios clnicos que compararon una combinacin de inhibidores de la beta lactamasa
(ticarcilina/cido clavulnico, amoxicilina/cido clavulnico, piperacilina/tazobactam o ampicilina/sulbactam) con
cualquier otro rgimen, no se observ evidencia de diferencias significativas.
En siete estudios, con 793 participantes, se compar una cefalosporina de segunda o tercera generacin, sin
incluir las cefamicinas, con cualquier otro rgimen (generalmente clindamicina o gentamicina). No se registr en
ellos evidencia de diferencias cen cuanto a fracasos de tratamiento, pero en el grupo cefalosporina la incidencia
de infecciones de la herida fue mayor (RR: 1,88; IC 95%: 1,08 a 3,28) y la de diarrea fue menor (riesgo relativo:
0,34; intervalo de confianza del 95%: 0,12 a 0,98). En otros seis estudios, con 431 participantes, se compar una
cefamicina (ya sea cefoxitina o cefotetan) con varios regmenes diferentes, pero no se observ evidencia de
diferencias en ninguno de los resultados controlados.
Cuatro estudios clnicos, con 603 participantes, compararon aztreonam ms clindamicina con otros regmenes.
Dos de ellos (Gibbs 1985; Greenberg 1987) eran comparaciones con clindamicina y gentamicina como grupo
control y en los otros dos (Chatwani 1997; Filler 1992) se utiliz clindamicina y aztreonam como grupo control en
comparacin con trospectomicina. No se registr evidencia de diferencias entre estos regmenes para ninguno de
los resultados.
En dos estudios clnicos (Chatwani 1995; MacGregor 1992) se compararon agentes de vida media ms
prolongada con agentes similares de vida media ms corta. Todos los regmenes incluyeron cefalosporinas; se
compar cefoxitina (ms corta) con cefmetazol o cefotetan (ms prolongada). El tratamiento con un agente de
vida media ms prolongada se asoci a una menor incidencia de fracasos de tratamiento, sin embargo, al realizar
el anlisis por intencin de tratar no se observ una diferencia significativa. Las discrepancias en cuanto a
complicaciones graves e infecciones de la herida no alcanzaron significancia estadstica.
En un estudio clnico de escasa magnitud (Maccato 1991), con 97 participantes, que compar una quinolona
(ciprofloxacina) con clindamicina y gentamicina, el nmero de fracasos de tratamientos fue mayor en el grupo
ciprofloxacina aunque no estadsticamente significativo (riesgo relativo: 1,84; intervalo de confianza del 95%: 0,86
a 3,94). En otro estudio de escasa magnitud (Martens 1989), con 67 participantes, se compar metronidazol y
gentamicina con ampicilina/sulbactam y no se observ evidencia de diferencias en cuanto a fracasos de
tratamiento.
En tres estudios clnicos (Del Priore 1996; Mitra 1997; Perry 1997), con 353 participantes, se compar la
administracin de gentamicina una vez versus tres veces por da y tampoco se observ una diferencia en la
incidencia de fracasos de tratamiento, no obstante, se registr una tendencia de menor nmero de fracasos con
el rgimen de una dosis diaria (slo en el anlisis del tratamiento en curso, riesgo relativo: 0,66; intervalo de
confianza del 95%: 0,37 a 1,17). No se registr evidencia de diferencias en la incidencia de nefrotoxicidad. Los
costos farmacuticos fueron menores con el rgimen de una dosis diaria.
En cuatro estudios clnicos (Dinsmoor 1991; Hager 1989; Morales 1989; Rodriguez-Ba 1996) se compar el
tratamiento antibitico oral continuado versus ningn tratamiento luego del tratamiento intravenoso. No se
encontraron diferencias en la recurrencia de endometritis ni en otros resultados (infeccin de la herida, reaccin
alrgica, diarrea, infeccin del tracto urinario, duracin de la hospitalizacin) y en ambos grupos la incidencia de
endometritis recurrente fue excepcionalmente baja (slo un episodio en 352 mujeres).
En once estudios se compar un rgimen con actividad baja contra las bacterias anaerobias resistentes a la
penicilina (por ejemplo, Bacteroides fragilis) con un rgimen de actividad alta; siete se incluyeron en el anlisis
por intencin de tratar. La baja actividad anaerobia se asoci de forma significativa al fracaso del rgimen (riesgo
relativo: 1,53; intervalo de confianza del 95%: 1,10 a 2,13), con tendencias similares en cuanto a infecciones de
la herida y complicaciones graves.
En slo tres estudios se identific qu mujeres en particular recibieron antibiticos profilcticos y desarrollaron
endometritis postcesrea. Dentro de esta subpoblacin no se observaron diferencias en los resultados de los
regmenes.

