Cancer oncogeno

Gen que participa en el crecimiento de las clulas normales pero su

forma ha tenido una mutacin (cambio). Los oncogenes pueden
hacer crecer las clulas cancerosas. Las mutaciones de los genes
que se convierten en oncogenes pueden ser heredadas o pueden
resultar de la exposicin a sustancias del ambiente que causan
cncer.
El Cncer es una enfermedad causada por alteraciones en los
oncogenes, genes supresores de tumores y genes con micro RNA.
Estas alteraciones son usualmente eventos somticos, aunque
mutaciones de lineas germinales pueden predisponer a las
personas al cancer hereditario o familiar.

Un simple cambio genetico es raramente suficiente para desarrollar
un tumor maligno. Hay muchas evidencias de procesos multipunto
de alteraciones secuenciales en muchos oncogenes, genes
supresores de tumores o microRNA en celulas cancerosas.

Los tumores a menudo poseen clones citogeticamente diferentes
que aumentan desde la transformacin inicial de las clulas hasta
alteraciones genticas secundarias o terciarias.

Esta heterogeneidad contribuye a diferencias en la conducta clinica
y respuestas a tratamientos de tumores con el mismo tipo
diagnstico.
Adems de clones y subclones iniciales, los tumores pueden
contener celulas progenitoras de cancer todas las
cuales constituyen un espectro de ceulas con diferentes
alteraciones genticas y estadios de diferenciacin.

Estas poblaciones pueden diferir en su sensibilidad a la
quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos, haciendo el manejo
clnico dificultoso. Por stas razones, los pasos iniciales en el
desarrollo del cncer son de considerable importancia y son una
prioridad en el desarrollo de tratamientos racionales.

Un ejemplo de estos conceptos es la leucemia mieloide crnica, la
cual es iniciada por una translocacion cromosomal T reciproco que
funde el ABL protooncogene en un BCR gen.

La fusin del gen, codifica la proteina oncogenica ABL con una
actividad tirosinquinasa aumentada.

Todas las clulas leucemicas conllevan ste tipo de alteracin, la
cual es el porque de la inhibicin de la excesiva actividad
tirosinquinasa de la fusin de proteina inducida por el imatinib
induce a la remisin completa en muchos pacientes. cuando la
recidiva ocurre, las clulas leucemicas usualmente llevan
mutaciones en la ABL que las hacen resistentes a la droga.


Evidencias de cambios genticos somticos

La primera evidencia que el cncer proviene de alteraciones
genticas somticas viene de los estudios de linformas tipo Burkitt,
en los cuales una de tres diferentes translocaciones juxtponen un
oncogen, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes
de inmunoglobulinas.

Los cromosomas 14q, 22q, y 2p partcipes de translocaciones, cada
uno lleva elementos que aumentan en los locus de
inmunoglobulinas, activando la yuxtaposicin MYC.

Segundo, los experimentos de transfeccin han mostrado que los
fibroblastos del raton, cuando son transfectados in vitro con DNA de
celulas cancerosas humanas, adquieren algunas de las
propiedades de dichas celulas malignas, ocurriendo una
transformacin. La actividad de tranformacin del DNA fue marcada
en oncogenes retrovirales RAS de homologos humanos.

Tercero, la clonacion y caracterizacion de las rupturas
cromosomicas que son caracteristicas de linformas foliculares y
algunos linfomas a celulas B difusas grandes han mostrado una
yuxtaposicion del ocogen BCL2 que aumenta los elementos en
locus de inmunolobulinas de cadena pesada, resultando en
desregulacion de BCL214.

Cuarto, en ratones transgnicos que llevan un oncogen activado
desde un tumor humano, desarrollan cancer que se parece al del
tumor humano. Que estas caractersticas aparezcan solo luego de
un periodo de latencia, sugiere que las alteraciones en otros genes
deben ocurrir antes de la progresion hacia una neoplasia plena. La
activacion de un oncogen en particular parece ser necesaria pero
no suficiente para el desarrollo de un cancer abiertamente.


