FOLLETO DE INFORMACI N AL PROFESIONAL - XARELTO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 10 MG PDF

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Xarelto (prevencin del TEV, SCA) / comprimidos / xCCDS / Versin 07 / 15 de enero de 2013
FOLLETO DE INFORMACIN AL PROFESIONAL
XARELTO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 10 mg
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Xarelto comprimidos recubiertos 10 mg
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de rivaroxabn.

Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene 27.90 mg de lactosa monohidrato (= 26.51
mg de lactosa).

3. FORMA FARMACUTICA
Comprimidos recubiertos, redondos, biconvexos, de color rojo claro, de 6 mm de dimetro,
para uso por va oral.
Cruz de Bayer en una cara, y 10 y un tringulo en la otra cara.

4. DATOS CLNICOS
4.1 Indicaciones
Xarelto est indicado para la prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes
sometidos a una intervencin quirrgica ortopdica mayor de las extremidades inferiores.

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4.2 Posologa y forma de administracin
4.2.1 Forma de administracin
Va oral
4.2.2 Dosis habitual recomendada
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La dosis recomendada para la prevencin de TEV en ciruga ortopdica mayor es un
comprimido de 10 mg una vez al da.

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4.2.3 Duracin del tratamiento
La duracin del tratamiento depende del tipo de ciruga ortopdica mayor.
Despus de la ciruga mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante 5
semanas.
Despus de la ciruga mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante 2
semanas.
4.2.4 Forma y frecuencia de administracin
Un comprimido de 10 mg de Xarelto se debe tomar una vez al da.
Xarelto 10 mg pueden tomarse con o sin alimentos.
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La dosis inicial deber administrarse de 6-10 horas despus del final de la intervencin
quirrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.
En pacientes que no puedan tragar comprimidos enteros, se puede triturar el comprimido de
Xarelto y mezclar con agua o algn alimento blando como pur de manzana inmediatamente
antes de su uso y administracin por va oral.
El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogstrica. La
colocacin correcta de la sonda nasogstrica en el estmago se debe confirmar antes de
administrar Xarelto. El comprimido triturado se debe administrar en un volumen pequeo de
agua por la sonda nasogstrica, irrigndola posteriormente con agua para su vaciado en el
estmago. (ver seccin Propiedades farmacocinticas).
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4.2.5 Dosis olvidadas
Si una dosis se omite, el paciente debe tomar Xarelto 10 mg inmediatamente y continuar al
da siguiente con la toma una vez al da, como antes.
Posologa y forma de administracin
4.2.6 Informacin adicional sobre poblaciones especiales
4.2.6.1 Pacientes con disfuncin heptica
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Xarelto 10 mg est contraindicado en los pacientes con enfermedad heptica la cual se
asocia a coagulopata llevando a un riesgo de hemorragia clnicamente relevante (ver
seccin Contraindicaciones).
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepticas (ver
seccin Propiedades farmacocinticas).

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Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia heptica moderada (Child Pugh B)
indican un aumento significativo de la actividad farmacolgica. No se dispone de datos
clnicos en los pacientes con insuficiencia heptica severa (Child Pugh C) (ver seccin
Contraindicaciones, Propiedades farmacocinticas).
4.2.6.2 Pacientes con disfuncin renal
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No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto 10 mg se administra a pacientes con
insuficiencia renal leve (Depuracin de creatinina (CrC): de 50 a 80 mL/min) o moderada
(CrC: de 30 a 49 mL/min) (ver la seccin Propiedades farmacocinticas).
Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: de 15 a
29 mL/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas
significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto 10 mg debe
emplearse con precaucin en estos pacientes (ver seccin Advertencias y precauciones
especiales de empleo, Propiedades farmacocinticas).
No se recomienda el uso de Xarelto 10 mg en pacientes con CrC: <15 mL/min. (ver la
seccin Advertencias y precauciones especiales de empleo, Propiedades
farmacocinticas).
4.2.6.3 Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto 10 mg
Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto 10 mg, los valores del INR estarn
falsamente elevados despus de tomar Xarelto 10 mg. El INR no es vlido para medir la
actividad anticoagulante de Xarelto 10 mg y, por tanto, no debe emplearse (ver seccin
Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin).
4.2.6.4 Cambio de Xarelto 10 mg a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Existe la posibilidad de una anticoagulacin inadecuada durante la transicin de Xarelto 10
mg a AVK. Debe garantizarse la anticoagulacin adecuada continua durante cualquier
transicin a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto 10 mg puede
contribuir a un INR elevado.
En los pacientes que cambian de Xarelto 10 mg a AVK, los AVK deben administrarse
simultneamente hasta que el INR sea 2.0. Durante los dos primeros das del periodo de
cambio, deben emplearse dosis estndar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por
la determinacin del INR. Mientras que los pacientes estn con Xarelto 10 mg y AVK, el INR
no se debe determinar antes de 24 horas despus de la dosis previa pero antes de la
prxima dosis de Xarelto 10 mg. Despus de discontinuar Xarelto 10 mg, la determinacin
del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas despus de la ltima dosis (ver seccin
4.2.6.5 Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto 10 mg
Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por va parenteral, empezar
Xarelto 10 mg 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la prxima administracin del
frmaco parenteral (p. ej. HBPM) o en el momento de la interrupcin de un frmaco

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administrado continuamente por va parenteral (p. ej. heparina no fraccionada por va
intravenosa).
4.2.6.6 Cambio de Xarelto 10 mg a anticoagulantes parenterales
Suspender Xarelto 10 mg y administrar la primera dosis de anticoagulante por va parenteral
cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto 10 mg.
4.2.6.7 Nios y adolescentes
(desde el nacimiento hasta 16 o 18 aos, en funcin de la ley local)
No se han establecido la seguridad y eficacia en nios y adolescentes menores de 18 aos.
4.2.6.8 Pacientes geritricos
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No se requiere ajustar la dosis en funcin de la edad (ver la seccin Propiedades
farmacocinticas).
4.2.6.9 Sexo
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No se requiere ajustar la dosis en funcin del sexo (ver la seccin Propiedades
farmacocinticas).
4.2.6.10 Peso corporal
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No se requiere ajustar la dosis en funcin del peso corporal (ver la seccin Propiedades
farmacocinticas).
4.2.6.11 Diferencias tnicas
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No se requiere ajustar la dosis en funcin de las diferencias tnicas (ver la seccin
Propiedades farmacocinticas).
4.3 Contraindicaciones
Xarelto 10 mg est contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabn o a
cualquier excipiente del comprimido (ver seccin Datos farmacuticos).
Xarelto 10 mg est contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clnicamente
significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).
asocia a coagulopata llevando a un riesgo de hemorragia clnicamente relevante.
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No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto 10 mg en mujeres embarazadas. Los
datos en animales demuestran que el rivaroxabn atraviesa la barrera placentaria.
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Por lo
tanto, el uso de Xarelto10 mg est contraindicado durante el embarazo (ver seccin
Embarazo y lactancia, Datos preclnicos sobre seguridad ).

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No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto 10 mg en madres lactantes. Los
datos en animales indican que el rivaroxabn se secreta por la leche materna.
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Por lo tanto,
Xarelto 10 mg slo debe administrarse despus de interrumpir la lactancia materna (ver
seccin Embarazo y lactancia,Datos preclnicos sobre seguridad).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
4.4.1 Medicacin concomitante
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Xarelto 10 mg no est recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistmico
concomitante con antimicticos azlicos (p. ej. ketoconazol
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) o inhibidores de la proteasa
del HIV (p. ej. Ritonavir
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). Estos frmacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp. Por
tanto, estos frmacos pueden aumentar las concentraciones plasmticas de rivaroxabn
hasta un grado clnicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un
riesgo aumentado de hemorragia (ver seccin Interaccin con otros medicamentos y otras
formas de interaccin). Sin embargo, el antimictico azlico fluconazol, un inhibidor
moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposicin a rivaroxabn y puede
coadministrarse (ver seccin Interaccin con otros medicamentos y otras formas de
interaccin).
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4.4.2 Insuficiencia renal
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Xarelto 10 mg se ha de usar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal moderada
(CrC: entre 50 - 30 mL/min) que reciben comedicacin que ocasiona concentraciones
plasmticas aumentadas de rivaroxabn (ver seccin Interaccin con otros medicamentos y
otras formas de interaccin).
En pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30 mL/min), las concentraciones
plasmticas de rivaroxabn pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y
ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos
pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.
Debido a datos clnicos limitados, Xarelto 10 mg debera usarse con precaucin en
pacientes con CrC entre 30 y 15 mL/min (ver seccin Propiedades farmacocinticas).
No se dispone de datos clnicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC <
15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto 10 mg en estos pacientes. (ver
seccin Posologa y forma de administracin,Propiedades farmacocinticas).
Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrgico aumentado y los pacientes
que reciben tratamiento sistmico concomitante con antimicticos azlicos o inhibidores de
la proteasa del HIV se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de
complicaciones hemorrgicas despus de la iniciacin del tratamiento (ver seccin
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Esto puede realizarse por exmenes fsicos regulares de los pacientes, observacin
estrecha del drenaje de la herida quirrgica y determinaciones peridicas de hemoglobina.

