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MODULO B, CAPITULO 9

INTERACCION DE ACIDOS GRASOS CON OTROS METABOLITOS
EN CONDICIONES FISIOLOGICAS (AYUNO, POST-PRANDIAL) Y
PATOLOGICAS (DIABETES)

Jos E Galgani F

Departamento de Nutricin, Facultad de Medicina, Universidad Catlica de Chile


9.1 INTRODUCCION

En los Captulos precedentes del Mdulo B, se revis como el organismo extrae los lpidos
a partir de los alimentos, para luego incorporarlos a su metabolismo y utilizarlos como
fuente de energa. Estos procesos ocurren diariamente y varias veces durante el da de una
manera altamente regulada. De esta forma, se consigue un aprovechamiento mximo de la
energa contenida en los alimentos y particularmente en el caso de las materias grasas. En
este Captulo final del Mdulo B, se discutir el flujo metablico de los cidos grasos en el
ciclo ayuno-alimentacin y en condiciones metablicas con y sin ejercicio. Se dar un
nfasis especial a la interaccin de los cidos grasos con la glucosa, por ser ambos los
principales combustibles metablicos para la clula. De esta manera, en el Captulo se
integrarn los diferentes procesos metablicos que permiten ajustar la disponibilidad de
sustratos energticos a la demanda de los mismos por parte del organismo. Tambin, se
revisar qu ocurre cuando estos procesos se alteran, haciendo particular alusin a su
relacin con la diabetes tipo 2. Actualmente, esta es un rea de intensa investigacin, dado
que su comprensin permitir disear estrategias tendientes a la prevencin y/o tratamiento
de diversas enfermedades crnicas no transmisibles, adems de la diabetes. El objetivo
especfico de este Captulo ser entonces; comprender los mecanismos involucrados en la
movilizacin de cidos grasos en funcin del estado de ayuno y de alimentacin; identificar
las principales hormonas relacionadas con el control del flujo de sustratos metablicos y;
reconocer la relacin entre el metabolismo de los cidos grasos y la glucosa.

9.2 METABOLISMO ENERGTICO

Cuando se estudia el metabolismo de los lpidos es necesario tener presente que el
organismo requiere de complejos procesos bioqumicos para obtener energa a partir de las
grasas y aceites, considerando que esta energa es necesaria para la subsistencia de la vida.
Este concepto se hace ms claro cuando se plantea la interrogante de cmo el aceite que
agregamos como aderezo a nuestras ensaladas, o la crema que agregamos al caf, o la grasa
contenida en un bife, es combustionada, es decir, es convertida a anhdrido carbnico
(CO
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), agua y lo ms importante, en energa susceptible de ser aprovechada por la clula en
la forma de adenosn-trifosfato (ATP). Podemos realizar el experimento de mantener el
aceite de aderezo, o la crema para el caf sobre la mesa y veremos que son incapaces, como

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tales, de proveernos energa til. Otra opcin sera aplicarles calor, tal como lo hacemos
con un trozo de madera o carbn para conseguir energa calrica. Nuevamente el resultado
estar lejos de nuestras expectativas. As, es necesario plantear cmo el organismo logra
extraer la energa contenida en los alimentos y convertirla en energa til para nuestras
clulas. Esta es una interrogante que mantuvo por mucho tiempo a los cientficos en busca
de una explicacin. En la actualidad, sin embargo, tenemos bastante claridad para
responder a esta interrogante y a otras relacionadas con el proceso de generacin y
transferencia de energa a partir de las materias grasas. Una de estas respuestas, nos lleva a
comprender cmo se produce el flujo metablico de cidos grasos en un da cualquiera de
un individuo, sometido a la usual periodicidad del ciclo ayuno-alimentacin.

Las materias grasas contenidas en la dieta proveen en nuestra alimentacin (en el caso de
Chile) no ms del 35% de la energa diaria requerida, el resto proviene fundamentalmente
de los carhohidratos, principalmente de la glucosa (ms del 50%), y la diferencia (12-15%)
de las protenas. El organismo debe ser capaz de obtener la energa de manera ordenada, es
decir, almacenndola en perodos de suficiencia energtica (post-alimentacin o post-
prandial) y movilizndola a partir de las reservas en condiciones de ayuno o dficit de
energa. Para ello, en condiciones post-prandiales el organismo privilegia la combustin de
glucosa dado que posee escasa capacidad de depsito (en conjunto, el hgado y los
msculos esquelticos no acumulan ms de 500 gr de glicgeno). Por otra parte, despus de
una comida se favorece el almacenamiento de los lpidos como triacilglicridos,
principalmente en el tejido diposo, siendo la capacidad de reserva de los lpidos muy alta
(varios kgs). Luego, en perodos de ayuno, el organismo debe gatillar los procesos que le
permitan obtener la energa a partir de los sustratos energticos almacenados, con el fin de
reducir la combustin de la glucosa en los tejidos que pueden utilizar fuentes energticas
alternativas, como el msculo esqueltico y cardaco. De esta forma se asegura el adecuado
suministro de glucosa a los tejidos que requieren de este sustrato de manera prcticamente
exclusiva (cerebro y eritrocitos).

