Medicina Legal de Costa Rica, vol. 27 (1), marzo 2010.

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REVISIN BIBLIOGRFICA Embriologa del desarrollo de los bronquios y el parnquima pulmonar

Mara Jos Acua Navas, Enrique Arce Rodrguez, Ana Mara Baquero Barcenas, William Bonilla Mora, Karla Coto Chinchilla, Laura Guerrero Gamboa, Massiel Gutirrez Porras, Jefry Jimnez Delgado, Carlos Leitn Villagra, Jos Pablo Madrigal Rojas, Carlos Monge Carvajal, Fernando Morales Gonzlez, Natalia Nez Delgado, Mnica Penn Portmann, Ana Gabriel Quirs Castro, Carolina Rivera Caldern * Tutor : Dr. Maikel Vargas Sanabria+
Resumen: Las malformaciones congnitas del aparato respiratorio son un extenso nmero de patologas que oscilan en gravedad dependiendo del momento embriolgico en que se dio el fallo y cuales mecanismos fueron afectados. En la revisin se profundiza en patologas congnitas como el secuestro broncopulmonar y la malformacin adenomatoide qustica. Palabras clave: Desarrollo pulmonar - Desarrollo traqueobronquial - Embriologa pulmonar - Esbozo pulmonar Malformaciones congnitas - secuestro broncopulmonar - Malformacin adenomatoide qustica Enfisema Lobar Infantil Abstract Respiratory System Congenital malformations include a large number of disorders; their severity depends on the age of the egg and the systems which were involved. In this article, we review some congenital malformations such as bronchopulmonary sequestration and cystic adenomatoid malformation. Key words: Lung development Tracheobronchial development - Pulmonary embryology - Tracheobronchial diverticulum -Pulmonarydiverticulum- Congenital malformations - Bronchopulmonary sequestration Cystic adenomatoid malformation - Child Lobar Emphysema

* +

Estudiantes de Medicina, Departamento de Anatoma, Universidad de Costa Rica. (monicape11@gmail.com) Mdico Forense: Profesor Departamento de Anatoma.UCR. mvargassa@gmail.com

Recibido para publicacin: 29 de octubre 2009 Aceptado: 15 de febrero 2010

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Introduccin El rbol bronquial se origina desde la trquea, la cual est formada de: epitelio respiratorio, msculo liso, tejido fibroso y anillos cartilaginosos incompletos hacia posterior.1 A nivel de la cuarta vrtebra torcica est la carina, que es la bifurcacin de la trquea en los dos bronquios principales, uno relacionado con cada pulmn. El bronquio principal derecho es ms corto, ancho y verticalizado que el izquierdo. Los bronquios principales se dividen dicotmicamente en bronquios lobares, los lobares se dividen y forman los bronquios segmentarios. Sucesivamente esto ltimos se dividen en subsegmentarios grandes, luego subsegmentarios pequeos, bronquios terminales, hasta llegar a lo que se conoce como acino respiratorio, el cual se forma por el bronquiolo respiratorio, los sacos alveolares, y alveolos. En total tenemos aproximadamente 23 generaciones en el rbol bronquial hasta llegar a los alveolos.2 Luego de la primera generacin, los bronquios estn incluidos dentro del parnquima pulmonar. Los pulmones son el rgano fundamental de la respiracin. Estos son rganos pares, esponjosos, suaves, elsticos, y rosados. Se ubican dentro de la cavidad torcica, a ambos lados del mediastino, protegidos y aislados por la pleura.3 Cada uno tiene un pex, que se ubica superior y una base relacionada con el diafragma. El hilio pulmonar se ubica en la cara mediastinal del pulmn, y en este se encuentran: el bronquio, la arteria y las venas pulmonares.3 En general, los pulmones abarcan desde C7 hasta T10. El pulmn derecho es ms corto pero es ms ancho y voluminoso que el izquierdo, este ltimo se encuentra desplazado hacia lateral por el corazn. El pulmn derecho tiene tres lbulos separados por dos cisuras (oblcua y horizontal); mientras que el izquierdo presenta dos lbulos separados por la cisura interlobar. Desarrollo de los Pulmones Durante las primeras etapas del desarrollo del sistema respiratorio presenta una amplia comunicacin con el sistema digestivo. Al

