Antimanacos

Eutimizantes (estabilizadores del

estado de nimo)
A pesar de su descubrimiento en 1817, el Litio slo vino a ser visto como un
efectivo antimanaco y como un profilctico del trastorno manaco-depresivo desde
los trabajos del mdico australiano o!n "ade en 1#$# y de %c!ou en 1#&$,
confirmando las observaciones iniciales de "ade '()*+ 1,- desde entonces su uso se
increment al punto .ue !oy permanece como el tratamiento ms ampliamente
usado en el trastorno afectivo bipolar /%c!ou et al+, 1#70 - *ood1in 2 amison,
1##0 - efferson, 1##03, estimndose .ue en los pases ms industriali4ados !asta
un 0+156 a 0+186 de la poblacin lo consume /7anji et al+, 1##&a - o!nson 2
7c(arland, 1##83+ %in embar9o las tasas de prevalencia del :A; /163 y el
porcentaje de pacientes .ue podran beneficiarse del tratamiento con Litio /7063
permiten deducir .ue ste est siendo subutili4ado pues se esperara .ue !asta un
0+76 de la poblacin lo consumiera /o!nson 2 7c(arland, 1##83+ <n un estudio
reali4ado con mujeres .ue presentan una enfermedad bipolar tpica, el Litio !a
aumentado su esperan4a de vida en 8+& a=os, !a restablecido 10 a=os de su
actividad cotidiana perdida y !a eliminado 8+& a=os de complicaciones mdicas y
psi.uitricas /*elenber9, 1#883+
<l Litio se encuentra en diferentes presentaciones farmacol9icas se9>n el pas
donde se comerciali4a+ <?isten preparados de rpida absorcin /carbonato de litio3
y de liberacin prolon9ada /L):@A;)B:7, <%CAL):@:7+++3+ Los iones de Litio
constituyen slo el 106 a D06 del contenido de estas formulaciones /8+1D m<. de
Litio por cada 500 m9+ de carbonato de litio3+ Ena completa disociacin de las sales
de litio en sus iones se produce tras su administracin oral, lo .ue permite una
rpida absorcin por difusin pasiva+ %lo una pe.ue=a fraccin es transportada
activamente por mucosa intestinal en intercambio con FaG /Cilts, 1##83+ %e
recomienda tomar despus de una comida con abundante a9ua, para prevenir la
accin la?ativa, disminuir las molestias 9astrointestinales /nuseas y diarrea3 y los
temblores en e?tremidades y aumentar la absorcin+ Adems un estado de
des!idratacin podra incrementar los niveles plasmticos de Litio con dosis
similares /E%H-B), 1##73+
Fo se une a protenas plasmticas y tiene una distribucin similar al del volumen
corporal total+ %e alcan4an concentraciones estables a los $ das /&-73 con una
ma9nitud similar a las plasmticas en cora4n y tejido pulmonar - en clulas rojas,
lec!e materna, m>sculo y L"I las concentraciones son apro?imadamente la mitad
de las plasmticas, mientras en saliva, cerebro y 9lndula tiroides las
concentraciones son ms elevadas .ue las plasmticas /%c!ou 2 Amdisen, 1#75 -
Jard et al+, 1##5 - Cilts, 1##83+ Fo es metaboli4ado por nin9una va y no posee
acciones in!ibitorias o estimulantes del sistema de la citocromo H$&0+ %e e?creta
por va renal en un #&6, pero es reabsorbido en un 806 a nivel del t>bulo
contorneado pro?imal, compitiendo con la diuresis del FaG /ya .ue poseen un
radio inico de !idratacin similar3- debe administrarse por lo tanto con una dieta
rica en sal+ Hor va fecal se elimina 16 y por sudor $-&6+ Los diurticos tia4dicos
incrementan los niveles plasmticos en un 50-&06 /American Hsyc!iatric
Association, 1##$ - Cilts, 1##83 '()*+ D,+
Los obesos tienen un mayor aclaramiento del Litio con un menor volumen de
distribucin, por lo .ue re.uieren dosis mayores /Ieiss et al+, 1##$3+ <n individuos
de ra4a ne9ra la vida media puede ser ms lar9a /;o1man 2 Furnber9er, 1##53+
<n ni=os la vida media de eliminacin es similar a la observada en adultos /Kitiello
et al+, 1#883+ <n embara4o, la tasa de filtracin 9lomerular de la mujer se
incrementa y la depuracin de creatinina se dobla, lo .ue conduce a una mayor
e?crecin del Litio /Lle1ellyn et al+, 1##83+
(armacocintica de los eutimi4antes /estabili4adores del estado de nimo3
':A;LA 1,
<l Litio es ms efica4 en el manejo profilctico del trastorno afectivo bipolar .ue
en el manejo a9udo del episodio manaco, ya .ue su accin slo viene a observarse
al cabo de 7 a 10 das /*ood1in 2 amison, 1##03+ <ste perodo de latencia se debe
a .ue los efectos teraputicos del Litio involucran la activacin y modulacin de
una serie de protenas intraneuronales como se profundi4ar ms adelante+ "on la
administracin a9uda se postula .ue el Litio compite con el FaG para in9resar a la
clula a travs de canales de FaG dependientes de voltaje solamente en neuronas
activas, por lo .ue se producen 9randes concentraciones de Litio intracelular /unas
& a 10 veces ms altas .ue en el e?terior de esas neuronas activas3+ %in embar9o,
este evento parece poco relevante en los efectos a antimanacos del Litio /Leno? et
al+, 1##83+ La actividad de la bomba FaG-CG A:Hasa parece estar disminuida en
pacientes con depresin unipolar o bipolar, conduciendo a una retencin de FaG y
"aGG intraneuronal y una disminucin del 9radiente electro.umico necesario
para una futura despolari4acin+ "on la administracin crnica dell Litio se
produce un incremento en la actividad de la bomba en membranas de eritrocitos
con la consecuente disminucin del FaG y el "aGG intraeritrocitarios en pacientes
bipolares+ Los eritrocitos pueden ser utili4ados como un modelo perifrico para
evaluar el transporte de Litio a travs de la membrana, ya .ue los niveles
intraeritrocitarios de Litio parecen correlacionarse ms adecuadamente con las
concentraciones en tejido cerebral /Leno? et al+, 1##83+
<n cuanto a los neurotransmisores, los efectos antidepresivos del Litio estn en
relacin con el incremento de serotonina a las D a 5 semanas en el %F"
/!ipocampo, !ipotlamo, corte4a parietal3 por accin sobre diversos niveles
/sntesis 'aumento de la recaptacin de triptfano,, almacenamiento, catabolismo,
liberacin, recaptacin, receptores e interaccin receptor-efector3+ %obre los
receptores somatodendrticos &-@:1A el catin produce una disminucin de su
sensibilidad permitiendo un incremento neto de la liberacin del neurotransmisor
por cada impulso, sin afectar los receptores postsinpticos /@otta 2 Lama1aMi,
1#883+ "on respecto a la noradrenalina, estudios preclnicos su9ieren .ue el Litio
reduce la actividad de la adenilciclasa /A"3 estimulada por receptores beta-
adrenr9icos y .ue en forma crnica facilita la liberacin de noradrenalina tras la
desensibili4acin de autoreceptores alfaD, pero blo.uea la !ipersensibili4acin de
los receptores beta como consecuencia de la deplecin noradrenr9ica+ <n otras
palabras, el Litio disminuye, inicialmente, y modula, posteriormente, los efectos
propios de la estimulacin de receptores beta-adrenr9icos /Leno? et al+, 1##83+ <l
Litio aumenta el recambio de dopamina en el eje tuberoinfundibular, pero
disminuye la !ipersensibilidad de los receptores dopaminr9icos al parecer
responsables en parte del desarrollo de los episodios manacos, sin alterar su
densidad- estas acciones no son efectuadas directamente sobre los receptores sino a
travs de mecanismos intracelulares /*alla9er et al+, 1#783+ Huede aumentar la
liberacin de acetilcolina tras su administracin crnica a ratas como lo demuestra
la potenciacin de las convulsiones inducidas por un a9onista muscarnico, las
cuales son a su ve4 atenuadas tras la administracin de mioinositol /:ricMlebanM et
al+, 1##13+ Adems, blo.uea el desarrollo de !ipersensibilidad de los receptores
colinr9icos muscarnicos+ <l Litio normali4a los niveles plasmticos y de L"I del
*A;A en pacientes bipolares y unipolares, previamente disminuidos /;erretini et
al+, 1#8D - 1#883, y eleva los niveles de *A;A a nivel de striatum, am9dala e
!ipotlamo /*ottesfeld et al+, 1#713+ Atros neuropptidos como las metencefalinas,
las leucoencefalinas, las dinorfinas y las ta.uicininas son incrementados a nivel de
los 9an9lios basales, el n>cleo accumbens y el striatum con !iposensibili4acin de
receptores opiceos presinpticos, e?plicando posiblemente un efecto secundario
com>n, el temblor /E%H-B), 1##7 - Leno? et al+, 1#883+
"omo se !a mencionado, el Litio no ejerce su accin directamente sobre la
densidad de los receptores+ @alla49os muy importantes de los >ltimos a=os con
respecto al mecanismo de accin del Litio se=alan .ue ste catin act>a sobre
mecanismos de transduccin intraneuronal .ue partcipan de la va del fosfatidil
inositol y el A7Hc+ Los cambios provocados por la administracin crnica de Litio
van ms all de los cambios mediados por la unin de un a9onista a un receptor, e
involucran niveles de protena * acopladas a la adenilciclasa /A"3 /*s y *i3 o a la
fosfolipasa " /HL"3 /*p3+ <n estado inactivo la protena *s /estimulante li9ada a
la va del A7Hc3 se caracteri4a por tres subunidades /alfa, beta, 9amma3 - una de
ellas, alfa, contiene en su interior una molcula de *BH+ :ras la activacin del
complejo receptor-protena *s, la subunidad a se separa de las otras y el *BH es
rempla4ado por *:H, un proceso .ue re.uiere de la presencia del ion 79GG+ <l
Litio /a altas concentraciones3 compite con el 79GG impidiendo la activacin de la
protena *s y por lo tanto la de la adenilciclasa /Avissar et al+, 1#883+ Hor otro lado,
el Litio ejerce un efecto opuesto en la protena *i /in!ibitoria li9ada a la va del
A7Hc3, incrementndola+ <ste aumento en la concentracin de la protena *i
conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena *s, inactivndola /Host
et al+, 1##Db3+ <n sntesis, el Litio administrado crnicamente a niveles
teraputicos, disminuye la actividad de la va del A7Hc por disminucin de la
actividad de la *s y por aumento en la concentracin de la *i+ <ste mecanismo
e?plicara al9unos efectos adversos del Litio como el !ipotiroidismo eutiroideo y la
diabetes inspida nefro9nica, pues la tirotropina y la vasopresina act>an por la va
de la A" /Leno? et al+, 1##83+ %in embar9o, los efectos in!ibitorios del tratamiento
crnico con Litio sobre la A" del cerebro de rata no son reversados tras la
administracin de 79GG, pero si por altas concentraciones de *:H, su9iriendo .ue
la actividad del Litio sobre el sistema del A7Hc es de una ma9nitud e importancia
muc!o menor .ue a.uella ejercida sobre el sistema del inositol fosfato, el cual se
describe a continuacin /7orM 2 *eisler, 1#8#3+
"uando se administra Litio, inicialmente se produce una in!ibicin no competitiva
de la en4ima inositol monofosfatasa en un &06, siempre y cuando se encuentre en
concentraciones teraputicamente relevantes a nivel cerebral /Fa!orsMi et al+,
1##13+ Adems, el Litio interfiere con el reciclaje del inositol y conduce, por lo
tanto, a la disminucin del fosfatidilinositol $,&-bifosfato de la membrana celular y
de sus metabolitos, el inositol trifosfato /)H53 y el diacil9licerol /BA*3 /Host et al+,
1##Db3+ <stos efectos se observan en vas neuronales ms con mayor actividad y
son blo.ueados por la administracin concomitante de mioinositol e?9eno
/:ricMlebanM et al+, 1##13+ La va del fosfatidil-inositol es activada por estmulo de
receptores muscarnicos /71, 753, noradrenr9icos /a13, serotoninr9icos /&-@:D3,
!istaminr9icos /@13, 9lutamatr9icos /F7BA, Mainato3, sustancia H y !ormona
liberadora de tirotropina /:I@3 /Host et al+, 1##Db3+ %in embar9o, a pesar del
mecanismo de accin del Litio propuesto, varios estudios !an mostrado .ue
diversos tipos de clulas difieren en la re9ulacin de los niveles de inositol, por lo
.ue la accin crnica del Litio debe ir ms all de la simple deplecin del inositol
/7anji et al+, 1##&b3+ La e?posicin a9uda al Litio facilita un n>mero de respuestas
mediadas por la HC" como la liberacin de catecolaminas y serotonina, mientras
.ue la e?posicin crnica resulta en una Ndo1nre9ulationN de las isoformas a y e
de HC" /Leno? et al+, 1##83+ "omo la activacin de la HC" facilita la liberacin de
neurotransmisores, la administracin crnica de Litio conducir a una
disminucin de la transmisin sinptica+ La funcin de varias protenas * puede
ser modificada en forma indirecta por el Litio a travs de la fosforilacin inducida
por la HC"+ La administracin crnica del catin lleva a la disminucin de los
IFAm de varias protenas *, posiblemente a travs de cambios transcripcionales
mediados por la fosforilacin de factores de transcripcin a car9o de la HC"+ La
accin del Litio sobre las protenas * puede servir para e?plicar su efecto
profilctico a lar9o pla4o /7anji et al+, 1##&b3+
La accin crnica del Litio sobre la HC" va ms all de disminuir la liberacin de
neurotransmisores, re9ula tambin la activacin de factores de transcripcin
pree?istentes /"I<;3 y de 9enes de respuesta temprana /c-fos3 /Calasapudi et al+,
1##03, .ue modulan la e?presin 9entica de protenas crticas en la re9ulacin de
la funcin sinptica como la 7AI"C% /myrostoylated alanine-ric! "-Minase
substrate3 .ue !a sido implicada en los procesos neuronales asociados con la
reestructuracin del citoes.ueleto y la se=ali4acin relacionada con la
neuroplasticidad /Leno? et al+, 1##83+ <l Litio administrado en forma crnica
reduce en forma marcada la concentracin de 7AI"C% en !ipocampo y por lo
tanto re9ula la se=ali4acin aberrante en el cerebro de pacientes bipolares /Leno?