Un aspecto que conviene destacar y que ayuda a entender el por qu del funcionamiento
metablico en nuestra especie y de otros mamferos, se refiere a las caractersticas de las
reservas de energa. Como sabemos, la glucosa aporta alrededor de 4 Kcal por cada gramo,
mientras que los lpidos alrededor de 9 Kcal por cada gramo. Por otra parte, el
almacenamiento de glucosa, en la forma de glicgeno, requiere de un proceso de
hidratacin de estas molculas, es decir, asociarse a molculas de agua. As, cada gramo de
glicgeno se asocia a alrededor de 3 gramos de agua. Por el contrario, los triacilglicridos
dado su naturaleza fsica, no requieren agua para su almacenamiento (agua con aceite no
pueden ser mezclados). Por lo tanto, una cantidad dada de energa almacenada como
glucosa corresponde a aproximadamente una masa 6 veces superior a igual cantidad de
energa almacenada como lpidos. Para un hombre de 65 kg que optara en forma figurada
por almacenar la energa en forma de glicgeno en lugar de triacilglicridos, le significara
un aumento de su masa corporal de 90 kg. Mientras que en una condicin normal, una
cantidad igual de energa de reserva en la forma de triacilglicridos le significa slo 15 kg.
Ciertamente, el segundo caso es el ms conveniente y por el cual la naturaleza opt. Lo
anterior ayuda a entender por qu la clula privilegia la rpida combustin de la glucosa

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despus de una comida y deriva los lpidos mayoritariamente para su almacenamiento. En
la Tabla 9.1, se muestra la magnitud de las reservas energticas para una persona estndar
de 65 kg. La figura 9.1 muestra, en forma comparativa, las reservas energticas disponibles
en un individuo normal y en un obeso. Ntese que las dimensiones de algunas barras no son
comparables.
Tabla 9.1


a
Asume un gasto energtico de 2390 Kcal.
b
Supone una oxidacin total de la protena corporal, lo cual no puede ocurrir

Figura 9.1





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A continuacin se introducen algunas definiciones, cuyo conocimiento y comprensin es
importante para entender los flujos metablicos que se producen en la situacin de ayuno-
alimentacin.

Perodo postabsortivo: es la etapa en la que el tracto digestivo est vaco de nutrientes y
las necesidades energticas son satisfechas a travs de la utilizacin (degradacin) de las
reservas energticas.

Ayuno fisiolgico: es el estado en el cual la ltima comida ha ocurrido al menos 8 horas
atrs. Habitualmente comprende el perodo entre la cena y el desayuno.

Ayuno crnico: es un estado de ausencia prolongada de nutrientes energticos y que se
asocia con prdida de peso, la que incluso puede comprometer la vida.

Perodo post-prandial, tambin llamado perodo absortivo: es el tiempo comprendido
durante y poco despus de comer y en el cual los nutrientes son transportados desde el
intestino a la sangre.

9.3 ESTADO DE AYUNO

Tras el ayuno de una noche, el organismo se encontrar en un estado de activo catabolismo
o de generacin de energa a partir de sus reservas corporales, en lugar de un estado de
anabolismo o de almacenamiento de energa, debido a que la disponibilidad de sustratos
energticos es insuficiente para cumplir con los requerimientos metablicos del individuo,
o lo ser, de mantenerse el ayuno en el tiempo, como es lo que ocurre en un ayuno crnico.
Esto conlleva a la induccin de un ambiente hormonal que favorece la oxidacin de los
sustratos (catabolismo) en lugar de su sntesis o almacenamiento (anabolismo). Antes de
continuar es necesario definir los conceptos de anabolismo y catabolismo.

El anabolismo se refiere al conjunto de procesos bioqumicos (que incluyen a los sustratos,
productos y enzimas involucrados) de sntesis de macromolculas a partir de precursores
obtenidos durante y con posterioridad al proceso alimentario. Las rutas anablicas se
caracterizan por almacenar energa, en la forma de glicgeno, principalmente a nivel
heptico y muscular; por la formacin de triacilglicridos, principalmente en el hgado, y la
acumulacin de stos en el tejido adiposo; y por una activa sntesis proteica en la mayora
de los tejidos. No debe llevar a confusin el hecho que en este perodo se observe, adems,
una oxidacin elevada de la glucosa, ya que sta ser la fuente primaria de energa para
llevar a cabo los procesos anablicos, aunque el principal destino de los excedentes de
glucosa durante el anabolismo es la sntesis de glicgeno, proceso que da cuenta de
alrededor del 60% de la glucosa ingerida. En trminos qumicos, el anabolismo es un
proceso principalmente de acumulacin de sustratos energticos (proceso endergnico);
mientras que el catabolismo es el proceso inverso, en el cual los sustratos almacenados se
oxidan para generar energa (proceso exergnico). El organismo se encuentra en un ciclo
constante entre ambos procesos. En un sujeto adulto, la tasa anablica iguala a la catablica

