CLASE 6 (continuacin clase 5)

D1.
Tabla 8-9. Algunos genes supresores tumorales involucrados en las neoplasias humanas.

D2.
Evasin de apoptosis
Una clula mutada es naturalmente inducida a morir por apoptosis, sin embargo las clulas cancergenas son capaces de
evadir estas seales.
EL gen prototpico es BCL2 que previene la apoptosis por va mitocondrial. La hiperexpresin de BCL2 aumenta la
supervivencia celular. El ejemplo ms espectacular de este mecanismo se observa en los linfomas foliculares de clulas
B.

D3.
IMAGEN QUE EXPLICA EVASIN DE APOPTOSIS POR BCL-2 Y BAX
Si la balanza se inclina hacia bcl-2 se produce acumulacin celular y se evade la apoptosis.

D4.
DEFECTOS EN LA REPARACION DE DNA
Los genes reparadores de DNA colaboran de manera indirecta a la proliferacin celular corrigiendo los errores
espontneos ocurridos durante la replicacin del DNA, en mitosis, despus de la exposicin a agentes qumicos,
radiaciones e irradiaciones.
Los pacientes que heredan defectos en estos mecanismos son propenos a desarrollar cncer (sndrome de inestabilidad
genmica)
Los genes reparadores de DNA no son directamente oncognicos, pero su funcin defectuosa posibilita mutaciones.
Un genoma frgil predispone a mutaciones malignas

D5.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
-La enzima Telomerasa no esta activa en la mayora de las clulas somticas, en consecuencia los telmeros celulares se
acortan progresivamente con cada ciclo proliferativo hasta que llega un momento en que la clula ya no puede replicar
su DNA, y posteriormente se para en un estado terminalmente sin divisin (senescencia replicativa)
-Las clulas neoplsicas superan esta limitacin al reactivar la telomerasa (que slo se encuentra activa en clulas
germinales).
-Ms del 90% de los tumores humanos presentan actividad telomerasa.
~Luego de la diferenciacin las clulas normales pierden actividad telomerasa

D6.
ANGIOGENESIS MANTENIDA
-Un tumor no podra persistir sin inducir el crecimiento de vasos sanguneos que lo nutran y evacuen sus desechos.
-El crecimiento de nuevos vasos puede adems inducir la proliferacin a travs de la produccin endotelial de protenas
como el PDFG.
-Los tumores promueven la angiognesis a travs de la produccin de protenas de crecimiento endotelial como VEGF y
factores de crecimiento fibroblstico.
-Los vasos tumorales no son del todo funcionales; son tortuosos, de formas sinuosas y presentan abundantes fugas.
-Una terapia basada en antiangiognicos localizados podra retrasar el crecimiento tumoral (actualmente en
investigacin).






D7.
CAPACIDAD PARA INVADIR Y METASTATIZAR
-No todas las clulas de un tumor son capaces de efectuar las fases de invasin y metstasis. Slo ciertos subclones
pueden completar todas las etapas y formar tumores secundarios.
-Se inicia con una disminucin en la adhesin (disminucin de cadheinas)
-Las clulas tumorales se unen a las clulas de la matriz extracelular en una unin mediada por receptores.
-Luego de la unin las clulas tmorales producen protelisis de las clulas de la matriz que les permiten el paso.
-La formacin de mbolos las oculta (al igual que a bacterias)













































NEOPLASIA II

BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
D1.
La distincin entre tumores benignos y malignos se basa en su aspecto y conducta (curso clnico) para lo cual se utilizan
4 criterios:
1. Cambio maligno: transformacin anaplsica (no diferenciacin, clula sin identidad)
2. Ritmo de crecimiento
3. Invasin local
4. Metstasis a distancia

D2.
CAMBIO MALIGNO: DIFERENCIACION Y ANAPLASIA
Las clulas en la mayora de los tumores benignos remedan las clulas normales.
Las clulas malignas oscilan entre bien diferenciadas y mal diferenciadas. La falta de diferenciacin se denomina
Anaplasia y es seal de identidad de clulas malignas.

D3.
El cambio maligno se caracteriza citlogicamente por:
1.- Pleomorfismo nuclear y celular: variacin en la forma de clulas y nucleos.
2.- Hipercromasa: Ncleos oscuros con nuclolos prominentes.
3.- Cociente nuclear citoplasmtico: se aproxima a 1:1, en lugar de 1:4 o 1:6
4.- Mitosis abundantes: refleja actividad proliferativa anormal, las mitosis pueden ser aberrantes (p ej:tripolares)
5.- Prdida de polaridad: las clulas muestran orientacin alterada y tienden a formar masas anrquicas
desorganizadas.
6.- Clulas tumorales gigantes: contienen un gran ncleo polipoide o mltiples ncleos.

D4.







