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2):15-21
rgano de la Sociedad Espaola de Endocrinologa y Nutricin
ENDOCRINOLOGA Y NUTRICIN
ENDOCRINOLOGA
Y NUTRICIN
Volumen 57
Monogrfico 2
Mayo 2010
Editorial
Hiponatremia: clasificacin y diagnstico diferencial
La hiponatremia en la insuficiencia cardaca:
fisiopatologa y enfoque farmacolgico
Hiponatremia en la cirrosis heptica: patogenia
y tratamiento
Aspectos actuales del sndrome de secrecin
inadecuada de hormona antidiurtica/sndrome
de antidiuresis inadecuada
Incluida en:
Index Medicus/MEDLINE,
SCOPUS,
EMBASE/Excerpta Medica
y ScienceDirect
www.elsevier.es/endo
www.seenweb.org
www.elsevier.es/endo
ISSN:1575-0922
19/5/10 14:01:17
PALABRAS CLAVE
Cirrosis;
Hiponatremia;
Ascitis;
Vaptanes;
Hormona antidiurtica
Resumen
La hiponatremia es la alteracin hidroelectroltica ms comn en los pacientes con cirrosis. La
hiponatremia puede ser consecuencia de una prdida importante de lquido extracelular, hiponatremia vera o hipovolmica, o presentarse en el contexto de un aumento del volumen de
lquido extracelular y en ausencia de prdidas importantes de sodio, situacin que ocurre en los
pacientes con cirrosis avanzada, hiponatremia dilucional o hipervolmica. En la hiponatremia
dilucional o hipervolmica la concentracin srica de sodio est disminuida, el volumen plasmtico aumentado (aunque el volumen plasmtico efectivo est disminuido debido a una marcada
vasodilatacin arterial en la circulacin esplcnica) y el volumen de lquido extracelular aumentado, con ascitis y edemas en ausencia de signos de deshidratacin. Esto es consecuencia del
deterioro marcado en la excrecin renal de agua libre de solutos, que condiciona una retencin
renal de agua desproporcionada con relacin a la retencin de sodio. La hiponatremia vera representa un 10 % de todas las hiponatremias que presentan los pacientes con cirrosis; por tanto,
y debido a que la hiponatremia hipervolmica es por mucho la ms frecuente, este captulo se
dedica especficamente a la hiponatremia hipervolmica en la cirrosis.
2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Cirrhosis;
Hyponatremia;
Ascites;
Vaptans;
Vasopressin
Algunos de los estudios que se mencionan en esta revisin han sido financiados en parte a travs del Fondo de Investigacin Sanitaria
(FIS PI080126) y el Instituto Reina Sofa de Investigacin Nefrolgica. CIBEREHD est financiado por el Instituto de Salud Carlos III.
*Autor para correspondencia.
Correo electrnico: pgines@clinic.ub.es (P. Gins).
1575-0922/$ - see front matter 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
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M. Guevara y P. Gins
extracellular fluid volume is increased, with ascites and edema in the absence of signs of
dehydration. This is a result of the marked deterioration in renal excretion of solute-free water,
leading to disproportionate water retention in relation to sodium retention. Hypotonic
hyponatremia represents 10 % of all hyponatremias in patients with cirrhosis. Since hypervolemic
hyponatremia is by far the most frequent form of this disorder, the present chapter will
concentrate specifically on hypervolemic hyponatremia in cirrhosis.
2010 SEEN. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Definicin
La hiponatremia dilucional o hipervolmica en la cirrosis
se define como una concentracin srica de sodio por debajo de 130 mEq/l, en el contexto de un aumento del volumen del lquido extracelular evidenciado por la presencia
de ascitis y/o edemas 1. Algunos pacientes con cirrosis y
ascitis tienen valores de sodio srico entre 130 y 135 mEq/l
y su capacidad de excretar agua libre de solutos est disminuida.
La hiponatremia suele ser una complicacin tarda en la
evolucin de la cirrosis, que ocurre cronolgicamente despus del desarrollo de retencin de sodio y aparicin de ascitis y que se asocia a un mal pronstico. La prevalencia de
la hiponatremia definida por un sodio < 130 mEq/l es de un
21,6 %. Si se eleva el punto de corte a 135 mEq/l, la prevalencia aumenta hasta un 49 % 2.