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en un perodo dado de tiempo. Esto implica que en condiciones de balance de energa en
equilibrio, en el que la demanda energtica es comparable a su ingesta, se produce un ajuste
total de la ingesta y de la oxidacin de cada macronutriente. Lo anterior es evidente por la
estabilidad en la masa y composicin corporal. En un lactante y en un nio, la tasa
anablica supera a la catablica, ya que el individuo est en plena formacin de tejidos, con
lo cual requerir de un mayor aporte energtico relativo al gasto (balance positivo de
energa). Por el contrario, en un senescente la tasa catablica puede ser mayor que la
anablica, con lo cual este perder peso y entrar paulatinamente en un balance negativo de
energa. El flujo metablico que se produce durante el catabolismo y el anabolismo se
resume en la Figura 9.2. Es necesario recordar que en trminos bioqumicos el proceso
catabolismo anabolismo no es otra cosa que una contnua formacin y degradacin de
ATP. Este importante metabolito no se acumula, ya que se encuentra en constante
utilizacin y neoformacin. Un individuo de 70 kg forma diariamente aproximadamente
50 kg de ATP! Obviamente no lo notamos, ya que tambin utilizamos una cantidad
equivalente de ATP para realizar todos nuestros procesos anablicos, de movimiento, de
transporte qumico y elctrico, de control de la temperatura corporal, etc.

El control del catabolismo y del anabolismo est regulado por las concentraciones
sanguneas de ciertas hormonas. Entre ellas, la principal es la insulina. En ayuno, la
concentracin de insulina plasmtica es inferior a 20 mUI/L (UI: Unidades
Internacionales), siendo en esta condicin donde se observan sus niveles ms bajos. Esta
situacin favorece que los cidos grasos se beta oxiden, especialmente en clulas hepticas,
musculares esquelticas y cardacas. Por otra parte, la menor insulinemia (concentracin
de insulina sangunea) facilita la liberacin de los cidos grasos a partir del adipocito, ya
que disminuye la inhibicin que ejerce la hormona sobre la enzima lipasa hormona sensible
(LHS), generando as un flujo de salida de cidos grasos desde el tejido adiposo hacia otros
tejidos (hgado, msculo esqueltico y cardaco), los cuales tendrn toda la maquinaria
oxidativa activada para oxidar estos sustratos. De esta forma, los cidos grasos son la
principal fuente de energa del organismo en condiciones de ayuno, en especial del tejido
heptico y muscular (esqueltico y cardaco). Esto es altamente conveniente, pues la
glucosa se reserva para mantener un suministro adecuado a los tejidos que son altamente
dependientes de glucosa, como el cerebro, el que consume 120 g de glucosa por da en
forma constante, esto es en condiciones de vigilia o de gran actividad intelectual. Otras
clulas, como los eritrocitos, los cuales no poseen mitocondrias, por lo cual realizan
solamente un metabolismo anaerbico de la glucosa, totalizan un consumo de 35 g de
glucosa por da. En ayuno se alcanzan los niveles ms bajos de glicemia (90 mg/dl o menos
en sujetos normales) y el control de esta concentracin est a cargo del hgado y en menor
proporcin del rin, por las propiedades que tienen estos tejidos de poder formar glucosa a
partir del glicgeno (glicogenlisis) u otros sustratos (gluconeognesis, ver mas adelante).
El hgado libera constantemente glucosa a la sangre, la cual se origina a partir de la
glicogenlisis, del glicerol proveniente de la hidrlisis de los triacilglicridos en el
tejido adiposo, y de la transformacin de algunos aminocidos en glucosa, mediante el
proceso de la gluconeognesis (a partir del glicerol y de aminocidos gluconeogenticos).
Lo anterior permite asegurar un flujo constante de glucosa a los tejidos dependientes de

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glucosa. Dado lo anterior, el resto del organismo debe proveerse del suministro de energa a
partir de fuentes energticas alternativas, que en ayuno sern los cidos grasos. As, al
oxidar los cidos grasos se ahorra la glucosa para ser utilizada por el cerebro y los
eritrocitos. En funcin de lo descrito anteriormente, no es casual que los cidos grasos
libres se encuentren en su nivel ms alto (alrededor de 500 moles/L) en condiciones de
ayuno. Como se mencion, stos provienen de la hidrlisis de los triacilglicridos
almacenados en el tejido adiposo por la accin de la lipasa hormona sensible (LHS). Esta
enzima presenta su mayor actividad en ayuno, y est sujeta a un fino control hormonal.

Figura 9.2



Las hormonas que principalmente influencian la actividad de la LHS son la insulina y las
catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), las cuales modifican la actividad de la enzima
mediante la remocin (desfosforilacin) o insercin (fosforilacin) de grupos fosfatos a su
estructura. Este proceso se conoce bioqumicamente como regulacin por modificacin

