En la dieta inducida en roedores obesos, el tratamiento de combinacin de amilina/leptina ha

provocado una marcada prdida sinrgica de peso especfico de la grasa. Para evaluar el efecto
de disminucin de sta en el agonismo de la combinacin de amilina/leptina
(pramlintida/metreleptin) en la obesidad humana, en 24 semanas aleatoriamente, en doble -
ciego, controlado con frmaco activo, se realiz un estudio de prueba de concepto en sujetos
obesos o con sobrepeso.

La leptina, una neurohormona que es secretada principalmente por los adipocitos y que se une a
los receptores en el hipotlamo, desempea un papel clave en la regulacin de la homeostasis de
energa a largo plazo. Los humanos deficientes en leptina exhiben hiperfagia severa y profunda
la obesidad.
La amilina, una hormona neuroendocrina que es co-secretada con la insulina a partir de las
clulas -pancreticas y que se une a los receptores en el cerebro posterior, contribuye a la
regulacin de la energa a corto plazo. En contraste con la leptina (pramlintida) anlogo de
amilina se ha demostrado en varios ALS triclnicos para aumentar la saciedad, reducir la ingesta
de alimentos, y suscitar la prdida de peso duradera en individuos obesos.
En una amplia serie de estudios preclnicos, se demostr que el tratamiento de combinacin con
amilina y leptina condujo a marcadas reducciones sinrgicos en la ingesta de alimentos (hasta un
45%) y el peso corporal (hasta un 15%) en ratas DIO. La prdida de peso observada con el
agonismo del receptor de la combinacin amilina/leptina era especfico de grasa y no va
acompaada de la reduccin de la energa de GASTOS y la oxidacin de grasas generalmente
observados con la restriccin calrica. En un estudio trasnacional de investigacin clnica, se
examin el efecto de disminucin de peso con amilina combinado con el agonista leptina
(pramlintida/metreleptin) en la obesidad humana.
Se presenta el anlisis exhaustivo de este ensayo clnico, incluyendo la prdida categrica de peso,
prdida de exceso de peso, el ndice de peso las lipoprotenas y el perfil glucmico, y la seguridad
y los resultados de tolerabilidad.

Sujetos
La poblacin de estudio incluy 177 matriculados obesos (IMC 30 kg / m
2
y 35 kg / m
2;
81%
de la poblacin inscrita) o con sobrepeso (IMC 27 kg / m
2
y <30 kg / m
2;
19% de la poblacin
inscrita) hombres (18-55 aos) y mujeres (18 - 45 aos). Si tiene sobrepeso, los sujetos deban tener
obesidad abdominal (circunferencia de cintura> 102 cm (hombres) o> 88 cm (mujer)). Criterios
adicionales de inclusin incluyeron no tener anomalas clnicamente significativas durante examen
fsico, electrocardiograma o en los valores de ensayo de laboratorio clnico. Sujetos femeninos no
podan estar embarazadas o en periodo de lactancia y se requiere para practicar la
anticoncepcin adecuada durante todo el estudio. Exclusin de criterios incluyen diabetes mellitus
tipo 2, un suero en ayunas concentracin de triglicridos de 400 mg/dl, un cambio en el peso
corporal de 3 kg durante los 2 meses anteriores a la deteccin, el tabaquismo, actual o reciente
(dentro de los 2 meses) el uso de la prescripcin o agentes de prdida de peso de venta sin receta,
y la inscripcin o planes para inscribirse en una dieta, prdida de peso o programa ejercitante
actual.
Los objetivos del ensayo
Las variables principales del estudio fueron el cambio absoluto en el peso corporal y los eventos
adversos emergentes en el tratamiento. La comparacin principal fue entre el grupo de
pramlintida y el grupo metreleptine/pramlintida. El grupo ms pequeo metreleptin sirvi como
un brazo de referencia. Otros criterios de valoracin de eficacia incluyeron el porcentaje de
cambio en el peso corporal, el porcentaje de cambio en el exceso de peso, la prdida de peso
corporal por ciento categrica (por ejemplo, 5%, 10%), y los generales (das 1 a 20 semanas),
inicial (da 1 hasta la semana 12), y los fines de semana (12 - 20) las tasas de variacin absoluta en
el peso corporal. Criterios de valoracin farmacodinmicos incluidos los cambios en ayunas
utilizados como parmetros metablicos (glucosa, insulina, lpidos, leptina).
Evaluaciones de Seguridad incluyeron la incidencia e intensidad de los eventos adversos
emergentes del tratamiento, la evaluacin de los medicamentos concomitantes, signos vitales, los
hallazgos del examen fsico, electrocardiograma, y medidas de laboratorio clnico.
Un total de 87 pacientes evaluables (17 metreleptin, 35 pramlintida, 35 pramlintida / metreleptin)
se considera suficiente para detectar una diferencia de 2,5 kg en el cambio de peso corporal
absoluta entre la pramlintida.
Los cambios absolutos en el peso corporal de la matrcula se analizaron mediante anlisis de
covarianza que incluye un factor para tratamiento, factores de estratificacin utilizados en la
asignacin al azar, y el peso de inscripcin como covariable. Los cambios porcentuales de la
inscripcin en el peso corporal fueron analizados mediante anlisis de varianza que incluye un
factor de factores de tratamiento y estratificacin utilizado en aleatorizacin. El exceso de peso se
calcul como el peso corporal (kg) a una visita determinada menos 24,9 kg / m
2
altura (m
2),
o
0, lo que era ms grande.

