NEUROPATIAS HEREDITARIAS

Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares

Sociedad Espaola de Neurologa
www.sen.es






documento PDF creado para la web el 7 de J ulio del 2004
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Neuropatas hereditarias
1. Introduccin
Las neuropatas hereditarias incluyen una amplia
serie de sndromes que aparecen recopilados en la tabla 1.
Existen dos grandes categoras clnicas: la primera
caracterizada por una semiologa exclusiva o
predominantemente polineurtica, mientras que en la
segunda a esta semiologa polineurtica se agregan
manifestaciones por afectacin de otros sistemas adems del
nervioso perifrico (SNP). Indudablemente las formas
polineuropticas puras son las ms frecuentes y dentro de
stas la mayor prevalencia corresponde a la enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (CMT) tambin conocida con el
epnimo de neuropata sensitivo-motora hereditaria (NSMH),
a la que prestaremos una especial atencin en este
manuscrito.
2. CMT
Clsicamente CMT inclua formas de atrofia
muscular peroneal con herencia autosmica dominante (AD),
autosmica recesiva [(AR); conocida esta forma con el
epnimo de enfermedad de Dejerine-Sottas (EDS)], o con
herencia ligada al sexo. Se admita tambin el caso
espordico si tras un meticuloso escrutinio diagnstico se
haban excluido causas adquiridas de polineuropata.
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Los estudios de conduccin nerviosa son
esenciales para el diagnstico de CMT. Se distinguen dos
patrones neurofisiolgicos fundamentales. El primero se
caracteriza por una acusada, difusa y simtrica lentificacin
de las velocidades de conduccin nerviosa (VCN) (<38 m/s
para el nervio mediano). Precisamente esta afectacin
uniforme de los parmetros de conduccin nerviosa distingue
a CMT de otras polineuropatas adquiridas, en las que es
caracterstica la variabilidad en tiempo y espacio de las
alteraciones neurofisiolgicas. El segundo patrn
neurofisiolgico es el esperable en una neuropata axonal, es
decir, VCNs normales o ligeramente enlentecidas con
potenciales distales de amplitud reducida. Cuando la prdida
de axones distales es muy acusada y hay una marcada cada
de la amplitud de los potenciales distales, en estas formas
axonales puede haber un descenso de la VCN hasta el rango
desmielinizante. En tal circunstancia, sin embargo, el estudio
de conduccin proximal (p.ej., latencia de punto de Erb a
msculo deltoides) demostrar las alteraciones propias de
una neuropata axonal. En CMT ligada al cromosoma X las
alteraciones neurofisiolgicas no siguen este esquema, de
modo que puede observarse ya una neuropata
preferentemente axonal o bien de predominio
desmielinizante, incluso en miembros de una misma familia.
La biopsia de nervio ha perdido terreno como
tcnica diagnstico del enfermo con sospecha de CMT. De
hecho, slo est indicada en casos clnicos complejos, o con
fines de investigacin clnica y con el debido consentimiento
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informado. En correspondencia con lo descrito en el prrafo
anterior, el estudio histolgico suele demostrar una
neuropata hipertrfica en las formas desmielinizantes, y una
prdida de fibras mielnicas gruesas con variable
regeneracin en las formas axonales.
En las dos ltimas dcadas se han identificado
18 loci localizados en 11 cromosomas diferentes. El defecto
gnico se ha identificado para tres protenas de la mielina
(PMP22 en el cromosoma 17; P0 en el cromosoma 1; y
conexina 32 en el cromosoma X) y para un factor de
transcripcin (EGR2 en el cromosoma 10). Los defectos
moleculares son ya una trisoma allica de 15 Mb en el caso
de CMT1A (cromosoma 17) o bien mutaciones puntiformes
en cualquiera de los cuatro genes clonados. En la neuropata
por vulnerabilidad excesiva a la presin (NVEP) hay una
deleccin de la regin duplicada en CMT-1A. Dado que aqu
el cuadro clinico de NVEP es especfico (parlisis recurrente
de los nervios presionados) y que rarsima vez cursa con un
fenotipo de atrofia muscular peroneal, no haremos ms
comentario sobre esta entidad.