et al+, 1##D3+ La administracin crnica tambin conduce a cambios en 9enes de
e?presin de pptidos neuromoduladores /prodinorfina, preprota.uinina y
neuropptido L3 y de receptores de !ormonas /9lucocorticoide tipo ))3 /Leno? et
al+, 1##83+
<n sntesis, la accin del Litio permite la re9ulacin de las vas de transduccin de
se=ales en re9iones crticas del cerebro+ :anto el efecto antimanaco /alcan4ado en
das o semanas3 como el antidepresivo /en semanas3 pueden mantenerse
indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo despus de
suspendida la terapia, ya .ue el Litio se acumula en la clula siendo su remocin
menos eficiente .ue la del FaG /American Hsyc!iatric Association, 1##$3+ Los
procesos biol9icos responsables de las manifestaciones clnicas de depresin y
mana pueden ser debidos a una in!abilidad para aplicar una serie de respuestas
compensatorias apropiadas necesarias para mantener la !omeostasis a nivel del
sistema lmbico y de otras estructuras asociadas con l+ As mismo, estos estudios
tambin abren la in.uietud para la b>s.ueda de una/s3 protena/s3 aberrantes
debidas a un defecto 9entico y responsable/s3 de las manifestaciones del trastorno
bipolar /7anji et al+, 1##&a3+
<l E%H-B), Bru9 )nformation for t!e @ealt! "are Hrofessional, en su 17a edicin
de 1##7, menciona varias indicaciones posibles para este catin /E%H-B), 1##73O
P :ratamiento episdico del trastorno afectivo bipolarO <n pacientes con episodios
manacos o depresivos en curso se !a observado una respuesta parcial o completa
!asta en un 806 a 806 de todos los pacientes, con una latencia de inicio de
respuesta de & a 10 das y re.uirindose de 8 a 8 semanas para una respuesta
completa en los respondedores /%toMes et al+, 1#71 - :aylor 2 Abrams, 1#81 -
*ood1in 2 amison, 1##03+ <n muc!as ocasiones se asocia a antipsicticos
durante la primera semana /%!opsin et al+, 1#71- *ood1in 2 Qis, 1#7# - *oodnicM
2 7elt4er, 1#8$3 yRo a ;QBs /Lora4epam o "lona4epam3 /7anji et al+, 1##&a3+
Aun.ue la percepcin 9eneral es .ue los antipsicticos son superiores al Litio en el
manejo del episodio manaco, estudios reali4ados !ace 5 dcadas !aban mostrado
todo lo contrario, con tasas de respuesta del 7$6 para los pacientes con Litio y del
DD6 para a.uellos tratados con antipsicticos /o!nson et al+, 1#883+ Los
antipsicticos son >tiles bsicamente por.ue controlan la actividad motora y los
sntomas psicticos ms rpido .ue el Litio /*ood1in 2 amison, 1##03+
P Hrofila?is del trastorno afectivo bipolarO En D#6 a 5$6 /al9unos !ablan del
8163 de los pacientes .ue toman Litio e?perimentan recurrencias de episodios
manacos vs+ un 816 a 1006 de los .ue reciben placebo /p S 0+0013 /%c!ou,
1#7#b - Cane et al+, 1#8D - *ood1in 2 amison, 1##0 - @irsc!feld et al+, 1##$3+
Bic!o de otra manera, un &&6 a 856 de los pacientes con cuadros bipolares
mostrarn una adecuada respuesta al litio como profilctico /vs D16 con placebo3
/Appleton 2 Bavis, 1#80 - Hrien et al+, 1#8$3 y, en un perodo de D a=os, cerca del
&86 de los pacientes con :A; .ue tuvieron una respuesta inicial al litio y lo
contin>an tomando, estarn prote9idos de una recurrencia /%tallone et al+, 1#753+
<l Litio tambin !a demostrado ser efica4 en el control del trastorno ciclotmico
/Heselo1 et al+, 1#8D3+
"uando el Litio es descontinuado, el 806 a #06 de los pacientes presentan
recurrencias en los dos primeros a=os /un &0 6 al cabo de 5 meses3 y la morbilidad
afectiva y el ries9o suicida se incrementan marcadamente durante varios meses,
especialmente si la suspensin es abrupta /$+7 veces mayor ries9o de recurrencia
.ue la suspensin lenta3 /%uppes et al+, 1##1 - (aedda et al+, 1##53+ <l estudio
retrospectivo de 1+&#$ pacientes con Litio para el tratamiento del trastorno bipolar
durante 8 a=os /administracin usualmente irre9ular3, mostr .ue a.uellos .ue
suspendieron la medicacin mostraban ms altas tasas de !ospitali4acin
psi.uitrica /o!nson 2 7c(arland, 1##83+ <n un estudio con 181 pacientes con
trastornos bipolares .uienes fueron tratados con Litio durante $+D GR- 5+1 a=os, se
observ .ue el catin redujo la morbilidad en un 806 con respecto a los niveles
pretratamiento medidos por el n>mero de episodios por a=o /p S 0+00013 y la
proporcin de tiempo en estado de enfermedad /p S 0+00013+ <l tiempo en .ue los
pacientes permanecieron sin un nuevo episodio manaco o depresivo fue menor con
la rpida descontinuacin del Litio como lo mostr el estudio de (aedda y
colaboradores /& veces menor .ue con la descontinuacin 9radual3, y las
reducciones del ries9o de mana /$+$ veces3 y depresin /5+$ veces3 despus de la
suspensin 9radual fueron mayores+ %e descubri adems, .ue a medida .ue
pasaba el tiempo desde la suspensin 9radual vs+ la abrupta, las diferencias en el
porcentaje de pacientes .ue se mantenan libres de recurrencia se acrecentaron
/5+5 veces para el primer a=o '7D+#6 vs+ DD+16,, 8+D8 veces para el se9undo a=o
'$5+#6 vs+ &+56, y D0+$ veces para el tercer a=o '58+86 vs+ 1+86, - al .uinto a=o,
!asta un tercio de los pacientes con suspensin lenta permanecan estables3+ Lo .ue
es altamente preocupante es .ue el patrn de ciclaje previo al tratamiento se
modific lue9o de la suspensin abrupta, acortndose los intervalos intercrticos+
Aun.ue no !ubo diferencias en la suspensin abrupta para los tipos ) y )) de :A;,
los pacientes con :A; tipo )) se beneficiaron muc!o ms .ue los pacientes con :A;
tipo ) con la descontinuacin lenta /D+$$ veces ms tiempo de eutimia3
/;aldessarini et al+, 1##83+ <n al9unos individuos se !a identificado un fenmeno
potencial de refractariedad lue9o de la suspensin - as, pacientes con adecuado
control del :A; debido a la administracin prolon9ada de Litio, .ue lue9o
descontin>an el tratamiento por diversas causas, no responden a la reinstauracin
del Litio cuando se presenta un episodio recurrente /Host et al+ 1##Da - 7aj et al+,
1##&3+ *elenber9 y cole9as encontraron .ue los sujetos con ms de tres episodios
afectivos no responden bien a la terapia de mantenimiento con Litio, estableciendo
una relacin directa entre el n>mero de episodios y la respuesta al medicamento O
pobre desarrollo T 7+7 episodios previos en promedio- re9ular desarrollo T &+5
episodios previos y buen desarrollo T 5+8 episodios previos /*elenber9 et al+, 1#8# -
AU"onnell et al+, 1##13+
<n al9unos pacientes se re.uiere la adicin de otros compuestos como
anticonvulsivantes - esto es particularmente com>n en pacientes con episodios
afectivos mi?tos /"lot!ier et al+, 1##D33, cicladores rpidos /donde un 7D6 a 8D6
no responden al Litio solo /Bunner 2 (ieve, 1#7$33, episodios de 9ran severidad,
farmacodependientes, compromiso neurol9ico asociado o a.uellos .ue !acen una
secuencia depresin - mana - normalidad /*ood1in 2 amison, 1##0 - "lot!ier et
al+, 1##D3+
Karios autores !an enunciado los predictores de buena respuesta al Litio O mana
eufrica o 9randiosa, mana con ras9os psicticos consistentes con el afecto,
antecedente familiar de mana, ausencia de ras9os de personalidad NneurticaN,
personalidad premrbida ciclotmica, re9reso a la normalidad entre los episodios
de la enfermedad, secuencia episdica mana - depresin - eutimia, comien4o
rpido de una depresin retardada, red social y familiar de apoyo adecuadas,
relacin Litio 9lbulos rojos O plasma elevada, aumento del ran9o de potencial
evocado, buena respuesta inicial en los primeros 8-1D meses, test de supresin de
Be?ametasona ne9ativo, presencia del ant9eno 7 en el 9rupo san9uneo 7F% y
disminucin de la respuesta de prolactina a la !ipo9licemia /*rof et al+, 1##5 -
Abou!-%ale!, 1##53+ %on predictores de pobre respuesta O enfermedad bipolar con
ciclado rpido o presencia de sntomas subsindrmicos entre los episodios,
respuesta inicial pobre, comien4o lento de depresin crnica o atipicidad /patrn
en el .ue el episodio depresivo antecede al manaco3, mana or9nica /asociada a
causas neurol9icas, farmacol9icas, endocrinol9icas, metablicas y neoplsicas3,
alco!olismo y farmacodependencia, depresin secundaria, !ipotiroidismo,
deficiencia de folato, ras9os psicticos no consistentes con el afecto, efectos
adversos subjetivos marcados, episodio mi?to /sntomas depresivos y manacos
entreme4clados3, mana en estado 5 /afecto disfrico, actividad psicomotora
bi4arra, pensamiento inco!erente con prdida de asociaciones, delirios bi4arros,
alucinaciones y desorientacin en tiempo lu9ar3, ras9os paranoides o destructivos,
antecedente familiar de es.ui4ofrenia o alco!olismo, enfermedad depresiva severa,
mana con bajos niveles de 7AA pla.uetaria y posiblemente una baja prevalencia
de trastorno bipolar entre los familiares /Abou!-%ale!, 1##5 - "alabrese et al+,
1##83+
Vltimamente, la respuesta profilctica a lar9o pla4o con litio !a sido cuestionada
por varios autores europeos y americanos, .uienes a travs de estudios controlados
y naturalsticos sostienen .ue despus de D a=os el medicamento va perdiendo la
capacidad de mantener a los pacientes en estado de eutimia, re.uirindose la
asociacin o el rempla4o por otros estabili4adores del estado de nimo+ 7oncrieff
en una revaluacin de los trabajos placebo controlados con Litio para el :rastorno
manaco-depresivo, afirma .ue a pesar del amplio uso del catin, no se !a dado
una reduccin en el n>mero de admisiones por episodios afectivos y .ue varios
estudios naturalsticos no encuentran diferencias en el curso de los pacientes .ue
toman Litio con a.uellos .ue no lo !acen /7oncrieff, 1##&3+ <sto es i9ualmente
afirmado por otros autores, .uienes sostienen .ue al cabo de D a=os slo un 556 de
los pacientes permanecen libres de recurrencias /%!apiro et al+, 1#8# - 7arMer 2
7ander, 1#8# - @arro1 et al+, 1##0 - 7aj et al+, 1##13+ )ncluso, otros van ms all,
postulando .ue independiente del tratamiento farmacol9ico utili4ado, las
recurrencias de los episodios afectivos se presentarn en un &06 de los pacientes
durante el primer a=o, en el 706 durante $ a=os y en el #06 a los & a=os /:o!en et
al+, 1##03+ JinoMur y colaboradores afirman .ue despus de & a=os de
farmacoterapia el n>mero de recurrencias promedio por a=o ser de 0+8 /JinoMur
et al+, 1##53+
%in embar9o, el !ec!o .ue el Litio sea a>n el medicamento ms utili4ado a nivel
mundial en el control de los pacientes con :A; se debe en buena medida a los
estudios de otros autores .ue no aceptan los !alla49os de los anteriores y .ue !an
encontrado, por el contrario, una respuesta satisfactoria a lar9o pla4o+ <stos
investi9adores ponen en duda los resultados de a.uellos estudios .ue nie9an la
eficacia del litio como profilctico a lar9o pla4o, ya .ue, se9>n ellos, adolecen de
m>ltiples limitaciones metodol9icas, tales como muestras de pacientes poco
!omo9neas /inclusin de pacientes es.ui4oafectivos3, duracin insuficiente de
al9unos de esos estudios /menor a D a=os3, inclusin de pacientes .ue venan
recibiendo litio previamente, ausencia de monitoreo plasmtico /al9unos de ellos3 y
desconocimiento de efectos adversos e inconvenientes tales como problemas
co9nitivos y de memoria, poliuria, 9anancia de peso y temblor, bajos niveles
plasmticos y bajos ran9os de litio intraeritrocitario R litio plasmtico /S 0+53, .ue
dan cuenta de la suspensin de la medicacin o de su uso inadecuado, lo .ue
obviamente afecta las conclusiones de un estudio a lar9o pla4o .ue pretende
evaluar el efecto profilctico del litio en condiciones de consumo apropiadas
/;aastrup et al+, 1#70 - 7elia, 1#70 - "oppen et al+, 1#71 - Hrien et al+, 1#75a -
1#75b - %tallone et al+, 1#75 - Hrien 2 *elenber9, 1#8# - %uppes et al+, 1##1 -
*uscott 2 :aylor, 1##$ - *ood1in, 1##& - <l-7allaM!, 1##8 - 7aj et al+, 1##83+
<sto e?plica por .u la prdida de respuesta profilctica del litio vara entre D8+16
a 70+&6 /$1+D6 en promedio3 se9>n los diferentes estudios /Benicoff et al, 1##7a3+
7ander, por ejemplo, compar retrospectivamente D# pacientes con dia9nstico de
mana .ue !aban descontinuado el Litio con &0 pacientes .ue nunca lo !aban
!ec!o+ <l primer 9rupo mostr una alta tasa de recurrencias en los primeros tres
meses de la abstinencia /7ander, 1#883+ La 9ran dificultad estriba aparentemente
en el tratamiento a lar9o pla4o, ya .ue estudios de ms de D a=os de se9uimiento
muestran tasas de recurrencias superiores al &06 - sin embar9o, el n>mero de
sujetos .ue permanece en remisin si9ue siendo estadsticamente ms elevado para
a.uellos tratados con Litio .ue para los .ue reciben placebo /Hrien et al+, 1#75a -
%tallone et al+, 1#753+ Adicionalmente, las tasas de suicidio son menores en los .ue
consumen Litio /7Wller-Aerlin9!ausen et al+, 1##D3+
La disminucin del efecto profilctico con el tiempo /aun.ue diferente al placebo3
no es slo observada con el Litio+ En estudio naturalstico prospectivo a & a=os
evalu el ries9o de recurrencias con diferentes estabili4adores del nimo en 8D
pacientes con trastorno bipolar+ Las tasas fueron similares O del 576 al a=o y del
756 a los & a=os, con un 886 e?!ibiendo m>ltiples recurrencias /manacas o
depresivas3 no debidas, aparentemente, a la toma inadecuada de la medicacin, ni
al consumo de dosis inadecuadas /litemias entre 0+7 y 0+8# m<.RLt, dosis de