El peso corporal
Durante las 4 semanas de observacin, sujetos evaluables perdieron 4,4 - 0,2% (4,1 0,2 kg) de
su peso corporal. Despus de la asignacin al azar, la prdida de peso continu en todo
tratamiento y luego platea aproximadamente a las 12 semanas en monoterapia con metreleptin
y pramlintida. En contraste, los sujetos tratados con la prdida de peso con ayuda de la
combinacin de pramlintida / metreleptin experimentado continua durante todo el estudio, y por
la semana 20 sujetos perdieron significativamente (P <0,01) ms del peso corporal de la
inscripcin (- 12,7 0,9%, - 11,5 0,9 kg) que los sujetos tratados con metreleptin (- 8,2 1,3%, -
7,4 1,3 kg) o pramlintida (- 8,4 0,9%, - 7,9 0,9 kg) solo.
La prdida de peso durante las 4 semanas de observacin fue acompaada de una reduccin del
29% promedio en concentraciones de leptina en plasma en ayunas (de 25 14 a 18 12 ng /
ml; media sd, p <0,001). El tratamiento con metreleptin solo y pramlintida/metreleptin
aumento de las concentraciones de leptina previos a la dosis de ~ 13 - a 16 veces
Seguridad y tolerabilidad
Los efectos secundarios ms comunes de tratamiento pramlintida/metreleptin eran el lugar de
inyeccin eventos y nuseas adversos, que fueron generalmente de leves a moderados y
disminuyeron con el tiempo,

Antes del descubrimiento de la leptina en 1994, no era raro que la obesidad fuese considerada
principalmente como un problema psicolgico/conductual, y la dificultad de las personas obesas a
perder peso a menudo se atribuye a la falta de disciplina y fuerza de voluntad. Hoy en da, es
ampliamente reconocido que la homeostasis de la energa se regir por un complejo sistema de
retroalimentacin neurohormonal entre la periferia y el sistema nervioso central. Esto involucra la
interaccin de largo plazo (tnico) de seales de adiposidad (por ejemplo, la leptina, insulina) y a
corto plazo (episdicos) con seales de saciedad.
La hiptesis de que un rgimen de combinacin que comprende un largo plazo asigna
adiposidad y una seal de saciedad a corto plazo podra ser una va prometedora para lograr la
prdida de peso clnicamente significativa. La evidencia para apoyar este enfoque
neurohormonal integrada a la obesidad surgi con la observacin de que la combinacin del
agonismo amilina / leptina provoca una marcada prdida sinrgica peso especfico de grasa en
ratas DIO.
Este estudio de investigacin traslacional constituye la primera prueba de concepto clnica de este
enfoque neurohormonal combinatoria, lo que demuestra que el agonismo amilina/leptina
mejora la prdida de peso en la obesidad humana. Especficamente, pramlintida / metreleptin
utilizado como tratamiento de combinacin en humanos obesos y con sobrepeso condujo a la
prdida de peso significativamente mayor que la lograda con el tratamiento farmacolgico
solo. Los sujetos que recibieron pramlintida/metreleptin perdieron casi el 13% de su peso corporal
inicial durante 24 semanas, en comparacin con slo ~ 8% en los sujetos que recibieron
pramlintida o metreleptin por s solos.
Desde el punto de vista endocrinolgico y cientfico, una combinacin de neurohormonales se
aproxima a ser tanto racionales como prometedores, dado que las hormonas peptdicas
desempean un papel clave, papel fisiolgico en el control de la ingesta de alimentos y el peso
corporal, y son por lo general carece de toxicidad desviado. Los resultados de este estudio
proporcionan un concepto clnico inicial de prueba de un enfoque integrado para la obesidad
neurohormonal, farmacoterapia, y garantizan un mayor desarrollo de pramlintida / metreleptin
como un rgimen de prdida de peso.