Propiedades funcionales de los Oncogenes

Historicamente, los eventos de transformacion cancerosa han sido
definidos como eventos de iniciacion, que contribuyen a los estadios
tempranos de neoplasias, o eventos de progresin que son los
referidos a subsecuentes procesos de transformacin.

Los oncogenes codifican proteinas que controlas la proliferacion, la
apoptosis o ambos.

Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales
resultantes de mutaciones o fusion de genes por yuxtaposicion o
elementos favorecedores o por amplificacin.

Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos
iniciadores o durante la progresion tumoral.

Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis
grupos:
1. Factores de transcripcin
2. Remodeladores de cromatina
3. Factores de crecimiento
4. Receptores de factores de crecimiento
5. Transductores de seales
6. Reguladores de la apoptosis


Productos de los Oncogenes

1. Transcription Factors


Son a menudo miembros de familias multigen que comparte
dominios de estructuras comunes.
Para actuar muchos factores de transcripcion requieren inteactuar
con otras proteinas. En algunos turmoes por ejemplo la proteina de
transcripcion Fos dimeriza con la transcripcion Jun a la forma del
factor de transcripcion AP1 y este complejo incrementa la expresion
de algunos genes que controlan la division celular.

Las translocaciones cromosmicas a menudo activan genes de
factores de transcripcion en canceres linfaticos y a veces lo hacen
en tumores slidos como el cncer de prostata.
En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que
resultan en fusion de proteinas ocurren consistentemente en el
Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una fusin con un
numero de genes acompaantes, resultando en una actividad
transcripcional aberrante de proteinas fusionadas.

La proteina del sarcoma de Ewing es una molcula que se liga al
RNA con un dominio que cuando se fusiona a un dominio DNA
heterologo, puede estimular grandemente la transcripcion de genes.

Los carcinomas de prostata llevan translocaciones del gen
TMPR552 que fusiona y activa al ERG1 o ETV1. Estos genes son
miembros de la familia de los reguladores de transcripcion ETS, los
cuales pueden activar o suprimir genes involucrados en
proliferacion celular, diferenciacion y apoptosis.


La fusion de TMPR552, que es un elemento androgeno sensible,
con un gen relacionado ETS, crea una fusion de proteina que
incrementa la proliferacion e inhibe la apoptosis de clulas en la
prostata facilitando su transformacion en cancergenas.


2. Remodeladores de Cromatina
La modificacion en el grado de compactacin de cromatina juega un
rol en el control de la expresin de los genes, replicacin,
reparacin y segregacin de cromosomas. Dos clases de enzimas
remodeladoras de cromatin a, la ATP dependiente que mueve
posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas
en la cromatina y enzimas que modifican la N-terminal de las
histonas.

El patron de modificacion de histonas constituye un codigo
epigenetico que determina la interaccion entre nucleosomas y
proteinas asociadas a la cromatina. Estas interacciones determinan
la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.

En la leucemia linfocitica aguda en la leucemia mielogena, el gen
ALL!, tambien llamado MLL, puede fusionarse con 1 o ms de 50
genes. ALL1 es partde un muy grande complejo multiproteina
estable.

Muchas de stas proteinas en el complejo son componentes de
complejas transcripciones., otras estan involucradas en metilacion
de histonas y procesamiento de RNA.

El complejo completo de remodeladores, acetila, desacetila y metila
los nucelosomas y las histonas libres.

La fusion de ALL1 con 1 o ms de 5o proteinas resulta en la
formacin de proteinas quimericas que subyacen a la leucemia
linfoblastica y a laleucemia mieloide aguda.

La fusion de ALL1 (MLL) desregula los genes que codifican los
factores de transcripcion, el gen EPHA7 el cual codifica un
receptor a tirosinaquinasa y microRNA tales como el miR191.

