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INMUNIDAD FRENTE A

BACTERIAS EXTRACELULARES
MODELO: Streptococcus pneumoniae

Fisiologa Hematolgica e Inmunologa Bsica y Aplicada


Ciclo Bsico Clnico Comunitario - Mdulo 6

Salud vs Enfermedad
Cul es ms comn?
La enfermedad es la
excepcin ms que la
regla
Normalmente barreras fsicas impiden el ingreso
de los patgenos al organismo

La mayora de los patgenos que ingresan al


organismo son destruidos en pocas horas por
mecanismos innatos de induccin rpida
Entrada
del
patgeno

INMUNIDAD INNATA
Defensas inmediatas

tiempo

Defensas
inducidas

INMUNIDAD
ADAPTATIVA

El Sistema Inmune protege contra


distintos tiposgde patgenos
Tipo de patgeno

Ejemplos

Enfermedad

Bacterias, parsitos y Streptococcus pneumoniae


hongos
Clostridium tetani
extracelulares
Trypanosoma brucei
Pneumocystis carinii

Neumona
Ttanos
Enfermedad del sueo
Neumona PC

Bacterias y parsitos Mycobacterium leprae


intracelulares
Leishmania donovani
Plasmodium falciparum

Lepra
Leishmaniasis
Malaria

Virus (intracelulares) Viruela


Influenza
Varicella

Viruela
Gripe
varicela

Gusanos
(extracelulares)

Ascariasis
Schistosomiasis

Ascaris
Schistosoma

Mecanismos Patognicos de las


Bacterias Extracelulares

Inmunidad frente a Bacterias Extracelulares


INMUNIDAD INNATA

Produccin de CK pro-inflamatorias (PAMP-PRRs)

Fagocitosis mediada por PMNs y M (Inflamacin)


Activacin Sistema Complemento : va alterna o MBL

INMUNIDAD ADAPTATIVA
HUMORAL - Ac anti-cpsula opsonizantes
- neutralizacin de toxinas
- Activacin va clsica del complemento

CELULAR

- Clulas Th1 : IFN- activa M


- Clulas Th17: IL-17A - activacin de PMNs

Streptococcus pneumoniae
Es uno de los principales patgenos respiratorios humanos con
muy altas tasas de morbi-mortalidad, en todo el mundo.
Diplococo Gram-positivo, - hemoltico.
Cpsula polisacardica, principal factor de
virulencia (propiedades anti-fagocticas).
Los distintos PS capsulares determinan que
existan ms de 90 serotipos distintos.
La prevalencia de los distintos serotipos
difiere en funcin de la regin geogrfica y de
la edad del hospedero, as como tambin del
sitio de infeccin y del potencial invasivo.

La prevalencia de los distintos serotipos


depende de la regin geogrfica

14,6,19,18,23,9,4

14,6,19,18,23,9,1

1,19,6,5,14,7,23

6,14,1,19,23,5,15

14,6,5,1,19,23,18

14,6,19,23,18,8,7

Progresin de la enfermedad
neumoccica
1. Colonizacin
nasofarngea

Asintomtica
En general no causa enfermedad
Es eliminada por el sistema inmune del hospedero

2. Diseminacin
primaria
Otitis media
Sinusitis
Neumona no
bacterimica

3. Bacteriemia

4. Diseminacin
secundaria
Neumona
Meningitis
Artritis
Osteomielitis

Adaptado de www.preventneumo.org

Principales atributos de virulencia de


Streptococcus pneumoniae
CAPSULA POLISACARDICA
*Previene la eliminacin mecnica
por accin del mucus
*Carga negativa: impedimiento
estrico para interaccin con
receptores en fagocitos
*Tambin reduce exposicin a
algunos antibiticos

Van der Poll, 2009

*Neumolisina : Citotoxina formadora


de poros en la membrana
*Liberada durante la autlisis
*Muchos efectos patolgicos
inhibicin batido ciliar
* activar TCD4+
* impedir estallido respiratorio en
fagocitos
* inducir CK y QK inflamatorias
*activar inflamacin
Bergmann & Hammerschmidt, 2006

Modelo esquemtico de la pared celular externa de


neumococo y de sus protenas de superficie

Interacciones de las protenas de superficie de


neumococo con el hospedero durante la colonizacin

Bergmann & Hammerschmidt, 2006

La transmigracin de neumococo a travs de las


clulas epiteliales permite acceso al torrente
sanguneo y su diseminacin

Adaptado de Current Opinion in Microbiology 2006, 9:1220

Mecanismos de reconocimiento

Koppe et al, 2012..

Interaccin PRRs- PAMPs desencadena produccin


citoquinas proinflamatorias y reclutamiento celular

Sistema de complemento
VA CLSICA
Anticuerpos
CRP

VA ALTERNATIVA

VA DE LAS LECTINAS

Sistema Complemento: importancia


en la infeccin por neumococo
CLSICA

ALTERNATIVA

MBL

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO


Reclutamiento
clulas
inflamatorias

Opsonizacin de
patgenos

Mediadores solubles
C5a, C3a
Ac. naturales
CRP

C3b que se une a CR3


en la sup de fagocitos
Menos importante,
(PG, c. Lipoteicoico)

Muerte del
patgeno
Complejo de
ataque a
membrana (MAC),
No se forma en
neumococo

Evasin de la activacin del sistema de


complemento por neumococo.

El neumococo expresa molculas de superficie como PspA que inhiben la unin de C3b a la
superficie evitando la activacin de la va alterna. PspC se une al factor H, un regulador negativo
de la va alterna. Por este medio se inhibe la captacin y destruccin por parte de fagocitos
portadores de receptores de complemento.