La obesidad extrema de los ratones obesos (ob/ob) del ratn se debe a mutaciones en el gen que
codifica la leptina, una protena secretada por el adipocito especificoque tiene un profundo
efecto sobre el apetito y el gasto energtico. No sabemos de ninguna prueba equivalente
respecto al papel de la leptina en el control de la masa de grasa en humanos.
Hemos examinado dos nios gravemente obesos que son miembros del mismo pedigr altamente
consanguneo. Sus niveles sricos de leptina eran muy bajos a pesar de su masa marcadamente
elevada de grasa y, en tanto, una mutacin de cambio de marco homocigotos consistentes en la
retirada de un solo nucletido guanina en el codn 133 del gen de la leptina se ha encontrado. La
obesidad severa se encuentra en estos sujetos congnitamente deficientes de leptina que
proporciona la evidencia gentica que la leptina es un regulador importante del equilibrio de
energa en los seres humanos.
La leptina se cree que acta principalmente en el hipotlamo, donde tiene efectos sobre el
apetito, el gasto energtico y neuroendocrino. El tratamiento de ratones ob/ob con leptina
biosinttica corrige todas sus anomalas fenotpicas. Adems, la administracin de grandes
cantidades de leptina a ratas y ratones normales reduce notablemente depsitos de grasa
corporal, lo que sugiere que, al menos en roedores, la leptina puede actuar en la masa grasa
corporal a travs de una gama de concentraciones sricas. Un papel para la deficiencia de
leptina en la obesidad humana ha sido considerado, pero no hay mutaciones patgenas en el gen
que codifica la leptina anteriormente se han encontrado en seres humanos obesos. Se estudiaron
a dos nios con obesidad extrema, y nuestras observaciones indican que su obesidad se debe a un
defecto congnito de deficiencia en la produccin de leptina. Cabe mencionar que estos pequeos
son primos, dentro de una familia altamente consangunea de origen paquistan. Aunque de peso
normal al nacer, tanto los nios sufran de graves, la obesidad intratable desde una edad
temprana. Los nios no tienen caractersticas clnicas adicionales que sugieren que puede ser que
tengan unos sndromes gentico pleiotrpicos asociados con la obesidad, tales como el de Alstrom
o el sndrome de Prader-Willi. Ninguno de sus padres son obesos mrbidos.
Se examin la secuencia de ADNc de leptina (GenBank adhesin no. U18915). Se gener a partir
de ARN inverso-transcrito aislado de 20 mg de tejido adiposo subcutneo obtenido por biopsia
con aguja. Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) los productos se subclonaron y
secuenciaron cuatro clones independientes. Todos los clones de sujetos Ob2 contenan una
mutacin de cambio de marco en la regin de codificacin de la leptina que consiste en la
deleccin de un solo nucletido guanina normalmente presente en el codn 133.
La mutacin altera el marco de lectura del gen de la leptina, que conduce a la introduccin de 14
aminocidos aberrantes despus de Gly 132 en el polipptido de leptina nativa, seguido de un
codn de parada prematuro.