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4.4.3 Ciruga de fractura de cadera
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Xarelto 10 mg no se ha estudiado en ensayos clnicos en pacientes sometidos a ciruga de
fractura de cadera.
4.4.4 Riesgo de hemorragia
Xarelto 10 mg, al igual que otros antitrombticos, deber emplearse con precaucin en los
pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo:
trastornos hemorrgicos congnitos o adquiridos
hipertensin arterial grave y no controlada
enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa
ulceraciones gastrointestinales recientes
retinopata vascular
hemorragia intracraneal o intracerebral reciente
anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraqudeas
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ciruga reciente cerebral, espinal u oftalmolgica
bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar
Debe tenerse precaucin si los pacientes reciben tratamiento concomitante con frmacos
que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores
de la agregacin plaquetaria u otros antitrombticos.
Puede considerarse un tratamiento profilctico adecuado en aquellos pacientes que
presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver seccin Interaccin con
otros medicamentos y otras formas de interaccin).
Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presin arterial deber llevar a
una bsqueda de un sitio de sangrado.
4.4.4.1 Anestesia neuroaxial (epidural/espinal)
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Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una puncin lumbar en
los pacientes tratados con antitrombticos para la prevencin de complicaciones
tromboemblicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede
causar parlisis a largo plazo.
El riesgo de estos incidentes aumenta ms incluso por el uso de catteres epidurales
permanentes o por el uso concomitante de frmacos que afectan a la hemostasia. El riesgo
tambin puede aumentar por la puncin epidural o lumbar traumtica o repetida.
Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y sntomas de
trastorno neurolgico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o
disfuncin intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurolgicas, son necesarios el
diagnstico y tratamiento urgentes.

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El mdico deber tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervencin
neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir
anticoagulantes para tromboprofilaxis.
Un catter epidural no deber retirarse antes de 18 horas despus de la ltima
administracin de Xarelto 10 mg.
Xarelto 10 mg deber administrarse, como mnimo, seis horas despus de la retirada del
catter.
Si se produce una puncin traumtica, la administracin de Xarelto 10 mg deber retrasarse
24 horas.
4.4.5 Mujeres en edad frtil
Xarelto 10 mg deber utilizarse en las mujeres en edad frtil slo con medidas
anticonceptivas efectivas.
4.4.6 Prolongacin del QTc
No se observ un efecto de prolongacin del QTc con Xarelto 10 mg (ver seccin
Propiedades farmacocinticas).
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4.4.7 Informacin sobre excipientes
Debido a que este producto medicinal contiene lactosa, los pacientes con problemas
hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (es decir la deficiencia a la
lactasa de Lapp o la malabsorcin de glucosa galactosa) no deberan tomar Xarelto 10 mg
(ver seccin Composicin cualitativa y cuantitativa).
4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin
4.5.1 Interacciones farmacocinticas
El rivaroxabn se depura principalmente por medio del metabolismo heptico, mediado por
el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excrecin renal del frmaco no modificado, en
que intervienen los sistemas transportadores de P-glucoprotena (P-gp) / y de la protena de
resistencia al cncer de mama (Bcrp).
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4.5.1.1 Inhibicin del CYP
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El rivaroxabn no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.
4.5.1.2 Induccin del CYP
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El rivaroxabn no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

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4.5.1.3 Efectos sobre el rivaroxabn
El uso concomitante de Xarelto 10 mg con inhibidores potentes del CYP 3A4
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y de la P-gp
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puede llevar a una disminucin de la depuracin heptica y renal y, por lo tanto,
puede aumentar significativamente la exposicin sistmica.
La administracin concomitante de Xarelto 10 mg con el ketoconazol, un antimictico
azlico, (400 mg una vez al da), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un
aumento de 2.6 veces del ABC media del rivaroxabn, en estado de equilibrio, y un aumento
1.7 veces de la Cmx media del rivaroxabn, con aumentos significativos de sus efectos
farmacodinmicos.
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La administracin concomitante de Xarelto 10 mg con ritonavir, un inhibidor de la proteasa
del VIH (600 mg dos veces al da), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo
un aumento de 2.5 veces del ABC medio del rivaroxabn y un aumento de 1.6 veces de la
Cmx media del rivaroxabn, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinmicos.
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Por lo tanto, Xarelto 10 mg no est recomendado en los pacientes que reciben tratamiento
concomitante, por va sistmica con antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del
VIH (ver seccin Advertencias y precauciones especiales de empleo).
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Otros principios activos que inhiben potentemente slo una de las vas de eliminacin de
rivaroxabn, el CYP3A4 o la P-gp, son de esperar que aumenten las concentraciones
plasmticas de rivaroxabn en menor extensin.
La claritromicina (500 mg dos veces al da), considerada como inhibidora potente del CYP
3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasion un aumento 1.5 veces del ABC media de
rivaroxabn y un aumento 1.4 veces de la Cmx. Este aumento, prximo a la magnitud de la
variabilidad normal del ABC y de la Cmx, se considera no relevante clnicamente.
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La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la P-gp,
produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmx medios del rivaroxabn. Este aumento
est dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmx y se considera
clnicamente no relevante.
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El fluconazol (400 mg una vez al da), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4,
ocasion un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabn y un aumento 1.3 veces de
la Cmx media. Este aumento est dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y
de la Cmx y se considera clnicamente no relevante (ver seccin Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
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La administracin concomitante de Xarelto 10 mg con rifampicina, un potente inductor del
CYP 3A4 y de la P-gp, produjo una disminucin aproximada del 50% del ABC media del
rivaroxabn, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinmicos. El uso
concomitante de Xarelto 10 mg con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo,
fenitona, carbamazepina, fenobarbital o hiprico) tambin puede causar una disminucin de
la concentracin plasmtica del rivaroxabn.
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La disminucin de las concentraciones
plasmticas de rivaroxabn se considera clnicamente no importante.
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4.5.2 Interacciones farmacodinmicas
Despus de la administracin combinada de enoxaparina (dosis nica de 40 mg) con Xarelto
10 mg (dosis nica de 10 mg), se observ un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa,
sin efectos adicionales en las pruebas de coagulacin (TP, TTPa). La enoxaparina no afect
a las propiedades farmacocinticas de rivaroxabn (ver seccin Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
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El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento) no
mostr ninguna interaccin farmacocintica (con Xarelto 15 mg), pero se observ un
aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se
correlacion con la agregacin plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los
receptores GPIIb/IIIa (ver seccin Advertencias y precauciones especiales de empleo).
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No se ha observado ninguna prolongacin clnicamente relevante del tiempo de sangrado
despus de la administracin concomitante de Xarelto (15 mg) y 500 mg de naproxeno.
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No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinmica ms pronunciada
(ver seccin Advertencias y precauciones especiales de empleo).
El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto (20 mg) o de Xarelto
(20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aument el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) ms
que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras
que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibicin de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endgena.
Si se desea analizar los efectos farmacodinmicos de Xarelto 10 mg durante el periodo de
conversin, pueden utilizarse la actividad anti- factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas
pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del da 4 en adelante, despus de
interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibicin de la actividad
del factor Xa y el PET) reflejaron slo el efecto de Xarelto 10 mg (ver seccin Posologa y
forma de administracin).
Si se desea analizar los efectos farmacodinmicos de la warfarina durante el periodo de
conversin, puede utilizarse la determinacin del INR a la Cmnima de rivaroxabn (24 horas
despus de la toma previa de rivaroxabn), pues esta prueba es mnimamente afectada por
rivaroxabn en este intervalo temporal.
No se observ interaccin farmacocintica entre la warfarina y Xarelto 10 mg.
4.5.3 Alimentos y productos lcteos
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Xarelto 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (ver seccin Propiedades
farmacocinticas).

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4.5.4 Interacciones que se han probado en la prctica
No hubo interacciones farmacocinticas mutuas entre rivaroxabn y midazolam
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(sustrato
de CYP 3A4), digoxina
80
(sustrato de P-glucoprotena) o atorvastatina
81
(sustrato de CYP
3A4 y P-gp).
La administracin conjunta del inhibidor de la bomba de protones omeprazol
82
, el receptor
antagonista H2 ranitidina
83
, el anticido hidrxido de aluminio / hidrxido de magnesio
84
,
naproxeno
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, clopidogrel
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o enoxaparina
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, no afect la biodisponibilidad y
farmacocintica de rivaroxabn.
No se observaron interacciones farmacocinticas o farmacodinmicas clnicamente
significativas cuando se administr Xarelto 10 mg conjuntamente con 500 mg de cido
acetilsaliclico.
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4.5.5 Interacciones con parmetros de laboratorio
Las pruebas de los parmetros de la coagulacin (TP, TTPa, HepTest
) se afectan de la
manera esperada por el modo de accin de Xarelto 10 mg.
4.6 Embarazo y lactancia
4.6.1 Mujeres en edad frtil / anticoncepcin
Xarelto 10 mg deber utilizarse en las mujeres en edad frtil slo con medidas
anticonceptivas efectivas.
4.6.2 Embarazo
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No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto 10 mg en mujeres embarazadas.
En ratas y conejos, rivaroxabn demostr una toxicidad materna marcada con cambios
placentarios relacionados con su mecanismo de accin farmacolgico (p. ej. complicaciones
hemorrgicas) que ocasiona toxicidad en la reproduccin (ver Datos preclnicos sobre
seguridad). No se ha identificado ningn potencial teratgeno primario. Debido al riesgo
intrnseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabn atraviesa la placenta, Xarelto
10 mg est contraindicado en el embarazo (ver seccin Contraindicaciones, Datos
preclnicos sobre seguridad).
4.6.3 Lactancia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto 10 mg en madres lactantes. En
ratas, el rivaroxabn se secreta por la leche materna.
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Por lo tanto, Xarelto 10 mg slo debe administrarse despus de interrumpir la lactancia
materna (ver seccin Contraindicaciones, Datos preclnicos sobre seguridad).