realizarse el plegamiento cfalo caudal y el plegamiento lateral del embrin, una porcin de la cavidad del saco vitelino recubierta por endodermo quedar incorporada en el embrin para formar el intestino primitivo. 1 El intestino primitivo forma un tubo ciego a lo largo de todo el embrin, este tubo se encuentra entonces tanto en la regin caudal como la regin ceflica del embrin. Este tubo ciego de intestino primitivo est conformado por tres porciones segn la regin en la cual se ubique cada una, el intestino medio, intestino anterior ceflicamente e intestino posterior caudalmente. Sin embargo, con respecto a su desarrollo, el intestino primitivo se divide en cuatro secciones o segmentos en lugar de tres. Intestino farngeo o faringe, el cual tiene especial importancia en el desarrollo de la cabeza y el cuello, un intestino anterior, que se encuentra en relacin con el tubo farngeo, adems de un Intestino medio y un por ltimo intestino posterior. 4 Con respecto al desarrollo pulmonar se tiene que en el embrin de aproximadamente 4 semanas, se forma una evaginacin de la pared ventral del intestino anterior, la cual se denomina como divertculo respiratorio o esbozo pulmonar. Al mismo tiempo que se diferencia el aparato respiratorio se van constituyendo los vasos correspondientes para el sistema circulacinventilacin que se utiliza en la vida extrauterina. 4

Ilustracin 1. Etapas de desarrollo del esbozo pulmonar (Smith 1998).

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Desarrollo de trquea y bronquios. Tempranamente el esbozo pulmonar se comunica de forma amplia con el intestino anterior, pero pierde esa comunicacin directa conforme el esbozo pulmonar se extiende hacia caudal. A partir de ese momento, ambos elementos, el esbozo pulmonar e intestino anterior, quedarn separados

por la aparicin de dos rebordes longitudinales a los cuales se les denomina rebordes traqueoesofgicos. Despus de su aparicin, la fusin de estos rebordes, da lugar al tabique traqueo esofgico, con lo cual el intestino queda dividido en una porcin dorsal que conforma el esfago, y en una parte ventral que forman la trquea y los esbozos pulmonares. 5

Ilustracin 2. Etapas sucesivas del desarrollo del tabique traqueo esofgico durante la cuarta y quinta semana. (Moore-Persaud 2007)

La trquea es un dispositivo de sostn, su funcin es principalmente la de permitir un correcto paso de aire, a la vez de evitar que las compresiones que de rganos vecinos, la trquea tiene un esqueleto formado a partir de mesodermo peri digestivo. El mesodermo esplcnico da lugar a los cartlagos traqueales, verdadero esqueleto traqueal, tiene una forma caracterstica cilndrica por su cara anterior y plana por su cara posterior. El epitelio de revestimiento interno de la laringe, la trquea los bronquios y pulmones es de tipo endodrmico. Los componentes cartilaginosos, musculares y conectivos de la trquea y de los pulmones derivan del mesodermo esplcnico

que circunda al intestino anterior del cual se derivan. Cuando se separan el intestino anterior de lo que ya es esbozo pulmonar, se forman la trquea y las dos evaginaciones laterales que se conocen como esbozos pulmonares. Para la quinta semana ambos esbozos pulmonares se agrandan y forman los bronquios principales, izquierdo y derecho.6 Posteriormente el bronquio principal derecho se va a dividir en tres bronquios lobares (secundarios), mientras que el bronquio izquierdo se dividir solamente en dos bronquios lobares. Lo cual insina la anatoma del adulto tal y como es, desde ese momento concuerda con la

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Ilustracin 3. etapas de desarrollo de los bronquios y pulmones (Moore-Persaud 2007).

