Interacciones en la metabolizacin Las hemoprotenas ,citocromo P -450 es un numeroso grupo de isoenzimas responsables de la metabolizacin de frmacos, sustancias endgenas y contaminantes. dr. g. poblete, f 2009 2 dr. g. poblete, f 2009 3 A nivel de los citocromos P-450 (CYP) hay tres situaciones que se pueden presentar en el metabolismo de los frmacos cuando estos se administran en forma concomitante: dr. g. poblete, f 2009 4 1.Competicin 2. Induccin 3. Inhibicin dr. g. poblete, f 2009 5 1. COMPETICIN: Cuando dos o ms frmacos utilizan la misma va de metabolizacin, esto es el mismo citocromo o sistema citocromtico, tiene como consecuencia el incremento de la concentracin de ambos o de uno de ellos con la consecuente exacerbacin de la accin farmacolgica y tambin de la accin txica. dr. g. poblete, f 2009 6 Dependiendo de la afinidad que tenga cada uno de los frmacos por el citocromo , Km, stos sern metabolizados con mayor o menor rapidez y sus efectos farmacolgicos se manifestarn de la misma forma. 2 dr. g. poblete, f 2009 7 De las 8 a 10 isoformas de las familias, las CYP 1, CYP,2 y CYP3, son las responsables de la mayora del metabolismo de los frmacos en seres humano dr. g. poblete, f 2009 8 dr. g. poblete, f 2009 9 Uno de los numerosos sistemas enzimticos en el cual los frmacos son metabolizados es el citocromo CYP 3, 4, 5, dr. g. poblete, f 2009 10 Por lo tanto cuando se administran en forma conjunta dos o ms frmacos que utilizan esta va de metabolizacin , stos competirn entre s y traer como consecuencia una mayor concentracin de ellos en el plasma y su accin farmacolgica ser mayor por lo que las dosis deben ser ajustadas o se debe prescindir de darlos en forma conjunta dr. g. poblete, f 2009 11 dr. g. poblete, f 2009 12 CYP 3A 4 5 Antibiticos macrolidos: Claritromicina, Eritromicina Antiarritmicos: Quinidina Benzodiazepinas: Alprazolam Diazepam Midazolam. Triazolam Procineticos: Cisaprida Antihistaminicos: Astemizole, Clorfeniramine Bolqueadores de canales de calcio Amlodipine,Diltiazem , Nifedipino Verapamilo 3 dr. g. poblete, f 2009 13 2. INDUCCIN: Otro tipo de situacin es cuando uno de los frmacos induce la actividad de un determinado citocromo. ESTA ESTIMULACIN SIGNIFICAR QUE EL DEL FRMACO CUYA METABOLIZACIN HA SIDO INDUCIDA Y REDUCE SU ACCIN TERAPUTICA. dr. g. poblete, f 2009 14 En la induccin est involucrada sntesis proteica, por lo que el efecto TARDA AL MENOS 2 A 3 SEMANAS DE ALCANZAR SU MXIMA EXPRESIN. El efecto inhibidor se produce lentamente dr. g. poblete, f 2009 15 EJEMPLOS DE INDUCCIN ENZIMTICA: Mexiletine un antiarrtmico de disminuye el potencial de accin en la fase de repolarizacin, que logra al abrir los canales de calcio. Su metabolizacin es inducida por la Fenitona, produciendo una disminucin de su actividad teraputica. dr. g. poblete, f 2009 16 Fenitiona y Teofilina inducen la actividad metablica de sus procesos oxidativos, disminuyendo la efectividad teraputica de ambos, y como consecuencia se producen convulsiones y disminucin del efecto bronquial dr. g. poblete, f 2009 17 INDUCTORES DE CYP 3A 4 5 Barbituratos Carbamazepina Glucocorticoides Fenobarbital Fenitoina Rifampicina Hierba de San Juan Por lo tanto si se administra con alguno de los frmacos indicados en lista anterior , el efecto farmacolgico de ellos disminuir. dr. g. poblete, f 2009 18 Una persona que toma regularmente NIFEDIPINO y controla su HTA, toma por consejos de terceros Hierba de San Juan, para controlar un depresin incipiente 1. mejora el control de su HTA? 2. aumentar o disminuir su hipertensin? 