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4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar mquinas
Se han notificado sncope y mareos y pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar
mquinas (ver "Reacciones adversas"). Los pacientes que experimenten estas reacciones
adversas no deben conducir ni utilizar mquinas.
4.8 Eventos Adversos
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4.8.1 Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de Xarelto en cuatro estudios de fase III, con 6,097 pacientes
expuestos a 10 mg de Xarelto sometidos a ciruga ortopdica mayor de las extremidades
inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), en 3,997 pacientes
mdicamente enfermos y hospitalizados tratados durante un periodo de hasta 39 das, y en
tres ensayos de fase III de tratamiento del TEV con 4,556 pacientes expuestos a 15 mg de
Xarelto dos veces al da durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al da o expuestos
a 20 mg una vez al da, tratados durante un periodo de hasta 21 meses.
En total, aproximadamente el 14% de los pacientes tratados tuvieron reacciones adversas.
Hubo hemorragia en aproximadamente el 3% de los pacientes y anemia en
aproximadamente 1%. Otras reacciones adversas frecuentes son nuseas, GGT aumentada
y aumento de las transaminasas. Las reacciones adversas se presentan dentro de cada
grupo de frecuencia y clasificacin de rganos del sistema, las reacciones adversas debern
interpretarse dentro del cuadro clnico.
En total, se report que cerca del 67% de los pacientes expuestos a por lo menos una dosis
de rivaroxabn presentaron eventos adversos emergentes del tratamiento. Alrededor del
22% de los pacientes experimentaron eventos adversos considerados relacionados con el
tratamiento, segn la evaluacin de los investigadores. En los pacientes tratados con 10 mg
de Xarelto sometidos a la ciruga de remplazo de cadera o rodilla y en los pacientes
enfermos hospitalizados, los eventos hemorrgicos ocurrieron en aproximadamente el 6.8%
y el 8.8% de los pacientes respectivamente; y la anemia ocurri en alrededor del 5.9% y
2.1% de los pacientes, respectivamente.
Debido al modo de accin farmacolgico, Xarelto 10 mg puede asociarse a un aumento del
riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y rgano, que puede producir
anemia posthemorrgica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos
grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensin arterial grave no controlada y/o en
tratamiento concomitante con frmacos que afectan a la hemostasia (ver seccin
Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los signos, sntomas y gravedad
(incluso desenlace mortal) variarn segn la localizacin y el grado o la magnitud de la
hemorragia y/o anemia (ver seccin Sobredosis/Tratamiento de hemorragias).
Pueden presentarse complicaciones hemorrgicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea
o hinchazn inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado
sntomas de isquemia cardiaca, como dolor torcico o angina de pecho, como consecuencia
de la anemia.
Se han notificado de Xarelto 10 mg complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia
grave, como sndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusin. Por lo tanto, al

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evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deber plantearse la posibilidad de
una hemorragia.
4.8.2 Lista tabulada de eventos adversos
Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto 10 mg se resumen en la tabla siguiente.
Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:
muy frecuentes ( 1/10),
frecuentes ( 1/100 a < 1/10),
poco frecuentes ( 1/1,000 a < 1/100),
raras ( 1/10,000 a < 1/1,000),

Tabla 1: Todos los eventos adversos al frmaco, emergentes del tratamiento,
reportados en pacientes en estudios fase III (RECORD 1-4 combinados,
EINSTEIN-TVP, EINSTEIN Extension, EINSTEIN PE, ROCKET AF,
J-ROCKET, MAGELLAN y ATLAS)
Clase de rgano o
sistema
(MedDRA)
Frecuentes Poco frecuentes Raros
Trastornos de la
sangre y del sistema
linftico
Anemia (incl.
parmetros de
laboratorio
respectivos)
Trombocitosis (incl.
aumento del recuento
de plaquetas)
A

Trastornos cardiacos Taquicardia
Trastornos oculares Hemorragia ocular
(incl. hemorragia
conjuntival)

Pgina: 13 de 39

Clase de rgano o
sistema
(MedDRA)
Trastornos
gastrointestinales
Hemorragia gingival
Hemorragia del tracto
gastrointestinal (incl.
hemorragia rectal)
Dolores
gastrointestinales y
abdominales
Dispepsia
Nuseas
Estreimiento
A

Diarrea
Vmitos
A

Sequedad de boca

Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administracin
Fiebre
A

Edema perifrico
Disminucin general
de energa y fuerza
(incl. fatiga y astenia)
Sensacin de malestar

Edema localizado
A

Trastornos
hepatobiliares
Funcin heptica
anmala
Ictericia
Trastornos del
sistema inmunolgico
Reaccin alrgica
Dermatitis alrgica

Lesiones
traumticas,
intoxicaciones y
complicaciones tras
procedimientos
teraputicos
Hemorragia despus
de la intervencin (incl.
anemia postoperatoria
y hemorragia de la
herida)
Contusin
Secrecin por la
herida
A

Seudoaneurisma
vascular
C

Pgina: 14 de 39

Clase de rgano o
sistema
(MedDRA)
Exploraciones
complementarias
Aumento de las
transaminasas

Aumento de la
bilirrubina
Aumento de la
fosfatasa alcalina en
sangre
A
Aumento de la LDH
A

Aumento de la lipasa
A

Aumento de la amilasa
A

Aumento de la GGT
A

Aumento de la
bilirrubina
conjugada (con o
sin aumento
concomitante de la
ALT)
Trastornos
musculoesquelticos,
seos y del tejido
conectivo
Dolor en las
extremidades
A

Hemartrosis Hemorragia
muscular
Trastornos del
sistema nervioso
Mareos
Cefalea
Hemorragia cerebral e
intracraneal
Sncope

Trastornos renales y
urinarios
Hemorragia del tracto
urogenital (incl.
hematuria y
menorragia
B
)
Insuficiencia renal
(incl. aumento de la
creatinina en la
sangre, aumento de la
urea en la sangre)
A

Trastornos del tracto
respiratorio
Epistaxis
Hemoptisis

Pgina: 15 de 39

Clase de rgano o
sistema
(MedDRA)
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutneo
Prurito (incl. casos
poco frecuentes de
prurito generalizado)
Exantema
Equimosis
Hemorragia cutnea y
subcutnea
Urticaria

Trastornos
vasculares
Hipotensin
Hematoma

A
observado despus de ciruga ortopdica mayor en las extremidades inferiores
B
observado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres < 55 aos

4.8.2.1 Observaciones posteriores a la comercializacin
Se han reportado casos de angioedema y edema alrgico posterior a la comercializacin, en
asociacin temporal con el uso de Xarelto. No es posible calcular la frecuencia de estos
eventos adversos informados en base a la experiencia posterior a la comercializacin. En
los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron poco frecuentes ( 1/1,000 a <
1/100).
93
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones
hemorrgicas ni otros eventos adversos.
94
Debido a la absorcin limitada, es de esperar un
efecto techo sin incremento adicional en la exposicin plasmtica promedio a dosis
suprateraputicas de 50 mg o superiores.
No hay disponible ningn antdoto especfico que antagonice el efecto farmacodinmico de
rivaroxabn. Puede considerarse el uso de carbn activado para reducir la absorcin en
caso de sobredosis por Xarelto 10 mg. Debido a la elevada fijacin a las protenas
plasmticas, no se espera que el rivaroxabn sea dializable.