anatoma normal de los seres humanos, en los cuales finalmente se cuenta con la presencia de tres lbulos pulmonares derecho y dos lbulos pulmonares izquierdos. 5 Al final de la quinta semana, los bronquios secundarios, se dividen en forma rpida y dicotmica hasta formar 10 bronquios segmentarios (terciarios) en el caso del pulmn derecho y 8 en el pulmn izquierdo, uno para cada segmento del pulmn. De esta manera se crean los segmentos broncopulmonares que se distinguen en el pulmn de un adulto. Al final del sexto mes se han originado aproximadamente 17 generaciones de subdivisiones. 4 Conforme ocurre el crecimiento y diferenciacin de los esbozos pulmonares, en las estructuras ya citadas, estos se introducen en la cavidad corporal, especficamente en unos espacios destinados en el trax para los pulmones, los cuales se conocen con el nombre de canales pericardio peritoneales. Estos canales se encuentran a cada lado del intestino anterior y son ocupados gradualmente por los esbozos pulmonares

durante su desarrollo y aumento de tamao. Los canales pericardio peritoneales, son separados de la cavidad peritoneal y pericrdica, por dos pliegues, los pliegues pleura peritoneal y pliegue pleuro pericrdico, los espacios resultantes de esta separacin forman las cavidades pleurales primitivas. El mesodermo que reviste la parte externa del pulmn se desarrolla hasta convertirse en pleura visceral, mientras que la hoja somtica de mesodermo que recubre la pared corporal del embrin interiormente, se transforma en pleura parietal. El espacio que quedar entre ambas pleuras es la cavidad pleural como tal.5 Las ramificaciones del rbol bronquial son reguladas por interacciones epitelio-mesenquimatosas de induccin molecular que veremos ms adelante; que se dan entre el endodermo de los esbozos pulmonares y el mesodermo esplcnico que los rodea. Mientras se forman nuevas divisiones del rbol bronquial y este se desarrolla, los pulmones adoptan una posicin cada vez ms caudal de modo que al momento del nacimiento la bifurcacin de la trquea quede a nivel de la cuarta vrtebra torcica.5

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Ilustracin 4. Etapas sucesivas de desarrollo y maduracin pulmonar (Moore-Persaud) 2007)

Mientras ocurren las divisiones de los bronquios primarios en secundarios, el mesnquima se agrupa alrededor de ellos constituyendo el esqueleto bronquial y la estructura morfolgica, hemtica, de sostn y relleno de cada uno de los lbulos pulmonares, que al igual que los bronquios se forman tres lbulos del lado derecho y dos del lado izquierdo. El mesnquima se condensa alrededor del brote endodrmico y da lugar a la musculatura de los bronquios, a los anillos cartilaginoso y al tejido conjuntivo, muscular y hemtico. Entre cada uno de los lbulos aparecen surcos de separacin, quedando de esta forma independientes en su parte perifrica, pero unidos por el hilio, estos surcos son las cisuras pulmonares. 6 Hasta el stimo mes de desarrollo intrauterino los bronquiolos se dividen contnuamente en conductos cada vez ms pequeos, este periodo

se conoce como fase canalicular y abarca de la semana 16 a la 26 de la gestacin, en esta fase la vascularizacin aumenta en forma constante y cada bronquiolo terminal se divide en dos o ms bronquiolos respiratorios, los cuales a su vez se dividen en tres a seis conductos alveolares. 6 Posterior a ello, cuando algunas de las clulas cbicas de los bronquiolos respiratorios se transforman en clulas delgadas y planas, conocidas como neumocitos tipo I, los cuales estn ntimamente asociados a capilares tanto sanguneos como linfticos con los cual puede darse intercambio gaseoso y ser posible la respiracin para el nio. Al final del sexto mes aparecen tambin las clulas alveolares tipo II ms conocidas como neumocitos tipo II, que son cbicas en el adulto y son las clulas encargadas de producir factor surfactante, para disminuir la tensin superficial en la interfase sangre -alveolar.1