Para examinar si la homocigosidad para esta mutacin de cambio de marco se asocia con
alteraciones en la leptina circulante, los niveles de leptina en suero se midieron por
radioinmunoensayo en OB1 y Ob2 y se encontr que cerca de los lmites de deteccin de este
ensayo a 1,0 y 0,7 ng ml, respectivamente. No se detect la leptina inmunoreactiva en el suero de
Ob2 por el Western Blot. Se detect una banda idntica a la 16K estndar recombinante
fcilmente en el suero de todos los cuatro adultos heterocigotos, pero ningn material
inmunorreactivo de peso molecular ms bajo se observ en el suero de estos sujetos.
Como los anticuerpos utilizados para detectar la leptina en los tres sistemas de ensayo eran
policlonal y se criaron a toda la protena, es posible que hemos menospreciado de las
concentraciones circulantes de la leptina mutante
La convivencia en Ob1 y Ob2 de bajos niveles de leptina srica inmunorreactiva, la obesidad
grave y una mutacin de cambio de marco homocigtica del gen de la leptina son, por lo tanto,
probable que sea causalmente vinculado.
El ratn ob / ob es de peso normal al nacer, pero exhibe rpidamente hiperfagia y se caracteriza
por varias anomalas fenotpicas y la obesidad severa. Hemos estudiado el fenotipo de los sujetos
OB1 y Ob2 para determinar el grado de similitud entre la murinos y humanos en los sndromes de
deficiencia congnita de leptina.
Ob1, una hembra, tena un peso normal de 3,46 kg, pero aumentaron de peso rpidamente en el
periodo postnatal temprano. Su peso se desvi de percentiles predichos por los 4 meses de edad
A la edad de 8 aos, Ob1 pesa 86 kg. Su porcentaje de grasa corporal es del 57% (intervalo de
referencia para los nios, 15 25%), y su altura es de 137 cm (percentil 75). Como resultado de su
obesidad desarroll anormalidades de crecimiento en los huesos largos de las piernas, lo que
resulta en la necesidad de ciruga correctiva extremidad. Se someti a una liposuccin de la grasa
de las extremidades inferiores en 1994 en un intento de mejorar su movilidad.
Ob2 es un primo de Ob1 y ahora tiene menos 2 aos. l tena un peso normal al nacer (3,53 kg),
pero rpidamente se convirti en obeso, desvindose de percentiles predichos para el peso a los 3
meses de edad. Actualmente pesas 29 kg. Con 54% de grasa corporal. Hay dificultad para
caminar debido a la obesidad extrema. Su altura actual es de 89 cm (percentil 75).
En contraste con los ratones ob / ob de ratones, que muestran un crecimiento lineal atrofiado, las
alturas de tanto Ob1 y Ob2 estn en el percentil 75o. Sin embargo, dada la edad de los sujetos
que no es posible hacer comentarios sobre los futuros efectos de la deficiencia de leptina sobre el
brote de crecimiento puberal y la talla adulta de estos nios.

Aunque una evaluacin formal de apetito no ha sido canalizado, hay una clara historia de
hiperfagia marcada, tanto con nios que sealaron desde la primera infancia que estan
constantemente teniendo hambre, la comida de forma continua y comer mucho ms que sus
hermanos incrementaron la demanda. Por lo tanto, en ratones y seres humanos, la deficiencia
congnita de leptina se asocia con un peso normal seguido por el rpido desarrollo de la obesidad
severa asociada con hiperfagia y alteracin de la saciedad.
Los ratones ob/ob se caracterizan tambin por hipogonadismo hipogonadotrpico, dando como
resultado la esterilidad. Dado que tanto Ob1 y Ob2 son tanto clnica prepuberal, con las
concentraciones sricas de la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folculo, estradiol
y testosterona a niveles prepuberales hacen que los efectos de la deficiencia de leptina congnita
en el sistema reproductivo humano no pueda fijarse en estos nios.
El significativo mayor concentracin de insulina en plasma en comparacin con Ob1 Ob2 sugiere
que la resistencia a la insulina puede empeorar con la edad en los estados humanos con
deficiencia de leptina.