Pgina: 16 de 39

4.9.1 Tratamiento de hemorragias
Si se presentara una complicacin hemorrgica en un paciente que recibe rivaroxabn, la
prxima administracin debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, segn sea
necesario. El rivaroxabn tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El
tratamiento debe individualizarse en funcin de la gravedad y localizacin de la hemorragia.
Puede realizarse tratamiento sintomtico adecuado, segn sea necesario, como compresin
mecnica (por ejemplo, para la epistaxis grave), hemostasia quirrgica con procedimientos
de control de la hemorragia, reemplazo de lquidos y soporte hemodinmico, hemoderivados
(concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o
coagulopata asociada) o plaquetas.
Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la
administracin de un agente reversor procoagulante especfico, como concentrado de
complejo de protrombina (PCC)
95
, concentrado de complejo de protrombina activada
(APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia
clnica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben Xarelto 10
mg.
No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad
anticoagulante del rivaroxabn.
No hay experiencia con agentes antifibrinolticos (cido tranexmico, cido aminocaproico)
en las personas que reciben Xarelto 10 mg. No hay ni justificacin cientfica para el beneficio
ni experiencia con los hemostticos sistmicos desmopresina y aprotinina en personas que
reciben Xarelto.
5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: Inhibidores Directos del factor Xa
Cdigo ATC: B01AF01
5.1.1 Mecanismo de accin
El rivaroxabn es un inhibidor del factor directo Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad
oral.
La activacin del factor X al factor Xa (FXa) por medio de las vas intrnseca y extrnseca
desempea una funcin fundamental en la cascada de coagulacin de la sangre.
96

97
El FXa
convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protombinasa y
finalmente, esta reaccin lleva a la formacin de cogulos de fibrina y la activacin de
plaquetas por la trombina. Una molcula del FXa puede generar ms de 1000 molculas de
trombina debido a la naturaleza de amplificacin de la cascada de la coagulacin. Adems,
la tasa de reaccin del FXa unido a la protrombinasa, aumenta en 300,000 veces, en
comparacin con la del FXa libre, y causa un estallido de generacin de trombina.
98

99

100

101

102
Los inhibidores selectivos del FXa pueden terminar el estallido amplificado de

Pgina: 17 de 39

la generacin de trombina. En consecuencia, varias pruebas especficas y globales de la
coagulacin son afectadas por el rivaroxabn. En seres humanos, se ha observado la
inhibicin dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.
103

104

105

106

107
5.1.2 Efectos farmacodinmicos
En humanos, se observ inhibicin dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.
108

El tiempo de protrombina (TP) es influenciado por el rivaroxabn de manera dependiente de
la dosis, con una correlacin estrecha con las concentraciones plasmticas (el valor de r es
igual a 0.98) si se emplea Neoplastin para el anlisis. Otros reactivos proporcionaran
resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (cociente
normalizado internacional) slo se ha calibrado y validado para cumarinas y no puede
utilizarse para ningn otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervencin de
ciruga ortopdica mayor, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin), de 2 a 4 horas despus
de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto mximo), variaron entre 13 y
25 segundos.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest tambin estn
prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, estos no se recomiendan
para evaluar el efecto farmacodinmico del rivaroxabn. La actividad anti-factor Xa tambin
es afectada por el rivaroxabn; sin embargo, no se dispone de un patrn para la calibracin.
No es necesario monitorear los parmetros de la coagulacin durante el tratamiento con
Xarelto 10 mg.
5.1.3 Eficacia y seguridad clnica
109

Prevencin de acontecimientos tromboemblicos venosos (TEV) en pacientes sometidos a
ciruga ortopdica mayor de las extremidades inferiores.
El programa clnico de rivaroxabn se dise para demostrar la eficacia de Xarelto 10 mg en
la prevencin de acontecimientos tromboemblicos venosos (TEV), es decir, la trombosis
venosa profunda (DVT) proximal y distal y la embolia pulmonar (PE) en los pacientes
sometidos a ciruga ortopdica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clnicos de
fase III, a doble ciego, controlados y aleatorizados, el programa RECORD, se estudiaron
ms de 9,500 pacientes (7,050 en ciruga de reemplazo total de cadera y 2,531 en ciruga
de reemplazo total de rodilla).
El tratamiento con Xarelto, a una dosis de 10 mg una vez al da, iniciado no antes de seis
horas despus de la intervencin quirrgica, se compar con la enoxaparina, a una dosis de
40 mg una vez al da, iniciado 12 horas antes de la intervencin.
En los tres estudios de fase III, (ver tabla 2) el rivaroxabn redujo significativamente la tasa
de TEV total (cualquier DVT detectada venogrficamente o sintomtica, PE no mortal o
muerte) y TEV mayor (DVT proximal, PE no mortal y muerte relacionada con TEV), los
criterios principales y secundarios mayores preespecificados de valoracin de la eficacia.
Adems, en los tres estudios, la tasa de TEV sintomtica (DVT sintomtica, PE no mortal,
muerte relacionada con TEV) fue ms baja en los pacientes tratados con Xarelto 10 mg, en
comparacin con los pacientes tratados con enoxaparina.

Pgina: 18 de 39

El principal criterio de valoracin de la seguridad, la hemorragia mayor, mostr tasas
comparables en los pacientes tratados con 10 mg de Xarelto, en comparacin con 40 mg de
enoxaparina.
Tabla 1: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clnicos de fase III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Poblaci
n del
estudio
4541 pacientes
sometidos a ciruga de
remplazo total de cadera
2509 pacientes
remplazo total de cadera
2531 pacientes
remplazo total de rodilla
Tratamie
nto
Posolog
a y
Duracin
Riva-
roxab
n
10 mg
od
35 4
das
Enoxa-
parina
40 mg
od
35 4
das
p
Riva-
roxab
n
10 mg
od
35 4
das
Enoxa
parina
40 mg
od
12 2
das
p
Riva-
roxabn
10 mg
od
12 2
das
Enoxa-
parina
40 mg
od
12 2
das
p
TEV
total
18
(1.1%)
58
(3.7%)
<0.00
1
17
(2.0%)
81
(9.3%)
<0.00
1
79
(9.6%)
166
(18.9%)
<0.00
1
Tasa de
TEV
mayor
4
(0.2%)
33
(2.0%)
<0.00
1
6
(0.6%)
49
(5.1%)
<0.00
1
9
(1.0%)
24
(2.6%)
0.01
TEV
sintomt
ico
6
(0.4%)
11
(0.7%)
3
(0.4%)
15
(1.7%)
8
(1.0%)
24
(2.7%)

Hemorra
gias
mayores
6
(0.3%)
2
(0.1%)
1
(0.1%)
1
(0.1%)
7
(0.6%)
6
(0.5%)

El anlisis de los resultados agrupados de los ensayos clnicos de fase III corrobor los
datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reduccin de TEV total, TEV
mayor y TEV sintomtico con 10 mg de Xarelto, una vez al da, todos los das, en
comparacin con 40 mg de enoxaparina una vez al da, todos los das.
5.1.4 Poblaciones con pacientes especiales
5.1.4.1 Diferencias tnicas
(ver seccin Propiedades farmacocinticas)
5.1.4.2 Pacientes de edad avanzada

Pgina: 19 de 39

5.1.4.3 Sexo
5.1.4.4 Diferentes categoras de peso
5.1.4.5 Insuficiencia heptica
110

111

5.1.4.6 Insuficiencia renal
112

113
5.1.4.7 Efecto sobre el intervalo QTc
114

115

116

117

118

119

120

121

122
No se observ ningn efecto de prolongacin del QTc en varones y mujeres sanos, mayores
de 50 aos.
5.2 Propiedades farmacocinticas
5.2.1 Absorcin y biodisponibilidad
123

El rivaroxabn se absorbe rpidamente y alcanza concentraciones mximas (Cmx) de 2 a 4
horas despus de tomar el comprimido.
124

La absorcin oral de rivaroxabn es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-
100%) para la dosis del comprimido de 10 mg, con independencia de las condiciones de
ayuno/alimento. La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmx de rivaroxabn a la dosis
de 10 mg.
125
Los comprimidos de 10 mg de Xarelto pueden tomarse con o sin alimento (ver
seccin "Posologa y forma de administracin").
La variabilidad de la farmacocintica de rivaroxabn es moderada con una variabilidad
interindividual (CV %) entre el 30% y el 40%,
126

127
excepto el da de la ciruga y el da
siguiente cuando la variabilidad de la exposicin es alta (70%).
La absorcin de rivaroxabn depende del sitio de liberacin del medicamento en el tubo
digestivo. Se report una disminucin del 29% y del 56% en el ABC y Cmx en comparacin
con el comprimido cuando se libera rivaroxabn granulado en el intestino delgado proximal.
La exposicin disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porcin distal del
intestino delgado o en el colon ascendente. Evtese la administracin de rivaroxabn distal al
estmago ya que puede disminuir la absorcin y la exposicin correspondiente al
medicamento.
La biodisponibilidad (ABC y Cmx) de 20 mg de rivaroxabn administrados por va oral como
comprimido triturado y mezclado en pur de manzana o suspendido en agua y administrado
por sonda nasogstrica y seguido de una comida lquida, fue comparable a la del

Pgina: 20 de 39

comprimido entero. Dado el perfil farmacocintico predecible y proporcional a la dosis de
rivaroxabn, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean
aplicables a dosis ms bajas de rivaroxabn.
128

5.2.2 Distribucin
129
En los seres humanos, la unin a las protenas plasmticas es alta, de aproximadamente
92% al 95%, y la albmina srica es el principal componente de unin. El volumen de
distribucin es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros.
5.2.3 Metabolismo y eliminacin
130
De la dosis administrada de rivaroxabn, aproximadamente 2/3 se eliminan por degradacin
metablica, siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por va fecal. El
otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excrecin directa renal como principio activo
inalterado en la orina, principalmente por secrecin renal activa.
131

132

133
El rivaroxabn es metabolizado mediante el CYP 3A4, CYP 2J2 y mecanismos
independientes del CYP.
134
La degradacin oxidativa del grupo morfolinona y la hidrlisis de
los enlaces amida son los sitios principales de biotransformacin. En base a las
investigaciones in vitro, el rivaroxabn es un sustrato de las protenas transportadoras P-gp
(glucoprotena P)
135
y Bcrp (protena de resistencia al cncer de mama).
136