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Mecanismos moleculares implicados en el desarrollo embriolgico Como se mencion anteriormente, el pulmn se deriva de epitelio endodrmico, del cual se desprenden una gran cantidad de estirpes celulares: Clulas ciliadas, clulas basales, clulas claras, y clulas caliciformes en la porcin proximal de las vas areas; neumocitos tipo I y II en las porciones distales de las vas. Mientras que el mesnquima que se deriva del mesodermo esplcnico origina al componente vascular, msculo liso, cartlago y dems tejido conectivo que se encuentra rodeando a los pulmones.7 El desarrollo del tracto respiratorio requiere de una serie de procesos bien orquestados que, cuando son alterados pueden producir rupturas en fases primordiales del desarrollo, especificacin, crecimiento y diferenciacin del tejido. El tema recurrente en estudios realizados mediante mutaciones gnicas, es que el desarrollo pulmonar surge de una intrincada relacin epitelio-mesnquima. Factores de crecimiento son los encargados de realizar la sealizacin e induccin de dicha interaccin controlando as el destino celular, proliferacin, migracin y diferenciacin. Estudios realizados en ratones han demostrado que los progenitores de la trquea y el pulmn son visualizados en su posicin en el intestino anterior gracias a la expresin del gen Nkx2.1.8 Aunque el tiempo preciso en que dichas clulas son inducidas a crecer a partir del intestino anterior no est completamente dilucidado, investigaciones hechas a travs de tejido endodrmico de ratones ha demostrado que las seales dadas por el factor de crecimiento fibroblstico (FGF) que proviene de las clulas cardiacas vecinas es primordial para la diferenciacin del pulmn. In vitro, Foxa1 activa la transcripcin del gen Nkx2.1 para definir as la diferenciacin del linaje celular dentro del pulmn.9 En humanos, la prdida de funcin por mutacin en el gen Nkx2.1, localizado en el cromosoma 14q, ha sido descrito en infantes con fatiga respiratoria recurrente, adems de disfuncin de tiroides y de sistema nervioso central. 10

Formacin del brote pulmonar De la misma manera, en que las interacciones entre el epitelio y el mesnquima forman el esbozo traqueal esta misma interaccin es la encargada de formar el brote pulmonar. Factores solubles han sido largamente implicados en la morfognesis de la ramificacin pulmonar, desde que fue descubierta que la transposicin que realiza el mesnquima de la porcin distal del pulmn en etapas tempranas, sobre el epitelio traqueal produce la ramificacin supranumeraria as como la diferenciacin de las clulas tipo II con los cuerpos lamelares y la expresin de la protena C surfactante.11 Estudios en Drosophila han determinado que la divisin primaria de los pulmones es regulada espacialmente por un ligando del FGF: el gen Branchless, el cual activa a un receptor FGF (breathless) que a su vez estimula el desarrollo traqueal.12 El gen Branchless activa a un receptor FGF (breathless) en el endodermo que induce al desarrollo traqueal. Esta va de sealizacin parece estar muy conservada evolutivamente en los mamferos porque FGF10 y su receptor FGFR2b son crticos para la formacin del pulmn. FGF10, localizado en zonas del mesnquima circundante alrededor de los brotes pulmonares distales, inducen y guan el crecimiento de los brotes, promoviendo la quimioatraccin y la proliferacin endodrmica.13 Varios estudios han correlacionado al cido retinoico en la regulacin de la expresin de FGF10 y en la formacin de los brotes. Deficiencias de vitamina A o mutaciones en los receptores de dicha vitamina producen severas anormalidades en el pulmn, incluyendo fistulas traqueo esofgicas hipoplasias pulmonares, y agenesia del pulmn izquierdo.14 Tambin la trascripcin de los factores conocidos como T-box (Tbx) han sido ligados como reguladores de la expresin del FGF10. En embriones tempranos, Tbx y FGF10 son coexpresados en el mesodermo del intestino anterior.15 As, la expresin de factores sobre

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el mesodermo del intestino anterior, incluidos entre ellos a los factores de crecimiento como el cido retinoico, FGF10 y Tbx son crticos para la induccin primaria de los brotes pulmonares. Tabicamiento Trqueo-esofgico La formacin del septo trqueo-esofgico se da junto con la formacin del brote pulmonar primario. La expresin temprana de Nkx2.1 y Shh demarca el lmite dorsoventral del endodermo del intestino anterior, distinguindose el primordio pulmonar del esfago. Esta separacin dorsoventral est ausente o incompleta en embriones de ratones con mutaciones en Nkx2.1 y Shh, cuyo resultado es la aparicin de fstulas trqueo-esofgicas, as como hipoplasia de los pulmones.8 Asimetra Derecha Izquierda: Tanto en humanos, como en otras razas de mamferos, los pulmones tienen un patrn derecho-izquierdo asimtrico. Esta asimetra es dependiente de factores tempranos que determinan la especificacin del eje derechaizquierda. Estos factores son regulados por los genes relacionados al Tgf-beta, como el receptor de Activina II, Lefty 1, Nodal y Pitx2. Morfognesis de la Ramificacin: La morfognesis de la ramificacin resulta en la formacin de las vas areas de conduccin hasta llegar a los bronquiolos, el cual es un proceso que involucra el crecimiento del esbozo pulmonar, elongacin y divisin de las unidades terminales.15 El tamao y forma del esbozo pulmonar est regulada, positiva y negativamente por seales emitidas por la interaccin que se da entre el epitelio que crece y el mesnquima. As como la induccin del esbozo pulmonar primario, la interaccin entre FGF10-FGFR2B controla la formacin del esbozo secundario. Tambin FGF7 utiliza el mismo receptor, pero este regula la influencia de la ramificacin pulmonar mediante la promocin de la proliferacin y expansin de clulas epiteliales.16