En ninguna de las comparaciones incluidas se observ evidencia de que un rgimen en particular se asociara a
una tasa diferente de reacciones alrgicas.
A pesar del gran nmero de estudios clnicos y regmenes de antibiticos, no se registr una heterogeneidad
estadsticamente significativa. A excepcin de tres estudios, en todos el mtodo de asignacin a los tratamientos
fue inadecuado o no se describi con exactitud, como consecuencia, no se realiz un anlisis de sensibilidad que
incluyera el ocultamiento de la asignacin como una medicin precisa de la calidad del estudio. Adems, a pesar
de que se excluyeron trece estudios que no proporcionaban informacin suficiente para realizar un anlisis por
intencin de tratar, los anlisis de tratamiento en curso y por intencin de tratar arrojaron resultados similares.

DISCUSIN
En general, la metodologa de los estudios no fue slida y las posibilidades de sesgo sistemtico eran altas: el
ocultamiento de la asignacin era inadecuado o no se describi con exactitud y slo en algunos casos se intent
realizar un "cegamiento". Adems, los criterios de endometritis y fracaso de tratamiento generalmente se
describieron en forma deficiente. En muchas ocasiones era el fabricante mismo de un frmaco nuevo quien
patrocinaba el estudio que comparaba este frmaco con el rgimen control de clindamicina y gentamicina. Sin
embargo, a pesar del sesgo potencial que podra haber afectado de forma negativa al grupo control, en general la
combinacin de clindamicina y un aminoglucsido result ms efectiva que los dems regmenes. Excepto en las
comparaciones que incluan regmenes de baja actividad anaerobia, no se observ evidencia de diferencias entre
los regmenes teraputicos en el resto de los resultados. Sin embargo, en muchas de estas comparaciones el
nmero estudiado fue pequeo y, aunque es poco probable, tal vez existan diferencias significativas no
detectadas.
Si la respuesta mejorada con clindamicina y gentamicina en comparacin con cualquier otro rgimen se expresa
como el nmero necesario a tratar (NNT), para evitar un fracaso adicional, 18 mujeres deberan recibir el
tratamiento con clindamicina y gentamicina (intervalo de confianza del 95% [IC]: 12 a 40), en vez de cualquier
otro rgimen. Sin embargo para poder utilizar el nmero necesario a tratar y tomar mejores decisiones, es
necesario realizar una evaluacin ms exhaustiva sobre los efectos colaterales y los costos precisos de los
diferentes tratamientos. En comparacin con la combinacin de clindamicina y un aminoglucsido, otros
regmenes evidenciaron una tendencia hacia la reduccin de la diarrea, sin embargo, sta no fue
estadsticamente significativa. Ninguno de los estudios evalu los efectos del tratamiento en los lactantes. En
muy contadas ocasiones se informaron los costos de los frmacos y, en general, no se intent recolectar y
comparar todos los costos de los tratamientos, incluida la duracin de la hospitalizacin.
Es lamentable que en los dems regmenes comparados, que no muestran diferencias en la eficacia, los datos
sobre el resto de los resultados sean tan escasos, ya que mediante ellos se podra determinar si un rgimen, de
igual efectividad que otro, posee alguna ventaja. Al menos los costos de los frmacos deberan haberse
informado en forma sistemtica.
Es posible que existan diferencias en la respuesta esperada de las mujeres que desarrollaron endometritis
postcesrea en comparacin con aquellas que desarrollaron la infeccin luego de un parto vaginal, sin embargo,
los datos suministrados no son suficientes como para realizar un anlisis de subgrupos. Tampoco fue posible
desarrollar un anlisis de subgrupos basado en la presencia de vaginosis bacteriana o cultivos positivos de
microorganismos virulentos en el tracto genital, ya que estos datos no se encontraban disponibles. El nmero de
estudios fue muy reducido como para detectar diferencias de resultado entre los regmenes producto de la
administracin de antibiticos profilcticos postcesrea. En varios estudios se realiz un exhaustivo diagnstico
bacteriolgico de los cultivos endometriales, pero el tema no se abord en forma sistemtica ni se incorpor en
esta revisin. Los lectores interesados deben remitirse a las publicaciones relevantes.
Slo algunos estudios se realizaron fuera de Estados Unidos y nicamente cuatro se llevaron a cabo en pases
en vas de desarrollo de Amrica Latina.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES


Implicaciones para la prctica

A partir de esta revisin se puede concluir que la combinacin de gentamicina y clindamicina es adecuada para el
tratamiento de la endometritis y que un rgimen con actividad contra Bacteroides fragilis y otras bacterias
anaerobias resistentes a la penicilina es preferible. Con la excepcin de las cefalosporinas que se asocian a una
tasa menor de casos de diarrea, no existe evidencia que relacione un rgimen determinado con una menor
incidencia de efectos colaterales. No es posible recomendar un tratamiento especfico para mujeres que
desarrollan endometritis luego de recibir tratamiento de profilaxis antibitica para una cesrea. Si la endometritis
sin complicaciones mejora desde el punto de vista clnico luego del tratamiento intravenoso, aplicar un
tratamiento oral no conlleva ninguna ventaja. Aparentemente, la administracin de aminoglucsidos una vez por
da es segura e igualmente efectiva en el tratamiento de la endometritis. Barza y colaboradores (Barza 1996)
realizaron un meta anlisis de dosis nicas versus mltiples de aminoglucsidos para el tratamiento de varias
infecciones y sus conclusiones respaldan el rgimen de una dosis diaria.
Implicaciones para la investigacin
En la mayora de estos estudios se abord el tratamiento de la endometritis de forma tradicional y se compararon
nuevos regmenes con la atencin estndar en Norteamrica. Los estudios futuros que comparen la clindamicina
y un aminoglucsido con un rgimen alternativo, y que aborden la eficacia como el resultado principal, deberan
incluir regmenes utilizados rutinariamente fuera de Norteamrica as como tambin considerar alternativas
adecuadas para su uso en pases en vas de desarrollo.
Con la oferta de nuevos antibiticos con biodisponibilidad oral mejorada, es posible explorar nuevas maneras de
tratar la endometritis. Diseos ms innovadores de estudios deberan contemplar un cambio hacia la
administracin por va oral, aunque no todos los frmacos nuevos pueden administrarse de forma segura a las
madres que amamantan. Los estudios de los nuevos frmacos para el tratamiento de la endometritis deberan
incorporar otros resultados relevantes en los anlisis y no tener como nico objetivo demostrar la equivalencia de
efectividad entre los regmenes; preferentemente deberan incorporar un anlisis de los costos y los beneficios.
En general, se opta por un rgimen con actividad contra Bacteroides fragilis en lugar de elegir uno sin actividad, a
pesar de que el 80% de las mujeres tratadas con este ltimo rgimen se cur, lo que plantea dudas sobre la
clase de mujeres que deben recibir un rgimen de amplio espectro. Tradicionalmente, se escoge un rgimen
emprico activo contra los microorganismos mixtos aerobios y anaerobios que con frecuencia causan la infeccin.
Sin embargo, este abordaje puede ya no ser apropiado debido a una creciente preocupacin sobre la utilizacin
correcta de antibiticos y el desarrollo de resistencia antimicrobiana. Una cuestin que an resta resolver es si el
uso de cultivos endometriales, obtenidos en condiciones libres de contaminacin, resulta til al seleccionar un
tratamiento antibitico especfico para cada una de las mujeres. Los estudios deberan disearse comparando
diferentes estrategias para elegir un rgimen con antibiticos.