Aunque la disfuncin de la tiroides no es una caracterstica constante del fenotipo de ratones ob /
ob, una ligera elevacin de la hormona estimulante de la tiroides se observ tanto en nios. La
deteccin de una disfuncin leve de la pituitaria eje tiroideo en estos nios deficientes de leptina
puedan representar una diferencia de las especies, o pueden simplemente volver al hecho de que
los rangos normales de la hormona estimulante de la tiroides en suero han sido discernida ms
precisamente para los seres humanos.
Por lo tanto, en seres humanos da como resultado un fenotipo con sorprendentes similitudes a la
observada en ratones (obesidad severa, hiperfagia e hiperinsulinemia).
En conclusin, los hallazgos en sujetos OB1 y Ob2 sugieren que la leptina crticamente ayude al
balance de energa en los seres humanos, tal como en los prepberes. Nuestros hallazgos no
excluyen una funcin adicional para la leptina en la iniciacin de la pubertad y/o el
mantenimiento de la funcin de gonadotropina en la vida pospuberal.
Ahora que la leptina humana recombinante est disponible para la investigacin en seres
humanos, debera ser posible para determinar si la correccin de la deficiencia congnita de
leptina en los dos obesos podra tener beneficios teraputicos.



No hay un tratamiento actual para la obesidad; se sostiene de forma fiable
la prdida de peso, tal vez debido a los procesos metablicos compensatorios que resisten el
mantenimiento del peso corporal alterado. Se examinaron los efectos de las perturbaciones
experimentales de peso corporal en el gasto de energa para determinar si dan lugar a cambios
metablicos, y si los sujetos obesos y los que nunca han sido obesos responden de manera similar.

Hemos medido repetidamente en un total de 24 horas el gasto energa, descansando
y no descansando energa gastada, y el efecto trmico de la alimentacin en 18 sujetos obesos y 23
sujetos que nunca haban sido obesas. Fueron estudiados en su peso corporal normal y despus
de perder del 10 a 20 por ciento de ste, la porcin de alimentacin fue inferior a la obtencin de
un 10 por ciento por la sobrealimentacin.

El mantenimiento de un peso corporal en un nivel de 10 por ciento o ms, por
debajo del peso inicial se asoci con una media (desviacin estndar) de reduccin en el gasto
energtico total de 63 kcal por kg de masa libre de grasa por da en los sujetos que nunca haban
sido obesas y 85 kcal por kilogramo por da en los sujetos obesos.
En los seres humanos, el gasto total de energa corresponde a gasto energtico en reposo
(aproximadamente el 60 por ciento del gasto total de energa), que es el costo metablico de
procesos tales como el mantenimiento de los gradientes inicos transmembrana y el descanso de
la actividad cardiopulmonar; el efecto trmico de la alimentacin (aproximadamente el 10 por
ciento del gasto total de energa), que es la energa gastada en la digestin, el transporte y la
deposicin de nutrientes; y descenso del gasto de energa (aproximadamente el 30 por ciento del
gasto energtico total), que es todo el resto de los gastos de energa, principalmente en forma de
actividad fsica.