"arbama4epina de 700-### m9+Rda y dosis de Xcido Kalproico de 1D&0-1$##
m9+Rda+ %lo un 176 de los pacientes estaban completamente eutmicos al final del
estudio y un 1&6 estuvo ms de la mitad del se9uimiento con sntomas marcados+
<l tiempo medio de supervivencia fue calculado en slo D+#D a=os+ %e observ
adems .ue la disfuncin ocupacional /en el caso de los episodios manacos3, la
disfuncin familiar /en los episodios depresivos3, el mayor n>mero de episodios
previos, el patrn de ciclaje rpido y posiblemente un manejo a9resivo con la
medicacin /no e?plicado por los autores3, predicen una ms rpida recada+
/*itlin et al+, 1##&3+ La asuncin de .ue los anticonvulsivantes son mejores .ue el
Litio en cicladores rpidos no tiene soporte en investi9aciones comparativas /7aj
et al+, 1##83+ Al parecer la mejor alternativa para los pacientes .ue no responden
adecuadamente con la monoterapia de al9uno de los estabili4adores del nimo es el
tratamiento combinado /Heselo1 et al+, 1##$3+ En estudio cru4ado con se9uimiento
a 5 a=os evalu la respuesta al Litio /1 a=o3, a ";Q /1 a=o3 y su combinacin /1
a=o3 en &$ pacientes con :A; y fue se9uido por otra fase de un a=o en la .ue a
a.uellos .ue no obtuvieron respuesta /D$ pacientes3 se les suministr Kalproato
ms Litio+ En a=o adicional con terapia triconju9ada /Litio G ";Q G Kalproato3 les
fue ofrecido a a.uellos .ue a>n permanecan sin responder /7 pacientes3+ En &0 6
de los pacientes e?!ibieron respuesta en la primera fase de 5 a=os - del &06
restante un 55+56 respondieron tras la asociacin Litio G Kalproato y un 58+#6 de
los .ue se9uan sin responder lo !i4o al triconju9ado+ Los autores concluyeron .ue
los porcentajes acumulativos de respuesta fueron O 556 para los .ue tomaban
Litio, $D+#6 con ";Q, &06 con Litio G ";Q, &#+&6 con Kalproato ms Litio y
81+#6 con los tres /Benicoff et al+, 1##7b3+
Hodra concluirse .ue el tratamiento profilctico con un estabili4ador del estado de
nimo /Litio o anticonvulsivantes3 comen4ado de manera temprana reduce la
morbilidad a lar9o pla4o+ Los pacientes con mana clsica o tpica, con !istoria
familiar de mana, tienen mayores probabilidades de respuesta al tratamiento y a
la profila?is con Litio en adultos /7aj et al+, 1#8$3 y ni=os /BeLon9 2 Alders!of,
1#873+ Hara %c!ou, los pacientes .ue necesitan ser !ospitali4ados una ve4 al a=o o
cada dos a=os, necesitarn un tratamiento profilctico - de lo contrario, !asta un
756 de estos presentarn recadas /%c!ou, 1#7#a3+ <?iste evidencia suficiente para
recomendar la terapia profilctica con Litio por un mnimo de 5 a=os en los
pacientes .ue presenten un solo episodio manaco /*ood1in, 1##$3+ <l problema
no consiste en si el Litio es suficientemente bueno en condiciones clnicas
ordinarias - el problema est en saberlo usar mejor /7aj et al+, 1##83+
P :ratamiento de la depresin unipolarO <l Litio es efica4 en el manejo de la
depresin unipolar resistente o no a otros tratamientos /Heselo1 et al+, 1#8D3- el
efecto antidepresivo slo lle9a a ser evidente lue9o de 5 a $ semanas y es superior
en pacientes bipolares /7#63 .ue en unipolares /5863 /*ood1in 2 amison,
1##03+ "uando el Litio es usado para potenciar el efecto de un antidepresivo, su
inicio de accin clnica parecer ser ms rpido .ue cuando es usado como a9ente
>nico /Cramlin9er 2 Host, 1#8#3+ La respuesta puede ser !asta en un &06 de los
pacientes en 1 a D semanas cuando se asocia a un r9imen antidepresivo previo no
efica4, al parecer por el incremento en la funcin serotoninr9ica /de 7onti9ny et
al+, 1#853+ Hara los europeos el Litio es tan efectivo en la enfermedad afectiva
unipolar recurrente como en la profila?is de la enfermedad bipolar /%c!ou, 1#8#3+
P :rastorno es.ui4oafectivoO el Litio presenta tasas del 78-816 de efectividad en el
control del episodio manaco o !ipomanaco en estos pacientes, en especial si los
delirios son con9ruentes con el estado de nimo+ La respuesta comien4a a
apreciarse desde la se9unda semana, siendo superior a los antipsicticos utili4ados
como monoterapia, pero sin poderse prescindir de estos /Belva+ 2 Letemendia,
1#8D- *oodnicM 2 7elt4er, 1#8$3+ <n es.ui4ofrenia la respuesta estuvo
condicionada a la presencia de sntomas ne9ativos y a la ausencia de trastornos
es.ui4ofreniformes en la familia /%c!e?nayder et al+, 1##&3+
P A9resividadO <n pacientes con trastorno en el control de impulsos y marcada
a9resividad se !a observado una si9nificativa reduccin en la a9resin impulsiva,
utili4ando niveles plasmticos similares a los re.ueridos en el trastorno bipolar y
debido posiblemente al incremento de la funcin serotoninr9ica /"occaro et al+,
1#8#3+ <n ni=os se !a reportado eficacia en la disminucin de la a9resividad .ue
acompa=a diversos trastornos como el retardo mental, autismo o trastorno de
conducta, tras la administracin de Litio /"ampbell 2 "ueva, 1##&3+
P Hrofila?is de la cefalea acuminada o en racimosO <ste trastorno se presenta
debido a los cambios en las concentraciones de serotonina pla.uetaria y de
!istamina+ <l Litio, a dosis de #00 m9Rda y niveles plasmticos similares a los
utili4ados en la profila?is del trastorno afectivo bipolar, permite apreciar una
respuesta satisfactoria en un $16 de los pacientes con una latencia de respuesta de
5 semanas /;ussone et al+, 1##03+
P :ratamiento de la neutropeniaO La disminucin si9nificativa y ries9osa del conteo
de 9ranulocitos asociada a .uimio o radioterapia o al tratamiento con
"arbama4epina, AQ: o "lo4apina puede prevenirse o tratarse con la
administracin del Litio durante varias semanas a dosis similares a las utili4adas
en :A; /%ilverstone, 1##83+ <l Litio incrementa el n>mero de clulas
!ematopoyticas pluripotenciales, pro9enitores de 9ranulocitos y pro9enitores de
me9acariocitos /Cramlin9er 2 Host, 1##0 - A4demir et al+, 1##$ - 7anji et al+,
1##&a3+
P <fecto antiviralO Aun.ue este efecto no es aceptado para fines teraputicos, un
estudio demostr .ue el Litio es efica4 para in!ibir la replicacin del BFA viral en
el caso de infecciones 9enitales recurrentes por !erpes virus simple /Amsterdam et
al+, 1##03+
P Atras posibles indicaciones del Litio .ue cuentan con pocos estudios pero .ue
parecan prometedoras son la dro9odependencia con estimulantes, el trastorno
afectivo bipolar )) y la ciclotimia /Heselo1 et al+, 1#8D3+
<l Litio posee el ms estrec!o ndice teraputico de todas las medicaciones
utili4adas en psi.uiatra, por lo .ue se precisa el control re9ular de sus niveles
plasmticos+ La dosificacin es tan slo una 9ua para alcan4ar ciertos niveles de
litemia, pero debe tenerse en cuenta la variabilidad individual en la distribucin y
e?crecin del catin+ <l Litio es encontrado solamente como un elemento tra4a en
el cuerpo !umano /D+& m<.RLt3, y por lo tanto las litemias de sujetos .ue no
consuman el catin deben ser reportadas como ne9ativas+
Y )nicialO @ospitali4ar al paciente e iniciar con #00-1D00 m9Rda en D a 5 tomas
/m?imo D700 m9Rda3 y dar tratamiento mnimo por $ semanas se9>n la necesidad
del paciente y su !istoria+ Atro mtodo no utili4ado en nuestro medio consiste en
obtener niveles plasmticos a las D$ !oras tras una dosis inicial de 800 m9+ y
mediante un normo9rama predecir la dosis diaria de Litio .ue permite, con una
precisin del 806 a #06, mantener niveles de litemia entre 0+8 y 1+D m<.+RLt+ <l
inconveniente de este mtodo est cifrado en el estrec!o ndice teraputico del Litio
.ue pone en ries9o de into?icacin o subdosificacin a un porcentaje importante de
pacientes /106 a $063 /"ooper et al+, 1#75 - Herry et al+, 1#85 - Qetin et al+, 1#883+
Litemia al &o+ da /niveles estables3 T 1-1+& m<.RLt+ /0+8-1+D3+ <n caso de
necesitarse un incremento rpido o en sospec!a de into?icacin solicitar litemia
antes+
Beben practicarse litemias cada semana o cada .ue se ajustan las dosis, !asta
estabili4arlas /10-1$ das apro?imadamente para apreciar el efecto antimanaco3, y
lue9o cada 1&, 50 o 80 das se9>n el paciente, y 1D !oras despus de la >ltima toma+
<n pacientes .ue cambian a la forma de liberacin prolon9ada, se pueden detectar
incrementos del 10-D86 en los niveles plasmticos a las 1D !oras /efferson, 1##03+
%e !a demostrado .ue los afroamericanos acumulan altas cantidades de Litio en
los eritrocitos, llevndolos a presentar altas tasas de efectos adversos+ <n los
pacientes de ra4a ne9ra es recomendable la medicin de la relacin litio
intraeritrocitario R litemia /%tricMland et al+, 1##&3+ Ker niveles plasmticos
Y 7antenimientoO 800-1&00 m9+Rda divididos en 5 a $ tomas /por cada 500 m9+ se
incrementa la litemia en 0+D m<.RLt+- 500 m9+ cR 8-8! puede llevar a niveles de 0+&-
1 m<.RLt3+ La administracin de una sola toma al da es una alternativa vlida
para el consumo de la medicacin, pero puede acompa=arse de mayores efectos
adversos /7uir et al+, 1#8# - ;o1den et al+, 1##13+ Los preparados de liberacin
prolon9ada podran ser mejor tolerados por la disminucin del "m?+, pero sus
ventajas con respecto a diminuir las fluctuaciones diurnas de la litemia y los efectos
adversos no !a sido establecida a>n /Cilts, 1##83+ <n menores de 1D a=os las dosis
usuales para alcan4ar niveles teraputicos se calculan en #00 m9+RmD o 50
m9+RM9+Rda /:uet! et al+, 1##83+ Iey et al+ observaron .ue los niveles de litio en
L"I aumentan un &06 entre la primera y la tercera semana de tratamiento con
litio a dosis constantes /*ood1in 2 amison, 1##03+
Litemia preventiva T 0+8-1+0 m<.RLt+ tomada 8-1D !oras despus de la >ltima toma
/cifras menores de 0+$-0+8 m<.RLt+ no son teraputicas y pueden llevar a la
presentacin de sntomas subsindrmicos o a un n>mero de recadas !asta 5 veces
mayor /*elenber9 et al+, 1#8# - Celler et al+, 1##D33+ <n un estudio prospectivo con
$0D pacientes con :A; ) en tratamiento profilctico con Litio, el 886 de los .ue
tuvieron litemias por debajo de 0+& m<.+RLt+ en slo un 106 de los c!e.ueos,
presentaron una reduccin de al menos &06 en el tiempo total de !ospitali4acin y
$56 no tuvieron recurrencias /7aj et al+, 1##83+ <n fase depresiva del trastorno
bipolar mantener las litemias por encima de 0+8 m<. R Lt+ /tanto en fase a9uda
como en forma profilctica3+ La determinacin de los niveles de Litio en saliva !a
sido propuesto como el mtodo apropiado para el se9uimiento de cierto tipo de
pacientes como los ni=os, por ser menos invasivo+ Hero, a pesar de correlacionarse
adecuadamente con los niveles plasmticos y ser incluso menos costoso .ue la
determinacin de la litemia, presenta muc!a variabilidad inter e intrapaciente
/Ker9!ese et al+, 1#77 - Jard et al+, 1##53+
<studios reali4ados en la dcada del 70, apuntaban a .ue la determinacin de los
niveles de Litio intraeritrocitario /)<"3 es un mtodo ms sensible y confiable .ue
los niveles plasmticos para el monitoreo de pacientes en la fase de mantenimiento+
En estudio con $8 pacientes manaco-depresivos ambulatorios tratados con Litio
por varios a=os, mostr .ue un consistente 9radiente de concentracin entre el
contenido de Litio )<" y plasmtico /50+&63 en los 18 pacientes .ue se
encontraban en remisin /r T 0+77 - p S 0+0013+ Hor el contrario, en los 18 pacientes
.ue se encontraban en fase manaca el 9radiente )<"Rplasma del Litio fue de 1#6
/r T 0+5D53, a pesar .ue los niveles de litemia entre estos dos 9rupos de pacientes
eran similares /0+7#& vs+ 0+7&&3+ <stos 18 pacientes manacos, una ve4 en remisin,
mostraron un 9radiente de concentracin similar al de a.uellos pacientes en
remisin /D7+563 /r T 0+883+ <ste estudio adicionalmente, mostr .ue 5 pacientes
unipolares con un episodio depresivo en curso tenan un 9radiente de
concentracin mayor del $06 /contrario a lo observado con los pacientes
manacos3 .ue se redujo al 506 una ve4 se produjo la remisin del episodio+ <l
estudio permite concluir .ue las litemias de estos pacientes manejados por varios a
a=os con Litio no son el mtodo adecuado para evaluar la aparicin o recuperacin
de los episodios manacos y depresivos, ni permiten evaluar el ries9o de to?icidad,
pues se describe el caso de una paciente con litemias de 1+1 m<.RLt con un cuadro
de neuroto?icidad+ <l 9radiente de concentracin fue del 81+86 y se redujo al 506
con la desaparicin de los sntomas y si9nos neurol9icos /<li4ur et al+, 1#7D3+
Atros autores !an destacado i9ualmente la importancia de este tipo de monitoreo
ya .ue la concentracin de Litio )<" es el mejor predictor de las concentraciones
cerebrales de Litio por la presencia en membranas plasmticas de 9lbulos rojos y
neuronas del cotransportador FaGRLiG /Alvare4, 1#85 - Amsterdam et al+, 1#883+
@inderlin9 en una revisin reciente, considera .ue no determinar la cintica de los
frmacos en los eritrocitos es una oportunidad perdida, ya .ue el conocimiento de
la particin de un frmaco entre los eritrocitos y el plasma permite esco9er el
fluido biol9ico apropiado para su monitoreo /san9re total, plasma o suero3, la
prediccin in vitro de la distribucin del frmaco in vivo y la determinacin de la
unin del frmaco a las protenas plasmticas, entre otros+ "on los antipsicticos
;utapera4ina, @aloperidol y :iorida4ina, las concentraciones )<" se correlacionan
mejor con los efectos teraputicos .ue las plasmticas - i9ual ocurre con los