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covalente de la actividad enzimtica. Esto ltimo es relevante, dado que este tipo de
regulacin de la actividad enzimtica es muy rpida, permitiendo una respuesta de mayor o
menor actividad en plazos muy pequeos (segundos). La insulina circulante se une al
receptor de insulina ubicado en la membrana del adipocito, el cual activa una seal
tendiente a inhibir la actividad de la LHS, a travs de promover su desfosforilacin.
Mientras, las catecolaminas se unen a un receptor -adrenrgico localizado en la membrana
celular del adipocito, el cual activa la LHS mediante la estimulacin de otra protena,
llamada protena quinasa A (PQA). La accin de sta enzima es fosforilar a la LHS, con
el fin de aumentar su actividad. Dado que en ayuno la insulina est en su nivel ms bajo, y
las catecolaminas en el plasma (adrenalina) y en los terminales nerviosos simpticos del
tejido adiposo (noradrenalina) estn elevadas, se observar una mayor actividad lipoltica,
lo que condiciona una salida neta de glicerol y de cidos grasos al plasma desde el tejido
adiposo y desde donde se distribuyen al resto del organismo. El glicerol ser utilizado por
el hgado como sustrato para la gluconeognesis, con lo cual aportar glucosa para la
mantencin de la glicemia y los cidos grasos se utilizarn para la produccin de energa.
Esto es muy oportuno, puesto que de no ser as, tejidos como el msculo quedaran sin
fuentes de energa durante el ayuno. En la Figura 9.3 se esquematiza la regulacin
hormonal de la LHS en el tejido adiposo durante la etapa anablica y catablica.

En el hgado los cidos grasos libres son esterificados e incorporados a lipoprotenas
(VLDL), las cuales son exportadas a otros tejidos (tratado en Captulo 6). Los cidos grasos
libres captados por el msculo despus de la accin de la enzima LPL, son principalmente
utilizados como fuente de energa, la que es generada en la mitocondria a travs de la -
oxidacin (Captulo 7). Este proceso se encuentra estimulado en condiciones de ayuno, o
ms bien, el efecto inhibitorio que reduce la oxidacin lipdica (ejercido por la insulina) no
est presente debido a los bajos niveles circulantes de la hormona. En la seccin siguiente
se discutir en detalle como funciona este proceso metablico. El ayuno termina cuando se
ingiere un desayuno, de ah su nombre. Bajo estas condiciones el organismo debe ser capaz
de adaptarse a las nuevas circunstancias nutricionales, en las cuales la disponibilidad de los
sustratos cambia drsticamente, lo cual induce un nuevo ambiente hormonal. En estas
circunstancias, es necesario almacenar los sustratos energticos para los perodos de ayuno.
A continuacin se detallan los diversos fenmenos ocurridos en este estado.

9.4 DESAYUNO

Posterior al desayuno, el anabolismo es ms activo que el catabolismo. La glucosa se
transforma en la principal fuente de energa y disminuye la oxidacin de los cidos grasos,
los que son almacenados. De esta forma, una vez que se ingiere un desayuno mixto (por
ejemplo, pan con mantequilla, o margarina, huevo, y leche), los carbohidratos, grasas y
protenas aportados por los alimentos comienzan a ser absorbidos a nivel intestinal. La
glucosa sangunea aumenta y se estimula la secrecin de insulina por el pncreas,
representando la glucosa el principal estmulo para la secrecin de esta hormona. Otros
estmulos tambin existen, aunque son ms dbiles y se originan de manera anticipatoria a

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la llegada del alimento. As, existe una fase ceflica de secrecin de insulina, en la cual el
solo hecho de oler y ver los alimentos induce un estmulo secretorio.

Figura 9.3




Etapa Anablica: 1.- La LPL hidroliza los triacilglicridos de las VLDL y permite el
ingreso de cidos grasos al adipocito. 2.- La glucosa ingresa al adipocito a travs de
transportadores especficos del tipo GLUT-4, transformndose en glicerol. 3.- La
insulina al interactuar con su receptor, desencadena una respuesta intracelular, que
produce la desfosforilacin de la LHS (4), lo cual inhibe la degradacin de
triacilglicridos. Etapa Catablica: 5.- Las catecolaminas estimulan la fosforilacin de
la LHS, con lo cual se acelera la degradacin de los triacilglicridos. 6.- Bajo el control
de las catecolaminas y de la insulina, la LHS oscila entre estados de mayor y menor
actividad. 7.- Los cidos grasos liberados son utilizados por los tejidos esqueltico y
heptico y el glicerol tiene como destino el hgado para la realizacin de
gluconeognesis.


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Por otra parte, los alimentos al llegar al estmago e intestino, inducen la secrecin de
hormonas gastro-intestinales (gastrina, colecistoquinina, secretina, peptido similar a
insulina 1), teniendo alguna de ellas la capacidad de estimular la secrecin pancretica de
insulina. Tambin, algunos aminocidos, como la arginina (aminocido esencial), son
capaces de estimular la secrecin de la insulina. Por lo tanto, existen diversos estmulos
para la secrecin de insulina, lo cual sugiere la importancia de este proceso en la
mantencin de la homeostasis orgnica (equilibrio metablico). Una vez que la insulina se
secreta a la circulacin, alcanza su concentracin mxima alrededor de los 45 a 60 min
posterior a la ingesta del desayuno. En la Figura 9.4 se muestra la evolucin temporal de los
niveles de glucosa, de insulina y de cidos grasos libres en el plasma despus de la ingesta
de un desayuno (leche con azcar, pan y mantequilla, por ejemplo).

En este perodo algunas de las funciones de la insulina son favorecer la entrada de glucosa a
las clulas, siendo el msculo esqueltico el principal consumidor, donde ms del 60% de
la glucosa ingerida en los alimentos es captada por este tejido. El resto de la glucosa es
captada por el adipocito y otras clulas (como las cerebrales y los eritrocitos). Por otra
parte, la insulina estimula la captacin de cidos grasos por la clula adiposa, junto con la
sntesis de triacilglicridos (efecto lipognico de la insulina). Estos procesos hacen que los
niveles sanguneos de los cidos grasos libres disminuyan entre 50 a 70%. Posterior a una
comida, la mayor parte de los lpidos ingeridos son depositados como reserva energtica,
para ser utilizados ms tarde. A continuacin se describir este proceso en detalle.