Los estudios de gentica molecular han permitido
comprender la enorme heterogeneidad clnica CMT, es decir,
el mismo fenotipo ocurre con mutaciones diferentes, y a su
vez una misma mutacin origina fenotipos de diversa
severidad. Se ha demostrado que las mutaciones
subyacentes pueden aparecer de novo, lo cual corrobora la
realidad clnica de los clsicos CMT espordicos. Aunque
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excepcionalmente, se ha comprobado que la expresin
clnica de algunas mutaciones ocurren en situaciones de
heterocigosidad (herencia AD) o slo de homocigosidad
(herencia AR). Y finalmente se ha demostrado cmo algunas
mutaciones de protenas de la mielina se traducen no en una
mielinopata sino en una axonopata; este fenmeno es
habitual para las mutaciones de conexina 32 y excepcional
para las de P0.
2.1. CMT: algoritmo diagnstico
Pese a todos los avances genticos, en la
prctica clnica el diagnstico y clasificacin de CMT debe
partir de los datos clnicos, genealgicos y neurofisiolgicos;
slo as es como los estudios de gentica molecular
permitirn una divisin etiopatognica menos compleja que la
expuesta en la tabla 1 (ver final del documento). Escapa al
objeto de este texto revisar la clnica de CMT; bastar
recordar que va desde formas subclnicas a graves
sndromes polineuropticos deficitarios con pie cavo. La
ausencia de semiologa sensitiva irritativa en CMT es un
rasgo diferencial con las polineuropatas crnicas adquiridas
donde tales sntomas ocurren asiduamente. Las formas ms
frecuentes de CMT son las que tienen transmisin AD (en
torno al 80%), con una proporcin comparable entre el tipo I
(usualmente tipo 1A) y tipo II (ver tabla 1 al final del
documento). Las formas ligadas al sexo representan un 15%;
el 5% restante corresponde a otras formas de CMT recogidas
en la tabla 1.
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Nuestro esquema de trabajo se resume en el
algoritmo de la figura 1(ver final del documento). No
proceder as, esto es, la pretensin de llegar a un diagnstico
partiendo de los hallazgos genticos de laboratorio, si bien
excepcionalmente til, es fuente de contnuos errores.
3. Neuropatas sensitivas o preferentemente sensitivas
Cabe considerar aqu tanto las polineuropatas
amiloidticas familiares (PAF) como las neuropatas
sensitivas hereditarias (NSH). (ver algoritmo en formato
PDF en esta misma seccin de la web)
Las PAF se clasifican en funcin de las proteinas
amiloidognicas y de los defectos genticos subyacentes (ver
tabla 1). La transmisin es AD. Durante buena parte del
curso clnico, la semiologa predominante es sensitiva e
incluye parestesias, disestesias, e hipoestesia de predominio
termoalgsico (pseudosiringomielia). Es caracterstico de las
PAF el desarrollo tempranero de disautonoma (p.ej., diarrea,
hipotensin ortosttica, anhidrosis o impotencia). La paresia y
amiotrofia de las piernas aparece ms tardamente. De forma
variable puede agregarse otra semiologa que incluye
neuropata craneal, miocardiopata, opacidades del vtreo,
sndrome del tnel carpiano o distrofia corneal. El estudio
neurofisiolgico pone de manifiesto los hallazgos propios de
una neuropata axonal. Cuando no hay informacin
genealgica, la biopsia de nervio es esencial para demostrar
los depsitos amiloides en el endoneuro y alrededor de los
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vasos sanguneos (circunstancialmente esta alteracin
patolgica puede detectarse en otros tejidos obviando la
necesidad de la biopsia de nervio). Si se dispone de
informacin gentica familiar, puede irse directamente al
diagnstico molecular, que consiste en la deteccin de
mutaciones en los genes de las protenas amiloidognicas
(ver tabla 1). En zonas de riesgo de PAF, la epidemiologa
gentica es de gran ayuda para orientar el estudio gentico
molecular, incluso en casos aparentemente espordicos.