AGRADECIMIENTOS
Ninguno.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS


Ninguno del que se tenga conocimiento.

TABLAS
Caractersticas de los estudios incluidos

Estudio

Alvarez 1988

Mtodos

Asignacin: aleatorizada segn el ao de nacimiento par o impar.


Cegamiento: no se informa.
Perodo de estudio: noviembre de 1983 a enero de 1986.

Participantes

Criterios de inclusin: diagnstico de endomiometritis definida como una temperatura oral


nica superior a 38 C (100,4 F) al menos 24 horas postcesrea, con dolor parametrial
uterino sin foco infeccioso identificado fuera del tero.
Lugar: dos hospitales en Birmingham, Alabama.
Nmero de pacientes: n = 96.

Intervenciones

Administracin de 3 g de mezlocilina por va intravenosa cada 4 horas (n = 47) versus 600


mg de clindamicina por va intravenosa cada 6 horas ms 1,5 mg/kg de gentamicina por va
intravenosa cada 8 horas (n = 49).

Resultados

Fracaso de tratamiento.
Infecciones de la herida.

Notas

Todas las pacientes recibieron cefazolina profilctica durante la cesrea.


Patrocinio farmacutico: explcito.
Abandonos: ninguno.

Ocultamiento de
la asignacin

Estudio

Apuzzio 1985

Mtodos

Asignacin: "aleatoria", no se aportan datos adicionales.


Cegamiento: no se informa.
Perodo de estudio: marzo de 1983 a enero de 1984.

Participantes

Criterios de inclusin: pacientes con temperatura de 38 C (100,4 F) o superior en dos


ocasiones despus de las primeras 24 horas postcesrea, con dolor uterino y sin otro foco
de infeccin.
Lugar: hospital universitario urbano, Nueva Jersey.
Nmero de pacientes: n = 47.

Intervenciones

Administracin de 3 g/100 mg de ticarcilina/cido clavulnico por va intravenosa cada 4


horas (n = 23) versus 600 mg de clindamicina por va intravenosa cada 6 horas con 60 a 80
mg de gentamicina por va intramuscular cada 8 horas (n = 24).

Resultados

Fracaso de tratamiento.
Reacciones alrgicas.
Diarrea.

Notas

Las pacientes que recibieron tratamiento de profilaxis antibitica fueron excluidas.


Patrocinio farmacutico: probable.
Abandonos: ninguno.

Ocultamiento de
la asignacin

Estudio

Apuzzio 1985a

Mtodos

Asignacin: "aleatoria", no se aportan datos adicionales.


Cegamiento: no se informa.
Perodo de estudio: febrero de 1981 a diciembre de 1982.

Participantes

Criterios de inclusin: diagnstico de endometritis postcesrea basado en una temperatura


oral de 38 C (100,4 F) o superior luego de las primeras 24 horas postparto, dolor uterino y
sin otro foco infeccioso.
Lugar: hospital universitario urbano, Nueva Jersey.
Nmero de pacientes: n = 124.

Intervenciones

Administracin de 2 a 3 g de ceftizoxima por va intravenosa cada 8 a 12 horas (n = 68)


versus 2 g de cefoxitina por va intravenosa cada 12 horas (n = 24) versus 600 mg de
clindamicina por va intravenosa cada 6 horas con 60 a 80 mg de gentamicina por va
intravenosa cada 8 horas (n = 32).

im = intramuscular
iv = intravenoso
DE = desvo estndar
vs = versus

Caractersticas de los estudios excluidos


Estudio

Motivo de la exclusin

Berkeley 1986

No se identific a las pacientes postparto ni se defini a la endometritis postparto.

Briggs 1989

El estudio compar dos mtodos con la administracin de gentamicina tres veces al da,
segn el peso corporal calculado versus ajustes basados en los niveles mximos y mnimos
de las mediciones sricas. Se compararon dos regmenes de dosificacin distintos. Los
resultados medidos incluan nefrotoxicidad, duracin de la hospitalizacin, duracin del
tratamiento y costos, sin embargo, no se inform sobre tratamientos fallidos.

Crombleholme
1987

Slo 5 pacientes de las 44 incluidas en el estudio tenan endomiometritis; los resultados de


este grupo no se suministraron por separado.