metabolitos de los AB:s con respecto a la to?icidad en la conduccin cardaca y
con el Litio con respecto a reacciones adversas y to?icidad /@inderlin9, 1##73+ %in
embar9o, el mtodo tiene la desventaja de re.uerir un !orario preciso para la
determinacin si9uiendo la >ltima in9esta y no parece ser muy preciso cuando los
niveles plasmticos son bajos /%Z9ut et al+, 1##&3+ %e !a lle9ado a afirmar .ue el
mismo posee tantas variables .ue sera poco prctico en el ejercicio clnico !abitual
/Lippmann et al+, 1#853+
<n al9unos reportes de caso se !an encontrado niveles plasmticos de Litio ms
elevados en la fase postmenstrual .ue en la premenstrual, pero un estudio de 1$
mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la
luteal en conjunto, aun.ue varias de ellas mostraron al9>n 9rado de diferencia
fsica /"!amberlain et al+, 1##03+ <sto abre la posibilidad de recomendar niveles
plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos
con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas .ue permitan una mejor
respuesta y un menor n>mero de efectos adversos como el !ipotiroidismo /ms
com>n en mujeres3 /@ur1it4, 1#8# - Harry, 1#8#3+
Y BescontinuacinO La abstinencia de la medicacin en pacientes bipolares con
tratamiento de mantenimiento con Litio los conduce a altas tasas de recurrencia,
particularmente de mana, en los primeros 8 a 1D meses despus de la
descontinuacin+ Ena tasa de recurrencia cercana al &06 se presenta en las
primeras D a 10 semanas despus de la descontinuacin en pacientes bipolares
tratados durante unos 50 meses+ Los pacientes con :A; ) tienen un 1+& veces
mayor ries9o de recurrencia .ue los pacientes con :A; )) en un perodo de & a=os
/%uppes et al+, 1##13+ En estudio compara la suspensin abrupta del Litio con la
pro9resiva en 8$ pacientes con dia9nstico de :rastorno bipolar y en tratamiento
por 18 a 1D0 meses /promedio de 5+8 a=os3 tras bienestar en el 876 de ellos+ <n &
a=os de se9uimiento, el 7&6 present al9una recada, pero la misma fue de
aparicin ms rpida cuando el Litio se suspendi en menos de D semanas,
9eneralmente antes del a=o de suspensin- en contraste con la suspensin paulatina
de casi $ semanas, .ue present una tasa de recurrencia en tiempo de D a & a=os
/(aedda et al+, 1##53+ Bebe tenerse en cuenta la teora Cindlin9, ya .ue una ve4 se
recae es difcil lo9rar una respuesta al tratamiento nuevamente /Host et al+, 1##Da -
7aj et al+, 1##&3+
<stn presentes !asta en un 7&6 de los pacientes .ue consumen el Litio+ %lo una
tercera parte de los pacientes evaluados en un estudio reali4ado con una
comunidad, se mantenan ad!eridos al tratamiento con sus dosis prescritas
inicialmente - el resto utili4aban dosis subteraputicas o !aban abandonado el
tratamiento /*uscot 2 :aylor, 1##$3+ Los efectos adversos frecuentes con el Litio se
pueden controlar parcialmente con una disminucin de las dosis y de los niveles
plasmticos a valores de 0+88 m<.RLt en promedio /%c!ou, 1#8#3 o con la
instauracin de preparados de liberacin prolon9ada+ La "m?+ obtenida con los
preparados de absorcin rpida es la responsable de los efectos adversos /nuseas,
alteraciones co9nitivas y temblor fino3 y la to?icidad con Litio, especialmente
cuando la dosis total diaria se administra en una sola toma /Hersson, 1#773+
Antes de iniciar el tratamiento, solicitar pruebas tiroideas /:$ y :%@, repitiendo
cada 8 meses3, niveles de clulas san9uneas, electrolitos /"aGG y H srico en
menores de 1D a=os3, ;EF y creatinina /depuracin de creatinina [ 100 ml+ R min+3
cada 5 meses inicialmente, <C* /en mayores de $0 a=os3, prueba inmunol9ica de
embara4o /b-@"*3 y control de peso cada 5 meses /Caplan, 1##1 - American
Hsyc!iatric Association, 1##$ - efferson, 1##& - E%H-B), 1##73+ <l <<* revela
enlentecimiento del tra4ado, disminucin del I<7, incremento de la latencia del
I<7 e incremento del sue=o de ondas lentas /Jerder, 1##&3+
Beben controlarse la funcin renal /cada a=o3 y tiroidea /antes y anualmente3,
efectuar <C*, b-@"* /antes del inicio3 y controles !emticos /@L* y sed+3 como
ya se !aba mencionado+ La determinacin de la creatinina puede no ser el medio
ms fidedi9no para la estimacin de la funcin renal+ <n pacientes con
enfermedades crnicas debilitantes o en mayores de 8& a=os o en pacientes donde
se descono4ca la funcin renal, es recomendable la estimacin de la depuracin de
creatinina usando la frmula propuesta por "ocMroft 2 *ault O
"l T /1$0 - edad3 ? peso en M9+
7D ? creatinina srica en m9Rdl
Y en mujeres disminuir un 1&6
%e pueden presentar efectos adversos dependientes de las dosis /litemias3 o
idiosincrticos+ En estudio se=ala una diferencia !asta de un 506 menos en la
presentacin de efectos adversos, en pacientes con litemias promedio de 0+88
m<.+RLt+ al compararlos con a.uellos cuyo promedio era de 0+8& m<.+RLt /%c!ou,
1#8#3+ <ntre los efectos adversos ms comunes se encuentran /%c!ou, 1#8# -
*ood1in 2 amison, 1##0- efferson, 1##03 '()*+ 5,O
Y Holidipsia '5&+#6, y poliuria '50+$6, .ue obli9a a descartar una diabetes
inspida nefro9nica por una respuesta renal disminuida al estmulo de la !ormona
antidiurtica /vasopresina3+ %e re.uiere bajar la dosis de Litio en un &06 y dar un
diurtico tipo Amilorida, &-10 m9+ cR1D !oras ms suplementos de potasio
/efferson, 1##03+ <n un 10-D06 de los pacientes tratados por ms de 10 a=os
pueden presentarse nefritis intersticial, atrofia tubular o esclerosis 9lomerular y
acidosis tubular renal, pero son cambios inespecficos reversibles .ue no conducen
a un compromiso de la funcin renal+ <stos efectos al parecer, se disminuyen con la
administracin del ion en una sola toma diaria /BeHaulo et al+, 1#88 - %c!ou, 1#8# -
7anji et al+, 1##&a3+ Atros autores sin embar9o, !an evidenciado un ries9o de
sndrome nefrtico y falla renal /Jood et al+, 1#8#3+
Y Los trastornos co9nitivos 'D8+D6, /memoria, procesos asociativos, ra4onamiento
semntico, capacidad creativa3 se !an reportado como la principal causa de
abandono de la medicacin por parte del paciente, pero los estudios !an mostrado
resultados contradictorios, al punto .ue %c!ou encontr .ue ms del 7&6 de
pacientes artistas afirm en su estudio .ue la medicacin increment o no cambi
su productividad creativa - estas .uejas co9nitivas corresponden a la atribucin
.ue el paciente !a !ec!o a los perodos !ipomanacos, como de ser fuente de
creatividad /%c!ou, 1#7#a - 7anji et al+, 1##&a3+ <n ni=os .ue toman Litio tampoco
se detectaron trastornos en la atencin, el funcionamiento co9nitivo y el
aprendi4aje /Hlatt et al+, 1#8$3+
Y La neuroto?icidad causada por el Litio puede ir desde el trastorno co9nitivo, de
memoria, dificultad para la concentracin, confusin, debilidad, temblor y
letar9ia, !asta el delirium, ata?ia, convulsiones, coma y muerte, y puede
presentarse ms frecuentemente en pacientes con da=o neurol9ico previo o en
a.uellos .ue toman ";Q concomitantemente /%!uMla et al+, 1#8$3+ Aun.ue la
administracin concomitante de Litio y antipsicticos !a sido propuesta por
al9unos como causa de neuroto?icidad /;aastrup et al+, 1#783, esto no !a sido
replicado por otros estudios /*oldney 2 %pence, 1#883+ Los antipsicticos y los
anticonvulsivantes son preferidos en pacientes manacos con demencia,
enfermedad cerebelosa y otras patolo9as del %F"+ <n cuanto a otras entidades
neurol9icas, el Litio produce temblor fino '1&6, .ue cede a b-blo.ueadores
/Hropranolol, 10-D0 m9+ antes de cada toma3 y debilidad muscular al in!ibir la
sntesis y liberacin de Acetilcolina, alterando la despolari4acin y la
repolari4acin de la placa motora terminal, lo .ue lo !ace poco aconsejable para el
paciente con 7iastenia *ravis+ Al disminuir la sntesis de dopamina a nivel central
puede e?acerbar una enfermedad de HarMinson pree?istente, de tal manera .ue
para a.uellos pacientes .ue estn recibiendo L-dopa, se prefiere la
"arbama4epina+ <l Litio produce aumento de las ondas delta, disminucin de la
duracin del perodo I<7 y aumento de la latencia I<7+
Y )ncremento de peso /de D a 1D Milos3 '18+#6, .ue se produce en los primeros 8 a
1D meses y puede deberse a varias causas O la retencin de fluidos .ue induce
edema, polidipsia .ue conduce a in9esta de bebidas de alto contenido calrico,
!ipotiroidismo inducido o e?acerbado por el Litio, efectos sobre el metabolismo de
carbo!idratos y lpidos o aumento del apetito3 /"!en 2 %ilverstone, 1##03+
Y <l Litio prolon9a el tiempo de recuperacin del nodo sinusal, por lo .ue se
pueden apreciar cambios reversibles del <C* /aplanamiento e inversin de la
onda : y aumento del \I%, por sustitucin del CG3+ %e !an descrito arritmias
supraventriculares y ventriculares debidas al Litio casi siempre en pacientes con
enfermedad cardaca pree?istente y en un menor porcentaje, nuevas arritmias en
pacientes sin !istoria previa+
Y %c!ou en 1#88 encontr .ue la terapia con Litio induce bocio beni9no difuso
!asta en el 5+86 de los pacientes /%c!ou et al+, 1#883+ Batos recientes !ablan de
prevalencias de !ipotiroidismo en &-5&6 de los pacientes, en especial si son
mujeres y despus de 8-18 meses de tratamiento- puede estar relacionado con los
cicladores rpidos /efferson, 1##0 - Herrild et al+, 1##03+ <n un D6 a 506 de
pacientes se pueden detectar autoanticuerpos tiroideos, disminucin de la tiro?ina
srica y niveles elevados de :%@ posiblemente debido a la disminucin en el acople
de la !ormona con el receptor /7aarbjer9 et al+, 1#87 - 7anji et al+, 1##&a3+ %e
maneja con :iro?ina y la descontinuacin del Litio permite la desaparicin del
problema+
Y Fauseas, vmitos, anore?ia, diarrea y dolor abdominal .ue se presentan al
comien4o del tratamiento, especialmente cuando se da el pico de concentracin
plasmtica del litio y son de carcter transitorio+
Y <fectos idiosincrsicosO coloracin a4ulosa, dolor en los dedos, enfriamiento de
e?tremidades, pseudotumor cerebri /manifestado como cansancio, dolor ocular,
cefalea, nusea, vmito, tinnitus y .ue puede llevar a ce9uera por atrofia ptica3,
neutropenia o leucocitosis, !iper9licemia e incremento de la !ormona paratiroidea
y "aGG srico /con disminucin de la densidad sea en ni=os, aunado por el
rempla4o del "aGG por el ion LiG3 /(ranMs et al+, 1#8D3, empeoramiento de las
opacidades del cristalino, reduccin de la acomodacin, de9eneracin macular
senil, nista9mus vertical, papiledema, irritacin ocular y e?oftalmos+ Ieacciones
alr9icas cutneas, e?acerbacin de la psoriasis, acn, prdida del cabello, sedacin
o letar9ia, leucocitosis con neutrofilia, disminucin de la libido+
<ntre los factores .ue predisponen a estos efectos adversos se encuentran la
disminucin en la filtracin 9lomerular por edad avan4ada o insuficiencia renal,
trastorno cerebral or9nico, vmito, diarrea, uso de diurticos, baja in9esta de
sodio y embara4o /7anji et al+, 1##&a3+ Los ni=os, particularmente los .ue tienen
al9>n tipo de alteracin cerebral /autismo y retardo mental3, parecen ser ms
sensibles a los efectos adversos del Litio /"ampbell et al+, 1##13+
"uando es temprana se manifiesta como temblor marcado, leve ata?ia, nuseas,
diarrea, visin borrosa, vrti9o, confusin, ri9ide4 en rueda dentada e incremento
de los reflejos osteotendinosos+ %e sospec!a severidad cuando el paciente e?!ibe
marcado temblor en las manos /intencional, con el movimiento3, somnolencia,
in.uietud, mareo, len9uaje arrastrado /disartria3, visin borrosa, tinnitus, vrti9o,
nuseas, vmito, diarrea severa, poliuria, !iperrefle?ia, espasmos musculares,
ata?ia, nista9mus, letar9ia, prdida de concentracin, estupor o coma,
convulsiones, arritmias ventriculares, si9nos neurol9icos focales y da=os
neurol9icos .ue pueden ser irreversibles+
Y Bia9nsticoO Litemia mayor de 1+&-D m<. R Lt+ La diferencia en la relacin litio
intracelular y plasmtico es importante en la determinacin de la to?icidad, pues
en las reacciones t?icas varia la concentracin de litio intracelular y no la
concentracin e?tracelular /*ood1in 2 amison, 1##03+ Litemias mayores de 5+&
m<.RLt+ conducen usualmente a la muerte /Cilts, 1##83+
Y :ratamientoO <l tratamiento para la to?icidad leve es la descontinuacin del litio
por $8 !oras con !idratacin adecuada+ <n caso de into?icacin severa o in9esta
masiva /envenenamiento con Litio3, !ospitali4ar, practicar lavado 9strico si la
in9esta masiva es a9uda, medir litemia cada 5 !oras !asta llevar las
concentraciones a S 1 m<.RLt, l.uidos abundantes )+K+ /%+%+ al 0+#63, diurticos
/7anitol o Aceta4olamida3, !emodilisis intermitente /principalmente indicada en
Litemia mayor de $ m<. R Lt3, ;icarbonato de FaG+
La mortalidad de los pacientes con trastornos afectivos recurrentes en tratamiento
a lar9o pla4o con Litio no es ms alta .ue la de la poblacin 9eneral+ <n un estudio
con $71 pacientes, la mortalidad total de pacientes en tratamiento inicial con Litio
fue el doble de la encontrada en la poblacin 9eneral /dato informado como no
si9nificativo3, pero la mortalidad debido al suicidio fue 18 veces ms elevada+ %in
embar9o, la mortalidad durante el tratamiento a lar9o pla4o fue i9ual a la de la
poblacin 9eneral /7Wller-Aerlin9!ausen et al+, 1##D - 1##$3+