Las NSH incluyen cinco sndromes diferentes
que aparecen recogidos en la tabla 1. Con transmisin AD o
AR, el cuadro clnico se mueve entre una acropata
ulceromutilante con o sin componente tabtico y una
disautonoma congnita. Las alteraciones neurofisiolgicas
estn circunscritas al sistema sensitivo, un hecho diferencial
de las PAF. La biopsia de nervio demuestra una combinacin
variable de prdida de fibras mielnicas gruesas y finas y
amielnicas, que es caracterstica para cada sndrome de
NSH.
3.1. PAF y NSH: algoritmo diagnstico
El algoritmo diagnstico (Figura 2 al final del
documento) en este terreno se centra en la estrategia a
seguir ante un paciente con un sndrome polineuroptico
sensitivo de larga evolucin. Las dos posibilidades bsicas es
que se trate de un caso espordico o con historia familiar
positiva. En la primera situacin deben excluirse causas
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adquiridas de neuropata atxica o disautonmica. Una vez
excluidas stas y si la biopsia de nervio demuestra depsitos
amiloides, se procede como en una PAF. Cuando la historia
familiar es positiva, la forma de transmisin hereditaria, la
semiologa predominante y los hallazgos de los estudios
neurofisiolgicos y de la biopsia de nervio permiten la
tipificacin nosolgica. Dada la rareza de las NSH no hemos
entrado en el detalle de los hallazgos histolgicos del nervio.
Ni tampoco hemos incluido en el algoritmo los estudios de
ligamiento gentico que han permitido en familias aisladas la
localizacin de un par de loci (ver tabla 1).
4. Neuropatas hereditarias con semiologa plus
Como hemos esbozado antes, se incluyen aqu
sndromes en los que la semiologa polineuroptica va
acompaada de sntomas y signos de otros sistemas adems
del SNP (ver tabla 1). Para elaborar el algoritmo diagnstico
(figura 3) hemos partido de nuevo de los datos clnico-
genticos. La mayor parte de estos sndromes reconocen
una transmisin AR y se encuadran entre las enfermedades
por acmulo lisosmico o entre las debidas a un trastorno de
la reparacin del ADN; en este grupo se encuadran tambin
la ataxia de Friedreich y la neuropata axonal gigante. En
casos de herencia ligada al sexo el diagnstico queda
prcticamente circunscrito a la enfermedad de Fabry. En
casos con herencia AD y neuropata axonal las dos
posibilidades bsicas son ciertos tipos de ataxia dominante y
las porfirias. Aunque no incluido en el algoritmo, debe
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mencionarse la citopata micocondrial (ver algoritmo al
respecto de la miopata mitocondrial). Evoca este trastorno
un componente plus que incluya datos semiolgicos de los
sndromes mitocondriales (p.ej., MELAS, MERRF o LHON).
Si este componente plus es claro puede irse directamente
al estudio molecular en una muestra de sangre. Cuando ste
es negativo o no hay un componente plus evocador, debe
efectuarse biopsia muscular para el correspondiente estudio
morfolgico, bioqumico y molecular.
Referencias
Las referencias citadas a continuacin
corresponden a trabajos de revisin de reciente aparicin.
1. Lupsky JR. Recessive Charcot-Marie-Tooth disease. Ann
Neurol 2000; 47: 6-8.
2. Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C. Mutations in the
peripheral myelin genes and associated genes in the
peripheral neuropathies. Hum Mut 1999; 13: 11-28.
3. Pareyson D. Charcot-Marie-Tooth disease and related
neuropathies: molecular basis for distinction and diagnosis.
Muscle Nerve 1999; 22: 1498-1509.
4. Reilly MR. Genetically determined neuropathies. J Neurol
1998; 245: 6-13.