Fisiopatologa
Cronolgicamente, el primer trastorno de funcin renal que
aparece en pacientes cirrticos es una disminucin de la
capacidad renal de excretar sodio. Inicialmente, cuando la
enfermedad est compensada, esta alteracin slo puede
ponerse de manifiesto mediante pruebas de sobrecarga (administracin de solucin salina, tratamiento con mineralocorticoides). Sin embargo, cuando la enfermedad progresa,
la retencin renal de sodio se hace ms intensa y los pacientes son incapaces de excretar el sodio ingerido con la dieta.
ste se retiene junto con agua en proporciones isotnicas,
acumulndose en la cavidad peritoneal en forma de ascitis o
en los miembros inferiores en forma de edema 3.
En una fase posterior al inicio de la retencin renal de
sodio y al desarrollo de ascitis, los pacientes presentan una
segunda alteracin de la funcin renal, consistente en una
disminucin de la capacidad renal de excretar agua libre de
solutos 4-6. Como ocurre en el caso del sodio, inicialmente
esta alteracin slo puede ponerse de manifiesto mediante
pruebas de sobrecarga acuosa. Sin embargo, en fases avanzadas de la enfermedad, el trastorno se hace tan intenso
que los pacientes son incapaces de excretar el agua ingerida
con la dieta. El agua retenida diluye el medio interno y produce hiponatremia e hipoosmolaridad. La hiponatremia dilucional es uno de los parmetros pronsticos ms
importantes en los pacientes cirrticos 7.
Hormona antidiurtica
La hormona antidiurtica (ADH) es producida por neuronas
de los ncleos supraptico y paraventricular del hipotla-
17
deos en estos pacientes se asocia a un marcado descenso de
la capacidad renal de excretar agua libre. Estos resultados
indican que la disminucin del aclaramiento de agua libre
en los pacientes cirrticos con ascitis sera an ms marcada
si la PGE2 tubular no antagonizara el efecto de la ADH, y
explican por qu muchos pacientes con cirrosis heptica
y ascitis mantienen una capacidad renal de excretar agua
libre relativamente preservada a pesar de tener valores elevados de ADH. Por tanto, es posible que el deterioro de la
excrecin renal de agua libre en la cirrosis apareciera cuando la sntesis renal de prostaglandinas fuera insuficiente
para antagonizar el efecto de la ADH 19.
Manifestaciones clnicas
En pacientes sin enfermedad heptica, la hiponatremia se
caracteriza por una serie de alteraciones neurolgicas relacionadas con el desarrollo de edema cerebral, como cefalea,
desorientacin, confusin, dficits neurolgicos focales,
convulsiones y, en algunos casos, muerte secundaria a herniacin cerebral 21. El factor ms importante que determina
la gravedad de los sntomas es la velocidad con que se produce la hiponatremia. Los pacientes con hiponatremia aguda
tienen una incidencia mucho mayor de sntomas neurolgicos
en comparacin con los que desarrollan una hiponatremia
crnica de instauracin lenta, como suele ser la hiponatremia dilucional de la cirrosis 22. En los ltimos aos, se ha
sugerido que la hiponatremia y, especficamente, la hipoosmolalidad del volumen extracelular pueden actuar como un
factor desencadenante de la encefalopata heptica 23. Basndose en la teora actual de la encefalopata heptica, el
amonio y otras neurotoxinas actuaran a nivel astrocitario
produciendo un aumento de la entrada de agua a la clula y
una disminucin compensadora de los osmolitos cerebrales,
lo cual se traduce en el desarrollo de edema cerebral de
bajo grado que se diagnostica con tcnicas especiales de resonancia magntica24,25. En este contexto, la hiponatremia, y
en especial la hipoosmolalidad plasmtica, aumentara la salida de osmolitos orgnicos intracelulares para prevenir el
edema cerebral, pudiendo precipitar la aparicin de una encefalopata heptica. La posible relacin entre la hiponatremia y la aparicin de encefalopata heptica deriva de varios
estudios que han observado que la hiponatremia es un factor
de riesgo de encefalopata heptica en la cirrosis 26-28.