D5.
-Los tumores anaplsicos mal diferenciados muestran adems una desestructuracin total de la arquitectura tisular.
-Los tumores bien diferenciados (benignos o malignos) tienden a retener caractersticas funcionales de sus homlogos
normales: produccin hormonal, de queratina, etc.
-La displasia es un crecimiento desordenado no neoplsico. Puede haber pleomorfismo, hipercromasia y prdida de
orientacin pero sin cambios suficientes. Los grados leves no dan origen a cncer, pero de persistir la lesin puede
comprometer la totalidad del grosor del epitelio se puede transformar en carcinoma.


D6.
RITMO DE CRECIMIENTO
-La mayora de los tumores malignos crecen ms rpido que los benignos, sin embargo algunas neoplasias pueden crecer
lentamente y luego entrar en fase de crecimiento rpido. Otros se expanden rpidamente desde el comienzo.
-La progresin de los tumores est determinado a la perdida de clulas.
-Los tumores de crecimiento rpido pueden presentar alto recambio (ciclos proliferativos/apoptticos altos)

D7.
RITMO DE CRECIMIENTO
-La fraccin que prolifera se denomina fraccin de crecimiento, y tiene un profundo impacto en la suceptibilidad a la
teraputica antineoplsica, ya que acta en esta fraccin.
-Existe una fraccin de clulas madres neoplsicas que representan una pequea fraccin de la poblacin total (0,1%)
y que presentan una velocidad de replicacin bajsima. Esto las hace invisibles a la teraputica que destruye la FDC.
-En general el ritmo de crecimiento se correlaciona con el nivel de diferenciacin.

D8.
INVASION LOCAL
En los tumores benignos a diferencia de los malignos la invasin local se caracteriza por:
-La mayora de los benignos crecen como masas expansibles cohesivas que desarrollan un borde de tejido conectivo o
cpsula, en la periferia. Los tumores no atraviesan su cpsula ni los tejidos circundantes lo cual facilita su remocin
quirrgica.
-Los malignos son invasivos-infiltrativos y destruyen los tejidos circundantes. Carecen de cpsula por lo que se hace muy
difcil su remocin, por lo que cuando ocurre se lleva un margen considerable de tejido sano, lo que agrava la lesin.

D9.
METASTASIS
-implica invasin de vasos linfticos, sanguneos o cavidades del organismo que posibilitan el transporte de masas
secundarias tumorales (discontinuas respecto al tumor primario) a otras zonas del organismo
-Es la caracterstica ms importante que distingue los tumores benignos de los malignos.
-Las notables excepciones: tumores cerebrales y carcinomas basocelulares de la piel.

D10.
Vas de diseminacin metastsicas:
-Diseminacin a cavidades: se produce por siembra en las superficies de los espacios peritoneal, pleural, pericrdico o
subaracnodeo. El cncer ovrico por ejemplo se disemina transperitonealmente al hgado y otras vsceras.
Invasion de vasos linfticos: se utiliza el sistema linftico como va de diseminacin. Es va habitual de carcinomas. a va
inicial est en los vasos linfticos adyacentes al tumor. Los ganglios adyacentes se encuentran normalmente
hipertrofiados, ya sea por infiltraciones o por reactividad a antgenos tumorales.
-Diseminacin va sangre: Es la forma caracterstica de sacrcomas y de algunos carcinomas. Son ms invadidas venas que
arterias (por su grosor) y la metstasis sigue el patrn del flujo venoso; pulmn e hgado son los ms afectados, asi como
cerebro y hueso.
D11.
CARCINOGENESIS
-Ninguna alteracin gentica es suficiente por s sola para inducir tumores, ya que son mltiples los factores de control
que deben perderse para la aparicin de clulas cancerosas (protooncogenes, genes supresoras, evasin apoptotica,etc.)
-Un ejemplo es la evolucin de adenomas de colon en carcinoma va aumento, acumulacin y efecto aditivo de
mutaciones que afectan genes RAS, APC, P53y otros.

D12.
CARCINOGENESIS
La acumulacin de mutaciones, ser consecuencia de la fragilidad e inestabilidad gentica de las clulas cancerosas.
Los prooncogenes que regulan la proliferacin en tejidos especficos son llamados gatekeeper, mientras los que regulan
la estabilidad genmica son denominados caretaker.
Los caretaker regulan la probabilidad de que en una clula particular se desarrolle un fenotipo mutador que permite las
mutaciones de genes gatekeper.

D13.
Aspecto morfolgico: Epitelio NormalEpitelio hiperproliferativo, Focos displasicosAdenoma tempranoAdenoma
IntermedioAdenoma tardo Carcinoma
-Perdida o mutacin de locus APC en el cromosoma 5q, luego mutacin del gen ras en el cromosoma 12p, prdida de
supresor de tumor en el cromosoma 18q y prdida del gen p53 en el cromosoma 17.