3. FActores de crecimiento
La activacion constitutiva de genes de factores de crecimiento
puede contribuir a transformacion maligna.
El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste
en cadenas beta y es segregado desde plaquetas durante la
coagulacin. Esto puede inducir proliferacion de varios tipos
celulares y estimular a los fibroblastos a participar en la cura de las
heridas. El oncogen sis del virus del sarcoma de simios es
estructuralmente simnilar al gen para la cadena beta del PDGF.

La sobreexpresion de PDGF induce la transformacion in vitro de
fibroblastos que contienen receptores PDGF, esto no influencia a
que los fibroblastos carezcan de estos receptores.

Este bucle autocrino conlleva una sobreexpresin de PDGF-, la
expresin de receptores PDGF- y el crecimiento de celulas
desregulado. Un anticuerpo contra el PDGF-, un anticuerpo contra
sus receptores o pequeas molculas que bloqueen el receptor
inhibe el crecimiento de los fibroblastos transformados.

La familia de gliproteinas secgregadas WNT inhibe la fosforilacion
de -catenin, la cual esta involucrada en la adhesion de celula a
celula y en la activacion de seales de transduccion y sus vias.

La proteina APC controla la actividad de -catenin. En la poliposis
familiar adenomatosa, mutaciones inactivantes de APC bloquean la
degradacion de -catenin por inhibicion de la fosforilacion. Como
resultado, la -catenin libre en el citoplasma se transloca al nucleo,
donde activa genes incolucrados con la proliferacion e invasion.


4. Receptores de factores de crecimiento

Estos receptores estan alterados en muchos canceres. En muchos
tumores una delecion del dominio de ligandinas de receptores de
factor epidermico de crecimiento (EGFR), un proteina
transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activacion
constitutiva del receptor en ausencia de la ligandina.

El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del
receptor, proveyendo sitio de interaccion para las proteinas
citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo SRC y otros
dominios de ligadura.

Estas interacciones desregulan seales en muchas vias. El
activamiento de mutaciones ocurre en otros tres miembros de la
familia EGFR ERBB2, ERBB3, and ERBB4 y dentro de los
dominios kinasa de HER2/neu y los receptores de sealamiento
KIT.

Tales mutaciones ocurren en canceres de mama, pulmon y estroma
gastrointestinales. Dos clases de agentes clinicamente activos anti-
EGFR han sido desarrollados: anticuerpos monoclonales contra los
dominios extracelulares del receptor (cetuximab) e inhibidores
competitivos de la actividad tirosinquinasa del receptor ( erlotinib
and gefitinib).

El factor de crecimiento endotelial (VEGF) regula el control de la
hipoxia dependiente de la transcripcion de genes. La actividad
activity VEGF es medidada por tres receptores tirosinquinasa:
VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4).
VEGF estimula la angiogenesis en una variedad de canceres. Se
han desarrollado inhibidores de VEGF y VEGFRs.

El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal y el SU5412, una
pequea molecula que se liga al receptor tirosinquinasa de
VEGFR1 y VEGFR2 como tambien a las quinasas de receptores
PDGF yKIT.

El inhibidor de la ABL quinasa, imatrib tambien inhibe los receptores
quinasas PDGF y KIT. Tumores de estroma gastrointestinal puden
llevar mutaciones activantes KIT33 que responden al imatinib o a
otros inhibidores de estos receptores quinasas.


5. Transductores de seales

La union de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas
causa la reorganizacion de los receptores y la autofosforilacion de
tirosinas en la porcion intracelular de la molecula.

La autofosforilacion aumenta la actividad quinasa de los receptores
o promueve la interaccion del receptor con dominios de proteinas
citoplasmticas como la SRC hologoga al dominio) que son
efectores y reguladores del sealamiento intracelular.

En humanos hay aproximadamente 120 SRC homologos en 100
profeinas diferentes que median la respuesta a seales iniciadas
por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas proteinas comparten
dominios con actividad enzimatica que son activadas por otros
receptores.