El rivaroxabn inalterado es el compuesto ms importante en el plasma humano, sin
presencia de metabolitos circulantes principales o activos.
137
Con una depuracin sistmica
de alrededor de 10 L/h, el rivaroxabn puede clasificarse como frmaco de baja depuracin.
La eliminacin de rivaroxabn del plasma se produjo con una vida media terminal de 5 a 9
horas en individuos jvenes y con una vida media terminal de 11 a 13 horas en personas de
edad avanzada.
5.2.4 Pacientes geritricos
138
Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmticas ms altas que
los pacientes ms jvenes, y los valores medios del ABC fueron aproximadamente 1.5
veces ms altos, principalmente debido a la disminucin (aparente) de la depuracin total y
renal (ver seccin "Posologa y forma de administracin").
5.2.5 Sexo
No hubo ninguna diferencia clnicamente relevante en las propiedades farmacocinticas
entre los pacientes varones y las mujeres (ver seccin "Posologa y forma de
administracin").
5.2.6 Diferentes categoras de peso
Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparacin con > 120 kg) slo tuvieron un
efecto pequeo en las concentraciones plasmticas de rivaroxabn (menos del 25%) (ver
seccin "Posologa y forma de administracin").
5.2.7 Nios y adolescentes

Pgina: 21 de 39

No se ha establecido la seguridad y eficacia en nios y adolescentes menores de 18 aos
(ver seccin Posologa y mtodo de administracin).
5.2.8 Diferencias intertnicas
No se observaron diferencias intertnicas clnicamente relevantes entre los pacientes de
raza blanca, afro-americana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades
farmacocinticas y farmacodinmicas (ver seccin "Posologa y forma de administracin").
5.2.9 Disfuncin heptica
139

140

141

Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia heptica en la farmacocintica de rivaroxabn
en sujetos categorizados segn la clasificacin de Child Pugh, un procedimiento estndar en
el desarrollo clnico. El objetivo original de la clasificacin de Child Pugh es evaluar el
pronstico de la hepatopata crnica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que
se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crtico de la insuficiencia heptica es la
sntesis reducida de factores de la coagulacin normal en el hgado. Debido a que este
aspecto es reflejado slo por una de las cinco determinaciones clnicas/bioqumicas que
constituyen el sistema de clasificacin de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes
no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificacin. Por tanto, la
decisin de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de
la clasificacin de Child Pugh.
asocia a coagulopata llevando a un riesgo de hemorragia clnicamente relevante.
Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia heptica leve (clasificados como Child Pugh A)
slo presentaron cambios menores en la farmacocintica del rivaroxabn (aumento de 1.2
veces del ABC del rivaroxabn en promedio), lo que es casi comparable a su grupo de
control sano pareado. No se observ ninguna diferencia de importancia en las propiedades
farmacodinmicas entre estos grupos.
En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia heptica moderada (clasificados como Child
Pugh B), el ABC promedio del rivaroxabn estaba aumentado significativamente en 2.3
veces, en comparacin con los voluntarios sanos, debido a una depuracin
significativamente alterada del frmaco, lo que indica una enfermedad heptica significativa.
El ABC libre aument 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia heptica
severa.
La inhibicin de la actividad del factor Xa aument en un factor de 2.6 en comparacin con
voluntarios sanos; de manera similar, la prolongacin del TP tambin aument, en un factor
de 2.1. El TP, una prueba de coagulacin global, evala la va extrnseca, que comprende
los factores de la coagulacin VII, X, V, II y I, que se sintetizan en el hgado.
142
Los
pacientes con insuficiencia heptica moderada eran ms sensibles a rivaroxabn, dando
lugar a una relacin PK/PD ms pronunciada entre la concentracin y el TP.
No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (ver seccin "Posologa y
forma de administracin", "Contraindicaciones").
5.2.10 Insuficiencia renal
143

144

145

Pgina: 22 de 39

Hubo un aumento de la exposicin al rivaroxabn, que se correlacion de manera inversa
con la disminucin de la funcin renal, evaluada mediante las determinaciones de la
depuracin de creatinina.
En las personas con insuficiencia renal leve (CrC: 80-50 mL/min), moderada (CrC: < 50-
30 mL/min) o severa (CrC: 30-15 mL/min), las concentraciones plasmticas de rivaroxabn
(ABC) estaban aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparacin con
voluntarios sanos. (ver seccin "Posologa y forma de administracin", "Advertencias y
precauciones especiales de empleo").
Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinmicos fueron ms pronunciados
(ver seccin "Posologa y forma de administracin", "Advertencias y precauciones
especiales de empleo").
En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibicin total de la
actividad del factor Xa aument en un factor de 1.5, 1.9 y 2.0, respectivamente, en
comparacin con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongacin del TP aument,
respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4.
No hay datos de pacientes con CrC <15 mL/min.
No se recomienda el uso en pacientes con depuracin de creatinina < 15 mL/min. Xarelto 10
mg se ha de usar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal grave y depuracin de
creatinina de 15-30 mL/min (ver seccin "Posologa y forma de administracin",
"Advertencias y precauciones especiales de empleo").
Debido a la enfermedad de fondo, los pacientes con insuficiencia renal grave tienen un
riesgo aumentado de hemorragia y de trombosis.
5.3 Datos preclnicos sobre seguridad
La evaluacin de los datos de seguridad no clnica no muestran riesgos especiales para el
ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacologa de la seguridad,
toxicidad con dosis nica y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y
toxicidad para la reproduccin.
No se observ ninguna toxicidad especfica de rganos del rivaroxabn hasta la dosis ms
alta estudiada.
5.3.1 Farmacologa de seguridad
146

Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observ
ningn potencial proarritmognico.
No se observ ningn efecto clnicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la
funcin heptica, la funcin renal ni la glucemia.
5.3.2 Toxicidad aguda y dosis repetidas
El rivaroxabn mostr toxicidad aguda baja en ratas y ratones.

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El rivaroxabn se examin en estudios con dosis repetidas, hasta 6 meses, en ratas
147
y de
hasta 12 meses en perros
148
. A partir del modo de accin farmacolgico, no se pudo
establecer un nivel de NOEL (No Observable Effect Level), debido a los efectos sobre el
tiempo de coagulacin. Todos los hallazgos adversos, salvo una ligera reduccin del
aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto
farmacolgico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones muy altas, se
observaron hemorragias espontneas graves. Los NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect
Level) despus de la exposicin crnica son 12.5 mg/kg en ratas y 5 mg/kg en perros.
5.3.3 Carcinogenia
149 150

El rivaroxabn se investig hasta 60 mg/kg/da, alcanzando niveles de exposicin similares
a los de seres humanos (ratones) o hasta 3.6 veces ms (ratas) que en seres humanos.
El rivaroxabn no demostr potencial carcinognico en ratas y ratones.
5.3.4 Toxicologa reproductiva
151

152

153

154

155

156
Se examin el rivaroxabn en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposicin
de hasta 14 veces (rata), y de hasta 33 veces (conejo) superiores a la exposicin teraputica
en los seres humanos. El perfil toxicolgico se caracteriza principalmente por toxicidad
materna debido a efectos farmacodinmicos exagerados. Hasta la dosis ms alta
investigada, no se identific ningn potencial teratognico primario (ver seccin Embarazo y
lactancia).
La radiactividad relacionada con el rivaroxabn marcado con [
14
C] penetr la barrera
placentaria en ratas. En ninguno de los rganos y tejidos fetales, la exposicin, en cuanto a
las concentraciones mximas o ABC, sobrepas la exposicin en la sangre materna. La
exposicin promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanz aproximadamente el
20% de la exposicin en la sangre materna. Las glndulas mamarias tuvieron un ABC
aproximadamente equivalente al de la sangre, lo que indica la secrecin de radiactividad en
la leche (ver seccin "Embarazo y lactancia").
El rivaroxabn no mostr ningn efecto sobre la fertilidad masculina o femenina hasta
200 mg/kg (ver seccin "Embarazo y lactancia").
5.3.5 Lactancia
157
El rivaroxabn marcado con [
14
C] se administr por va oral a ratas Wistar lactantes (8 a 10
das despus del parto) como dosis nica, por va oral, de 3 mg/kg de peso corporal.
La radiactividad relacionada con el rivaroxabn marcado con [
14
C] se secret en la leche de
ratas lactantes, slo en menor grado, en relacin con la dosis administrada: la cantidad
estimada de radiactividad excretada en la leche fue del 2.12% de la dosis materna, en las
32 horas siguientes a la administracin (ver seccin "Embarazo y lactancia").
5.3.6 Genotoxicidad
158

159

160
No se observ genotoxicidad en una prueba de mutacin gnica en bacterias (prueba de
Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosmicas, ni en la prueba de microncleos
in vivo.

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6. DATOS FARMACUTICOS
6.1 Lista de excipientes
161

162

Excipientes
Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sdica, Hipromelosa 2910, Lactosa monohidratada,
Estearato de magnesio, Laurilsulfato sdico
Pelcula de recubrimiento
xido frrico rojo, Hipromelosa 2910, Macrogol 3350, Dixido de titanio
6.2 Incompatibilidades
Ninguna conocida.
6.3 Precauciones especiales de conservacin
163

164

165

166

167

168

169

En cuanto a los comprimidos, no se aplican restricciones en cuanto a la conservacin
(temperatura, humedad, luz).
6.4 Instrucciones de uso / manipulacin
Ninguna

CCDS07
Fecha de revisin 15 de Enero 2013.