Mantenimiento de un reducido o elevado peso corporal se asocia con cambios
compensatorios en el gasto de energa, que se oponen al mantenimiento de un peso corporal que
es diferente de la de peso habitual. Estos cambios compensatorios pueden explicar la baja eficacia
a largo plazo de los tratamientos para la obesidad.
En el estudio encontramos una persistente evidencia de un 28 por ciento de la disminucin en el
gasto energtico por unidad de rea de superficie corporal en pacientes obesos para poder
asociarse con un peso reducido estable; se sugiere una resistencia metablica con el
mantenimiento de un peso corporal reducido. Examinar los componentes de gasto de energa
durante el mantenimiento del peso normal y alterado del cuerpo en los sujetos obesos y sujetos
que nunca haban sido obesas.
En otros estudios, no se ha producido dicho aumento. Descansar disminuye el gasto de energa
durante un perodo de prdida de peso, pero si una disminucin similar se produce cuando la
prdida de peso se ha estabilizado es objeto de considerable debate.
Varias consideraciones son importantes en la elaboracin de conclusiones a partir de nuestros
hallazgos. Las alteraciones en el gasto de energa no reflejan las prrrogas de los perodos
dinmicos de cambio de peso, ya que las medidas de gasto energtico en el peso inicial y despus
de una vuelta a ese peso fueron similares, los cambios anticipados en gasto energtico en reposo
se produjeron durante los perodos de cambio de peso. Sutiles cambios en la composicin corporal
durante los periodos de peso estable podran haber enmascarado diferencias en el gasto de
energa.
Aunque no examinamos la permanencia de estos cambios en las tasas de consumo de energa, un
menor nivel de gasto de energa se ha informado que persista en sujetos que han mantenido un
peso corporal reducido por perodos que van de seis meses a ms de cuatro aos. El aspecto de la
composicin corporal o las seales de estos cambios de gasto de energa no se sabe. Los mayores
cambios en la composicin corporal con alteracin de peso se produjo en la masa grasa. Un
cuerpo sustancial de literatura sugiere que la masa de tejido adiposo o el tamao de los
adipocitos es el aspecto de la composicin corporal que se regula, pero el mecanismo de
retroalimentacin para el efecto de la masa de grasa sobre el metabolismo de la energa no se
conoce.
El peso corporal en los adultos es notablemente estable durante largos perodos de tiempo. En el
Estudio Framingham del peso corporal del adulto promedio aument slo un 10 por ciento
durante un perodo de 20 aos. Tal delicado equilibrio es evidencia de la presencia de sistemas de
regulacin de peso corporal. Sea cual sea el mecanismo (o mecanismos), el peso en el que se
produce la regulacin difiere de una persona a otra, y estas diferencias son casi ciertamente,
debido en parte a la gentica

y de desarrollo de influencias.
Los resultados tienen implicaciones inmediatas para el manejo clnico de la obesidad. Muchas
personas obesas que pierden peso tienen alteraciones metablicas similares a los observados en
nuestros temas. La reduccin en el gasto de energa a un nivel de 15 por ciento por debajo de la
prevista para la composicin corporal, como resultado de una disminucin del 10 por ciento (o
ms grande) en el peso corporal, es grande cuando se considera que una ingesta diaria
promedio de 2500 kcal sera como asociarla con un balance energtico positivo de aproximada-
mente 375 kcal por da. Adems, la sensacin de hambre o disforia que puede acompaar a
este estado de gasto energtico reducido promover una mayor ingesta de alimentos,
ampliando an ms la brecha entre la produccin de energa y la ingesta. Los mdicos deben ser
conscientes de que para algunos pacientes obesos el logro de lo que se considera a ser un peso
corporal ms saludable puede ir acompaada de alteraciones metablicas que hacen que sea
difcil mantener principalmente el peso ms bajo. Sin embargo, el efecto beneficioso de incluso
una modesta prdida de peso en lpidos y el metabolismo de carbohidratos en los pacientes
obesos justifica con esfuerzos por consistente en la reduccin de peso y el mantenimiento de un
peso corporal reducido para el tratamiento de la obesidad.