4 dr. g. poblete, f 2009 19 dr. g. poblete, f 2009 20 2C19 2C9 2D6 CARBAMAZEPINA NORETHINDRON A FENTOBARBITAL PREDNISONA RIFAMPICINA RIFAMPICINA SECOBARBITAL DEXAMETASONA RIFAMPICINA Inductores de Citocromos dr. g. poblete, f 2009 21 1A2 2B6 BROCOLI BRUSELAS CARNE ROJA A LAS BRASAS INSULINA OMEPRAZOL TABACO FENOBARBITAL RIFAMPICINA Inductores de Citocromos dr. g. poblete, f 2009 22 2E1 3A4,5,7 ETANOL ISONIAZIDA HIV Antivirales: EFAVIRENZ NEVIRAPINA BARBITURATOS CARBAMAZEPINA GLUCOCORTICOIDES MODAFINIL FENOBARBITAL FENITOINA RIFAMPCINA HIERBA DE SAN JUAN PIOGLITAZONE Inductores de Citocromos dr. g. poblete, f 2009 23 3.- INHIBICIN: La tercera posibilidad, es la inhibicin de la actividad de determinados citocromos. Las interacciones de inhibicin enzimtica tienen un resultado contrario a las de induccin. dr. g. poblete, f 2009 24 5 dr. g. poblete, f 2009 25 Cuando se produce una interaccin por inhibicin disminuye el grado de metabolizacin, y se prolonga su vida media y en consecuencia aumenta la accin farmacolgica y tambin los efectos indeseados del frmaco. dr. g. poblete, f 2009 26 Como el efecto es de competicin por lo sitios de unin, el efecto es rpido y se produce en horas (aprox. 24h). Son ms importantes con frmacos que tienen un IT estrecho dr. g. poblete, f 2009 27 Ejemplos : Eritromicina y otros macrlidos inhiben el metabolismo de Astemizol y Terfenadina, aumentando las concentraciones plasmticas de los antihistamnicos aumentando los efectos cardiotxicos de ellos: ARRITMIAS dr. g. poblete, f 2009 28 Omeprazol inhibe la oxidacin de Diazepam, aumentando los niveles plasmticos de esta BZD y sus efectos: sedacin intensa, hipotensin, ataxia (falta de control de movimientos), trastornos GI, retencin urinaria.. dr. g. poblete, f 2009 29 Isoniazida inhibe el metabolismo de Fenitona, elevando sus niveles plasmticos, incrementado sus efectos txicos a nivel del SNC: nistagmo, confusin mental, mareo, insomnio, temblor, cefalea dr. g. poblete, f 2009 30 Los frmacos anotados a continuacin inhiben el citocromo CYP 3A 4, 5 AMIODARONA AZITROMICINA CIMETIDINA CIPROFLOXACINO CLARITROMICINA DILTIAZEM ERITROMICINA KETOCONAZOLE Por lo tanto si se administran concomitantemente con los frmacos indicados en la primera lista, los efectos farmacolgicos de ellos, aumentarn 6 dr. g. poblete, f 2009 31 Un paciente que toma ALPRAZOLAM para controlar su ansiedad, le prescriben Azitromicina para controlar una infeccin bacteriana rebelde. Qu efectos tendr? dr. g. poblete, f 2009 32 CYP 1A2 AMITRIPTiLINA CAFEINA CLOMIPRAMINA CLOZAPINA CICLOBENZAPIRINA ESTRADIOL FLUVOXAMINE HALOPERIDOL IMIPRAMINE NAPROXENO ONDANSETRON FENACETINA ACETAMINOFEN PROPRANOLOL RILUZOLE ROPIVACAINE TACRINE TEOFILINA VERAPAMILO WARFARINA ZOLMITRIPTAN Estos frmacos son metabolizados por la CYP 1A2 dr. g. poblete, f 2009 33 CYP 2B6 Bupropion CIclofosfamida Efavirenz Ifosfamide