7. APNDICES
7.1 Apndice 1
7.1.1 Descripcin
170

Rivaroxabn es un enantimero S puro. Es un polvo inodoro, no higroscpico, de color
blanco a amarillento.
Nombre qumico: 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3 oxazolidin-5
il}metil)-2-tiofeno-carboxamida

Pgina: 25 de 39

Frmula emprica: C19 H18 Cl N3 O5 S
Peso molecular: 435,89
7.1.2 Estructura qumica
171

Pgina: 26 de 39

8. REFERENCIAS

1
Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Jr: Prevention of venous
thromboembolism., Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):132S-75S. bayer document no. 200103426
2
Muehlhofer E, Migge A, Kubin M, Dierig C, Mueck W: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging
study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement odixa-hip2 study,
study no. Bay 59-7939 10944, Product Report No. MRR-00135 // modul 1-4
3
Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral
direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients
undergoing elective total hip replacement(Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II), study no. Bay 59-7939 /
10944, Product Report No. PH-33957
4
Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor
Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing
elective total hip or total knee replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/10944 -
odixa-knee), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34168
5
elective total hip replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/11527 - odixa-hip OD),
study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 11527, Product Report No. PH-34298
6
Irwin M, Nadel A, Murray A: Oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in the prevention VTE in patients
undergoing total knee replacement. odixa-knee a phase IIb dose-ranging trial (SN 010945): Bayer
Healthcare AG; 2005. study no. Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. MRR-00161 // modul 1-4
7
Mueck W: Explanatory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral
undergoing elective total knee replacement (BAY 59-7939/10945 oxida-knee). study no. BAY 59-7939 /
8
Muehlhofer E, Dierig C: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study of once-daily regimen of
BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement -
ODIXaHIP.OD Study (SN 011527): Bayer HealthCare AG; 2005. study no. BAY 59-7939 / 011527,
Product Report No. MRR-00174 // modul 1-4
9
10
11
Muehlhofer E, Beckmann H: oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in patients with acute symptomatic
deep vein thrombosis - odixa-DVT (SN 011223): Bayer Healthcare AG; 2006. Product Report No. MRR-
00150 // modul 1-2

Pgina: 27 de 39


12
Soglian A, Beckmann H: once-daily oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in patients with acute
symptomatic deep-vein thrombosis. The einstein-DVT dosefinding study. A phase II evaluation. (SN
011528): Bayer Healthcare AG; 2006. Product Report No. MRR-00223 // modul 1-4
13
Mueck W: exploratory Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral
direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies in patients with acute symptomatic deep
vein thrombosis (Bay 59-7939/11223 - odixa-DVT and Bay 59-7939/11528 - Einstein-DVT). study no.
BayY 59-7939 / 12143, Bay 59-7939 / 11223, Bay 59-7939 / 11528, Product Report no. PH-34581
14
Homering M: Integrated analysis of Bay 59-7939 based on data from the studies 11223 and 11528 with
regard to exposure-response in adjudicated efficacy events and bleeding events (treatment of venous
thromboembolism). Study no. Bay9-7939 / 11223, Bay9-7939 / 11528, Product Report no. PH-34764
15
Kubitza D, Voith B, Becka M: Randomized, open-label, two-fold cross-over study to investigate the effect
of a high fat, high calorie meal on safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg
Bay 59-7939 given orally as 2 x 5 mg tablets in 12 healthy male subjects (SN 10846): Bayer healthcare
AG; 2003. Product Report no. PH-33003 // modul 1-5
16
JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets,valid as per Jan 2013, Changes from CCDS
06 to CCDS 07
17
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and
tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child
Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose
administration in a single-center, non-randomized, non-controlled, non-blinded, observational study with
group stratification (SN 11003): Bayer HealthCare AG; 2006, Product Report No. PH-34521
18
Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral
direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment)
with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from
Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact
of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002,
bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655
19
JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 -
Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents)
(2008)
20
tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age
comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a
multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification
(SN 11002): Bayer HealthCare AG; 2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, Report No. PH-34327
21
22
(2008)

Pgina: 28 de 39


23
Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and
pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75
years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebo-controlled trial.
Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. Report no. PH-34102, Module 5.3.3.2
24
Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003.
Product Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5
25
Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and
pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75
years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebo-controlled trial.
Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. Report no. PH-34102, Module 5.3.3.2
26
Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003.
Product Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5
27
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and
pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different
weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. Product Report No.: PH-
34035
28
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and
pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different
weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. Product Report No.: PH-
34035
29
Mazzu A, Bangerter K, Lettieri J: A study to evaluate the single-dose pharmacokinetics of BAY 59-7939
(rivaroxaban) in Black, Hispanic and Caucasian healthy subjects. Study no. BAY 59-7939 / 12090.
Development Product Report No. MRR-1678 (2007)
30
(2008)
31
Steinke W: BAY 59-7939: Qualitative and Quantitative Whole-body Autoradiography. Distribution of
Radioactivity and Elimination from Blood, Organs and Tissues after Single Oral Administration of
[14C]BAY 59-7939 to Pregnant Wistar Rats. Study No.: I 3001589. Product Report 34872
32
Schwarz T, Daehler HP, Busch N: BAY 59-7939: Secretion of radioactivity into milk of lactating rats after
single oral administration of [14C]BAY 59-7939. Study no. I3001741: Bayer HealthCare AG; 2004. Product
Report No. PH-33434
33
(2008)
34
Kubitza D, Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study to
investigate the influence of a pre- and coadministration of 200 mg ketoconazole once daily on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 597939 in
comparison to a single oral dose of 10 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects. Report No.
PH-33159 (2005)
35
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Angerstein W: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled
study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 400 mg

Pgina: 29 de 39


ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of multiple
oral doses of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to multiple oral doses of 10 mg of BAY 59-7939 alone in
healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11936. Product Report No. PH-34812
36
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Froede C: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled study
with inter-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 600 mg Ritonavir bid on
the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-
7939 in comparison to a single oral doseof 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study
no. BAY 59-7939 / 11935. Report No. PH- PH-34879
37
Kubitza D, Mueck W, Becka M. Randomized, open label, 2-fold cross-over study to investigate the
influence of multiple doses of 400 mg fluconazole on safety, tolerability, and pharmacokinetics of a single
oral dose of 20 mg rivaroxaban in healthy male subjects: Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. PH-
36370
38
(2008)
39
Dittmar Sabine: 002 JD (Justification Document) valid as per 21 Jan 2008
Update/Correction (section: 4.8) Update (sections 4.4.4, 4.5, 4.9, 5.2.8) - Changes from CCDS version 1
to 2
40
(2008)
41
(2008)
42
(2008)
43
Muehlhofer E, Dierig C: Oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients
undergoing total hip replacement. ODIXa-HIP - a phase II dose escalating proof of principle trial (SN
010942): Bayer HealthCare AG; 2004. study no. BAY 59-7939 / 10942, Product Report no. MRR-00086. //
modul 1-4
44
45
46
47

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48
49
50
Product Report no. MRR-00174 // modul 1-4
51
Kubitza D, Mueck W, Becka M: A randomized, double-blinded, double-dummy, 4-way crossover, placebo-
and active-controlled phase-I study to investigate the influence of single doses (15 and 45 mg) of BAY 59-
7939 on the QTc interval in healthy male and female subjects (SN 11275): Bayer HealthCare AG 2005,
study no. BAY 59-7939 / 011275, Product Report no. PH-34050
52
CTD-Rivaroxaban, Pharmacokinetics written summary 2.6.4
53
Radtke M: Determination of the inhibitory potency of BAY 59-7939 towards human CYP isoforms: Bayer
HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH-31634
54
Radtke M: Determination of the inhibitory potency of BAY 59-7939 towards human CYP isoforms: Bayer
55
Kern A: BAY 59-7939 - Evaluation of the CYP induction potential of BAY 59-7939 in cultured human
hepatocytes: Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33718
56
Radtke M: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): Effects of Drugs on the Oxidative Metabolism of BAY 59-7939 In
Vitro. Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-34973
57
Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in L-MDR1 Cells to Evaluate the P-
gp-substrate Characteristics. Product Report PH-34986
58
Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies to evaluate the inhibitory potential of
various drugs on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells. Product Report PH-35258
59
Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies to evaluate the inhibitory potential of
Quinidine on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells Product Report PH-35323
60
Boerngen K, Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro studies to evaluate the
inhibitory potential of Fluconazole on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 cells Product Report PH-
36462
61
Boerngen K, Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): BAY 59-7939: In vitro Studies to
evaluate the inhibitory potential of Dronedarone on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells.
Product Report PH-36581
62
Kubitza D, Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study to
investigate the influence of a pre- and coadministration of 200 mg ketoconazole once daily on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 597939 in