Y <n pacientes 9eritricos el aclaramiento del Litio se disminuye al i9ual .ue su
volumen de distribucin, colocndolos en un mayor ries9o de into?icacin .ue los
sujetos jvenes+ Adicionalmente los efectos neurot?icos del Litio son muc!o ms
frecuentes en este 9rupo de edad+ %e recomienda utili4ar bajas concentraciones
plasmticas cuando sea indispensable su utili4acin /efferson, 1#853+
Y <n caso de falla renal crnica estable, el Litio podra usarse cautelosamente
basndose en la determinacin de la depuracin de creatinina+ Ena reduccin de la
dosis es propuesta si la depuracin de creatinina es menor de &0 ml+Rmin+
/Lippmann et al+, 1#813+
Y "on e?cepcin de la terapia electroconvulsiva, el Litio puede ser la ms se9ura
alternativa para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar durante el embara4o
/Lle1ellyn et al+, 1##83+ <l Litio !a sido clasificado por la (BA en cate9ora B ya
.ue durante varios a=os se !an venido dando reportes de asociacin entre el uso
del Litio en el primer trimestre del embara4o y la anomala de <bstein, una rara
malformacin cardaca /implantacin baja de la vlvula tric>spide3 .ue se
presenta en 1 de cada D0+000 nacidos vivos+ <n el re9istro internacional de ni=os
cuyas madres recibieron Litio durante el embara4o, 11+16 presentaron anomalas
con9nitas /la tasa es de D6 a $6 en <EA para ni=os cuyas madres no recibieron
medicamentos en el embara4o /%to1e 2 Femeroff, 1##&33+ Ac!o por ciento /863
presentaron si9nificativos problemas cardiovasculares y D+76 la anomala de
<bstein /%c!ou, 1#783+ En estudio de co!ortes en %uecia encontr .ue el 8+86 de
los ni=os e?puestos al Litio en el primer trimestre presentaban una malformacin
cardaca con9nita, pero nin9uno la anomala de <bstein+ %lo un 0+#6 de las
madres bipolares .ue no recibieron el tratamiento con Litio tuvieron un !ijo con
malformacin cardaca /Callen 2 :andber9, 1#853+ %in embar9o, otros estudios no
corroboran la asociacin entre el consumo del Litio en el embara4o y una mayor
tasa de anomalas con9nitas+ <n un estudio prospectivo controlado D+76 de los
ni=os e?puestos al Litio presentaron malformaciones con9nitas /slo se present 1
caso entre 1$8 de anomala de <bstein3 - sta tasa fue similar a la encontrada en el
9rupo control /acobson et al+, 1##D3+ Atro estudio evaluando D08 casos de ni=os
con anomala de <bstein no encontr asociacin al9una entre este trastorno y el
consumo de Litio en el primer trimestre del embara4o /"o!en et al+, 1##$3+ Ena
revisin de estudios recientes permite concluir .ue el ries9o de malformaciones
cardiovasculares con la e?posicin al Litio durante el primer trimestre del
embara4o es menor de lo .ue se pensaba inicialmente, aun.ue si9ue siendo ms
elevado .ue en la poblacin 9eneral /0+0&6 a 0+16 - unas 10 a D0 veces mayor3
/"o!en 2 Alts!usler, 1##73+ Atras alteraciones observadas en los ni=os de madres
e?puestas al Litio son el bocio beni9no , la diabetes inspida, el !ipotiroidismo y el
sndrome del Nfloppy babyN, presente en el momento del parto y caracteri4ado por
cianosis e !ipotonicidad y letar9ia /%c!ou, 1#78 - "o!en et al+, 1##$3+ Hara mujeres
con !istoria de episodios manacos aislados de leve a moderada severidad y lar9os
perodos intercrticos o con dia9nstico de :A; )) es posible su9erir una
disminucin 9radual de la dosis de Litio antes de la concepcin o durante el primer
trimestre /la circulacin >teroplacentaria no se establece sino !asta el da 15 de la
concepcin3+ Burante el se9undo y tercer trimestre puede reinstaurarse
incrementando las dosis y dndolo en $ a 8 tomas debido al aumento de su
e?crecin+ %i por el contrario, la embara4ada cuenta con una !istoria de episodios
manacos intensos y frecuentes, el Litio debe ser mantenido a la dosis mnima
efectiva /por encima de 0+8 m<.+RLt+3+ Be ser posible, la monoterapia es preferible,
pero en caso de re.uerirse el asocio de otro medicamento, optar por un
antipsictico durante el primer trimestre+ <stas mujeres deben incluirse en un
pro9rama de embara4o de alto ries9o y se les debe practicar una eco9rafa
transva9inal en las primeras 18 a 18 semanas de 9estacin para evaluar el cora4n
fetal /Lle1ellyn et al+, 1##83+
Y La sal debe ser disminuida lue9o en un D&6 a 506 antes del parto para
minimi4ar la to?icidad en el feto, como parte de un plan .ue consiste en abundante
!idratacin y leve disminucin de las dosis de Litio+ Fo est justificada la
suspensin del Litio el da del parto+ <l Litio debe ser mantenido en el puerperio
con el fin de minimi4ar el ries9o de una recada postparto /mana o depresin3, el
cual se !a calculado en un 506 a &06 /;rocMin9ton et al+, 1#81 - "o!en et al+,
1##$ - 1##&3+
Y <l Litio no se recomienda en pacientes con leucemia, des!idratacin severa,
psoriasis, epilepsia, parMinsonismo y cual.uier otro sndrome cerebral or9nico,
diabetes mellitus /favorece la unin de la insulina con su receptor aumentando el
ries9o de !ipo9licemia3, !ipotiroidismo, !iperparatiroidismo e infecciones severas
con alta sudoracin y fiebre /por el ries9o de des!idratacin3+
/"iraulo et al+, 1#8#3 '()*+ $,
Y Los A)F<s incrementan los niveles plasmticos del Litio por disminucin de su
aclaramiento renal - efecto probablemente debido a la in!ibicin de la liberacin
de aldosterona en las 9lndulas suprarrenales y a la sntesis de prosta9landinas a
nivel tubular .ue disminuye el flujo san9uneo renal y la e?crecin renal /(rolic! et
al+, 1#7#3+ <l incremento es de un &06 con )ndometacina y de un D06 con
Fapro?n, Hiro?icam e )buprofn+ Los salicilatos, el %ulindac y el Acetaminofn
tienen efectos mnimos /Ia9!eb et al+, 1#803+
Y Los diurticos tia4dicos y la (urosemida en menor medida, aumentan en forma
dosis dependiente las litemias+ Bebido a .ue disminuyen la reabsorcin del sodio en
los t>bulos contorneados distales, el relativo dficit de sodio conduce a un
incremento compensatorio en la reabsorcin pro?imal de sodio, y por ende de
Litio, llevando a una disminucin cercana al &06 de la e?crecin renal del catin+
/@immel!oc! et al+, 1#77 - "rabtree et al+, 1##13+
Y a-metildopa, b-blo.ueadores, tetraciclinas, 7etronida4ol, los relajantes
musculares, los in!ibidores de la en4ima convertidora de an9iotensina y una baja
in9esta de sodio, incrementan los niveles plasmticos del ion por retencin a nivel
renal /"!ou, 1##13+ Hor el contrario, medicamentos como tetraciclinas,
anticonvulsivantes, anticidos, blo.ueadores de los canales de calcio, :eofilina,
Aceta4olamida, cafena o Aminofilina, pueden incrementar la e?crecin renal de
litio+
Y <l consumo e?cesivo de sal o el consumo de bicarbonato de sodio, bajan sus
niveles+ Hor el contrario, una restriccin diettica del FaG puede inducir un estado
de avide4 por ste .ue lleva a su mayor reabsorcin a nivel tubular pro?imal+ <l
LiG acompa=a al FaG en su proceso de reabsorcin /Bemers et al+, 1#713+
Y Los )%I% en combinacin con Litio podran llevar al sndrome serotoninr9ico+
Y Las fenotia4inas disminuyen la absorcin oral, aumentan el LiG intracelular y
pueden llevar a e?trapiramidalismo y delirium+ La administracin de Litio con
@aloperidol puede llevar a to?icidad neurol9ica /confusin, desorientacin,
alucinaciones visuales, ilusiones y diplopia3 o a mayores efectos e?trapiramidales,
especialmente en pacientes con patolo9a neurol9ica+ %in embar9o, no se !a visto
.ue a las dosis recomendadas se presenten tales efectos /*oldney 2 %pence, 1#88 -
%c!ou, 1#8#3+ Aun.ue la neuroto?icidad disminuye con la suspensin de los
medicamentos, al9unos pacientes presentan da=os permanentes del cerebelo y el
sistema e?trapiramidal, con discinesia severa e irreversible /"o!en 2 "o!en,
1#7$3+ Los es.ui4ofrnicos son ms vulnerables a la neuroto?icidad con Litio y el
efecto antidopaminr9ico del catin puede conducir a una recurrencia de las
discinesia tarda cuando el Litio es iniciado o reintroducido /;eitman, 1#783+ La
neuroto?icidad parece ser e?clusiva del @aloperidol, evidenciada en el <<* como
respuestas fticas anormales y disminucin de la actividad alfa posterior+ <n un
estudio prospectivo & de 11 pacientes con @aloperidol y litio desarrollaron <<*
anormales, vs+ 0 de 10 pacientes con litio y otros antipsicticos /%aran et al+, 1#883+
Y "uando se administra en asociacin a terapia electroconvulsiva puede conducir a
neuroto?icidad con confusin y desorientacin marcadas+ %in embar9o, "o!en et
al+ su9ieren una introduccin temprana del Litio durante el tratamiento de :<"
para evitar la recada y teniendo en cuenta la latencia de respuesta de la
medicacin /"oppen et al+, 1#813+
Y Huede aumentar el efecto blo.ueador de la conduccin cardaca proporcionado
por la \uinidina y la Bi9o?ina+
Los anticonvulsivantes !an mostrado ser invaluables para un cuarto a un tercio de
pacientes manacos .ue no responden completamente al Litio o en un D&6 a &06
de los .ue lo descontin>an por sus efectos adversos /BubovsMy 2 ;u4an, 1##73+ En
estudio .ue reco9e los datos de un "entro 7dico en Halo Alto muestra como se !a
venido dando una disminucin en la prescripcin del Litio en los >ltimos a=os -
pasando de ser el tratamiento de eleccin en el 8$6 de los casos de :A; a slo un
$56 y dando paso a la ";Q y al Xcido Kalproico /186 y D&6 de prescripciones,
respectivamente3 /(enn et al+, 1##83+ Ker estructuras .umicas de los
anticonvulsivantes+
1+ farmacocintica
Hosee una estructura similar a la )mipramina+ %u absorcin es lenta, errtica e
impredecible por K+A+ /principalmente en dosis vespertinas3, alcan4ando su "m?+
a las $ a 8 !oras /Jilder, 1##D3+ Hosee una biodisponibilidad del 7&6 a 8&6 .ue
mejora con la administracin concomitante con alimentos /7c<lroy 2 CecM,
1##&3+ %u metabolismo es !eptico /#763 a travs de la "LH5A5R$ /y muy poco de
la D"83, dando lu9ar a un metabolito tan activo como el compuesto ori9inal pero
ms neurot?ico, ";Q-10,11-ep?ido, .ue a su ve4 se metaboli4a por
9lucuronidi4acin+ :iene una vida media inicial de !asta 5 das, pero en
tratamientos prolon9ados es menor o i9ual a D0 !oras /&-D83 por la autoinduccin
en4imtica, cuya m?ima actividad se da a las 5 a $ semanas de iniciado el
tratamiento y persiste !asta por D a 5 meses+ La vida media del metabolito es de &-
8 !oras+ %e une a las protenas plasmticas /alb>mina3 en un 756-886
apro?imadamente y tiene una amplia distribucin a tejidos /%!a1, 1#88- Jilder,
1##D - %illanp]] et al+, 1##5 - E%H-B), 1##73 '()*+ &,+
Las concentraciones plasmticas estables se alcan4an despus de D semanas
/principalmente con preparaciones de liberacin lenta3- en L"I se alcan4an
concentraciones del orden de 17-516 de las plasmticas+ <n lec!e materna alcan4a
concentraciones entre el D& y 806 de las plasmticas+ %e elimina por orina en un
7D6, siendo slo un 56 eliminado como compuesto no metaboli4ado - en ancianos
el aclaramiento renal puede reducirse en un $06 /%!a1, 1#88- %illanp]] et al+,
1##5 - E%H-B), 1##73+
D+ farmacodinamia
<n los primeros das de administracin blo.uea los canales de FaG dependientes
de voltaje tipo D disminuyendo el influjo de sodio e in!ibiendo las descar9as
repetitivas de alta frecuencia o potenciales de accin en una forma dependiente de
voltaje, frecuencia y uso '()*+ 8,+ Huede in!ibir la tasa de disparo de un foco
epilptico sin comprometer la actividad de las neuronas normales+ Adems
disminuye la liberacin de neurotransmisores por in!ibicin del flujo de "aGG en
el botn sinptico /mediado tal ve4 por receptores ben4odiacepnicos perifricos3,
alterando la tasa de disparo del locus coeruleus y disminuyendo la liberacin de
9lutamato, p+ej+ <sto e?plica .ue sus efectos en el control del dolor, la neural9ia del
tri9mico y los trastornos convulsivos se presenten en las primeras D$ a $8 !oras
del inicio de su administracin /Host, 1#883+ %e !a observado tambin un
incremento en la conductancia del potasio, lo .ue podra contribuir a sus efectos
anticonvulsivantes /Host et al+, 1##Db3+
La ";Q tambin tiene efectos en los receptores ben4odiacepnicos de tipo
perifrico .ue se se locali4an en la membrana mitocondrial y parecen modular el
flujo de calcio o el transporte de colesterol en clulas 9liales del %F" y se asocian a
su actividad anticonvulsivante en convulsiones tipo Mindlin9 en la am9dala /Host et
al+, 1##Db3+ <sto difiere del efecto anticonvulsivante de las ;QB, las cuales ejercen
su accin sobre receptores ;BQs de tipo central li9ados al complejo *A;A
/:allman et al+, 1#803+ <studios en animales !an demostrado .ue la administracin
repetida de ";Q antes de la induccin de convulsiones tipo Mindlin9 en am9dala
resulta en el desarrollo de tolerancia no slo para ";Q sino tambin para otros
anticonvulsivantes+ <ste efecto de tolerancia cru4ada no es apreciable con la
administracin posterior de Bia4epam /Jeiss 2 Host, 1##13+
%u efecto antimanaco depende de mecanismos diferentes a los anticonvulsivantes,
ya .ue el mismo no se produce a los pocos das de iniciado el tratamiento, sino al
cano de varias semanas+ La ""Q tiene la capacidad de incrementar la acetilcolina
en el striatum, disminuir el recambio de dopamina, disminuir la liberacin de
noradrenalina, el recambio de *A;A y la actividad del A7Hc y el *7Hc, lo .ue