Fernandez
1993

Este estudio no se basa en el tratamiento de la endometritis postparto. En cambio, se trata de


un estudio de la profilaxis antibitica en el parto vaginal para la prevencin de la endometritis
postparto.

Gall 1981

Las pacientes elegibles presentaban endometritis postparto (31/47), enfermedad plvica


inflamatoria o infeccin postoperatoria; sin embargo, los resultados del grupo endometritis no
se suministraron por separado.

Gonik 1992

No se describieron las dosis y las frecuencias de los regmenes de antibiticos.

Hemsell 1988

Este estudio incluy pacientes postparto, sin embargo, no se defini la endometritis ni se


analiz por separado a las pacientes tratadas por endometritis.

Knuppel 1988

No se identific a las pacientes como postparto, ni se defini la endometritis postparto.

Kreutner 1979

Estudio basado en la profilaxis y no en el tratamiento de la endometritis postparto.

Lancheros
1997

Resumen publicado. No se suministr el nmero de pacientes de cada grupo tratamiento.

Ledger 1974

No se proporcionan resultados de inters.

Malik 1996

Este estudio analiz el ndice de endometritis en mujeres con rotura prematura de membranas
y no el tratamiento de la endometritis postparto.

Marshall 1982

No se identific a las pacientes postparto.

Pastorfide
1987

Este estudio no se basa en el tratamiento de la endometritis postparto.

Perry 1999

Las pacientes de este estudio fueron aleatorizadas a grupos de dosis baja o alta de
ampicilina/sulbactam; no se incluy este estudio debido a la similaridad entre los regmenes.

Rosene 1986

No se suministraron los nmeros reales.

Turnquest
1998

Estudio de la prevencin (profilaxis) y no del tratamiento.

Wager 1980

No aleatorizado.

Watts 1989

No se informaron resultados de inters. Este estudio se concentr en los resultados


bacteriolgicos.

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Diseases 1986;153:1.028-37.
Turnquest 1998
Turnquest MA, How HY, Cook CR, O'Rourke P, Cureton AC, Spinnato JA et al. Chorioamnionitis: is continuation of antibiotic therapy
necessary after cesarean section?. Obstetrics and Gynecology 1998;179:1.261-6.
Wager 1980
Wager GP, Martin DH, Koutsky L, Eschenbach DA, Daling JR, Chiang WT et al. Puerperal infectious morbidity: relationship to route of
delivery and to antepartum chlamydia trachomatis infection. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1980;138(7):1.028-33.

Watts 1989
Watts DH, Eschenbach DA, Kenny G. Early postpartum endometritis: the role of bacteria, genital mycoplasmas, and chlamydia
trachomatis. Obstetrics and Gynecology 1989;73(1):52-9.
Referencias de los estudios en espera de evaluacin
Gonik 1992aMartens 1990a
Martens MG, Faro S, Hammill HA, Smith D, Riddle G, Maccato M. Ampicillin/sulbactam versus clindamycin in the treatment of
postpartum endomyometritis. Southern Medical Journal 1990;83:408-13.
Referencias adicionales
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Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996;312:33845.
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Calhoun B, Brost B. Emergency management of sudden puerperal fever. Obstetric and Gynecology Clinics of North
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Monga 1993
Monga M, Oshiro B. Puerperal infections. Seminars in Perinatology 1993;17:426-31.
Newton 1990
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Williams 1995
Williams KL, Pastorek JG. Endometritis puerperal. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology 1995;3:210-6.

GRFICOS
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grfico.