Metadona ALGUNOS FRMACOS METABOLIZADOS POR: dr. g. poblete, f 2009 34 CYP 2C19 Inhibidores de la bomba de protones: LANSOPRAZOLE,OMEPRAZOLE. PANTOPRAZOLE Anti-epilepticos: DIAZEPAM, FENITOINA, AMITRIPTILINA,CARISOPRODOL CITALOPRAM,CLOMIPRAMINE CICLOFOSPHAMIDE, HEXOBARBITAL IMIPRAMINE ,INDOMETACINA MOCLOBEMIDE NELFINAVIR NILUTAMIDE PRIMIDONE PROGESTERONE PROGUANIL PROPRANOLOL WARFARINA dr. g. poblete, f 2009 35 AINE: DICLOFENACO,IBUPROFENO,MELOXICAM, NAPROXENO, PIROXICAM HYPOGLIYCEMIANTES ORALES: TOLBUTAMIDA GLIPIZIDE BLOQUEADORES DE ANGIOTENSINA II : LOSARTAN IRBESARTAN OTROS:AMITRIPTYLINE CELECOXIB FLUOXETINA FLUVASTATINA FENITOINA ROSIGLITAZONE TAMOXIFEN TORASEMIDE WARFARINA CYP 2 C 9 dr. g. poblete, f 2009 36 BETA BLOQUEADORES: CARVEDI LOL ,METOPROLOL PROPAFENONE TI MOLOL ANTI DEPRESI VOS: AMI TRI PTI LI NA CLOMI PRAMI NA DESI PRAMI NA I MI PRAMI NE PAROXETI NE ANTI PSI COTI COS: HALOPERI DOL PERFENAZI NE RI SPERI DONA TI ORI DAZI NA OTROS: ALPRENOLOL, AMFETAMI NE BUFURALOL CLORFENI RAMI NA CLORPROMAZI NE, CODEI NE, DEBRI SOQUI NE, DEXFENFLURAMI NA DEXTROMETHORFAN, FLUOXETI NE, FLUVOXAMI NE LI DOCAI NE METOCLOPRAMI DE, METHOXYAMFETAMI NA MEXI LETI NA, NORTRI PTI LI NA, MI NAPRI NE, ONDANSETRON PERHEXI LI NE, FENACETI N, FENFORMI N, PROPRANOLOL QUANOXAN, SPARTEI NE TAMOXI FEN TRAMADOL VENLAFAXI NE CYP 2 D 6 7 dr. g. poblete, f 2009 37 CYP 2E1 Anestsicos: ENFLURANO HALOTHANO ISOFLURANO METOXIFLURANO SEVOFLURANE OTROS: ACETAMINOFEN BENZENO CLORZOXAZONE ETANOL N,N-DIMETHYL A TEOFILINA dr. g. poblete, f 2009 38 MACROLIDOS : CLARITROMICINA,ERITROMICINA ANTI-ARRITMICOS: QUINIDINA BENZODIAZEPINAS: ALPRAZOLAM ,DIAZEPAM, MIDAZOLAM. TRIAZOLAM IMMUNO MODULADORES: CICLOSPORINA TACROLIMUS HIV ANTIVIRALES: INDINAVIR, NELFINAVIR, RITONAVIR, SAQUINAVIR PROCINETICOS: CISAPRIDA ANTIHISTAMINICOS: ASTEMIZOL, CLORFENIRAMINA,TERFENIDINA BOLQUEADORES DE CANALES DE CALCIO :AMLODIPINO ,DILTIAZEM ,FELODIPINO, , NIFEDIPINO, NISOLDIPINO NITRENDIPINO ,VERAPAMILO CYP 3A 4 5,6,7 dr. g. poblete, f 2009 39 INHIBIDORES DE CITOCROMOS 1A2 2B6 AMIODARONA CIMETIDINA FLUOROQUINOLONF LUVOXAMINE FURAFILINE INTERFERON METHOXSALEN MIBEFRADIL TICLOPIDINA TIOTEPA TICLOPIDINE dr. g. poblete, f 2009 40 2C19 2C9 CIMETIDINA FELBAMATO FLUOXETINA FLUVOXAMINA INDOMETACINA KETOCONAZOL LANSOPRAZOL OMEPRAZOL PAROXETINA PROBENICID TICLOPIDINA TOPIRAMATO AMIODARONA FLUCONAZOL FLUVASTATINA FLUVOXAMINA ISONIAZIDA LOVASTATINA PAROXETINA FENYLBUTAZONA PROBENICID SERTRALINA SULFAMETOXAZOL SULFAFENAZOLE TENIPOSIDA TRIMETROPRINA ZAFIRLUKAST INHIBIDORES DE CITOCROMOS dr. g. poblete, f 2009 41 2D6 2E1 AMIODARONA BUPROPRION CELECOXIB CLORPROMAZINE CLORPHENIRAMINA CIMETIDINA CLOMIPRAMINA COCAINA DOXORUBICINA FLUOXETINA HALOFANTRINE HALOPERIDOL LEVOMEPROMAZINA METOCLOPRAMIDA METADONE MIBEFRADIL MOCLOBEMIDA PAROXETINA QUINIDINA RANITIDINA RITONAVIR TERBINAFINA DIHIOCARBAMATO DISULFIRAM INHIBIDORES DE CITOCROMOS dr. g. poblete, f 2009 42 3A4,5,7 HIV ANTIVIRALES: INDINAVIR NELFINAVIR RITONAVIR SAQUINAVIR OTROS AMIODARONA AZITROMYCINA CIMETIDINA CIPROFLOXACINO CLARITROMYCINA DIETIL- DITIOCARBAMATO DILTIAZEM ERITROMICINA FLUCONAZOL FLUVOXAMINA GESTODENO JUGO DE POMELO ITRACONAZOL KETOCONAZOL MIFEPRISTONA NEFAZODONA NORFLOXACINO