podra ser relevante para sus efectos antimanacos+ La ";Q e?!ibe acciones
similares a las del Litio como disminucin de la tiro?ina /:$3, incremento en los
niveles de sustancia H, la disminucin de la respuesta del A7Hc a la noradrenalina
y dopamina, la disminucin del *7Hc y el incremento de la serotonina y de la
respuesta de los rceptores *A;A; en !ipocampo+ La importancia de estos
mecanismos comunes es a>n desconocida, ms a>n si se tiene en cuenta .ue otras
acciones son opuestas /disminucin de la :%@, de la respuesta del receptor &-@:D y
de la actividad de la protena *i y ausencia de actividad sobre el sistema fosfatidil
inositol3 /Host et al+, 1##Db3+
5+ indicaciones
(rmaco anticonvulsivante desarrollado en los &0s, con reporte de sus efectos
antimanacos desde 1#71 en apn /7c<lroy 2 CecM, 1##&3+
P La ";Q tradicionalmente !a sido prescrita para pacientes con epilepsia /crisis
parciales simples y complejas y tnico-clnicas 9enerali4adas, pero no ausencias3,
bulimia, traua encfalo-craneano, diabetes inspida central, dolor del miembro
fantasma, neural9ias del tri9mino y 9losofarn9eo, neuropatas perifricas,
deto?ificacin por consumo de estimulantes y alco!olismo /%illanp]] et al+, 1##53+
P <n el manejo a9udo de los episodios manacos la ";Q !a demostrado ser tan
efica4 como el Litio, pudiendo ser medicamento de primera eleccin cuando se
presenta intolerancia al Litio, cuando !ay !istoria o !alla49os de disfuncin renal,
cuando se presentan estados mi?tos, en pacientes con marcada impulsividad y alto
ries9o suicida o en cicladores rpidos /en especial cuando el ciclo consiste en
mana-depresin-eutimia3 /JatMins et al+, 1#87 - ;allen9er, 1#88a - Bardennes et
al+, 1##&3+ <n mana a9uda se cuentan ms de 11 estudios doble-cie9o .ue
demuestran .ue ";Q es superior al placebo y similar al Litio /Bardennes et al+,
1##&3 y a los antipsicticos /;ro1n et al+, 1#8#3+ %u efecto teraputico se !ace
evidente desde las primeras D semanas y alcan4an tasas de reduccin de sntomas,
se9>n diversas escalas, superiores al &06+ )ncluso en casos de mana psictica,
trastorno es.ui4oafectivo o trastorno es.ui4ofreniforme se mostr superior al Litio
en efectividad /806 vs+ &063 /Hlacidi et al+, 1#88 - Lerer et al+, 1#87- Lus4nat et al+,
1#88- %mall, 1##0- %mall et al+, 1##13+ Hara otros autores, la "arbama4epina !a
mostrado una tasa de respuesta ms baja .ue el Litio en episodios manacos puros
/Lerer et al+, 1#87- *ood1in 2 amison, 1##03 y puede llevar a altas tasas de
descontinuacin debido a los efectos adversos o prdida de eficacia /(ranMenbur9
et al+, 1#883+
P La "arbama4epina tambin e?!ibe respuestas similares al Litio en el manejo
profilctico se9>n estudios controlados /Hlacidi et al+, 1#88 - Lus4nat et al+, 1#88 -
Host et al+, 1##03+ %in embar9o, en un metanlisis de $ ensayos clnicos .ue
comparan la eficacia de ";Q con Litio en la profila?is del :A; se concluye .ue la
";Q no presenta una adecuada eficacia profilctica /Bardennes et al+, 1##&3+ Hor
otro lado, en a.uellos pacientes con respuesta adecuada durante uno o dos a=os
e?iste el ries9o de ta.uifila?ia, con recurrencias en casi la mitad de los pacientes
/Cis!imoto et al+, 1#853+
P <n el manejo de la depresin bipolar y unipolar, Host et al+ encontraron respuesta
marcada al tratamiento en 5$6 de pacientes resistentes a otras terapias y D$6 de
respuesta leve- el tiempo re.uerido para este efecto teraputico fue superior al
necesario en mana /$-8 semanas3 /Host et al+, 1#8&3+ Atros autores !an encontrado
tambin respuestas satisfactorias en las depresiones resistentes, sola o asociada al
Litio /Cramlin9er 2 Host, 1#8#- %mall, 1##0- "ullen et al+, 1##13+
P :ambin se indica en sntomas psi.uitricos secundarios a epilepsia, trastornos
es.ui4oafectivos, es.ui4ofrenia, mana atpica /de inicio temprano, sin antecedentes
familiares, ni depresin3 y convulsiones estimuladas por el consumo de cocana
/%!a1, 1#88- %illanp]] et al+, 1##5 - E%H-B), 1##73+ <n pacientes con mana
refractaria puede asociarse al Xcido Kalproico, pero teniendo en cuenta .ue los
niveles plasmticos del metabolito ep?ido se incrementan, lo .ue e?i9ira la
determinacin de sus niveles plasmticos adicionalmente /7attson, 1##&3+ La
"arbama4epina tambin !a probado ser efectiva asociada al Litio en el manejo de
pacientes con trastorno afectivo bipolar refractario al "arbonato de litio solo, con
reducciones de !asta un 856 en el n>mero de episodios /Host et al+, 1#80 -
;occ!etta et al+, 1##73+
$+ dosis
<n pacientes con epilepsia o episodio manaco, iniciar con $00 m9+Rda /8-8
m9+RM9+Rda3 e ir incrementando la dosis paulatinamente en D00 m9 cada pocos das
!asta alcan4ar dosis cercanas a 800-1000 m9+Rda /1$-18 m9+RM9+Rda3 divididos en D
a 5 tomas+ La administracin en una sola toma de la dosis diaria incrementa
si9nificativamente la presentacin de efectos adversos /Iamsay et al+, 1#85 -
Jilder, 1##D3+
La relacin entre los FH<< y la respeusta anticonvulsivante tambin !a sido
motivo de muc!as controversias y muc!os estudios e?!iben 9randes dificultades
metodol9icas+ A pesar de ello se !a lle9ado al acuerdo .ue los FH<< deben
encontrarse entre & y 1D m9r+Rml+, los cuales deben determinarse a las 5, 8 y #
semanas de iniciada la terapia debido a la autoinduccin en4imtica .ue reduce los
F+H+ iniciales en un 506 a &06 /*reden, 1##5 - 7attson, 1##&3+ <l ran9o
teraputico !a sido determinado a partir de estudios en epilepsia - en :A; los
estudios se dividen entre encontrar una utilidad de los niveles plasmticos para la
prediccin de respuesta /AMuma et al+, 1#8#3 y a.uellos .ue no la encuentran
/%im!andl et al+, 1##53+ Hara el tratamiento de los episodios manacos, y
posiblemente para su profila?is, las dosis apropiadas de "arbama4epina estn
entre 800 y 1D00 m9+Rda, lo .ue corresponde a F+H+ entre 8 y 10 m9r+Rml /Bose 2
<mric!, 1##&3+ Ker niveles plasmticos+
&+ efectos adversos
<s recomendable reali4ar un !emo9rama completo antes de iniciar la terapia /si el
recuento de blancos es menor a $000Rmm5, pedir diferencial3 y lue9o cada D
semanas en los primeros D meses, para finalmente solicitarlo cada D a 5 meses+
:ambin es importante solicitar pruebas de funcin !eptica y renal, determinar
los niveles de !ierro srico y calcio, solicitar ;EF, uroanlisis, electrolitos, <C* y
e?amen oftalmol9ico+
Los efectos adversos ms comunes son mareos, ata?ia, nista9mus, fati9a, visin
borrosa, diplopia, nuseas y vmitos, .ue son dosis dependientes y se presentan en
un 50-&06 de los pacientes+ La neuroto?icidad, presente !asta en un D06 de los
pacientes .ue la consumen, pueden resultar de niveles elevados de "arbama4epina
o su ep?ido /Levy 2 Cerr, 1#883+ Adems se !an reportado casos de discinesia con
niveles plasmticos de #-1D m9r+Rml+ en asocio con Litio y pacientes con !istoria
previa de enfermedad del %F", pero no en el tratamiento individuali4ado /%!uMla
et al+, 1#8$ 3+ Atros efectos adversos de importancia son la anemia aplstica
/0+&R100 mil !ab+ vs+ 0+DR100 mil !ab+ en la poblacin 9eneral3 y la a9ranulocitosis
/9ranulocitos S 1&00 en 1RD0 mil a 500 mil pacientes, no relacionada con la dosis y
.ue se presentan en un 806 de los casos en los D primeros meses de tratamiento3
/HellocM, 1#87 - %!a1, 1#88- %illanp]] et al+, 1##5 - :o!en et al+, 1##& - E%H-B),
1##73+ La leucopenia transitoria se presenta en un 106 de los pacientes al inicio
del tratamiento, suele resolverse en los primeros cuatro meses, a veces sin
re.uerirse suspensin del tratamiento+ Be #77 pacientes del 7cLean @ospital entre
1#8# y 1##5 tratados con "arbama4epina, D+16 presentaron leucopenia /en 18
casos fue moderada y en &, severa3+ <l tiempo para alcan4ar el &06 de ries9o fue
de 18 das, y la recuperacin ocurri a los 8 das de suspensin de la
"arbama4epina+ La leucopenia moderada se defina por conteos de clulas blancas
entre 5,000-$,000Rmm5 y la severa con S 5,000Rmm5+ "on Kalproato, la ocurrencia
de leucopenia fue de 0+$6 y con antidepresivos tricclicos, 0+56+ As, la ocurrencia
de leucopenia con "arbama4epina fue de 8+# a 7+5 veces ms alta .ue con
Kalproato y AB: respectivamente+ Las mujeres al parecer, presentan un mayor
ries9o de desarrollar leucopenia /:o!en et al+, 1##&3+ La asociacin de
"arbama4epina con Litio podra enmascarar los si9nos iniciales de a9ranulocitosis
debido a la leucocitosis inducida por el Litio /Cramlin9er 2 Host, 1##03+
:ambin se !an observado cefalea, alopecia, efectos cardiovasculares /blo.ueo
aurculoventricular3 y respiratorios, se?uales, musculoes.uelticos, metablicos y
!ormonales /disminucin de los niveles de :%@ y :$, secrecin inadecuada de la
!ormona antidiurtica e incremento de la secrecin de cortisol urinario libre3,
pancreatitis, trombocitopenia /puede causar san9rado cuando se asocia a
anticonceptivos3/10-1D63, ras! /1063, sedacin, !epatitis yRo elevacin de las
en4imas !epticas /&-1&63 y dermatitis e?foliativa+ La !iponatremia /8-5163 es
una complicacin tarda ms com>n en ancianos, y depende de la retencin de
a9ua debido al efecto antidiurtico de la "arbama4epina /;allen9er, 1#88b3+
La sobredosis puede ser fatal, especialmente cuando se presentan in9estiones
mayores de 8 9ramos o se alcan4an niveles plasmticos mayores de 80 mmol+RLt+ %e
acompa=a de nista9mus, oftalmoplejia, si9nos e?trapiramidales y cerebelosos,
trastornos de conciencia, convulsiones y disfuncin respiratoria /%!a1, 1#88-
%illanp]] et al+, 1##5 - E%H-B), 1##73+ Hor tener actividad anticolinr9ica leve debe
evitarse en lo posible en pacientes con 9laucoma de n9ulo estrec!o /Jerder,
1##&3+
8+ contraindicaciones
La ";Q no debe ser utili4ada en lo posible en pacientes con blo.ueo
aurculoventricular, enfermedad cardiovascular /)"" y enfermedad coronaria3,
porfiria, recuento de clulas blancas menor de 5000Rmm5, !ematocrito menor de
5D6 o eritrocitos menores de $ millonesRmm5, pla.uetas menores de 100 milRmm5,
!emo9lobina menor de 116 /%!a1, 1#88- %illanp]] et al+, 1##5 - E%H-B), 1##73+ La
e?posicin durante el primer trimestre del embara4o a la ";Q se !a asociado a la
presentacin de espina bfida en el 0+&6 a 16 de fetos /1& veces ms frecuente .ue
en la poblacin 9eneral3, posiblemente por accin del metabolito ep?ido /@u9!es
et al+, 1##1 - Iosa, 1##13, debido a su 9ran capacidad de atrave4ar la NbarreraN
placentaria+ <l papel del suplemento de cido flico previo a la concepcin es poco
claro /Lle1ellyn et al+, 1##83, pero al9unos autores !an demostrado .ue la
administracin de cido folnico durante el embara4o redujo el ries9o de incidencia
de defectos del tubo neural en ni=os 9enticamente susceptibles cuyas madres
consumieron (enitona /Q!u 2 Q!ou, 1#8#3+ Atras malformaciones !an sido
atribuidas a la ";Q O menor circunferencia craneal, bajo peso al nacer, defectos
craneofaciales, !ipoplasia de las u=as, retardo en el desarrollo y espina bfida en el
feto+ A pesar de lo anterior, la (BA la ubica en la cate9ora "+ <n ratas !a
mostrado efectos carcino9nicos /tumores !epatocelulares y testiculares3+
7+ interacciones medicamentosas '()*+ 7,
%u concentracin se disminuye si se usa concomitantemente con (enitona,
(enobarbital o :eofilina+
%u concentracin se incrementa con el uso concomitante de <ritromicina u otros
antibiticos macrlidos /D06 a $063, Kerapamilo, )sonia4ida, Biltia4em,
"imetidina, Hropo?ifeno, Litio, Xcido Kalproico, (luo?etina, (luvo?amina,
Kilo?acina, )mipramina, Ficotinamida, "iclosporina, (enitona y Bana4ol+ <n
monoterapia con ";Q, la proporcin de sta con respecto a su metabolito ";Q-
10,11-ep?ido es de 10 O 1, pero cuando se administra con Xcido Kalprocico, la
proporcin disminuye a D O 1, incrementando el ries9o de efectos neurot?icos
/Jilder, 1##D3+ La ";Q no se debe utili4ar concomitantemente con )7AAUs y se
re.uiere suspender el consumo de stos D semanas antes de iniciar la ";Q+
La "arbama4epina disminuye los niveles de @aloperidol por induccin de su
metabolismo, ;QB /e?cepto "lona4epam3, Xcido Kalproico, Jarfarina,
<tosu?imida, Bo?iciclina, :eofilina, corticoesteroides, (enobarbital, (enitona,
anticonceptivos orales /con fallas contraceptivas bien documentadas /7attson et
al+, 1#88 33 y de antidepresivos tricclicos, e incrementa los de "lomipramina y
Bi9o?ina /%!a1, 1#88- Jilder, 1##D - %illanp]] et al+, 1##5 - Jillmore, 1##& - E%H-
B), 1##73+
1+ farmacocintica
<l Bivalproato %dico /me4cla en i9uales proporciones de Xcido Kalproico y
Kalproato %dico3 y el Xcido Kalproico /AK3, se caracteri4an por una serie de
diferencias en los parmetros farmacocinticos ms no en su mecanismo de accin+
La absorcin /.ue puede verse alterada por alimentos3 es rpida en el caso del AK,
mientras con Bivalproato es de 5 a 8 !oras+ La biodisponibilidad del AK es cercana
al 1006 con todas las presentaciones+ La EAH /alb>mina3 del AK es del 706 a
#&6+ "on el incremento de los niveles plasmticos del AK se observa un
incremento e?ponencial de la fraccin libre por saturacin de las protenas de
unin+ Hor otro lado, la EAH se incrementa cuando el paciente in9iere la
medicacin con na dieta baja en 9rasas+ <l metabolismo !eptico se lleva a cabo
por 9lucuroni4acin y por b-, 1-, y 1-1-o?idacin /"LH 5A$3 dando lu9ar a varios