Valor pronstico
Los valores bajos de sodio srico fueron descritos como un
marcador de mal pronstico en la cirrosis hace varias dcadas7. Recientemente, el inters del sodio srico como marcador pronstico en pacientes cirrticos se ha reanalizado en el
contexto del trasplante heptico (TH). Esto deriva de varias
observaciones. En primer lugar, el sodio srico (< 130 mEq/l)
predice la mortalidad en los pacientes con cirrosis y ascitis en
lista de espera para TH29. En segundo lugar, el valor predictivo del sodio srico en algunos estudios ha demostrado ser independiente del MELD (model for end stage liver disease),
que es el score que se usa actualmente para priorizar a los
pacientes en lista de espera de trasplante30-33. En tercer lugar,
la adicin del sodio srico al modelo MELD (frmula MELD-Na)
18
M. Guevara y P. Gins
130-135 mEq/l
0,4
< 130 mEq/l
0,2
0
6
Meses
12
1,0
Supervivencia (%)
11-15
0,8
21-25
0,4
> 25
0
6
Meses
16-20
0,6
0,2
12
parece mejorar el valor predictivo del MELD para la mortalidad en lista de espera para TH30,32, pero sobre este punto no
todos los estudios coinciden, y en algunos la mejora de esta
prediccin es pequea29. Tanto el sodio srico como el MELD
son factores predictivos de supervivencia a corto (3 meses) y
a largo plazo (12 meses) en estos pacientes (fig. 1)29. No obstante, es importante sealar que la adicin del sodio al MELD
puede conllevar importantes problemas:
La concentracin srica de sodio puede tener fluctuaciones notables que no necesariamente reflejan un empeoramiento del pronstico de la enfermedad. Por ejemplo,
el uso de diurticos y/o lquidos intravenosos en los pacientes con cirrosis puede reducir de forma notable la
concentracin srica de sodio. Por este motivo, la concentracin de sodio srico es fcilmente modificable y,
por tanto, no sera un buen parmetro para utilizar en
una frmula pronstica con importantes implicaciones
en la distribucin de rganos.
En un futuro prximo, el tratamiento farmacolgico de
la hiponatremia con los antagonistas del receptor V2 de
la vasopresina (AVP) podra afectar de forma significativa
el valor obtenido mediante la frmula MELD-Na.
Tratamiento
Restriccin de lquidos
El tratamiento convencional de la hiponatremia dilucional
es la restriccin de lquidos a 1-1,5 l/da. El objetivo es conseguir un balance negativo de lquidos para disminuir la hiponatremia. En la prctica, esta medida es difcil de realizar
y se ha observado que es eficaz en disminuir la progresin
19
+
0,8
Supervivencia
0,3
Probabilidad
Pacientes
sin hiponatremia
Complicaciones neurolgicas
0,4
+
p < 0,05
0,2
0,1
++
p < 0,05
0,6
Pacientes
con hiponatremia
0,4
0,2
0
0 +
0
10
20
30
Meses
Das
Insuficiencia renal
Probabilidad
0,4
0,3
p < 0,05
0,2
++
0,1
+
+
0 +
0
10
20
30
Das
Figura 2 Probabilidad de desarrollar complicaciones neurolgicas e insuficiencia renal en pacientes con cirrosis tras el trasplante heptico (TH), en funcin de la presencia o no de hiponatremia en el momento del TH. Lneas discontinuas: pacientes
con hiponatremia (sodio srico < 130 mEq/l); lneas continuas:
pacientes sin hiponatremia (sodio srico > 130 mEq/l). Modificada de Londoo et al 34.
Administracin de sodio
La administracin de sodio en forma de solucin salina intravenosa se desaconseja porque lleva inevitablemente a la
acumulacin de ms ascitis y edema y tiene una escasa eficacia en aumentar la concentracin srica de sodio en los
pacientes con hiponatremia hipervolmica.