Luego del incremento mximo de insulina, la LHS se inhibe casi totalmente, lo cual
disminuye la hidrlisis de los triacilglicridos. Por consiguiente, la liberacin de cidos
grasos y de glicerol al plasma se suprime en ms de 90%. Junto a esto, se estimula la accin
de otra lipasa, la lipoprotena lipasa vascular (LPL) (Captulo 6). La actividad de esta
enzima tambin es modificada positivamente por la insulina. A diferencia del efecto
inhibitorio que ejerce la insulina sobre la LHS (desfosforilacin), la hormona aumenta la
expresin del gen que codifica a la LPL en el interior del adipocito y probablemente
aumenta la velocidad de exportacin de la enzima al endotelio vascular (interior de los
vasos sanguneos). Este proceso tarda entre 3 a 4 horas posterior a la ingesta del desayuno,
lo cual coincide con la llegada a la sangre de los triacilglicridos contenidos en los
quilomicrones originados en el intestino como producto de la ingesta y que son el sustrato
preferencial de la LPL (Captulo 6).

Una pregunta a formular es por qu el organismo debi desarrollar sistemas que le
permitieran hidrolizar los triacilglicridos en la sangre para luego volver a formarlos en la
clula, includo la necesidad de disponer de dos enzimas de idntica funcin, no obstante,
de regulacin contrapuesta (LPL y LHS)? Esto se debe al hecho que los triacilglicridos
son molculas suficientemente grandes, lo que les impide atravesar el endotelio vascular,
por lo que requieren ser desestructurados (hidrolizados o desesterificados) en el lecho
vascular, para luego incorporar los cidos grasos y volver a reestructurarlos (re-
esterificacin) en el interior del adipocito.



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Figura 9.4




Este proceso de reesterificacin se acompaa de mayor captacin de glucosa por los tejidos,
como el muscular y el adiposo. En estos tejidos la insulina tambin favorece la oxidacin
de la glucosa, lo cual tiene importantes consecuencias en cada tejido. En el adipocito, la
mayor actividad glicoltica (transformacin de glucosa en piruvato) aumenta la formacin
de glicerol-3-fosfato, el cual es un intermediario de esta va. Este metabolito es el esqueleto
bsico para la formacin de los triacilglicridos en el tejido adiposo, por aportar el glicerol.

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As, al aumentar la disponibilidad de glicerol-3-fosfato junto con la de cidos grasos
provenientes de los quilomicrones de la dieta, se promueve la formacin de
triacilglicridos. Lo anterior, asociado a una actividad lipsica intracelular inhibida por la
alta insulinemia (menor actividad de LHS), condiciona un flujo neto de entrada y de
depsito de cidos grasos al adipocito. Esto es altamente conveniente, debido a que despus
de la ingesta de un desayuno mixto existirn cidos grasos que requieren ser almacenados.
La figura 9.3 ya discutida, tambin resume el proceso anablico estimulado por la insulina
en el tejido adiposo.

Como producto de lo anterior, se induce una disminucin de los niveles de cidos grasos
libres en plasma, lo cual disminuye a su vez su utilizacin por los tejidos, como el
muscular. Esta situacin es ventajosa para el msculo, dado que ste se encuentra en un
estado de exceso de disponibilidad de glucosa, la cual debe ser almacenada como glicgeno
u oxidada. Puesto que la capacidad de almacenamiento de glicgeno muscular es limitada
(como se describi anteriormente), la oxidacin de la glucosa en el msculo es una va de
utilizacin que le permite controlar el exceso de glucosa plasmtico. Para ello se debe
inhibir la oxidacin de cidos grasos, con el fin de obtener la energa de forma mayoritaria
a partir de glucosa. Esto ocurre de la siguiente manera. Posterior al desayuno, la tasa
oxidativa de glucosa se eleva, lo cual induce la formacin de un exceso de citrato a nivel
citoslico. El citrato proviene del metabolismo mitocondrial del acetil-CoA, el que a su vez
se origina a partir del piruvato. Este ltimo es un derivado metablico de la glucosa
formado a partir de la gliclisis. El exceso de citrato es transformado en acetil-CoA, que es
a su vez el precursor de la sntesis de malonil-CoA (Captulo 7), el principal sustrato de la
biosntesis de cidos grasos. Hay que recordar que la sntesis del malonil-CoA es catalizada
por la enzima acetil-CoA carboxilasa (Captulo 7). Pues bien, el malonil-CoA es un potente
inhibidor fisiolgico de la enzima mitocondrial Carnitina-Acil Transferasa I. La funcin de
esta enzima es muy importante, dado que es la encargada de ingresar los cidos grasos a la
mitocondria para su posterior beta-oxidacin, siendo la etapa limitante de dicho proceso, es
decir, regula la velocidad a la cual los cidos grasos se oxidan (Figura 9.5). Esta regulacin
ya fue ejemplificada en la figura 7.9 (punto 7) del Captulo 7. En resumen, posterior a una
comida, se produce un exceso de glucosa disponible, lo cual inhibe la oxidacin de cidos
grasos, mediante productos derivados de la propia metabolizacin de la glucosa. As, a
mayor disponibilidad de glucosa, se har evidente una menor oxidacin de cidos grasos, y
una mayor disponibilidad de stos para ser depositados como triacilglicridos en el tejido
adiposo.