Muchas vas de sealizacin regulan negativamente la proliferacin del tejido epitelial del pulmn, contrarrestando as el efecto promotor de los factores de crecimiento fibroblstico sobre el esbozo pulmonar. Durante la elongacin del esbozo pulmonar, FGF10-FGFR2B inducen a la expresin de Spry2, as como la expresin de BMP4. La familia SPRY son reguladores negativos de la seal de FGF, as como otras tirosnkinasas. Las reducciones en la actividad de Spry2 resultan en un aumento en la ramificacin y proliferacin celular. Inversamente, la sobreexpresin en dicho gen produce ramificacin impar con un descenso en la proliferacin de las clulas epiteliales.7 As, la inhibicin de SPRY2 sobre FGF10-FGFR2b, es parte esencial del control del tamao del pulmn. Pero la formacin del esbozo pulmonar tambin est controlada por la expresin de SHH, el cual se expresa de manera importante en el epitelio del esbozo pulmonar distal, desde donde difunde para activar vas de sealizacin en el mesnquima adyacente a travs de su receptor patched (Ptch1) y los factores de transcripcin Gli.17 La familia del factor transformante beta (TGFb1) est tambin implicada en la morfognesis de la ramificacin, especialmente regulando la proliferacin celular epitelial, y la deposicin de matriz extracelular. Este factor es expresado en el mesnquima y se acumula alrededor de los ductos bronquiales y las ramas de las vas areas, donde el colgeno, fibronectina y proteoglicanos estn presentes. Sobreexpresiones de Tfg1 tiene produce una seal regulatoria negativa sobre la morfognesis de la ramificacin, mientras que prdidas de funcin de dicho factor, estimula a la ramificacin pulmonar con una alta tasa de produccin de clulas epiteliales.7 Establecimiento del patrn proximal-distal y la diferenciacin celular: Los diferentes linajes de las clulas epiteliales, estn organizadas en diferentes patrones espaciales dentro de las vas areas, lo cual se vuelve morfolgicamente evidente durante

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el perodo pseudoglandular. Clulas ciliadas, basales, secretorias, y neuroendocrinas son las clulas que constituyen el epitelio proximal, mientras que las clulas tipo I y II son las encargadas de crear el epitelio distal. La relacin de linajes entre los diferentes tipos de clulas no han sido establecidas y la existencia de una clula progenitora, est an bajo investigacin.18 Experimentos de recombinacin gentica han demostrado que el fenotipo epitelial proximal, comparado con el distal, es dictado por factores solubles del mesnquima circundante, dentro de un perodo de tiempo restringido. El mesnquima pulmonar distal puede reprogramar el epitelio de la trquea para crear clulas tipo II; mientras que, de manera inversa, el mesnquima de la trquea puede inducir la diferenciacin celular proximal, en el epitelio pulmonar distal. 19 Malformaciones Congnitas Las anomalas congnitas del aparato respiratorio, se originan debido a un problema en la expresin o induccin de tejidos explicadas anteriormente. Estas anomalas comprenden un extenso nmero de patologas que pueden comprometer el desarrollo de laringe, trquea, bronquios, parnquima pulmonar, diafragma o pared torcica. Algunas se presentan como sndromes clnicos caractersticos, mientras otras slo se consideran variaciones anatmicas que no requieren tratamiento. 20 Las malformaciones son a veces descubiertas en sonografas prenatales o a travs de imagenologa posnatal. Lesiones tales como malformacin qustica adenomatosa congnita (CCAM por sus siglas en ingls), secuestros, quistes broncognicos y enfisema lobar congnito pueden ser asintomticos en el nacimiento o en el momento en que se descubran ms adelante en la vida. 21