Pgina: 31 de 39


comparison to a single oral dose of 10 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects. Report No.
PH-33159 (2005)
63
Mck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral
direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trials BAY 59-7939/11273 (absolute bioavailability), BAY
59-7939/11865 (erythromycin interaction), BAY 59-7939/10992 (ketoconazole 200 mg interaction), BAY
59-7939/11936 (ketoconazole 400 mg interaction) and BAY 59-7939/11935 (ritonavir interaction) with
specific emphasis on the impact on BAY 59-7939 hepatic and renal clearance and oral bioavailability a
pilot investigation. Local Study Number: BAY-59-7939-012623, BAY-59-7939-011273, BAY-59-7939-
011865, BAY-59-7939-010992, BAY-59-7939-011936, BAY-59-7939-011935. Product Report No. PH-
34928
64
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Angerstein W: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled
study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 400 mg
ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of multiple
oral doses of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to multiple oral doses of 10 mg of BAY 59-7939 alone in
healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11936. Product Report No. PH-34812
65
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Froede C: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled study
with inter-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 600 mg Ritonavir bid on
the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-
7939 in comparison to a single oral doseof 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study
no. BAY 59-7939 / 11935. Report No. PH- PH-34879
66
Mck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral
direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trials BAY 59-7939/11273 (absolute bioavailability), BAY
59-7939/11865 (erythromycin interaction), BAY 59-7939/10992 (ketoconazole 200 mg interaction), BAY
59-7939/11936 (ketoconazole 400 mg interaction) and BAY 59-7939/11935 (ritonavir interaction) with
specific emphasis on the impact on BAY 59-7939 hepatic and renal clearance and oral bioavailability a
pilot investigation. Local Study Number: BAY-59-7939-012623, BAY-59-7939-011273, BAY-59-7939-
011865, BAY-59-7939-010992, BAY-59-7939-011936, BAY-59-7939-011935. Product Report No. PH-
34928
67
(2008)
68
Kubitza D,Becka M,Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study
to investigate the influence of multiple doses of 500 mg clarithromycin bid on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single dose of 10 mg Rivaroxaban/BAY 59-7939 in
comparison to a single dose of 10 mg Rivaroxaban/BAY 59-7939 alone in healthy male subjects. Local
Study Number: BAY-59-7939-012612, Product Report No.: PH-35302
69
Kubitza Dagmar: JD 004 (Justification document) valid as per 03 Jun 2008
Clarithromycin (section 4.5.1.3)- Changes from CCDS 02 to 03
70
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Maschke C: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold
cross-over study to investigate the influence of multiple doses of 500 mg erythromycin tid on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single dose of 10 mg BAY 59-7939 in
comparison to a single dose of 10 mg BAY 59-7939 alone in healthy male subjects. Study no. BAY 59-
7939 / 11865. Product Report No. PH-34807
71
Kubitza D, Mueck W, Becka M. Randomized, open label, 2-fold cross-over study to investigate the
influence of multiple doses of 400 mg fluconazole on safety, tolerability, and pharmacokinetics of a single

Pgina: 32 de 39


oral dose of 20 mg rivaroxaban in healthy male subjects: Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. PH-
36370
72
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled study with intra-
individual comparison to investigate the influence of multiple doses of rifampicin qd on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg BAY 59-
7939/rivaroxaban in comparison to a single dose of 20 mg of BAY 59-7939/rivaroxaban alone in healthy
male subjects. Study no. BAY 59-7939 / 12680. Product Report No. PH-35044
73
Dittmar Sabine: 002 JD (Justification Document) valid as per 21 Jan 2008
Update/Correction (section: 4.8) Update (sections 4.4.4, 4.5, 4.9, 5.2.8) - Changes from CCDS version 1
to 2
74
Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single dose, non-blinded, randomized, non-placebo-controlled
crossover study to investigate the potential influence of 40 mg of enoxaparin on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg BAY 59-7939 and vice versa in healthy, male subjects
(SN 10848): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32714. // modul 1-5
75
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a clopidogrel
run-in period to investigate the influence of two doses of clopidogrel once daily on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male
subjects and vice versa (SN 11279): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33951
76
Kubitza D, Mueck W, Becka M: This study will investigate the platelet aggregation response of healthy
male subjects to Clopidogrel and continue responders in a randomized, non-blinded, three-way cross-
over study part to investigate the influence of two doses of Clopidogrel once daily on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939. Study
no. BAY 59-7939 / 011864, Product Report no. PH-34763
77
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a naproxen run-
in period to investigate the influence of two doses of naproxen once daily on the safety, tolerability,
78
crossover study to compare safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 20 mg BAY
59-7939 given either as four 5 mg tablets or one 20 mg tablet and to investigate the effect of a high fat,
high calorie or high carbohydrate meal on safety, tolerability and pharmacokinetics of one 20 mg tablet
BAY 59-7939 in healthy, male subjects (SN 10989): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-
32952 // modul 1-5
79
Kubitza D, Mueck.W., Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, 3-fold cross-over
study to investigate the influence of the co-administration of 7.5 mg midazolam OD on the safety,
tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in
comparison to a single oral dose of 20 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects and vice
versa (SN 10993): Bayer HealthCare AG; 2004. report No. PH-33240 // modul 1-5
80
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blind, non-placebo-controlled, 2-fold cross-over study to
investigate the influence of the simultaneous administration of multiple doses of BAY 59-7939 (20 mg bid)
and of digoxin (0.375 mg od) on the pharmacokinetics of both drugs and to investigate the safety and
tolerability of the combined treatment in 20 healthy male subjects (SN 10999): Bayer HealthCare AG
2005. Study no. BAY 59-7939 / 10999, Product Report no. PH-34140
81
Kubitza D, Mueck W, Becka M, Weller N: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, three-way
crossover study to investigate the influence of multiple doses of 20 mg atorvastatin once daily on the

Pgina: 33 de 39


safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg BAY 59-7939
and vice versa in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 12359. Product Report No. PH-35053
82
Burton P, Ariyawansa J, Hedli C, Moore K. Open-Label, 2-Way Crossover Study in Healthy Subjects to
Determine the Effect of Multiple Doses of Omeprazole on the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and
Safety of a Single Dose of Rivaroxaban Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. R-8564
83
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, cross-over study to
investigate the influence of a 3 day pretreatment with 300 mg of ranitidine on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of 30 mg BAY 59-7939 single oral dose in healthy male
subjects (SN 011000): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33600 // modul 1-5
84
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, cross-over study to
investigate the influence of a co-administration of 10 mL of Maalox(R) on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of 30 mg BAY 59-7939 single oral dose in healthy male
subjects (SN 011001): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33601 // modul 1-5
85
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a naproxen run-
in period to investigate the influence of two doses of naproxen once daily on the safety, tolerability,
86
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a clopidogrel
run-in period to investigate the influence of two doses of clopidogrel once daily on the safety, tolerability,
87
Kubitza D, Mueck W, Becka M: This study will investigate the platelet aggregation response of healthy
male subjects to Clopidogrel and continue responders in a randomized, non-blinded, three-way cross-
over study part to investigate the influence of two doses of Clopidogrel once daily on the safety,
tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939. Study
no. BAY 59-7939 / 011864, Product Report no. PH-34763
88
crossover study to investigate the potential influence of 40 mg of enoxaparin on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg BAY 59-7939 and vice versa in healthy, male subjects
(SN 10848): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32714. // modul 1-5
89
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a Aspirin run-in
period to investigate the influence of two doses of Aspirin once daily on the safety, tolerability,
subjects and vice versa (SN 11123): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. No. PH-33775
90
(2008)
91
Report No. PH-33434
92 JD 018 (Justification document), Horvat-Broecker, Changes in section 4.8, valid as per Jan 2013,
Changes version 06 to 07
93
JD 017 (Justification document), Dyszynski, angioedema in section 4.8, valid as per Jan 2013, Changes
version 06 to 07

Pgina: 34 de 39


94
Lensing A.: Oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban in patients with acute symptomatic deep vein
thrombosis - The EINSTEIN DVT study - Section 15 Narratives of deaths, serious adverse events and
other significant adverse events.
Bayer HealthCare AG; 2003. Narrative Subject ID 11702-36001-1013, Study No. 11702 DVT, Product
Report No. MRR-00292
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Eerenberg ES et al.: Circulation 2011, 124:1573-1579
96
Mann KG, Butenas S, Brummel K: The dynamics of thrombin formation. Arterioscler. Thromb Vasc Biol.
2003 Jan 1;23(1):17-25
97
Mann KG, Jenny RJ, Krishnaswamy S: Cofactor proteins in the assembly and expression of blood clotting
enzyme complexes. Annu Rev Biochem. 1988;57:915-56
98
Perzborn E: BAY 59-7939: Antithrombotic activity in an arterial thrombosis model induced by ferric
chloride in rats: Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32794
99
Perzborn E: BAY 59-7939: Its effect on thrombus formation in experimentally induced arterial and venous
thrombosis in rats: Bayer HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH-31613
100
Perzborn E: BAY 59-7939: Antithrombotic activity in an arteriovenous shunt model in rabbits: Bayer
101
Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, STRAUB A: In vitro and
in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an orally active, direct factor Xa inhibitor. J
Thromb Haemost. 2005;3(3):514-21. Bayer Document No. 200501133
102
Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, open-label, two-fold cross-over pilot study to investigate the
effect of 5 and 30 mg BAY 59-7939 on the thrombin generation in 12 healthy male subjects (SN 11140):
Bayer HealthCare AG; 2004. Report No. PH-33444 // modul 1-5
103
Perzborn E: BAY 59-7939: In vitro studies of biochemical and pharmacological properties: Bayer
104
Perzborn E: BAY 59-7939: Effect on tissue plasminogen activator (t-PA): Bayer HealthCare AG; 2005.
Product Report No. PH-33906
105
Perzborn E: BAY 59-7939: Effect on human alpha-chymotrypsin: Bayer HealthCare AG; 2005. Product
Report No. PH-33916
106
Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, STRAUB A: In vitro and
in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an orally active, direct factor Xa inhibitor. J
Thromb Haemost. 2005;3(3):514-21. Bayer Document No. 200501133
107
Depasse F, Busson J, Mnich J, Le Flem L, Gerotziafas GT, Samama MM: Effect of BAY 59-7939 - a
novel, oral, direct factor Xa inhibitor - on clot-bound factor Xa activity in vitro. J Thromb Haemost. 2005;3:
abstract P1104
108
(2008)
109
(2008)
110