D14.
CARCINOGENESIS
Progresion y heterogeneidad de los tumores:
-Con el tiempo los tumores pueden volverse ms agresivos y adquirir un mayor potencial de malignidad.
-La adquisicin de nuevas mutaciones, el aumento del crecimiento acelerado, la invasividad, la angiognesis y capacidad
de metastatizar se va manifestando secuencialmente en subpoblaciones celulares.
-El tumor pasa a ser un campo de aparicin de nuevas adquisiciones mutagnicas que conferirn supremaca a ciertas
lneas (un remedo de la seleccin natural darwiniana)
-As, a pesar del origen monoclonal, cuando llegan a ser clnicamente manifestos son extraordinariamente
heterogneos.

D15.
AGENTES CARCINOGNICOS
-Carcingenos qumicos
-Radiaciones
-Virus oncognicos y otros agentes.

D16.
CARCINOGENESIS QUIMICA
Puede dividirse en dos estadios:
-Iniciacin: hace referencia a la induccin de ciertos cambios reversibles en el genoma de las clulas (mutaciones). Las
clulas iniciadas no son clulas transformadas; no tienen autonoma de crecimiento ni caractersticas fenotpicas
singulares. A diferencia de las clulas normales, generan tumores al ser estimuladas por agentes promotores.
-Promocin: hace referencia al proceso de induccin del tumor en clulas previamente iniciadas por agentes qumicos
promotores. El efecto de los promotores es de corta duracin y reversible, no afectan al DNA y por si mismos no son
tumorignicos.






D17.
INICIACION
-La gran mayora de las carcingenos qumicos reciben la denominacin de procarcinogenos porque requieren la
activacin metabolica in vivo para producir carcingenos activos. Slo unos pocos agentes alquilantes y acilantes son
carcingenos de accin directa.
-La activacin de procarcingenos depende de oxigenasas y del citocromo p-450; individuos con formas heredadas muy
inducibles de esas enzimas incurren en mayor riesgo de neoplasias inducidas por tabaco, por ejemplo.
-La edad, sexo y hormonas tambin modulan la expresin y actividad de estas enzimas.
-Todos los procarcingenos y carcingenos son reactivos electroflicos que pueden ataque nucleoflico a molculas del
metabolismo celular, siendo el DNA el ms afectado.

D18.
INICIACION
-Los carcingenos pueden inducir mutaciones en cualquiera de los genes involucrados en cncer. Secuencias especficas
son elegidas por diferentes agentes qumicos carinogenos.
-Tambin se puede dar el caso que los cambios en el DNA no induzcan mutaciones que llevan a carnicogenesis, si son
reparadas a tiempo.
-Una prueba in vivo utilizada para testear carcinogenicidad de sustancias qumicas es la prueba Ames. Se mide aparicin
de mutaciones en cepas de Salmonella Typhimurium.
-Mutaciones no reparadas y replicadas harn lesin gentica perdurable. SI la lesin es reparada antes de la replicacin,
no hay problema.

D19.
PROMOCION
-La mayora de las clulas iniciadas requieren la exposicin posterior a promotores como hormonas, fenoles y steres de
forbol.
-El TPA (tetradecanoil forbol acetato) es un promotor habitualmente utilizado que es activador de la PKC (kinasa que
particida en transduccin de seales). La activacin de PJC lleva a promover la proliferacin y diferenciacin celular que
afecta la expansin clonal y diferenciacin aberrante de clulas iniciadas.

D20.
QUIMICOS CARCINGENOS COMUNES
-Agentes Alquilantes: de accin directa como ciclosifamida y busulfan, se ocupan como frmacos antineoplsicos e
inmunosupresores. Los pacientes que recibieron este tratamiento tienen un mayor riesgo de padecer una segunda
neoplasia.
-Hidrocarburos aromticos policclicos: se encuentra en el humo del cigarro, de principal incidencia en cncer pulmonar.
-Aminas aromticas y colorantes azoicos: beta-naftilamina, anilina utilzada en trabajadores expuestos.

D21.
QUIMICOS CARCINGENOS COMUNES
-Carcingenos naturales: Aflaxotoxina B1, producida por Aspergillus Flavus es un potente hepatocarcingeno en
animales, y se cree responsable de la alta incidencia de este cncer en frica. El hongo crece sobre cereales mohosos y
el man y la toxina penetra por ingesta.
-Nitrosaminas y amidas: pueden ser sintetizadas por el tracto gastrointestinal a partir de nitritos ingeridos o derivados
de protenas digeridas, pueden contribuir a la aparicin de cncer gstrico.
-Agentes miscelneos: Asbesto, cloruro de vinilo, metales pesados, Nquel. Predisponen a los individuos expuestos a
desarrollar cncer. Hormonas como estrgenos pueden desempear causal de cncer endometrial.