Este proceso de regulacin permite que la glucosa se convierta en la principal fuente de
energa posterior a la ingesta de una comida. De manera opuesta, en ayuno la sntesis de
malonil-CoA est reducida, lo que determina una menor inhibicin de la oxidacin de
cidos grasos, permitiendo que estos contribuyan a la generacin de energa. Esto es
ciertamente una ventaja para el organismo, pues reduce la oxidacin de la glucosa por los
tejidos que poseen la maquinaria metablica para oxidar lpidos (msculo esqueltico y
cardaco, principalmente) y se preserva la glucosa para rganos que son requirentes de
manera mayoritaria o nica de este sustrato (cerebro, eritrocitos).


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Figura 9.5



La formacin de citrato, estimulada por la glucosa, activa a la Acetil-CoA carboxilasa,
aumentando la formacin de malonil-CoA. Este a su vez inhibe a la enzima Carnitina
acil transferasa I, lo que impide que los cidos grasos ingresen a la mitocondria y se
beta oxiden. Se favorece, as, la sntesis de cidos grasos y la disponibilidad de estos
para su acumulacin como triacilglicridos en el tejido adiposo.

9.5 METABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOS EN EL EJERCICIO

Antes de proseguir, en esta seccin es necesario mencionar que existen 2 tipos de ejercicio:
anaerbico y aerbico. Estos trminos se refieren a la dependencia del O
2
para la obtencin
de energa. As, durante el ejercicio anaerbico se obtiene energa sin consumo de O
2
,

mientras que durante el ejercicio aerbico la produccin de energa es a expensas de la
utilizacin de O
2
. Cuando la energa se obtiene sin la presencia de O
2
, su disponibilidad es
rpida, no obstante, muy limitada. Cuando la energa se produce de manera aerbica
(requerimiento de O
2
), la produccin de energa ocurre despus de algunos minutos, sin
embargo, sta es ms sustentable en el tiempo. En funcin de sto, ejercicios de corta
duracin (carrera de 100 metros planos) son netamente ejercicios anaerbicos, dado que los
nutrientes, incluyendo al O
2,
no alcanzan a difundir a las fibras musculares en tan breve
tiempo en cantidad suficiente para suplir la mayor demanda de energa, debindose recurrir

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a fuentes energticas de disponibilidad inmediata, como lo son la fosfocreatina muscular y
la glucosa proveniente del glicgeno muscular.

Por otra parte, en el otro extremo, una carrera de maratn representa un trabajo
exclusivamente aerbico, en el cual las fuentes energticas musculares son insuficientes,
debindose recurrir as a las reservas perifricas (glicgeno heptico, el cual se agota
rpidamente, y posteriormente a los cidos grasos del tejido adiposo). Esto es relevante
para el tema de este Captulo, dado que los ejercicios de tipo anaerbico no consumen
cidos grasos, mientras que el ejercicio aerbico es sustentado en alrededor del 50% por la
beta-oxidacin de los cidos grasos. Analizaremos el caso del ejercicio aerbico.

Durante el ejercicio aerbico, la utilizacin de los sustratos metablicos depende de la
intensidad y la duracin del ejercicio. Al comienzo se utiliza ms glucosa, pero una vez que
el glicgeno muscular se agota, comienzan a utilizarse los cidos grasos. Durante el
ejercicio aerbico se estimula el sistema nervioso simptico, el cual secreta noradrenalina,
con el fin de inducir los cambios adecuados en el flujo sanguneo y en la movilizacin de
los combustibles almacenados: glicgeno y triacilglicridos. La llegada de cidos grasos al
tejido muscular permite ahorrar glicgeno y de esta forma alargar el tiempo de duracin
del ejercicio. Los cidos grasos provienen de los triacilglicridos almacenados tanto en el
msculo esqueltico (menor cantidad) como en el tejido adiposo (mayoritariamente). En el
tejido adiposo, las catecolaminas, junto con la reducida insulinemia observada en el
ejercicio, inducen la liplisis. Este proceso es crtico en la provisin de energa al msculo
esqueltico. El aumento de la salida de cidos grasos desde el tejido adiposo, aumenta su
disponibilidad plasmtica y celular, especialmente a nivel muscular, dado el mayor flujo
sanguneo existente. Esto incrementa la tasa de oxidacin de cidos grasos, los cuales
pueden llegar a proveer cerca del 60% del requerimiento de energa. Esta cifra no es mayor,
como podra esperarse, debido a que la alta tasa de oxidacin de la glucosa, estimula la
sntesis de malonil-CoA (descrito anteriormente), el cual produce una inhibicin regulada
de la oxidacin de cidos grasos.