Muchos oncogenes codifican miembros de vias de seales de
transduccin. Ellos caen dentro de dos principales grupos:

a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos:
- ABL, LCK y SRC, y
- serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1
b) proteinas guanosin-trifosfato

Las proteinas involucradas en la transduccion de la seal se
vuelven oncogenicas si ellas sostienen mutaciones activantes. Un
importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y SGK que son
criticas para el sealamiento de la tirosinquinasa y pueden ser
mutadas en celulas cancerigenas.

6. Reguladores de la Apoptosis

El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacion de casi todos los
linformas foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas,
codifican una proteina citoplastmatica que se localiza en
mitocondrias e incrmeenta la sobrevida celular por inhibicion de la
apoptosis. Es tambien importante en la leucemia linfocitica cronica y
en el cancer de pulmon. La familia de miembros BCL2, BCL-XL y
BCL2 inhibien la apoptosis y regulan muchos tumores.

Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis:

1- la via del stress
2- la via de la muerte de los receptores

El stress es disparado por proteinas que contienen BCL2 homologa,
este dominio inactiva la BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe
la apoptosis y de este modo activa la caspasa que induce
apoptosis.

Drogas que mimetizan al BCL2 y pueden ligarse a BCL-XL o BCL2
estan bajo desarrollo. Son peptidos o pequeas moleculas que se
ligan a estas proteinas.

Este abordaje a atraido consideable atencion a causa que muchos
tumores sobreexpresan las proteinas BCL2. La via de la muerte de
los receptores es activada por la unon de ligandinas FAS, TRAIL y
factor de necrosis tumoral o sus correspondientes receptores en la
superficie celular. La activacion o muerte de receptores activa la
aspasa que causa muerte celular.

Activacion de Oncogenes

La activacion de oncogenes por reorganizacin cromosomal,
mutaciones y amplificacion de genes confiere una ventaja de
crecimiento o incremento de sobrevida de celulas que llevan tales
alteraciones. Los tres mecanismos causan una alteracion en la
estructura del oncogen o un incrmeento en la desregulacion de tal
expresion.

Reorganizacion cromosomal

Las inversiones y translocaciones cromosomales son anomalias
citogeneticas comunes en celulas cancerigenas. En cnceres
hematopoyeticos y tumores solidos, las translocaciones
incrementan las inversiones o transcripciones desreguladas del
oncogen.

En el cancer prostatico, la fusion de geners ocurre entre un gen que
lleva un promotor que esta muy activo en la celula target y otro que
lleva la actividad oncogenica, como el ERG1. En canceres de
celulas B y T los mecanismos mas comun de activacion por
translocacion asemeja la desregulacion MYC, por otra parte en
canceres mieloides y sarcomas de tejidos blandos, la fusion de
genes es mas comun.

mutaciones

Cuando un oncogen es activado por mutacion, la estructura de la
proteina codificada es cambiada en una via que aumenta su
actividad transformadora. Muchos tipos de mutacion ocurren en
oncogenes. Ejemplos son el oncogen RAS (KRAS, HRAS
yNRAS), los cuales codifican proteinas con actividad union
guanosin nucleotido.
Cuando hay una mutacion en un codon 12, 13, o 61, el gen RAS
codifica una proteina que permanece activa y continuamente
transduce seales por union tirosinaquinasa a serina y treonina
quinasa.

La seales incesantes inducen a continuo crecimiento celular. La
mutacion de oncogenes en RAS ha sido asociado con la exposicion
de cancerigenos Medioambientales. Mutaciones der KRAS son
comunes en carcinomas de pulmon, colon y pancreas donde las
mutaciones de NRAS ocurren principalmente en la leucemia
mielogena y en el sindrome mielodisplasico.

Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en 59% de
melanomas, 18% de canceres colorectales, 14% de carcinomas
hepatocelulars y 11% de gliomas.

Muchas mutaciones BRAF cambian el residuo valina a la posicion
599 hacia acido glutamico (V599E).