El peso corporal es regulada por interacciones complejas entre seales neurohormonales
endocrinas de la adiposidad a largo plazo (por ejemplo, la leptina, una seal del
hipotlamo) y la saciedad a corto plazo (por ejemplo, la amilina, una seal trasera del
cerebro). La administracin perifrica concurrente de amilina y leptina provoca prdida
sinrgica de peso especfico de grasa resistentes a la leptina; ratas obesas inducidas por la
dieta. La prdida de peso fue especfica para el tratamiento de la amilina, en comparacin
con otros pptidos anorexgenos y disociable del efecto de la amilina en la ingesta de
alimentos. La adicin de la leptina despus del pretratamiento con amilina provoc una
mayor prdida de peso, en comparacin con la monoterapia con cualquiera de las
condiciones.| En un 24 semanas, aleatorio, doble ciego, ensayo clnico de prueba de concepto
en sujetos over-weight/obese, la coadministracin de leptina humana recombinante y la
pramlintida anlogo de amilina suscit 12,7% significa la prdida de peso , mucho ms de lo
que se observa, ya sea con tratamiento solo (P <0,01). En ratas obesas, el tratamiento previo
amilina parcialmente restaurado sealizacin de la leptina hipotalmico (pSTAT3 inmuno-
reactividad) dentro de la ventromedial, pero no el ncleo arqueado y hasta regulado basal
y sealizacin de la leptina estimulada en el rea postrema cerebro posterior. Estos
resultados proporcionan evidencia tanto no clnica y clnica que el agonismo amilina
restaurado leptina capacidad de respuesta en la obesidad inducida por la dieta, lo que
sugiere que los enfoques-neu rohormonal integrados para la farmacoterapia de la obesidad
pueden facilitar una mayor prdida de peso mediante el aprovechamiento de las sinergias
que se producen naturalmente.
l descubrimiento de la leptina en 1994 (1) revolucionaron nuestras esperanzas comprensin de las
bases biolgicas de la regulacin del peso corporal y criados que este adipokine podra ser un
innovador tratamiento para la obesidad. Aunque la leptina desempea un papel fundamental
en la regulacin de la homeostasis energtica en roedores y seres humanos, su farmacutica
desarrollo como un agente antiobesidad independiente ha tenido xito (2). Aunque el reemplazo
de leptina provoca la prdida de peso profunda (Lep
ob
/
ob
Lep) ratones y seres humanos (3, 4),
incluso dosis ms altas farmacolgicas Recabar la prdida de peso marginal en la no-leptina
deficiente, la obesidad inducida por la dieta (deficientes en leptina DIO) roedores y seres
humanos (2, 5). El estado de obesidad est por lo tanto cree que est asociada con la resistencia a
la leptina'''', en el que las personas con sobrepeso / obesos se vuelven insensibles a altas
concentraciones de leptina circulante (6). La base mecnica de la resistencia a la leptina no es
muy conocida, pero los datos de roedores implican a la saturacin del transporte de leptina (7), el
receptor de la leptina baja regulacin (8), y la reduccin de la sealizacin hipotalmica
posreceptor.
La amilina, una hormona peptdica de 37 aa cosecretado con insulina desde
pancreticos-clulas (11), se une a receptores especficos en el rea postrema cerebro posterior
(AP) que activan (SNC) regiones mltiples del sistema nervioso central para regular la
glucosa y la homeostasis de la energa (12). En los seres humanos obesos, la amilina
analgicos pramlin marea provoc reducciones sostenidas de la ingesta de alimentos y el
peso corporal (13, 14). La prdida de peso inducida por amilina en ratas DIO que se observ
a estar con relativa preservacin de la masa magra-grasa especfica se asoci con un
aumento de proopiomelanocortina (POMC) la expresin gnica en el ncleo arqueado
(ARC) y no fue acompaado por una disminucin compensatoria en la tasa metablica (15,
16).
La leptina es una, seal de la adiposidad a largo plazo derivada de los adipocitos, mientras que
las hormonas de los islotes-y derivadas del intestino de pptidos, tales como la amilina, secretadas
en respuesta a las comidas generalmente funcionan como seales de saciedad a corto plazo.
Resultados
Amylin Restaurada de respuesta a los perifricos leptina en ratas DIO. Nosotros primero se
administra leptina a inclinarse ratas para determinar una dosis eficaz para suprimir la
ingesta de alimentos y el aumento de peso. La leptina (500 g kg
1
d
1)
disminuy
significativamente la ingesta de alimentos (30%;. Fig. 1 A) y ganancia corregidos por el
vehculo de peso (11%; Fig. 1 B.). Esta dosis de leptina, que era altamente eficaz en animales
delgados, no tuvo ningn efecto significativo en la ingesta de alimentos o el peso en ratas
DIO (Fig. 1 C y D). Por el contrario, la amilina [100 g kg
1
d
1;
ED
70
para la prdida de peso
(16)] disminuy significativamente la ingesta de alimentos y el peso en ratas DIO respecto
al vehculo (P 0,05;. Fig. 1 C y D). La leptina coadministra con amilina reduce an ms la
ingesta de alimentos (por un adicional de 16%) y el peso (en un 4% adicional;. Fig. 1 D).
El gasto energtico (EE) y el cociente respiratorio (RQ) fueron evaluados en los das 6-8, cuando
las curvas de peso de los animales tratados con leptina amilina y amilina comenzaron a divergir.
Una vez ms, el tratamiento con leptina era relativamente ineficaz en ratas DIO,
provocando una disminucin significativa pero pequea en la ingesta de alimentos (10%) y
el peso (2%). Amylin disminucin de la ingesta de alimentos el 25% y el peso un 6,5% con
respecto al vehculo.PF (amilina) leptina no indujo una mayor prdida de peso en relacin
con amilina sola. En contraste, la ingesta de alimentos (desde el da 6) y el peso corporal
(desde el da 5) se redujeron significativamente en amilina de leptina-ratas tratadas con
respecto a la monoterapia con amilina o PF (amilina) leptina (fig. 1 E y F). Amylin ratas
tratadas con leptina haban disminuido significativamente la adiposidad porcentaje (Fig.
1 G) y un porcentaje de masa magra (protena) (Fig. 1 H) con respecto al vehculo. Amilina
Plasma concentraciones se elevaron de manera similar en todos los grupos tratados con
amilina; las concentraciones de leptina en plasma tienden a reducirse en la amilina y
elevada de manera similar con el tratamiento con leptina.
Otros pptidos anorexgenos combinada con leptina. La especificidad de la sinergia leptina
amilina se examin mediante la combinacin de la leptina con PYY
3-36
y el AC3174 analgica
GLP-1/exendin-4 (17) - agonistas de pptidos que inducen la prdida de peso en roedores DIO.
En la semana 2, PYY
3-36
leptina reduce an ms la ingesta de alimentos y el peso corporal en
relacin con PYY
3-36
solo. La ingesta de alimentos tambin se redujo significativamente por
AC3174 y AC3174 leptina, pero no por la leptina solo.