9.6 RELACION DE LOS ACIDOS GRASOS CON LA DIABETES

El metabolismo de los lpidos est ntimamente relacionado con la insulina, como pudo
apreciarse anteriormente, aunque tradicionalmente se vincula a esta hormona
principalmente con el metabolismo de la glucosa. Existe un publicacin clsica, la cual se
titula Si Minkowski hubiese sido agusico (What if Minkowsky had been ageusic). Esta
fue escrita por Dennis Mc Garry, un prestigioso investigador que hizo notables progresos
en el entendimiento de la regulacin del metabolismo de los lpidos. En este artculo,
especula qu hubiese pasado si el cientfico que descubri la insulina (Oskar Minkowski)
hubiese sido agusico, es decir, carente del sentido del gusto. Minkowski hizo sus
experimentos en su perro, al cual le extrajo el pncreas, observndo que la orina del animal
atraa a las moscas. Al degustar la orina de su perro, sinti el gusto azucarado caracterstico
de la glucosuria. Si Minkowsky hubiese sido agesico, habra sido incapaz de detectar el
gusto azucarado, no obstante, se habra percatado de un fuerte olor cetnico, caracterstico
de la cetonuria observada en la diabetes no compensada. Dado lo primero, Minkowski

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asoci que la insulina tena por funcin regular la homeostasis de la glucosa, en caso
contrario, diramos que tena por funcin la regulacin del metabolismo de los lpidos. Esto
es ciertamente una especulacin, no obstante, refleja la relevancia de la insulina en el
metabolismo de la glucosa y de los cidos grasos.

En relacin con la diabetes, existen 2 tipos de patologas que se caracterizan por su
dependencia a la insulina. En un caso, las clulas pancreticas que secretan la insulina son
destrudas, por lo que el sujeto carece de la hormona. A esta patologa se le conoce como
diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo 1. En el segundo caso, los tejidos en los
cuales acta la insulina se hacen refractarios a su accin (resistencia insulnica). Esto es
compensado por una mayor secrecin de insulina (hiperinsulinemia), la que eventualmente
puede ser insuficiente, llevando incluso a un agotamiento de la capacidad del pncreas para
secretar insulina. Es en ese estado cuando la glicemia supera los lmites fisiolgicos, donde
se establece la patologa, conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina o
tipo 2. Esto no quiere decir que con la progresin de la enfermedad, el sujeto no pueda
demandar de insulina exgena. La diabetes mellitus no dependiente de insulina o tipo 2 es
la forma ms prevalente en la poblacin, especialmente la adulta.

Se describirn las alteraciones en el metabolismo de sustratos en ambas condiciones. En la
diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1), se observa un estado hipercatablico,
caracterizado por una elevacin de la glicemia la cual, dependiendo de su severidad, puede
producir glucosuria (presencia de glucosa en la orina). Por otra parte, la carencia de
insulina induce un descontrol de la tasa lipoltica, debido a una menor inhibicin de la LHS
y a una menor estimulacin de la LPL. Esto condiciona un flujo neto de salida de cidos
grasos libres a partir del adipocito. La mayor oferta de cidos grasos libres, junto con la
disminucin en la disponibilidad intracelular de glucosa, impone una mayor dependencia
energtica a partir de los lpidos. De no ser tratada esta condicin, se observa que la prdida
de energa (glucosuria) por la orina junto a la mayor oxidacin lipdica, condicionan un
estado de emaciacin (alteracin estructural de tejidos). Actualmente, el mayor acceso a la
insulina exgena, junto con el mejor tratamiento de la enfermedad, han logrado prevenir la
aparicin temprana de tales complicaciones.

En la diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo 2), dado que existe una accin
residual de la insulina sobre los tejidos, en general es posible distinguir un estado menos
severo al caso anterior. No obstante, el sujeto puede descompensarse (por ejemplo en una
condicin de fiebre y/o infeccin), manifestndose clnicamente con hiperglicemia la que
puede llegar a ser severa, al punto de comprometer el estado de conciencia. En estados de
diabetes compensada, la oxidacin de glucosa no se observa disminuida o slo disminuye
marginalmente. Esto ocurre a expensas de una menor derivacin de la glucosa hacia la
sntesis de glicgeno en el msculo, por lo que el proceso de glicognesis se reduce
notablemente. Por otra parte, la menor accin insulnica condiciona una menor inhibicin
de la liplisis en el tejido adiposo, lo cual repercute en una mayor concentracin de cidos
grasos libres en plasma, con la consiguiente mayor esterificacin heptica y secrecin en la
forma de VLDL, lo cual constituye un estmulo para la aterognesis (aterosclerosis) debido
a la transformacin de las VLDL en LDL y al aumento de los triglicridos plasmticos

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contenidos en las VLDL, situacin caracterstica de la diabetes tipo 2 (hipertrigliceridemia).
Asociado a sto, a nivel del msculo esqueltico se distingue una mayor acumulacin de
lpidos intramiocelulares, lo cual agrava el cuadro de resistencia insulnica, perpetuando la
patologa. La figura 9.6 resume los efectos metablicos derivados de la diabetes tipo 2 en el
tejido adiposo y la figura 9.7, muestra los efectos en el tejido muscular.