metabolitos .ue se comportan como to?inas O y $-en-AK y D,$-en-AK+ "uando estos
metabolitos se acumulan pueden conducir a la esteatosis microvesicular, a la
necrosis !eptica y a veces, a la muerte+ Ena va alterna, la de la b-o?idacin
mitocondrial, utili4ada ampliamente en el metabolismo de cidos 9rasos, produce
otros 5 metabolitos, de los cuales el D-en-AK es activo+ <l AK puede disminuir los
niveles de carnitina por el blo.ueo de esta va metablica mitocondrial, poninedo
en ries9o de !iperamonemia y encefalopata a los pacientes con sndromes
deficitarios de carnitina /raro3 /"arri9an et al+, 1#87 - %!a1, 1#88- Jilder, 1##D -
anicaM, 1##5 - Jillmore, 1##& - E%H-B), 1##73+
D+ farmacodinamia
<l efecto antiepilptico y antimanaco del Bivalproato se debe posiblemente a
cambios en el metabolismo del *A;A, in!ibiendo las en4imas .ue llevan a su
catabolismo, incrementando su liberacin, disminuyendo su recambio, activando la
9lutamato-descarbo?ilasa e incrementando la densidad de los receptores *A;A;
/Lerer, 1#8& - 7c<lroy et al+, 1#883+ :ambin se !a observado una disminucin en
la entrada de FaG a la neurona por estabili4acin de los canales de sodio, un
incremento en la salida del CG y una in!ibicin de los canales de "aGG tipo : /Host
et al+, 1##Db3+ La e?posicin crnica al Kalproato resulta en una Ndo1nre9ulationN
de las isoformas a y e de HC", similar a lo observado con el tratamiento crnico
con carbonato de litio /Leno? et al+, 1##83 '()*+ 8,+
5+ indicaciones
(ue sinteti4ado por primera ve4 en 188D y utili4ado como un solvente or9nico de
otros medicamentos+ %us propiedades antiepilpticas fueron descubiertas en 1#85
por 7eunier y el primer uso del Kalpromide /un profrmaco tipo amida del
Kalproato3 como antimanaco fue en 1#88 por Lambert et al+ /7c<lroy et al+,
1##D3+
P <pisodio manaco+ <n estudios no controlados, un 856 de los pacientes manacos
con trastorno bipolar o es.ui4oafectivo e?periment una si9nificativa respuesta,
apro?imadamente a las 1 a D semanas de alcan4ados los niveles plasmticos de &0
m9r+Rml+, siendo mantenida por perodos .ue iban de varios meses a ms de 10
a=os /7c<lroy et al+, 1##D3+ En estudio retrospectivo con 8 pacientes bipolares de
rpido ciclaje, .ue presentaban un episodio manaco refractario al Litio y a
neurolpticos, mostr una marcada disminucin de los sntomas a9udos y una
parcial o completa remisin al ser instaurado un tratamiento con Kalproato con
niveles .ue oscilaron entre 7$ y 7# m9+RLt+ /7c<lroy et al+, 1#883+ Los estudios
controlados son consistentes con los !alla49os de los anteriores, con un 8D6 de los
pacientes e?!ibiendo una moderada a marcada reduccin de los sntomas
manacos /mayor al &063 al cabo de 1 a 5 semanas de iniciado el tratamiento+ %lo
un D&6 de los pacientes tratados con placebo mejoraron en el estudio de ;o1den
et al+ /p S 0+0D&3 /(reeman et al+, 1##D- ;o1den et al+, 1##$3+ <n un estudio doble-
cie9o controlado con placebo, la efectividad del Kalproato es superior al placebo
durante el episodio manaco con una tasa de mejora del &$6 en sntomas
manacos /vs+ &6 de los tratados con placebo 'p T 0+005,3, al cabo de slo 1 a $ das
de alcan4ados los niveles de &0 m9r+Rml+ <l Kalproato es particularmente efectivo
en sntomas como nimo elevado, disminucin de la necesidad de sue=o, e?cesiva
actividad, elacinR9randiosidad y psicosis /Hope et al+, 1##13+ Atro estudio doble-
cie9o controlado con placebo encontr .ue el Kalproato fue superior en eficacia al
placebo desde el da 1& de tratamiento /806 vs+ D86 - p S 0+0& - escala L7I%3 en
$5 pacientes con :A; en los .ue la terapia con Litio fall o no fue tolerada,
utili4ando dosis promedio de D$0D m9+Rda y niveles plasmticos promedio entre 7&
y 1D& m9r+Rml+ Atro estudio doble-cie9o utili4 al Litio como control activo
encontrndose tasas de respuesta similares /&16 para Litio y &86 para Kalproato3
y superiores al placebo /D#6 - p S 0+0& - escala 7I%3 /Abbott Laboratories, data
on file+ 1##83+ %in embar9o, el estudio .ue compara directamente Kalproato con
Litio, mostr una tasa de respuesta mayor con el catin .ue con el
anticonvulsivante /*ood1in 2 amison, 1##03+
P <l Kalproato puede ser superior al Litio en episodios de mana mi?ta con altos
niveles de disforia /tasas de respuesta del 8763 /7c(arland et al+, 1##0 - "alabrese
2 Belucc!i, 1##0 - "alabrese et al+, 1##D - "lot!ier et al+, 1##D3 y cicladores
rpidos /incluso por perodos mayores a D& meses3 /<mric! et al+, 1#81 - 7c<lroy
et al+, 1#87 - 7c<lroy et al+, 1#88 - "alabrese 2 Belucc!i, 1#8# - "alabrese 2
Belucc!i, 1##03+ <l espectro de eficacia del Kalproato en pacientes cicladores
rpidos !a sido determinado para manejo episdico y profilctico del :A; ) /sin
manas severas o psicticas, ni depresin, ni incremento en la frecuencia de los
episodios durante el tratamiento3 en pacientes .ue no !an recibido Litio
previamente y con antecedentes familiares y en el manejo episdico o profilctico
del :A; ))+ Los episodios manacos severos predicen, paradjicamente una buena
respuesta antidepresiva+ <l trastorno de personalidad limtrofe /presente en el D76
de stos pacientes3 se acompa=a de una pobre respuesta /"alabrese et al+, 1##53+
Los pacientes con :A; secundario a %+"+A+ /Ca!n et al+, 1#883, :<" /%toll et al+,
1##$3, retardo mental /%ovner, 1#8#3, con anormalidades en el <<* /7c<lroy et
al+, 1#87 - %toll et al+, 1##$3 o epilepsia /%toll et al+, 1##$3 pueden responder mejor
al Kalproato .ue a cual.uier otro estabili4ador del estado de nimo e incluso .ue
los pacientes .ue no presentan !alla49os cerebrales anormales /D$+56 de marcada
respuesta versus $5+86 de los pacientes con !alla49os neurol9icos anormales3 /p T
0+0$3 /%toll et al+, 1##$3+
P %e utili4a solo, asociado o posterior al uso del Litio para la prevencin del
trastorno bipolar y el trastorno es.ui4oafectivo /Hrien 2 *elenber9, 1#8# -
"alabrese 2 Belucc!i, 1##03+ A pesar de ello, varios estudios !an afirmado .ue un
dia9nstico de trastorno es.ui4oafectivo tipo bipolar se asocia a una menor
respuesta del Kalproato /$&63 comparado con un dia9nstico de :A; /8763
/7c<lroy et al+, 1#873+ La accin preventiva del Kalproato en pacientes con :A;
puede lle9ar a ser tan alta como 7D6 a #&6 y en mana mi?ta del orden del #$6
/"alabrese 2 Belucc!i, 1##0 - "alabrese et al+, 1##D3+ <l patrn de anlisis de un
estudio reali4ado en 78 pacientes bipolares de ciclaje rpido muestra .ue $06 de
los .ue tuvieron una respuesta antimanaca profilctica con Kalproato tuvieron
una respuesta antidepresiva marcada+ %in embar9o, entre los pacientes con una
marcada respuesta antidepresiva al Kalproato, #16 tuvieron una marcada
respuesta antimanaca, lo .ue descubre la pobre respuesta del Kalproato en la
prevencin de episodios depresivos cuando se compara con su efecto antimanaco
preventivo /"alabrese et al+, 1##D3+
P Huede re.uerir la asociacin de un antidepresivo en la fase depresiva, pues se
considera menos efectivo en esta fase con tasas de respuesta inferiores a $76 en
pacientes cicladores rpidos+ %in embar9o, su efecto profilctico como
antidepresivo es superior ya .ue en el mismo 9rupo de pacientes la prevencin de
episodios depresivos fue del 776 /"alabrese 2 Belucc!i, 1##0 - "alabrese et al+,
1##D3+
P Los efectos antimanacos del Kalproato pueden incrementarse con la asociacin
de otros estabili4adores del estado de nimo como Litio, "arbama4epina, !ormona
tiroidea y antipsicticos /7c<lroy et al+, 1##D3+
P "omo antiepilptico e?!ibe propiedades anti - Cindlin9, siendo efectiva en crisis
de ausencia, en mioclonas, espasmos infantiles, convulsiones febriles y tnico-
clnico 9enerali4adas /primarias y secundarias3, crisis parciales y con
9enerali4acin secundaria /E%H-B), 1##73+
$+ dosis
Biversos autores concuerdan en .ue inicialmente se utilicen dosis de D0 m9+RM9+Rda
en 5 tomas y para el sostenimiento, !asta 80 m9+RM9+Rda /7&0-5800 m9+Rda en una
sola toma en caso de Kalproato3+ Ena a9resiva titulacin de la dosis de Kalproato
para alcan4ar las concentraciones teraputicas al comien4o del tratamiento puede
incrementar las oportunidades de respuesta al medicamento+ A partir de estudios
de Kalproato en pacientes epilpticos /*ram et al+, 1#7#3, confirmados con los
estudios reali4ados en pacientes bipolares /7c<lroy et al+, 1#88 - Hope et al+, 1##1 -
7c<lroy et al+, 1##D - (reeman et al+, 1##D- ;o1den et al+, 1##$ - Abbott
Laboratories, data on file+ 1##8 - (rances et al+, 1##83, se !a determinado .ue los
niveles plasmticos deben encontrarse entre &0-1D&/1&03 m9r+Rml+ con el fin de
saturar las protenas plasmticas, los cuales pueden ser alcan4ados desde las
primeras D$ !oras sin mayores efectos adversos /7c<lroy et al+, 1##D - CecM et al+,
1##53+ Los niveles plasmticos del frmaco pueden determinarse a partir de los 5 a
$ das /7attson, 1##&3+
Fiveles de Kalproato menores de &0 m9r+Rml+ podran tener al9una utilidad en
pacientes con ciclotimia, pero no son eficaces en pacientes con :A; ) y )), donde
una supresin completa re.uiri niveles entre &0 y 100 m9r+Rml+ en un estudio
abierto prospectivo con 18 pacientes dia9nosticados como :A; )), llevando al
autor a concluir .ue puede !aber una correlacin entre la severidad del trastorno
bipolar y los niveles plasmticos de Kalproato /acobsen, 1##53+
;o1den et al+, estudiaron el efecto de diferentes niveles plasmticos de Kalproato
en 8& pacientes !ospitali4ados con mana a9uda y criterios dia9nsticos para
trastorno bipolar se9>n el IB" utili4ando la escala 7I% /7ania Iatin9 %cale3+
7edidas farmacocinticas su9ieren una relacin entre los niveles plasmticos y de
respuesta del Kalproato /;o1den et al+, 1##83+ Los niveles de Kalproato superiores
a $& m9r+Rml+ alcan4ados en los primeros & das de iniciado el tratamiento fueron
unas D a 7 veces ms eficaces .ue niveles inferiores en reducir en un D06 la
subescala de sndrome manaco y de comportamiento e ideacin de la 7I% en los
pacientes estudiados+ As mismo, el nimo elevado, la actividad incrementada y la
!iperactividad motora tambin mejoraron con tales niveles plasmticos+ Los
pacientes .ue alcan4aron niveles plasmticos superiores a $& m9r+Rml+ despus del
.uinto da presentaron una tendencia a la mejora al final del estudio /D1 das3+ Los
niveles mayores de 1D& m9r+Rml+ se asociaron con una 9ran frecuencia de efectos
adversos /nausea T D7+56 - vmito T 18+D6 y sedacin T 18+D63 /;o1den et al+,
1##83+ Ker niveles plasmticos+
<n pacientes con ciclotimia, acobsen encontr respuestas con los niveles ms
bajos /acobsen, 1##53+ La sobredosis puede llevar a somnolencia, blo.ueo
cardaco y eventualmente coma, y se maneja con !emodilisis yRo Falo?ona
/%c!nabel et al+, 1#8$3+
&+ efectos adversos
<l Kalproato es 9eneralmente bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos
adversos especialmente cuando se compara con Litio /en lo .ue se refiere a los
trastornos co9nitivos, con tasas de suspensin del 86 vs+ 116 con Litio3 /;o1den
et al+, 1##$3 y otros anticonvulsivantes /;e9!i et al+, 1#883+ <ntre los efectos
adversos ms frecuentes se !an documentado las nuseas /D563, dispepsia,
anore?ia, diarrea, vmito /1$63 /.ue se manejan con un anti-@D como (amotidina
o .ue disminuyen cuando se cambia el Xcido Kalproico por Bivalproato %dico3
/Jilder et al+, 1#853, somnolencia /1#63, temblor en manos /en pacientes .ue
toman ms de 50 m9+RM9+Rda, pero manejable con betablo.ueadores3 /Caras et al+,
1#853, ata?ia, vrti9o /1863, incremento de peso /!asta $$63, cada de pelo
transitoria .ue responde al 4inc /D+86 a 1D63, elevacin de transaminasas y
!epatopata necroti4ante fatal idiosincrtica /necrosis y esteatosis3 .ue puede ceder
con la inmediata suspensin del anticonvulsivante+ <sta !epatoto?icidad fatal por
Xcido Kalproico es rara y se presenta en los primeros 5 meses de tratamiento con
una incidencia de 1 O 800 para los menores de D a=os de edad, posiblemente debida
a una !ipersensibilidad a los metabolitos del frmaco /como el $-en-KHA3 .ue
conduce a la alteracin en el metabolismo de los cidos 9rasos y la in!ibicin de la
b-o?idacin+ %e caracteri4ada por disminucin de la alerti4acin, vmito,
!emorra9ia /con elevacin del tiempo de protrombina y el :H:3, convulsiones,
anore?ia, edema, ictericia y elevacin de la :*A+ %on factores de ries9o para su
presentacin O ser joven, tener alteraciones del desarrollo, trastornos metablicos y
administracin concomitante con otros antiepilpticos /;ryant 2 Breifuss, 1##83+
Aun.ue se !a su9erido un efecto sinr9ico de la combinacin Kalproato G ";Q
/Cetter et al+, 1##D3, sta puede traer mayores efectos t?icos+
Hueden presentarse ocasionalmente leucopenia y trombocitopenia reversibles+
Al9unos recomiendan controles !epticos y san9uneos cada 8 meses con
suspensin del Kalproato en caso de elevaciones mayores de las transaminasas D a 5
veces los valores normales, pero pudiendo reinstaurarse tras la normali4acin
/7c<lroy et al+ 1##D3+ :ambin se !a documentado !ipercortisolemia debida al
incremento del *A;A .ue altera la retroalimentacin .ue sobre el "I( tienen los
corticoesteroides adrenales /ones et al+, 1#813+ <l Kalproato causa adems,
disminucin en :$ y :5 sin cambios en la :%@ posiblemente por despla4amiento