Evasin de la activacin del sistema de


complemento por neumococo.

Otro mecanismo de evasin del complemento est dado por la autolisis de


algunas bacterias lo que libera PLY y de esta forma activa el complemento
lejos de la bacteria , previniendo el ataque a las bacterias vivas.

Opsonofagocitosis: Importancia de los


PMNs en la defensa frente a neumococo
PNAS September 16, 2003
vol. 100 no. 19 10948-10953

Fagocitosis

SYSTEMS BIOLOGY AND MEDICINE VOL 1 ISSUE 3 (2009)

Formacin de NETs
http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=750

Colonizacin
nasofarngea

COLONIZACIN
Mecanismos efectores

Mecanismos Innatos
Factores

Factores

Componentes

epiteliales

solubles

celulares

Protena C Reactiva
Activa complemento
por va clsica, inhibe
adhesin bacteriana al
epitelio, potencia
fagocitosis

Complemento
Opsonofagocitosis
An se debate su rol en
la colonizacin

Neutrfilos &
Macrfagos
Fagocitosis
Secrecin
de citoquinas
CRP bloquea
Colabora en desarrollo
Dicha
de respuesta
interaccin
adaptativa

COLONIZACIN
Mecanismos Efectores
Mecanismos Adaptativos
Anticuerpos
en
secreciones

IgM, IgA secretoria


Neutraliza bacteria,
evitando adhesin al
epitelio. Rol discutido en la
proteccin. Neumococo
presenta metaloproteasas
capaces de inactivarla

Anticuerpos
en suero

IgG
Acs serotipo
especficos
opsonizan la bacteria
para su fagocitosis

Componentes
celulares

Clulas T
Clulas Th17 induce
reclutamiento y
activacin de PMN

Mecanismos de evasin durante la


colonizacin

Una vez que la bacteria coloniz la


nasofaringe, puede migrar y producir
enfermedad

Eliminacin de neumococo del TR bajo

Neumococo debe ser rpidamente eliminado


del tracto respiratorio bajo, de lo contrario se
desarrollar la enfermedad.
Neumococo

Jambo et al, 2009

Los macrfagos
alveolares
(AMO) son la
primera lnea de
defensa frente a
baja carga de
bacterias

Los PMN no son


reclutados en
las primeras
etapas para
prevenir
excesiva
inflamacin

El reclutamiento de neutrfilos se produce en


respuesta al crecimiento bacteriano para controlar la
infeccin.
Citoquinas
producidas
por los AMO
aumentan la
permeabilidad
del endotelio
y facilitan la
llegada de los
PMN

Las Dcs se
activan en el
contexto
inflamatorio

Jambo et al, 2009

Las cluas
epiteliales
tambin
producen
citoquinas que
atraen y
activan PMNs

Seguidamente los linfocitos T activados son


reclutados a los pulmones
Los LT migran
al pulmn tras
la
presentacin
antignica en
ganglios

El IFNgama
producido por
LT activa los
AMO para
promover
fagocitosis

Jambo et al, 2009

Las clulas T sobrevivientes permanecen en los


alvolos como clulas residentes de memoria
efectora.
Eliminacin de la
bacteria lleva a
disminucin de TNF
y muerte de PMN
por apoptosis.
Las clulas T se
establecen como
clulas T de
memoria efectora

Jambo et al, 2009

Los AMO son


centrales en la
reconstruccin del
tejido y vuelta a la
homeostasis

Respuesta de anticuerpos contra


neumococo
Cada cepa o serotipo de neumococo est definido por la
composicin de su cpsula que le confiere diferentes
propiedades antignicas
Los anticuerpos contra la cpsula proveen al hospedero de
inmunidad serotipo-especfica.
La reactividad cruzada de estos anticuerpos para los distintos
serotipos es limitada.
Los anticuerpos frente a algunas protenas de neumococo
tambin parecen proteger y la proteccin podra cubrir ms
serotipos
La generacin de anticuerpos anti cpsula es la mejor estrategia del
sistema inmune para mejorar la opsonizacin de la bacteria y facilitar
su fagocitosis

La activacin de los mecanismos


de defensa tambin es
responsable de la patologa
durante la neumona
neumoccica

El control de la inflamacin es
fundamental en las vas areas

Principales eventos patolgicos durante la


neumona neumoccica invasiva

Van der Poll, 2009

Resumen Mecanismos Efectores I

Resumen Mecanismos Efectores II

Vacunas contra neumococo


Generar Acs especficos para la cpsula
Evitar la enfermedad invasiva

Actualmente en uso:
Vacunas polisacardicas
23-Valente
Vacunas conjugadas PS protena
7-valente
13-valente

Vacuna 23-valente

Efectiva en adultos

Buen ttulo de Acs al menos por 5 aos, pueden declinar ms


rpidamente si hay alguna enfermedad de base (serotipo 3 menor
ttulo de Acs)

No efectiva en nios menores de 2 aos

Menos efectiva en ancianos o inmunocomprometidos

60-70% de eficacia contra enfermedad invasiva

No se ha demostrado su eficacia contra neumona

No previene la colonizacin, no altera la distribucin de serotipos


incluidos en la vacuna o no incluidos en ella

Bajo costo por dosis

Vacunas conjugadas

Efectivas en adultos y nios menores de 2 aos

Indicada en adultos inmunocomprometidos

7-valente 97% de eficacia contra enfermedad invasiva causada


por serotipos incluidos en la vacuna

89% de eficacia en prevencin de enfermedad invasiva por


serotipos no incluidos en la vacuna

Menos efectiva contra neumona y otitis

Previene la colonizacin, pero se ha observado reemplazo de


serotipo por otros no contenidos en la vacuna

Alto costo por dosis