Aunque la tasa de prdida de peso en la pramlintida brazo metreleptin de-aument con el
tiempo, una meseta fue que no llega el final del estudio. De acuerdo con la experiencia clnica
previa con pramlintida y metreleptin como agentes nicos, los efectos secundarios ms comunes
vistos con el tratamiento de combinacin metreleptin pramlintida fueron sitio de inyeccin
eventos y nuseas adversos, que fueron en su mayora leves a moderados y de naturaleza
transitoria.
Discusin
Aunque la leptina juega un papel fundamental en la regula-cin fisiolgica de peso
corporal, los esfuerzos para desarrollar la leptina recombinante como tratamiento de la
obesidad independiente han tenido xito porque las ratas DIO y los seres humanos obesos
slo son mnimamente sensible a incluso dosis altas, farmacolgicos. Nuestros estudios
proporcionan evidencia preclin-iCal y la capacidad de respuesta clnica de que la leptina es
al menos parcialmente restaurado por agonismo amilina. Una dosis de leptina exgena que
era altamente eficaz en ratas delgadas tuvo efectos mnimos en el peso o la ingesta de
alimentos en ratas DIO (un modelo sustituto aceptado de resistentes a la leptina obesidad
humana). La administracin de amilina junto con leptina result en una, reduccin de la
sinrgica especfica de grasa en el peso corporal en dos experimentos independientes. Este
sinergismo era disociable de los efectos de la amilina sobre la ingesta de alimentos y fue ms
prominente con la administracin de amilina que con otros dos pptidos
anorexgenos. Mejora de la sealizacin de la leptina en el hipotlamo ventromedial y AP
puede estar implicada en la mediacin de los efectos de prdida de peso sinrgicos
observados de la amilina y leptina. Por ltimo, nuestro estudio de investigacin clnica
traslacional confirm que los hallazgos en nuestros experimentos no clnicos son relevantes
para la obesidad humana y sugieren que metreleptin puede tener un potencial teraputico
como tratamiento adyuvante a la pramlintida en un sistema integrado, enfoque neurohor-
monal a la farmacoterapia de la obesidad.