de las !ormonas tiroideas de las protenas plasmticas e in!ibicin del :I@ a nivel
!ipotalmico /(ic!sel 2 Cnopfle, 1#783+
8+ interacciones medicamentosas '()*+ #,
Los niveles plasmticos del Xcido Kalproico pueden disminuir con la
administracin concomitante de "arbama4epina, (enobarbital y (enitona e
incrementarse con Aspirina /!asta $ veces3 o (luo?etina+ Huede incrementar los
niveles plasmticos de (enobarbital /en un D&6 a 8863, Hrimidona, ";Q y AB:+
Huede disminuir los niveles plasmticos de la (enitona+ Bebe tenerse estricto
control con el uso concomitante de anticoa9ulantes /incrementa los efectos
anticoa9ulantes de la Aspirina y la Jarfarina3, )7AAUs, depresores del %F" o
"lona4epam /alto ries9o de provocar un status convulsivo tipo ausencia3 /7c<lroy
et al+, 1##D - anicaM, 1##5 - Jerder, 1##&3+ AK no tiene efecto importante en el
metabolismo de los anticonceptivos orales y puede ser usado concomitantemente
/Jilder, 1##D3+
7+ precauciones
Iies9o en embara4oO "ate9ora B+ Huede causar defectos en el tubo neural cuando
se utili4a durante el primer trimestre+ La espina bfida es una manifestacin usual
de los defectos del cierre del tubo neural y se presenta !asta en el 16 a &6 de los
fetos de madres .ue consumen Kalproato en el primer trimestre de embara4o+ Hor
ser terato9nico y conducir a defectos en el tubo neural del embrin en formacin,
se recomienda solicitar niveles de b-!"* en suero a toda mujer en edad
reproductiva /Lindout 2 %c!midt, 1#88 - Jerder, 1##&3+ <l efecto terato9nico del
AK !a sido atribuido a la formacin de radicales libres durante el metabolismo
microsomal+ <l Av depleta el selenio, un elemento necesario para la formacin de la
9lutatin pero?idasa .ue posee acciones antio?idantes+ La administracin de cido
folnico durante el embara4o puede prevenir o reducir la incidencia de los defectos
del tubo neural causados por la (enitona /Q!u 2 Q!ou, 1#8# - Jilder, 1##D3+
LactanciaO <l Xcido Kalproico, el cual alcan4a concentraciones de slo un &6 a
106 de las plasmticas en lec!e materna, es el medicamento de eleccin cuando se
opta por dar un estabili4ador del estado de nimo a una mujer bipolar .ue desea
amamantar a su beb /American Academy of Hediatrics, 1##$3+
1 farmacocintica
<s un 10-Meto anlo9o de la "arbama4epina, con una estructura .umica y un
perfil clnico similar /(riis et al+, 1##53, pero diferentes propiedades
farmacocinticas, pues no induce el metabolismo !eptico del sistema citocromo
p$&0, ni utili4a la o?idacin+ <s metaboli4ada a 10-!idro?io?carba4epina,
metabolito activo sin produccin del 10, 11 ep?ido y por ello, sin autoinduccin+
%e absorbe en casi un 1006 - su administracin con alimentos mejora la
biodisponibilidad del metabolito activo en casi un 186+ t+m?+ T $ !oras+ Kida
media T 8 a D8 !oras+ <l metabolito se EAH en un $06 a &06 y se elimina por va
renal conju9ndose con 9lucurnido /(ai9le 2 7en9e, 1##0 - *rant 2 (auds,
1##D3+
D+ indicaciones
Vtil en convulsiones tnico-clnicas 9enerali4adas y convulsiones parciales+ <n el
manejo de la mana a9uda es superior al placebo y comparable al @aloperidol y al
Litio despus de 1$ das de tratamiento /7c<lroy 2 CecM, 1##&3+
5+ dosis
#00-1D00 m9+Rda /18 m9+RM9+Rda3 divididos en D a 5 tomas con o despus de las
comidas - la dosis puede incrementarse en 500 m9+ cada 5 das !asta el control de
los sntomas o la aparicin de diplopia o ata?ia+ <n ni=os se recomiendan dosis de
10 m9+RM9+Rda+ Los niveles plasmticos deben ubicarse en 80 mmol R Lt en
promedio+
$+ efectos adversos
:iene menor efecto neurot?ico .ue la "arbama4epina por la no produccin de
metabolitos ep?ido+ "ansancio, cefalea, mareos y ata?ia, reacciones alr9icas,
leucopenia moderada e !iponatremia /D56, principalmente en ancianos3+ La
A?carba4epina no tiene efectos aparentes sobre la memoria en voluntarios sanos y
permite la mejora en el rendimiento psicomotor y la concentracin cuando se
compara con el placebo /"urran et al+, 1##13+ La A?carba4epina est
contraindicada en pacientes con blo.ueo aurculoventricular+ En fenmino de
aler9ia cru4ada a la A?carba4epina se produce en el D&6 de los pacientes alr9icos
a la "arbama4epina+
&+ interacciones medicamentosas
Bisminuye la eficacia de los anticonceptivos orales y aumenta la concentracin
srica de (enitona y Xcido Kalproico en un D06 a 506+ Fo debe administrarse
con )7AAs+
1+ farmacolo9a
:iene una moderada unin a protenas y no induce su propio metabolismo+
<studios in vitro !an postulado .ue la Lamotri9ina disminuye la liberacin de
9lutamato al activar canales de FaG dependientes de voltaje en su fase refractaria+
<stabili4ando la neurona presinptica e in!ibiendo la liberacin patol9ica de
9lutamato+ <l 9lutamato incrementa los niveles de "aGG intracelular por medio de
los receptores F7BA y sus efectos sobre el sistema de se9undos mensajeros del
inositol trifosfato+ En e?ceso en los niveles de 9lutamato es considerado como la
causa de la resistencia del tratamiento contra la epilepsia por efectos tipo Mindlin9+
La Lamotri9ina tiene propiedades anti-Mindlin9 y por ello se !a considerado de
9ran utilidad en los :A; resistentes al tratamiento con un slo anticonvulsivante
/%porn 2 %ac!s, 1##73+ %obre los efectos depresivos de la Lamotri9ina, varios
estudios plantean .ue en la depresin se presentan anormalidades en el sistema
9lutamar9ico y su9ieren .ue el complejo del receptor F7BA sirve como una va
final com>n de la accin antidepresiva del medicamento /Haul et al+, 1##$3+ Los
anta9onistas F7BA tambin producen un Ndo1n-re9ulationN de los receptores
beta adrenr9icos a una ma9nitud similar a la de la )mipramina /Haul et al+, 1##D3+
Adicionalmente, la Lamotri9ina tiene un efecto dopaminr9ico, al parecer por el
blo.ueo de los receptores F7BA '()*+ 10,+
D+ indicaciones
:ratamiento adjunto para epilepsia parcial y 9enerali4ada refractarias con
si9nificativa mejora en la calidad de vida /%mit! et al+, 1##53+:rastorno afectivo
bipolar resistente /tipo ) y ))3 en fase manaca, mi?ta o depresiva /respuesta
antidepresiva o estabili4adora del nimo3+ <n un estudio con pacientes bipolares
refractarios se encontr una marcada mejora en el $$6 de los pacientes
pertenecientes al 9rupo deprimido y una moderada a marcada respuesta en el 786
de los pacientes con mana o episodios mi?tos /"alabrese et al+, 1##83+ Atro estudio
encontr una tasa de respuesta del &06 en pacientes resistentes al tratamiento
previo y .uienes presentaban un episodio depresivo o mi?to /%porn 2 %ac!s, 1##73+
5+ dosis
100 a D&0 m9+ /dosis para respondedores con :A; T 1$1 m9+ en promedio3+
Al9unos pacientes re.uieren !asta $00 m9+R da para alcan4ar una buena respuesta
antidepresiva+ )niciar con D& m9+ /1 o D veces R da3, incrementndola en D& o &0
m9+ cada 1 a D semanas+ %i el paciente viene tomando Kalproato iniciar con 1D+&
m9+Rda con incrementos similares /%mit!, 1##83+
$+ efectos adversos
7areo /5863, ata?ia /DD63, visin doble /D863, visin borrosa /1863, sedacin
/1$63 y cefalea /D#63, a9itacin, ansiedad, problemas de concentracin,
confusin, labilidad emocional, irritabilidad o mana /%mit!, 1##83+ A diferencia de
otros anticonvulsivantes, no trastorna las funciones psicomotoras o de memoria+
Huede conducir a un severo ras! cutneo !asta en el 106 de los pacientes .ue la
consumen a dosis elevadas desde el inicio sola o concomitantemente con Kalproato+
La Lamotri9ina puede tener un robusto efecto antidepresivo y estabili4ador del
estado de nimo, pero puede tambin precipitar un cambio de polaridad a un
episodio manaco+ Adems, los medicamentos .ue blo.uean receptores F7BA o
.ue tiene un efecto antidopaminr9ico pueden conducir a un episodio psictico
/%porn 2 %ac!s, 1##73+ Fo se !a evidenciado terato9enicidad al9una en estudios
animales ni en reportes de caso en !umanos+ %in embar9o no se recomienda su uso
en embara4o /"ate9ora "3 /LeppiM, 1##$3+
&+ interacciones medicamentosas
Fo tiene interaccin al9una con el Litio, pero debe darse a dosis elevadas cuando se
asocia a ";Q, pues sus niveles plasmticos disminuyen por la induccin en4imtica
de la ";Q+ <l Kalproato, al contrario, puede doblar los niveles plasmticos de
Lamotri9ina, mientras sta puede reducir los niveles de Kalproato en un D&6+ <l
(enobarbital y la Hrimidona reducen los niveles de Lamotri9ina en un $06
/%mit!, 1##83+
1+ farmacocintica
Berivado papavernico, perteneciente a la clase de las fenilal.uilaminas+ A pesar de
su rpida absorcin, slo un D0-5&6 del frmaco alcan4a la circulacin por el
mecanismo de primer paso+ %e metaboli4a por B-deal.uilacin y A-desmetilacin a
1D metabolitos+ <l norverapamil presenta al9o de actividad y tiene una vida media
de 10 !oras /%!a1, 1#88- E%H-B), 1##73+
D+ farmacodinamia
<l "aGG intracelular est involucrado en la re9ulacin de varios procesos .ue
participan en los trastornos afectivos bipolares /accin sobre la HC" y liberacin
de neurotransmisores3 y se encuentra elevado en pla.uetas y linfocitos de pacientes
con :A; /BubovsMy et al+, 1#8D - 1##D3+ <l Kerapamilo interact>a con el canal de
"aGG dependiente de potencial tipo L, presente en re9iones cerebrales ricas en
sinpsis, impidiendo su apertura y la entrada del ion en la neurona /BubovsMy 2
;u4an, 1##73+ <l Kerapamilo fue el primer calcioanta9onista .ue demostr ser
efectivo en pacientes con un episodio manaco /BubovsMy et al+, 1#8D3+ Fo se !a
presentando en los estudios reali4ados !asta !oy reporte al9uno de ta.uifila?ia+ <l
Kerapamilo e?!ibe varias propiedades del Litio O interfiere con el intercambio FaG
- "aGG /<l-7allaM! 2 a4iri, 1##03, in!ibe la liberacin de :%@, in!ibe la AB@ y
blo.uea la actividad de la adenilciclasa /*iannini et al+, 1#8$3+ Anta9oni4a la
dopamina y tiene efecto anticonvulsivante /%ac!s, 1#8#3- blo.uea los receptores
serotoninr9icos centrales y potencia los efectos antinociceptivos de la morfina
/%andyM 2 *illman, 1#883+
5+ indicaciones
An9ina pectoris, !ipertensin arterial, ta.uiarritmias supraventriculares
/antiarrtmico clase )K3, mi9ra=a, dismenorrea, enfermedad de Iaynaud,
insulinomas+ <n el manejo de la mana a9uda !a mostrado respuestas satisfactorias
similares y a veces superiores a las alcan4adas con Litio en varios reportes de caso,
estudios no controlados y estudios doble-cie9o, sin reportes de ta.uifila?ia o
abstinencia /BubovsMy et al+, 1#8D - *iannini et al+, 1#8$ - ;rotman et al+, 1#88 -
%ac!s, 1#8# - *ar4a-:revi=o et al+, 1##D3 - sin embar9o, en oc!o pacientes con
episodio manaco o !ipomanaco resistentes al Litio, no mostr respuesta al9una
/*iannini et al+, 1#8& - ;arton 2 *litin, 1#873+ En estudio ms reciente en $0
pacientes con mana se9>n criterios del B%7-)K, aleatori4ado y doble-cie9o,
mostr .ue la respuesta con Litio era superior a la del Kerapamilo en la ;HI%,
7I% /7ania Iatin9 %cale3, *A( y "*) /p S 0+0&3 /Jalton et al+, 1##83+ La adicin
de Kerapamilo al Litio puede ser >til en al9unos pacientes .ue no responden al
Litio solo, pero debe tenerse en cuenta el ries9o de neuroto?icidad elevada cuando
se asocia a ste a la "arbama4epina /7cH!ee et al+, 1#88 - ;rotman et al+, 1#883+
Harece ser una interesante alternativa en pacientes bipolares .ue re.uieren de
antidepresivos para evitar la aparicin del episodio !ipomanaco o en a.uellos .ue
suspenden el Litio por la aparicin de efectos adversos /*iannini et al+, 1#8$3+
Atras indicaciones en psi.uiatra podran ser las discinesias tardas /Cus!nir 2
Iatner, 1#8#3, el trastorno de :ourette, disfemia y corea de @untin9ton+ Huede ser
una alternativa en embara4o /*oodnicM, 1##53+
$+ dosis
D$0-$80 m9Rda divididos en D a 5 tomas /iniciar con 80 m93+ <l inicio del efecto se
presenta a partir de las D semanas de tratamiento /<l-7allaM! 2 a4iri, 1##03+
&+ efectos adversos
7areo, enrojecimiento cutneo, ta.uicardia y nausea /por vasodilatacin3+ Huede
causar bradicardia sinusal o blo.ueo auriculoventricular /por disminucin de la
despolari4acin espontnea del nodo sinoauricular en pacientes con cardiopata o
!ipertensin3+ <fectos de ms rara presentacin son O constipacin, somnolencia,
tos, !ipotensin, in!ibicin de la !ormona antidiurtica, parMinsonismo, cefalea y
fati9a /BubovsMy, 1##&3+ En estudio naturalstico advierte sobre la posibilidad .ue
los blo.ueadores de canales de "aGG puedan promover la aparicin de cncer en
individuos de avan4ada edad, al interferir con la apoptosis, proceso dependiente de
"aGG /Ha!or et al+, 1##83- sin embar9o, in vitro, el Kerapamilo in!ibe la
proliferacin de tumores /BubovsMy 2 ;u4an, 1##73+
8+ contraindicaciones
@ipotensin severa, blo.ueo A+K+ de Do o 5er 9rado, sndrome del seno enfermo,
)"", cardiomiopata !ipertrfica, trastorno !eptico o renal, sndrome de Jolf-
HarMinson-J!ite+
7+ interacciones medicamentosas
Fo debe administrarse concomitantemente con betablo.ueadores, Bi9o?ina
/aumenta sus niveles plasmticos3, otros anti!ipertensivos, antiarrtmicos,
"arbama4epina /aumenta los niveles de sta3, antipsicticos /mayor ries9o de
parMinsonismo3 o Litio /neuroto?icidad, coreoatetosis, parMinsonismo, bradicardia,
disminucin de los niveles de ste3 /Jeinrauc! et al+, 1#8$3+ Iies9o en embara4oO
"ate9ora " /E%H-B), 1##73+