NORFLUOXETINA MIBEFRADIL VERAPAMILO INHIBIDORES DE CITOCROMOS 8 dr. g. poblete, f 2009 43 CYP 2C19 OMEPRAZOL FENITOIINA FENOBARBITAL CIMETIDINA FLUOXETINA INDOMETACINA KETOCONAZOL CARBAMAZEPINA PENTOBARBITAL RIFAMPICINA PREDNISONA INHIB. INDUCT. dr. g. poblete, f 2009 44 DICLOFENACO IBUPROFENO PIROXICAM TOLBUTAMIDA LOSARTAN TAMOXIFENO CYP 2C9 AMIODARONA LOVASTATINA SERTRALINA SULFAMETOZXAZOL RIFAMPICINA SECOBARBITAL INHIB. INDUC. INDUCT. dr. g. poblete, f 2009 45 CLARITROMICINA,ERITROMICINA,ALPRAZOLAM, MIDAZOLAM, CISAPRIDA, CLORFENIRAMINA,TERFENADINA, NIFEDIPINO, VERAPAMILO CYP 3 A 4,5,6,7, AMIODARONA, AZITROMICINA,CIMETIDI- NA, CIPROFLOXAZINO, ERITROMICINA,KETOCO- NAZOL, VERAPAMILO, JUGO DE FRUTAS BARBITURATOS, CARBAMAZEPINA,GLUCO- CORTOCOIDES, FENOBARBITAL FENITOINA HIERBA DE SAN JUAN INH. INDUC. dr. g. poblete, f 2009 46 dr. g. poblete, f 2009 47 INTERCACIONES DE AINES CON...... Frmaco Resultado Hipoglicemiantes orales Aumenta efecto hipoglicemiante Alcohol Riesgo sangrado gstrico Antihipertensivos Disminuye efectos antihipertensivos Aines Riesgo sangrado gstrico Glucocorticoides Riesgo de lcera Anticidos Disminuye efecto del AINE Anticoagulantes orales Riesgo de hemorragias Penicilinas Aumenta efectos txico de ambos Ac. valproico Riesgo de lcera dr. g. poblete, f 2009 48 EFECTO DISULFIRAM; CLICOS Y NAUSEAS 9 dr. g. poblete, f 2009 49 dr. g. poblete, f 2009 50 dr. g. poblete, f 2009 51 . rabdomiolisis se refiere a la destruccin del msculo estriado destruccin contenido intracelular al plasma Rabdomiolisis=sndrome causado por injuria en el msculo esqueltico. Liberacin del contenido de las clulas musculares (mioglobina, potasio, fosfato, etc.) al plasma. dr. g. poblete, f 2009 52 dr. g. poblete, f 2009 53 dr. g. poblete, f 2009 54 10 dr. g. poblete, f 2009 55 dr. g. poblete, f 2009 56 dr. g. poblete, f 2009 57 EJERCICIOS 1. CLOZAPINA + VERAPAMILO 2. DIAZEPAM + ALCOHOL 3. PREDNISONA + DIAZEPAM 4. PARACETAMOL + NIFEDIPINO 5. VERAPAMILO + ZUMO DE POMELO 6. OMEPRAZOL + METADONA 7. DIAZEPAM + ERITROMICINA 8. PARACETAMOL + ALCOHOL 9. AMITRIPTILINA + CARNE ASADA 10. CELECOXIB + AMITRIPTILINA 11. CLARITROMICINA + TABACO 12. AMIODARONA + QUINIDINA 13. FLUOEXETINA + SIMVASTATINA 14. AINE + ALCOHOL CRNICO 15. H. DE SAN JUAN OMEPRAZOL + LORATADINA 16. HALOPERIDOL + QUINIDINA + ALCOHOL dr. g. poblete, f 2009 58 En las reacciones metablicas es necesario recordar las variaciones genticas. 20% deficientes 3 a 5 % son deficientes CYP 2 C 18 Solo 1% son deficientes 5 a 10% son deficientes CYP 2 D 6 5 a 10 % son acetiladores lentos Un 50% de ellos son acetiladores lentos Acetilacin Asiticos Raza blanca Reaccin metablica dr. g. poblete, f 2009 59 GENES Isoniacida, puede ser acetilada en forma lenta( 140-200 min) o acetilada rpidamente ( 45 58 min) por poblaciones genticamente distintas. Los acetiladores lentos poseen poca N- acetiltransferasa NAT 2 y los acetiladores rpidos una gran cantidad de esa enzima. Acetiladores rpidos: esquimales( 91%) escandinavos( 82%) israelitas( 87%) japoneses ( 84%) dr. g. poblete, f 2009 60 www.fda.gov/cder/guidance/clin3 www.fda.gov/ohrms/dockets/ac www.gentest com www.imm.ki.sec/CYPalleles medicine.iupui.edu/flockhart mhc.com/Cytochromes