Este cambio ocurre dentro del dominio quinasa de la proteina
BRAF, resultante en una actividad constitutiva de proteinas que
estimulan sin control la cascada MAP quinasa, desregulando genes
involucrados en la proliferacion celular, diferenciacion y sobrevida.

En melanomas, las mutaciones BRAF pueden preceder a
transformacins neoplsicas.

Amplificacion de genes

Un ejemplo de amplificacion, la cual usualmente ocurre durante la
progresion tumoral, es la del gen dihidrofolato reductasa (DHFR) en
leucemia linfoblastica metrotexate resistente. La DHFR es
acompaada por alteraciones citogeneticas que espejan la
amplificacion de los oncogenes.

El segmento de DNA amplificado usualmetne involucra algunas
cientos de kilobases y puede contener genes. Miembros de
diferentes familias de oncogenes son a menudo
amplificados: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. MYC es
amplificado en tumores de pulmon a celulas pequeas, cancer de
mama, cancer de esofago, cancer de ovario y de cabeza y cuello,
donde la amplificacion de NMYC se correlaciona con un avance del
estadio tumoral.

La translocacion yuxtapone CCND1 y estimula elementos de
inmunoglobulinas y su caracteristicas, algo que ocurre en cancer de
mama, esofago, higado y cabeza y cuello.

La amplificacion de ERBB2 (tambien llamada HER2/neu) en cancer
de mama se correlaciona con peor pronostico. Un anticuerpo
monoclonal contra el producto de este oncogene, el trastuzumab es
efectivo en cancer de mana que sobreexprese el HER2/neu.

Oncogenes en la iniciacion y progresion del Cancer

Cuando la leucemia mieloide cronica se convierte en aguda, el clon
maligno adquiere una translocacion adicional, un isocromosoma 17
o trisomia del cromosoma 8. Cuando el linfoma folicular se torna
agresivo, las celulas del linfoma a menudo sostienen una
traslocacion T en adicion a la original.

Estos hallazgos soportan la hipotesis que muchos tumores
hematopoyeticos y sarcomas de tejidos blandos son iniciados por
activacion de este oncogen, seguidos por alteraciones en la
actividad supresora de genes y otros oncogenes. En contraste,
muchos carcinomas son iniciados por la perdida de funcion de un
gen supresor seguido por alteraciones en oncogenes y genes
supresores de tumores.

Ese proceso multipunto en el cancer humano ha sido tambien
encontrado en modelos de ratones llevando oncogenes activados o
genes supresores de tumores inactivados en los cuales la duracion
y agresividad de la enfermedad pudo ser cambiada por introduccion
dentro del genoma del raton la misma alteracion genetica
secuencial observada en tumores humanos.

La metilacion de islas CpG islands localizadas en regiones
promotoras de un numero de genes supresores de tumores ha sido
tambien considerada un punto epigenetico importante en el proceso
de carcinogenes.

Oncogenes como Targets terapeuticos

Proteinas oncogenicas en celulas cancerigenas pueden ser target
por pequeas moleculas y cuando la proteina oncogenica es
expresada en la superficie ceular por antincuerpos monoclonales.

El Imatinib es el punto inciial del target de un proceso multipunto en
la leucemia mieloide cronica.

La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR.

De particular interes son la familia de inhibidores BCL2, los cuales
inducen la muerte por apoptosis de celulas cancerosas. En la
leucemia promielocitica, la cual es inciada por una translocacion
cromosomica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el cido
retinoico puede inducir una diferenciacion terminal y muerte de
celulas APL. Esta modalidad es llamada terapia de diferenciacion.

Genes MicroRNA

Estos no codifican proteinas como lo hacen otros. En su lugar, lso
productos d estos genes consisten en simples cadenas de RNA de
21 a 23 nucleotidos. Su funcion es regular la expresion de genes.
Una molecula microRNA puede

the products of these genes consist of a single RNA strand of about
21 to 23 nucleotides; their function is to regulate gene expression. A
microRNA molecule can ser el RNA mensajero contenido en una
secuencia de nucleotidos que complemente la secuencia de
micro_RNA.