Tratamiento farmacolgico
El futuro del tratamiento de la hiponatremia dilucional en la
cirrosis son los frmacos acuarticos, que antagonizan de
forma selectiva el receptor V2 de la AVP en los tbulos renales y, por tanto, inhiben la reabsorcin de agua libre de solutos. Estos agentes aumentan la excrecin renal de agua
libre de solutos y son tiles para mejorar la hiponatremia en
los pacientes con cirrosis u otras enfermedades asociadas
con retencin de agua libre, como la insuficiencia cardaca
Figura 3 Efecto de la hiponatremia pretrasplante en la supervivencia de pacientes cirrticos con ascitis despus del trasplante heptico (TH). La supervivencia a 3 meses despus del
TH es menor en los pacientes con hiponatremia en comparacin
con la de los pacientes sin hiponatremia. Modificada de Londoo et al 34.
20
lquidos de forma voluntaria. En este ltimo grupo de pacientes debe realizarse un estricto control del sodio srico
con determinaciones cada 12 h. Finalmente, si el sodio
aumenta ms de 8 mmol/l/da debe suspenderse la medicacin. Respecto a la insuficiencia renal, sta es otro factor
que debe controlarse en estos pacientes, especialmente si
los pacientes reciben adems tratamiento diurtico.
Recientemente, en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de un antagonista V2 de
la AVP, tolvaptan, como tratamiento de la hiponatremia grave en pacientes con cirrosis, insuficiencia cardaca y SIADH.
En Europa slo se ha autorizado su administracin en pacientes con SIADH. El problema es que el estudio que demostr la
eficacia del tolvaptan incluy pocos pacientes con cirrosis y
la mayora de los datos de seguridad se basaban en los datos
de pacientes con insuficiencia cardaca congestiva. En el estudio del tolvaptan se observ un ligero aumento de la incidencia de hemorragia digestiva en el grupo de pacientes con
cirrosis que recibi el frmaco 37. Se sugiri que este efecto
adverso podra estar relacionado con un efecto directo del
tolvaptan con vitamina K o con la funcin plaquetaria42.
Recientemente se ha retirado de la investigacin otro
acuartico, el satavaptan, por presentar poca eficacia en el
tratamiento de la ascitis y observarse un aumento de la
mortalidad en pacientes cirrticos con ascitis tratados con
satavaptan frente a placebo. Finalmente, comentar que se
necesitan ms estudios de seguridad en pacientes cirrticos
con hiponatremia.
Por ahora, las recomendaciones son usarlo en pacientes
ingresados con hiponatremia severa < 125 mEq/l; se debe
administrar con mucho cuidado y sin buscar grandes aumentos del sodio. Los pacientes con cirrosis toleran bien los sntomas asociados a la hiponatremia y pueden ser tratados en
forma lenta con el objetivo de conseguir aumentar el sodio
por encima de 130 mEq/l. El tratamiento debe iniciarse con
dosis bajas de 15 mg/da e ir aumentando la dosis lentamente, controlando la concentracin srica de sodio luego de
cualquier variacin en la dosis y no debe prolongarse por
ms de 30 das. Finalmente, el tratamiento debera realizarse con el paciente hospitalizado, con el objetivo de disminuir los efectos adversos. Para concluir, es necesario
realizar estudios de seguridad y eficacia a largo plazo en una
serie ms amplia de pacientes con cirrosis42.
M. Guevara y P. Gins
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Conflicto de intereses
La Dra. Guevara declara no tener ningn conflicto de intereses.
El Dr. Gins declara ser consultor asesor de Otsuka Ph.
Bibliografa
1. Gins P, Rods J. Clinical disorders of renal function in cirrhosis
with ascites. En: Arroyo V, Gins P, Rods J, Schrier RW, editors.
Ascites and liver dysfunction in liver disease. Malden, MA:
Blackwell Science; 1999. p. 36-62.
2. Angeli P, Wong F, Watson H, Gins P. Hyponatremia in cirrhosis:
results of a patient population survey. Hepatology. 2006;44:
1535-42.
3. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH,
Rods J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis a pro-
20.
21.
22.
23.
24.
21
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.