Cada vez se hacen ms comunes los diagnsticos de malformaciones congnitas de pulmn en adultos. Estas tienen manifestaciones nicas, a veces similares a otras patologas torcicas. La mayora de estos pacientes han tenido resecciones parciales durante su infancia o han presentado infecciones recurrentes por aos que son tratadas con medicamentos. Ellos eventualmente manifiestan complicaciones que se pueden presentar agudamente y necesitar evaluacin y tratamiento de emergencia.22 Se han descrito unos pocos casos en que la CCAM y el secuestro intralobar se han mantenido asintomticos durante la vida, sin embargo, las complicaciones se desarrollan eventualmente prcticamente en todos los pacientes. La complicacin ms comn es la pneumona, que responde pobremente al tratamiento. Otras complicaciones pueden ser blastomas pleuropulmonares, malignificaciones (carcinomas) y pneumotrax o hemotorax. 21 Algunas malformaciones pueden permanecer asintomticas o presentarse tardamente en la va como complicaciones por ejemplo infecciones. Por esta razn, y debido a la rareza de muchos de los desrdenes individualmente, no es posible saber su incidencia exacta. 23 Secuestro broncopulmonar: Este puede ser definido como una porcin del pulmn aislada de otra parte del pulmn de tal manera que no se encuentra con el rbol trqueobronquial superior y recibe su irrigacin sangunea de una rama aberrante de la aorta y no de la arteria pulmonar. Esta lesin puede ser divida en 2 variantes, secuestro extralobar (ELS por sus siglas en ingls) y secuestro intralobar (ILS por sus siglas en ingls). 24

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Figura 5. Radiografa en que se muestra la disposicin de la rama aberrante procedente de la aorta y como esta irriga a la porcin secuestrada del pulmn. (Mendeloff E, 2004).

El ELS es una masa discreta del parnquima pulmonar que existe fuera del recubrimiento pleural del pulmn recibe irrigacin sistmica y no est conectada con la va area. Se ha postulado que esta se desarrolla cuando grupos de clulas independientes con potencial respiratorio proliferan del intestino primitivo caudal al primordio

pulmonar que se desarrolla normalmente. Se ha demostrado que el gen homeobox Hoxb- 5 es necesario para el desarrollo de la ramificacin normal de la va area y se ha sugerido que estas anormalidades en el desarrollo observadas en el secuestro broncopulmonar se relaciona con una expresin anormal de los genes homebox. 25

Figura 6. Secuestro pulmonar extralobar asociado a un defecto diafragmtico (Wright, C. 2006)

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El ILS tiene caractersticas un poco diferentes. Esta malformacin cuando est presente, se encuentra dentro de un lbulo pulmonar y no tiene un recubrimiento pleural separado. Se localizan en el lbulo inferior un 98% de las veces, 55% en el pulmn izquierdo y 45% en el derecho. Su irrigacin est dada por una rama de la aorta torcica o de ramas provenientes de la aorta torcica y el tronco celiaco.24 Para este tipo de secuestro se ha propuesto una etiologa adquirida con una lesin localizada del pulmn que probablemente concluye en obstruccin bronquial, lo que provocara una cicatrizacin y fibrosis del parnquima relacionado. Esta inflamacin recurrente puede estimular una respuesta neovascular dando como resultado el desarrollo de vasos colaterales en el ligamento pulmonar.26 Sin embargo tambin existen evidencias de que al menos algunas ILS son anormalidades en el desarrollo, que incluyen conexiones con el intestino anterior e histologa similar a una malformacin adenomatosa. 27 Enfisema Lobar Infantil Se entiende por enfisema lobar congnito la hiperinsuflacin de un lbulo pulmonar. En este sndrome no hay destruccin del parnquima sino atrapamiento areo debido a un mecanismo valvular. Este mecanismo se produce por obstruccin parcial del bronquio ya sea extrnseca o intrnseca. La compresin extrnseca puede estar dada por alteraciones cardacas o vasculares, adenopatas, etc. La compresin intrnseca puede deberse a alteraciones de la pared cartilaginosa bronquial o a la obstruccin del lumen por pliegues del epitelio, tapones mucosos, etc. EN el 50% de los casos no se ha identificado la causa de la obstruccin. 20 El aire atrapado que se encuentra distal a la obstruccin produce que los septos alveolares se rompan y se produzca una sobreexpansin del pulmn comprometido. Esta lesin raramente se relaciona con los lbulos inferiores, y se encuentra en el lado derecho ms frecuentemente que en el lado izquierdo.24