Por esta via, ste bloquea la traduccion de proteinas o causa
degradacion del RNA mensajero. Un ejemplo de este rol ocurre en
la fisiopatologia de la leucemia linfocitica cronica, actuando en pa
patogenesis.

La funcion de los micro RNA depende de sus targets especificos.
Puede ser un supresor tumoral si su target es un gen supresor de
tumores.

Sumario
La identificacion de oncogenes involucrados en la iniciacion y
progresion de tumores ha generado targets para el desarrollo de
nuevas drogas antineoplasicas. Algunas nuevas drogas, pequeas
moleculas y anticuerpos monoclonales afectan directamente los
productos de oncogenes.
Considerables progresos han sido hechos en la produccion de
pequeas moleculas capaces de inhibir la actividad enzimatica de
genes ABL, KIT, EGFR, and ERBB2.

Para casos en los cuales los productos de oncogenes no sen
enzimas ha sido mucho mas dificil desarrollar nuevos agentes.

La ventaja de esta terapia orientada a targets es la dependencia de
las celulas tumorales de productos de oncogenes para el
crecimiento y sobrevida. Las celulas cancerigenas son mas
sensibles al tratamiento que celulas normales, vistas desde esta
perspectiva.








El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se
ha explicado en el pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente
contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teora gentica que
plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las clulas somticas dan
origen al cncer (mutacin somtica); la teora epigentica que sugiere que
una alteracin metablica induce la expresin de potencialidades neoplsicas,
normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes
han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontneas,
derregulacin de la expresin de caracteres codificados en el genoma, accin
de los carcingenos qumicos, virus oncognicos y predisposicin hereditaria.
En el hombre y en otras especies animales se han identificado ms de 40
genes cuya funcin est relacionada con los complejos sistemas de seales
que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las clulas. Estos genes
reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden
funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen
mecanismos que llevan a la neoplasia (Tabla).

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS
Oncogn Neoplasia
K-RAS
Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides,
melanoma
H-RAS Cncer de colon, pulmn y pncreas
N-MYC Neuroblastoma
L-MYC Cncer de pulmn
NEU Neuroblastoma, cncer de mama
RET Cncer de tiroides
EGFR Carcinoma espinocelular
SRC Cncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma
Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son activados, o sea
modificados ya por sustancias qumicas, por radiacin o por virus. Los
mecanismos conocidos son:
Transduccin. Un virus ARN rapta un protooncogn incorporado a su
genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogn; se produce la co-
transcripcin de la secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El
protooncogn transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido
al genoma de otra clula y constituye un oncogn activado.
Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen
promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, el que se
desregula convirtindose en oncogn.
Redistribucin cromosmica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de
Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca
del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la
consiguiente excesiva expresin del gen c-myc.
El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocacin recproca
entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen
vcr del cromosoma 22 (la porcin desplazada del cromosoma 22 se encuentra
en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se
expresan, se forma una protena de fusin que consta de la cadena de
aminocidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la protena abl. Se
piensa que esta protena tiene un papel fundamental en la produccin de la
leucemia, pero an no se sabe como acta. El cromosoma Philadelphia, cuya
identificacin se utiliza con fines diagnsticos, corresponde al cromosoma 22
pequeo.
Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del
proto-oncogn.
Amplificacin: formacin de muchas copias de un protooncogn. Se ha
demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia
erb) est relacionada con el grado de agresividad del cncer de mama.
Los oncogenes codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a
las cuales se unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y
replicacin del ADN.
Estos mecanismos estn relacionados con la funcin de los factores de
crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la
produccin de factores de crecimiento por la misma clula, el nmero de
receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la
sensibilidad de la clula a la seal de proliferacin emitida por la unin del
factor de crecimiento con su receptor.







http://www.cancer.gov/diccionario?cdrid=46259
http://www.alfinal.com/Salud/oncogenesycancer.php
http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/Patol_106.html