Figura 9.6



1.- Disminucin del ingreso de glucosa al tejido adiposo debido a hipoinsulinemia y/o
resistencia a insulina. 2.- Como consecuencia de la poca disponibilidad de sustratos
(glicerol y cidos grasos), disminuye la sintesis de triacilglicridos. 3.- La falta de
efecto inhibidor de la insulina sobre la LHS, acelera la liplisis. 4.- El mayor contenido
plasmtico de cidos grasos y de glicerol favorece la sntesis heptica de
triacilglicridos. 5.- Como consecuencia, aumenta la formacin y exportacin de
VLDL por parte del hgado. 6.- La menor actividad de la LPL, debido a la falta de
estmulo por parte de la insulina, aumenta los niveles plasmticos de VLDL
(favoreciendo la hipertrigliceridemia) y posteriormente de LDL (efecto aterognico).
7.- Disminuye la glicognesis debido a la falta de estmulo por parte de la insulina. 8.-
El aumento de la gliclisis y la formacin de un exceso de acetil-CoA estimula la
formacin de cuerpos cetnicos.

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Hemos visto cmo la diabetes altera el metabolismo de los cidos grasos. De manera
inversa, la desregulacin de este proceso puede inducir resistencia insulnica, que como se
ha revisado, corresponde a un estado previo a la diabetes tipo 2. De esta forma,
comprender cmo ocurre esto, ayuda en la prevencin y/o tratamiento de dicha enfermedad.
La relacin entre los lpidos y la diabetes tipo 2 est sugerida por un estudio prospectivo, en
el cual 10.275 casos fueron seguidos por 9 aos. Diversas mediciones se realizaron al inicio
del estudio, entre ellas el nivel de cidos grasos libres en suero. Al cabo de este tiempo
hubo 580 sujetos que presentaron diabetes tipo 2, los que fueron pareados con 566 sujetos
sin diabetes tipo 2 en las siguientes variables: edad, sexo, raza, glicemia e insulinemia de
ayuno, ndice de masa corporal, circuferencia de cintura, y triacilglicridos. Se observ que
aquellos individuos que al inicio del estudio se encontraban en el cuartil superior de
concentracin de cidos grasos libres, tuvieron mayor riesgo relativo de diabetes respecto a
los individuos en el cuartil inferior para esta misma variable (riesgo relativo 1.68; intervalo
de confianza al 95%: 1.20 - 2.34).

Figura 9.7

1.- El aumento de cidos grasos circulantes, como resultado de una mayor liplisis en
el tejido adiposo y una mayor formacin de VLDL por parte del hgado, favorece la
acumulacin de lpidos en el msculo (adipognesis intramiocelular). 2.- La
acumulacin de triacilglicridos inhibe la captacin de glucosa por parte de las clulas
musculares. 3.- Como resultado de una menor captacin de glucosa, la que tampoco es
estimulada por la baja disponibilidad de insulina, se incrementa la glicemia.


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Los mecanismos involucrados en dicho efecto no son bien entendidos, sin embargo, se ha
descrito una asociacin positiva entre el contenido de lpidos situados en el citosol de las
clulas musculares y la resistencia insulnica. La pregunta es, cmo tales lpidos se
acumulan en el citoplasma de las clulas musculares y cmo afectan la accin de la
insulina? El primer punto representa en la actualidad un rea de intensa investigacin. Entre
las causas se distingue una tasa aumentada de captacin y/o una tasa reducida de oxidacin
de cidos grasos por el msculo esqueltico. En relacin a la primera situacin, es necesario
considerar la regulacin del nivel de cidos grasos a nivel plasmtico. Como revisamos
anteriormente, la actividad de la LHS controla la hidrlisis de los triacilglicridos en el
tejido adiposo para su posterior liberacin al plasma. Se ha descubierto que la actividad de
esta enzima esta menos inhibida en sujetos que sufren de resistencia insulnica, tanto en
condiciones de ayuno como postprandial. Esto condiciona que el flujo de cidos grasos
libres al plasma est siempre mayor a lo normal, haciendo que el nivel de cidos grasos
libres en el plasma se incremente, facilitando as una mayor entrada de estos a tejidos como
el msculo esqueltico.

De esta forma, delgados y obesos, con y sin alteraciones en la homeostasis glicmica
mejoran su sensibilidad insulnica (o reducen la resistencia insulnica) en al menos 20%
luego de ser tratados con un inhibidor farmacolgico de la liplisis (acipimox). Este
frmaco reduce la disponibilidad plasmtica de cidos grasos libres y con esto la captacin
muscular de cidos grasos. En cuanto al rol de la menor oxidacin lipdica, al administrar
en ratas un inhibidor farmacolgico (etomoxir) de la Carnitina-Acil Transferasa I (etapa
limitante de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos), se observ una cada de su
sensibilidad insulnica por acumulacin de cidos grasos en el citoplasma. En humanos,
posterior a un programa de reduccin de peso asociado a un programa de ejercicio fsico de
16 semanas, se observ una mejora de la sensibilidad insulnica, la cual fue parcialmente
explicada por un aumento en la oxidacin lipdica. En sntesis, existe evidencia que sugiere
fuertemente que el exceso en la disponibilidad de cidos grasos a nivel plasmtico y/o por
desrdenes en su metabolizacin intracelular, son causales de resistencia insulnica.

9.7 BIBLIOGRAFIA BASICA

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