Malformacin adenomatoide qustica La malformacin adenomatoide qustica del pulmn es una rara enfermedad (250 casos publicados).28 Se caracteriza por una proliferacin anormal de elementos mesenquimales pulmonares. Sus rasgos comunes son: quistes recubiertos de epitelio columnar cuboideo tipo bronquial, comunicacin con el rbol traqueobronquial, paredes constituidas por fibras elsticas y msculo liso, ausencia de glndulas mucosas y de cartlago. La malformacin adenomatoide qustica del pulmn fue descrita por primera vez en 1949 y representa 25% de todas las malformaciones pulmonares congnitas. Su expresin clnica es variable, desde la muerte fetal o neonatal precoz por hipoplasia pulmonar o hidropesa no inmunitaria, hasta sobrevida por largos periodos asintomticos seguidos de infecciones pulmonares recurrentes durante la niez. El diagnstico diferencial incluye el quiste broncgeno, el secuestro pulmonar y la hernia diafragmtica.29 Su frecuencia como mencionamos antes es baja, ms especficamente desde un caso por 5,000 nacimientos hasta uno por cada 20,000. Es una alteracin pulmonar congnita poco frecuente (uno de cada 25,000 hasta uno de cada 35,000 nacimientos). Entre 80 a 95% de los casos son detectados en el periodo neonatal y aproximadamente 20% despus del periodo neonatal. Se observa discreto predominio de las mujeres sobre los varones. 30 Se asocia a malformaciones del tipo: genitourinarias (agenesia renal y sndrome de Potter oligohidramnios, insuficiencia renal, facies caracterstica, hipoplasia pulmonar), hidranencefalia, atresia yeyunal, hipoplasia pulmonar, secuestro extralobar, pectum excavatum, sndrome Prune-Belly (ausencia o hipoplasia congnita de la pared abdominal, severa dilatacin no obstructiva del tracto urinario y criptorquidia bilateral), cardiopatas, as como transformaciones malignas (rabdomiosarcoma).31

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Segn el tamao de los quistes y el aspecto microscpico, la malformacin adenomatoide qustica se ha clasificado en tres variedades: tipo I: grandes quistes; tipo II: mltiples quistes de tamao inferior a 1 o 2 centmetros, y tipo III: masa homognea y compacta con estructuras qusticas de tamao inferior a 0,5 centmetros.32 La tipo III suele comprometer el lbulo completo con estructuras que semejan bronquiolos entremezcladas con zonas recubiertas con epitelio similar a alveolos. Es poco frecuente (10%) y son las de peor pronstico, cerca del 80% se presenta con polihidramnios. Recientemente Stocker agreg otros 2 tipos a las lesiones qusticas del aparato respiratorio nombrndolas tipo 0 y IV. La tipo 0 es incompatible con la vida y corresponde a un compromiso disgentico de todo el pulmn y la tipo IV corresponde a quistes de ubicacin perifrico. 20 En el perodo de recin nacido la MAQP se manifiesta como un sndrome de dificultad respiratoria. Al realizar una radiografa de trax puede aparecer una masa slida que luego tiende a airearse o desde el comienzo como un lbulo con quistes de diferente tamao en su interior. Estos quistes pueden insuflarse provocando un cuadro similar a un neumotrax hipertensivo con desplazamiento del mediastino. Frente a esta emergencia la puncin de un quiste predominante puede dar tiempo para la lobectoma pulmonar de urgencia. Si el RN no nace sintomtico y exista el antecedente de un eco cardiograma antenatal sospechoso, la radiologa simple es insuficiente para el estudio del paciente, siendo necesario realizar una TAC de trax. 20 El pronstico y la sobrevida de los pacientes con esta afeccin es variable y depende del momento en que se hace el diagnstico (antenatal o postnatal), la presencia o ausencia de hidrops o desviacin de mediastino, la extensin (unilateral o bilateral), el tipo de quiste y el momento en