Pgina: 35 de 39


111
112
113
114
Kubitza D, Mueck W, Becka M: A randomized, double-blinded, double-dummy, 4-way crossover, placebo-
and active-controlled phase-I study to investigate the influence of single doses (15 and 45 mg) of BAY 59-
7939 on the QTc interval in healthy male and female subjects (SN 11275): Bayer HealthCare AG 2005,
study no. BAY 59-7939 / 011275, Product Report no. PH-34050
115
Muehlhofer E, Dierig C: Oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients
undergoing total hip replacement. ODIXa-HIP - a phase II dose escalating proof of principle trial (SN
010942): Bayer HealthCare AG; 2004. study no. BAY 59-7939 / 10942, Product Report no. MRR-00086. //
modul 1-4
116
117
118
119

Pgina: 36 de 39


120
121
122
123
(2008)
124
Kubitza D, Voith B, Becka M. Randomized, single-blind, placebo-controlled, group-comparison (with one
cross-over dose step) dose-escalation study in healthy male subjects to investigate the safety, tolerability
and pharmacodynamic effect as well as the pharmacokinetics of BAY 59-7939 after single dose starting
with 10 mg of BAY 59-7939 as oral solution or tablet (Study No.10842): Bayer HealthCare AG; 2003.
Report No. PH-33050 Amendment B
125
Froede C, Kubitza D, Becka M, Mueck W. Randomized, open-label, two-fold cross-over study to
investigate the effect of a high fat, high calorie meal on safety, tolerability and pharmacokinetics of 10 mg
BAY 59-7939 tablet given to healthy male subjects (Study No.11937): Bayer HealthCare AG; 2007. Report
No. PH-34948
126
Becka M., Mager H. Pooled analysis of pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY
59-7939) in subjects in Phase I clinical trials: Bayer HealthCare AG; 2007. Report No. PH-34982 Version
2
127
Mueck W. Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral
direct factor Xa Inhibitor, in Phase II dose-ranging studies in patients with acute symptomatic deep vein
thrombosis (BAY 59-7939/11223 ODIXa-DVT and BAY 59-7939/11528 EINSTEIN-DVT) (SN 12143):
Bayer HealthCare AG; 2008. Report No. PH-34581 Version 3
128
JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets, valid as per Jan 2013, Changes from CCDS
06 to CCDS 07
129
Kohlsdorfer C, Buetehorn U: BAY 59-7939: Investigation of the stability of BAY 59- 7939 in plasma,
binding to plasma proteins, reversibility of binding and erythrocyte/plasma partitioning using [14C]BAY 59-
7939 in vitro: Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32966
130
(2008)
131
Kubitza D, Mueck.W., Becka M: Single-centre, open, non-randomised, non-placebocontrolled study to
investigate the metabolism, excretion pattern, mass balance, safety, tolerability, and pharmacokinetics
after single-dose oral administration of 10 mg [14C] BAY 59-7939 in healthy male subjects (SN 10991):
Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33229 // modul 1-5
132
Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single-centre, randomised, placebocontrolled, single-blind,
parallel-group investigation of the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY

Pgina: 37 de 39


59-7939 after multiple dose application of BAY 59-7939 as conventional BAY 59-7939 tablet (SN 10847):
Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33185 // modul 1-5
133
Weinz C, Loeffler T, Schmeer K: [14C]BAY 59-7939 - Biotransformation in Man (Metabolite Profiles in
Plasma, Urine, and Feces) (Version 2). Product Report No. PH-33230
134
Radtke M: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): Identification of Human CYP Isoforms Involved in the In Vitro
Metabolism of BAY 59-7939. Product Report PH-32627
135
Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in L-MDR1 Cells to Evaluate the P-
gp-substrate Characteristics. Product Report PH-34986
136
Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in MDCKII-BCRP Cells to Evaluate
the Substrate Characteristics of BAY 59-7939 for Human BCRP Bayer Product Report PH-36090
137
Weinz C, Loeffler T, Schmeer K: [14C]BAY 59-7939 - Biotransformation in Man (Metabolite Profiles in
Plasma, Urine, and Feces) (Version 2). report No. PH-33230
138
Nakajima K, Tanigawa T, Komori T, Okumura K: Randomized, single-blind, placebocontrolled, dose-
escalation study in healthy elderly male and female Japanese subjects to investigate the tolerability,
safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of BAY 59-7939 tablet after single oral doses of
10, 20, 30, 40 and 50 mg under the fed condition (SN 11325): Bayer HealthCare AG; 2006. Product
Report No. MRR-00183 // modul 1-5
139
140
141
(2008)
142
Dittmar S: Justification document: Changes from CCDS version 1 to 2 Update/Correction Undesirable Effects
Section, Update Overdose, Update Hepatic Impairment Section 5.2.8
143
144

Pgina: 38 de 39


145
(2008)
146
CTD-Rivaroxaban Toxicology written summary 2.6.6
147
L. Schladt: BAY 59-7939 Chronic Toxicity Study in Wistar Rats (6 Months Administration by Gavage)
Study No: T0073127 Bayer Product report PH-33611
148
Dr. J. Ruf: BAY 59-7939 Chronic Oral Toxicity Study in Beagle Dogs (52 Week Gavage Study) Study No.
T4073149 Bayer Product Report PH-34235
149
Dr. E. Potthoff, Dr. U. Bach:BAY 597939 Carcinogenicity Study in Wistar Rats (2 Years Administration by
Gavage) Study No.: T8076429 PH-36242
150
Schladt L, Hartmann E: BAY59-7939 Carcinogenicity Study in CD-l Mice (2 Yean Administration by
Gavage) Study No.: T3076596 PH-36243
151
Langewische FW: BAY 59-7939 Study of Fertility and Early Embryonic Development in Rats after Oral
Administration. Study No.: T 2062789, Development Product Report No. PH-33273
152
Klaus AM: BAY 59-7939 Developmental Toxicity Study in Rats after Oral Administration. Study No.: T
3063590, Development Product Report No. PH-33582
153
Langewische FW, Btehorn U: BAY 59-7939 Developmental Toxicity Study in Rabbits after Oral
Administration. Study No.: T 0062930, Development Product Report No. PH-33380
154
Btehorn U, Langewische FW: BAY 59-7939: Plasma Concentrations of BAY 59-7939 in a Developmental
Toxicity Study on Rabbits. Study No.: T 0062930, Development Product Report No. PH-33368
155
Langewische FW: BAY 59-7939 Study for Effects on Pre- and Postnatal Development in Rats Including
Maternal Function after Oral Administration. Study No.: T 9062957, Development Product Report No. PH-
34608
156
Steinke W: BAY 59-7939: Qualitative and Quantitative Whole-body Autoradiography. Distribution of
Radioactivity and Elimination from Blood, Organs and Tissues after Single Oral Administration of
[14C]BAY 59-7939 to Pregnant Wistar Rats. Study No.: I 3001589. Product Report 34872
157
Report No. PH-33434
158
Herbold B: BAY 59-7939. Salmonella/Microsome test. Plate incorporation and preincubation method
(Study No. T 1070545): Bayer HealthCare AG; 2002. Development Product Report No. PH-31770
159
Herbold B: BAY 59-7939. In vitro chromosome aberration test with Chinese hamster V79 cells. Study No.:
T 2070546: Bayer HealthCare AG; 2001. Development Product Report No. PH-31537
160
Herbold B: BAY 59-7939. Micronucleus-test on the male mouse (Study No. T3070547): Bayer HealthCare
AG; 2001. Development Product Report No. PH-31536
161
exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.01.02-01
162
exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 2.5 mg , TRD T.01.02
163
Evaluation of stability data / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.04.15-01
164
Stability data / Supplement to t.04.02 / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.04.02-05

Pgina: 39 de 39


165
Stability data under accelerated test conditions/ Supplement to t.04.02 / rivaroxaban coated tablet 10 mg
, TRD T.04.14.-05
166
Stability data / additional impurities / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.04.13-01
167
Stability data in bulk container / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.04.25-01
168
Stability data / light sensitivity rivaroxaban coated tablet 2.5 mg , TRD T.04.05
169
Stability data / light sensitivity / Supplement to t.04.02 / rivaroxaban coated tablet 10 mg , TRD T.04.05-1
170
CTD-Rivaroxaban, Non-clinical-summary 2.6.1.
171
CTD-Rivaroxaban, Non-clinical-summary 2.6.1.

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