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Tabla 1. Clasificacin de las neuropatas
hereditarias*
1. Neuropatas cuya semiologa polineurtica es la primaria o
predominante
1.1. Neuropata sensitivomotora hereditaria (NSMH) o enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
- NSMH I (CMT 1) (transmisin usual AD o ligada al
sexo)
- NSMH IA (CMT 1A) Duplicacin PMP-22 o
mutaciones gen PMP22 (17p.11)
- NSMH IB (CMT 1B) Mutaciones gen P0 (1q22)
- NSMH IC (CMT 1C) Mutaciones gen EGR2 (10q)
- NSMH ID (CMT 1D) Localizacin gentica
desconocida
- CMT X1 Mutaciones gen conexina 32 (Xq13)
- CMT X2 Localizacin exacta no establecida
- Formas recesivas (ver CMT 4)
NSMH II (CMT 2) (transmisin usual AD)
- NSMH IIA (CMT 2A) 1p35-p36
- NSMH IIB (CMT 2B) 3q13-q22
- NSMH IIC (CMT 2C; Localizacin gentica
desconocida
con parlisis cuerdas vocales)
- NSMH IID (DMT 2D) 7p14
- Formas recesivas (ver CMT 4)
NSMH III [enfermedad de Dejerine-Sottas (EDS)]
- EDS A Mutaciones gen PMP-22 (AD, AR)
- EDS B Mutaciones gen P0
- EDS - C Mutaciones gen EGR2 (10q)
- EDS - D (herencia AD) 8q23-q24
- EDS - E (herencia AR) Localizacin gentica
desconocida
CMT 4 (herencia AR)
- CMT 4A (desmielinizacin) y
bulbos cebolla membranas basales) 8q13-21.1
- CMT 4B (desmielinizacin y
plegamientos mielnicos focales) 11q23.1
- CMT 4C (forma desmielinizante
argelina) 5q23.33
- CMT 4D (enfermedad de Lom) 8q24
- CMT 4E (con velocidad de
conduccin preservada) Localizacin gentica
desconocida
- CMT 4F (como EDS-A) 1q22
Formas complejas Localizacin gentica
desconocida
1.2. Neuropata hereditaria por vulnerabilidad excesiva a la
presin (NHVP)
NSVP Delecciones gen PMP-22
Mutaciones puntiformes gen PMP-22
Localizacin gentica desconocida
1.3. Polineuropatas amiloidticas familiares (PAF)
PAF relacionada con transretina Mutaciones gen
transtirretina (18q11)
Idem con apolipoproteina 1 Mutaciones gen
apolipoproteina 1
Idem con gelsolina Mutaciones gen gelsolina
1.4. Neuropatas sensitivas y disautonmicas hereditarias (NSH)
NSH I (autosmica dominante) 9q22-q23
NSH II (autosmica recesiva) Localizacin
gentica desconocida
NSH III (sndrome de Riley-Day) 9q31-32
NSH IV (con anhidrosis) Mutaciones gen receptor
tirosin-Kinasa A
NSH V (con prdida fibras
mielnicas finas) Localizacin gentica
desconocida
1.5. Neuronopatas motoras hereditarias (atrofia muscular espinal)
1.6. Neuronopata bulboespinal ligada al cromosoma X
2. Neuropatas cuyo sndrome polineurtico va acompaado de
semiologa por afectacin de otros sistemas
(neurolgicos o no neurolgicos)
2.1. Trastornos del metabolismo lipdico
Leucodistrofias (p.ej. metacromtica, de clulas
globoides y adrenoleucodistrofia)
Deficiencias de lipoproteinas (p.ej., enfermedades de
Tangier y Bassen-Kornzweig)
Enfermedades por acmulo de cido fitnico (enf. de
Refsum)
Deficiencia de alfa-galactosidasa (enf. de Fabry)
Colestenolosis
Lipoidosis por acmulo de esfingomielina
2.2. Porfirias
Aguda intermitente
Variegata
Coproporfiria hereditaria
Dficit de Ala deshidrogenasa
2.3. Trastornos de la reparacin del ADN
Xeroderma pigmentoso
Ataxia telangiectasia
Sndrome de Cockayne
2.4. Asociadas a citopatas mitocondriales
2.5. Asociadas a ataxias hereditarias
2.6. Otras neuropatas hereditarias
Plexopata braquial
Neuropata axonal gigante
Neuroacantocitosis
Enfermedad de Chediak-Higashi
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Figura 1
12
Figura 2
11
Figura 3