que se decide la ciruga (antenatal in tero o postnatal). Son de alta letalidad las lesiones de tipo III, las bilaterales, el diagnstico tardo y el hidrops fetal. 29 Esta malformacin puede ser detectada en un ultrasonido antenatal de rutina, el cual es recomendado a las semanas 20-28 de gestacin. Resonancia magntica fetal es un buen apoyo si es el estudio ultrasonogrfico es de difcil interpretacin. Aunque algunas lesiones pueden resolverse durante el embarazo y otros neonatos son asintomticos al nacer, igual es importante recomendar a todos los casos sospechosos ser investigados ms minuciosamente. La ciruga est recomendada para remover las lesiones despus del nacimiento debido al alto riesgo de morbilidad por infeccin, pnemotrax y malignicidad. 33 Autores en la literatura mencionan que la etiologa y la patogenia de la lesin son desconocidas, sin embargo en estudios recientes se ha experimentado con distintas molculas de sealizacin y diferenciacin embriolgica para dar con la gnesis del problema, y por ejemplo se ha encontrado el posible papel de el Factor de crecimiento fibroblstico (FGF10 por sus siglas en ingles) en la patogenia. Dicha molcula (FGF10) es un factor de crecimiento mesenquimatosa, envuelto en interacciones epitelio-mesenquimatosas durante la morfognesis de la ramificacin pulmonar. Transferencia del gen FGF10 (sobreexpresin) en modelos de rata durante la fase pseudoglandular resulta en lesiones macrocsticas por clasificacin ultrasonogrficas confirmadas por evaluacin con resonancia magntica en el da 7 posnatal. El mismo procedimiento en la fase canalicular tiene resultado parecido. Las manifestaciones clnicas de estas lesiones inducidas fueron sugestivas de malformacin adenomatoide qustica congnita humana. 34

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Figura 7. Radiografa al nacimiento, donde se observa lesin hiperlcida en hemitrax izquierdo. (Reynoso, 2008)

Vemos en las figuras 7 (radiografa de trax) como se delimitan imgenes qusticas con nivel hidroareo y condensacin perifrica en hemitrax izquierdo. La tomografa axial computarizada torcica muestra una masa multiqustica en

base pulmonar izquierda con condensacin parenquimatosa perilesional (Figura 8), imagenologia diagnstica correspondiente a un paciente peditrico masculino de 20 meses de edad.

Figura 8. Imagen de tomografa, donde se observa predominio de la lesin sobre la zona anterior de trax izquierdo. (Reynoso, 2008)

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Conclusiones El adecuado desarrollo del sistema digestivo temprano, es de vital importancia para el embrin, ya que de esto depende tambin el desarrollo del sistema respiratorio del mismo. El posicionamiento, diferenciacin, desarrollo adecuado y el crecimiento del sistema respiratorio del feto, se ve influido y controlado de manera muy regulada por factores de transcripcin. El sistema bronquial se desarrolla en la quinta semana de vida fetal, por lo cual es una semana crtica y decisiva, si no se desarrolla este sistema, el embrin no podr sobrevivir. Las anomalas congnitas del aparato respiratorio comprenden un extenso nmero de patologas. Aunque la mayora de veces su deteccin es temprana cada vez es ms comn su diagnstico en adultos. El secuestro broncopulmonar es una malformacin en el desarrollo del esbozo pulmonar en el intestino anterior, que de no ser tratada tempranamente puede derivar en el desarrollo de carcinomas u otras complicaciones. La etiologa del enfisema lobar congnito no es muy clara, la obstruccin que la produce puede resultar en una forma localizada de hiperplasia pulmonar. Resulta imprescindible para el ejercicio de la Medicina, tener conceptos embriolgicos claros y poder correlacionarlos con la anatoma, ya que de esta manera y con el conocimiento de malformaciones, an las que tienen una prevalencia baja, ser posible en algunos casos aumentar la sobrevida de pacientes (usualmente peditricos). Referencias Referencias 1. Ross M. et al. (2006). Histologa. Texto y Atlas Color con Biologa Celular y Molecular. (4 ed.). Buenos Aires, Argentina: Mdica Panamericana. 2. Boron, W. y Boulpaep, E. (2005). Medical Physiology. (Updated Ed.). Pennsylvania, USA: Elsevier. P. 601.

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