01 Clindamicina y un aminoglucsido versus cualquier otro rgimen


N de
estudios

N de
participantes

01 Fracaso de tratamiento,
anlisis del tratamiento en
curso

25

2.474

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,57 [1,28;
1,92]

02 Fracaso de tratamiento,
anlisis por intencin de tratar

19

1.932

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,32 [1,09;
1,60]

03 Complicacin grave

13

1.244

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,50 [0,67;
3,37]

04 Infeccin de la herida

10

1.151

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,92 [1,27;
2,92]

05 Reaccin alrgica

13

1.344

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

0,93 [0,42;
2,05]

06 Diarrea

15

1.467

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

0,67 [0,36;
1,23]

07 Duracin de la
hospitalizacin

691

Diferencia de medias
ponderada (efectos fijos)
IC 95%

0,10 [-0,17;
0,37]

08 Fracaso de tratamiento
postcesrea con profilaxis

325

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,12 [0,70;
1,79]

Medida de resultado

Mtodo estadstico

Magnitud del
efecto

02 Aminoglucsido y penicilina o ampicilina versus cualquier otro rgimen


N de
estudios

N de
participantes

01 Fracaso de tratamiento,
anlisis del tratamiento en
curso

411

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,79 [1,25;
2,57]

02 Fracaso de tratamiento,
anlisis por intencin de tratar

411

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,79 [1,25;
2,57]

03 Complicacin grave

362

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

2,93 [0,98;
8,73]

04 Infeccin de la herida

362

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,44 [0,78;
2,68]

05 Reaccin alrgica

256

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

1,00 [0,14;
6,96]

06 Diarrea

256

Riesgo relativo (efectos


fijos) IC 95%

0,20 [0,01;
4,11]

07 Duracin de la
hospitalizacin

Diferencia de medias
ponderada (efectos fijos)
IC 95%

No estimable

Medida de resultado

Mtodo estadstico

Magnitud del
efecto

03 Penicilina de amplio espectro versus cualquier otro rgimen


Medida de resultado
01 Fracaso de tratamiento,

N de
estudios

N de
participantes

399

Mtodo estadstico
Riesgo relativo (efectos

Magnitud del
efecto
1,17 [0,72;

CARTULA
Titulo

Regmenes de antibiticos para la endometritis postparto

Autor(es)

French LM, Smaill FM

Contribucin de los autores

Linda French: desarrollo del protocolo, desarrollo en forma de


resumen, confeccin del resumen, ingreso y anlisis de datos,
redaccin de la revisin.
Fiona Smaill: desarrollo del protocolo, resumen, desarrollo de la
tabla de datos, ingreso y anlisis, redaccin de la revisin.

Nmero de protocolo publicado


inicialmente

1998/2

Nmero de revisin publicada


inicialmente

2000/2

Fecha de la modificacin ms
reciente

25 noviembre 2001

Fecha de la modificacin
SIGNIFICATIVA ms reciente

30 agosto 2001

Cambios ms recientes

Se evaluaron ocho estudios adicionales para establecer su inclusin en


esta revisin y se agregaron seis. No se modificaron las conclusiones
obtenidas a partir del meta anlisis.

Fecha de bsqueda de nuevos


estudios no localizados

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin de nuevos


estudios an no
incluidos/excluidos

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin de nuevos


estudios incluidos/excluidos

01 junio 2001

Fecha de modificacin de la
seccin conclusiones de los
autores

El autor no facilit la informacin

Direccin de contacto

Dr Linda French MD
Associate Professor

Department of Family Practice


College of Human Medicine
Michigan State University
B101 Clinical Center
East Lansing
48824
MI
USA
tel: +1 517 3530852
linda.french@ht.msu.edu
fax: +1 517 3557700
Nmero de la Cochrane Library

CD001067-ES

Grupo editorial

Grupo Cochrane de Embarazo y Parto

Cdigo del grupo editorial

HM-PREG

FUENTES DE FINANCIACIN
Recursos externos

La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible

Recursos internos

La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible

Palabras clave
Ttulos de Temas Mdicos (MeSH)
Antibiotics [therapeutic use]; Antibiotics, Combined [therapeutic use]; Endometritis [drug therapy]; Puerperal
Infection [drug therapy]; Puerperium; Puerperium
Mesh check words: Female Human

Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano, con el patrocinio de Merck, Sharp & Dohme de Espaa, S.A.
El contenido de esta informacin refleja las conclusiones y hallazgos propios de los autores, segn la traduccin realizada por los traductores y no son
necesariamente los de Merck & Co., Inc., ni los de ninguna de sus afiliadas y se presenta como un servicio a las profesiones sanitarias.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

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